JPH06199801A - （ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキン - Google Patents
（ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキンInfo
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- JPH06199801A JPH06199801A JP5228485A JP22848593A JPH06199801A JP H06199801 A JPH06199801 A JP H06199801A JP 5228485 A JP5228485 A JP 5228485A JP 22848593 A JP22848593 A JP 22848593A JP H06199801 A JPH06199801 A JP H06199801A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 実質的に（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロ
キンを含まない（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキ
ン、又は医薬的に許容されるそれらの酸付加塩及びそれ
らの使用方法並びにそれを含有する医薬組成物を提供す
る。 【効果】 上記化合物は、マラリア、紅斑性狼瘡もしく
はリウマチ様関節炎を治療するために有用である。
キンを含まない（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキ
ン、又は医薬的に許容されるそれらの酸付加塩及びそれ
らの使用方法並びにそれを含有する医薬組成物を提供す
る。 【効果】 上記化合物は、マラリア、紅斑性狼瘡もしく
はリウマチ様関節炎を治療するために有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、三日熱マラリア原虫、
四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫及び熱帯熱マラ
リア原虫の感受性系統によるマラリア、全身性及び円板
状紅斑性狼瘡（エリテマトーデス）並びにリウマチ様関
節炎の急性発作の治療及び抑制に有用である（Ｓ）−
（＋）−２−〔〔４−〔（７−クロロ−４−キノリニ
ル）アミノ〕ペンチル〕エチルアミノ〕エタノール〔以
下本明細書では（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキン
と称する〕に関する。
四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫及び熱帯熱マラ
リア原虫の感受性系統によるマラリア、全身性及び円板
状紅斑性狼瘡（エリテマトーデス）並びにリウマチ様関
節炎の急性発作の治療及び抑制に有用である（Ｓ）−
（＋）−２−〔〔４−〔（７−クロロ−４−キノリニ
ル）アミノ〕ペンチル〕エチルアミノ〕エタノール〔以
下本明細書では（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキン
と称する〕に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−〔〔４−〔（７−クロロ−４−キノ
リニル）アミノ〕ペンチル〕エチルアミノ〕エタノール
（Surrey 米国特許第 2,546,658号明細書，1951年５月
27日）であり、商品名 Plaquenil（商標）硫酸塩のもと
で Sanofi Winthrop Pharmaceuticalsにより硫酸塩とし
て市販されているラセミ化合物のヒドロキシクロロキン
は、主として抗マラリア薬として有用であり、且つまた
紅斑性狼瘡並びにリウマチ様関節炎を治療するために使
用される。
リニル）アミノ〕ペンチル〕エチルアミノ〕エタノール
（Surrey 米国特許第 2,546,658号明細書，1951年５月
27日）であり、商品名 Plaquenil（商標）硫酸塩のもと
で Sanofi Winthrop Pharmaceuticalsにより硫酸塩とし
て市販されているラセミ化合物のヒドロキシクロロキン
は、主として抗マラリア薬として有用であり、且つまた
紅斑性狼瘡並びにリウマチ様関節炎を治療するために使
用される。
【０００３】A.J. McLachlan他，J. Chromatogr., 570
(No. 1), 119〜127, 1991年９月18日，は、生物学的流
体中のヒドロキシクロロキンの鏡像異性体及びその主代
謝産物の高速液体クロマトグラフフィー分離を開示す
る。著者らは Sterling Pharmaceuticals からの（Ｓ）
−（＋）−ヒドロキシクロロキンの譲渡を認める。J. I
redale他，J. Chromatogr., 573 (No. 2), 253〜258,
1992年１月17日，は、ヒドロキシクロロキンの鏡像異性
体及びその３つの主代謝産物を測定するための連続アキ
ラル−キラル高速液体クロマトグラフフィー系の開発を
開示する。
(No. 1), 119〜127, 1991年９月18日，は、生物学的流
体中のヒドロキシクロロキンの鏡像異性体及びその主代
謝産物の高速液体クロマトグラフフィー分離を開示す
る。著者らは Sterling Pharmaceuticals からの（Ｓ）
−（＋）−ヒドロキシクロロキンの譲渡を認める。J. I
redale他，J. Chromatogr., 573 (No. 2), 253〜258,
1992年１月17日，は、ヒドロキシクロロキンの鏡像異性
体及びその３つの主代謝産物を測定するための連続アキ
ラル−キラル高速液体クロマトグラフフィー系の開発を
開示する。
【０００４】S.E. Tett 他, Br. J. Clin. Pharmac., 2
6, 303〜313 (1988), は、健康な志願者に静脈内投与後
のラセミヒドロキシクロロキンの薬物動態学の用量範囲
研究を開示する。著者らは、ヒドロキシクロロキンの薬
物動態学がそれらのクロロキンと同様であることを述べ
ている。Chem. Abstr. 92, 69587p (1980)は、ベルガー
マラリア原虫（Plasmodium bergher）をマウスに侵入
（インフェステーション）せしめた２時間後から始めて
４日間毎日経口投与した場合には、＞7.5mg/kgでの治癒
したマウスのパーセンテージを含む、測定された抗マラ
リア・パラメーターにおいて用量５及び20mg/kg のクロ
ロキンのｄ−鏡像異性体の二リン酸塩は対応する用量の
ｌ−鏡像異性体よりも有効であり、そしてまたｄ−鏡像
異性体は二次薬用量でのみ（only at subcurative dose
s)ラセミ化合物よりも活性であったことを開示する。
6, 303〜313 (1988), は、健康な志願者に静脈内投与後
のラセミヒドロキシクロロキンの薬物動態学の用量範囲
研究を開示する。著者らは、ヒドロキシクロロキンの薬
物動態学がそれらのクロロキンと同様であることを述べ
ている。Chem. Abstr. 92, 69587p (1980)は、ベルガー
マラリア原虫（Plasmodium bergher）をマウスに侵入
（インフェステーション）せしめた２時間後から始めて
４日間毎日経口投与した場合には、＞7.5mg/kgでの治癒
したマウスのパーセンテージを含む、測定された抗マラ
リア・パラメーターにおいて用量５及び20mg/kg のクロ
ロキンのｄ−鏡像異性体の二リン酸塩は対応する用量の
ｌ−鏡像異性体よりも有効であり、そしてまたｄ−鏡像
異性体は二次薬用量でのみ（only at subcurative dose
s)ラセミ化合物よりも活性であったことを開示する。
【０００５】Chem. Abstr. 90, 132863b (1979) は、齧
歯動物類のマラリアに対するクロロキン鏡像異性体の活
性の研究の結果を開示する。その研究では、ビンケイマ
ラリア原虫（Plasmodium vinckei) 感染マウスにおいて
（−）−クロロキン二リン酸塩よりも（＋）−クロロキ
ン二リン酸塩のほうがより活性な抗マラリア原虫薬であ
り、そして（±）−クロロキン二リン酸塩の活性が２種
の鏡像異性体の活性の間であったことが見いだされた。
歯動物類のマラリアに対するクロロキン鏡像異性体の活
性の研究の結果を開示する。その研究では、ビンケイマ
ラリア原虫（Plasmodium vinckei) 感染マウスにおいて
（−）−クロロキン二リン酸塩よりも（＋）−クロロキ
ン二リン酸塩のほうがより活性な抗マラリア原虫薬であ
り、そして（±）−クロロキン二リン酸塩の活性が２種
の鏡像異性体の活性の間であったことが見いだされた。
【０００６】J.C. Craig他，J. Org. Chem., 53, 1167
〜1170 (1988),は、クロロキンの鏡像異性体の絶対配置
及び純度＞90％の（Ｒ）−（−）−４−アミノ−１−
（ジエチルアミノ）ペンタンと４，７−ジクロロキノリ
ンとの縮合による（Ｒ）−（−）−クロロキンの合成を
開示する。G. Blaschke 他，Chem. Ber., 111, 2732〜
2734 (1987),は、クロロキンの鏡像異性体のクロマトグ
ラフフィー分離並びに（＋）−及び（−）−４−アミノ
−１−（ジエチルアミノ）ペンタンと４，７−ジクロロ
キノリンとの縮合によるそれらの製造方法を開示する。
〜1170 (1988),は、クロロキンの鏡像異性体の絶対配置
及び純度＞90％の（Ｒ）−（−）−４−アミノ−１−
（ジエチルアミノ）ペンタンと４，７−ジクロロキノリ
ンとの縮合による（Ｒ）−（−）−クロロキンの合成を
開示する。G. Blaschke 他，Chem. Ber., 111, 2732〜
2734 (1987),は、クロロキンの鏡像異性体のクロマトグ
ラフフィー分離並びに（＋）−及び（−）−４−アミノ
−１−（ジエチルアミノ）ペンタンと４，７−ジクロロ
キノリンとの縮合によるそれらの製造方法を開示する。
【０００７】H.N. Bernstein, Annals of Ophthalmolog
y, 23, 292〜296 (1991), は、ヒドロキシクロロキンに
より誘発される網膜症についてのすべての刊行物及び食
品及び薬物投与報告書（Food and Drug Administratio
n) の分析を記載する。著者らは、抗マラリア療法は、
別の免疫調節薬に比べて全身性副作用が比較的少ないた
めに、過去15年間に亘ってリウマチ様関節炎、全身性及
び円板状紅斑性狼瘡並びに別の主として自己免疫疾患の
治療に次第に使用されてきたこと並びにアメリカ合衆国
では、ヒドロキシクロロキンが、通常推薦される最大用
量（ＦＤＡ及び製造業者により、400mg/日）で十分に低
い網膜毒性であると考えられているためにクロロキンよ
りもむしろヒドロキシクロロキンが選ばれることを述べ
ている。それにもかかわらず、著者は、薬剤師が高い用
量レベルで潜在的網膜毒性を有する薬剤を使用すること
に関与することを記載している。著者は、とりわけ、日
々の維持用量が体重に基づいて≦6.5mg/kgであり且つ実
在の毒性危険性が存在しない状態である場合に、真の網
膜症の危険性が取り除かれることを提案し、ヒドロキシ
クロロキンについての網膜毒性の歴史により定期検眼プ
ログラムを後で行うことを推薦している。
y, 23, 292〜296 (1991), は、ヒドロキシクロロキンに
より誘発される網膜症についてのすべての刊行物及び食
品及び薬物投与報告書（Food and Drug Administratio
n) の分析を記載する。著者らは、抗マラリア療法は、
別の免疫調節薬に比べて全身性副作用が比較的少ないた
めに、過去15年間に亘ってリウマチ様関節炎、全身性及
び円板状紅斑性狼瘡並びに別の主として自己免疫疾患の
治療に次第に使用されてきたこと並びにアメリカ合衆国
では、ヒドロキシクロロキンが、通常推薦される最大用
量（ＦＤＡ及び製造業者により、400mg/日）で十分に低
い網膜毒性であると考えられているためにクロロキンよ
りもむしろヒドロキシクロロキンが選ばれることを述べ
ている。それにもかかわらず、著者は、薬剤師が高い用
量レベルで潜在的網膜毒性を有する薬剤を使用すること
に関与することを記載している。著者は、とりわけ、日
々の維持用量が体重に基づいて≦6.5mg/kgであり且つ実
在の毒性危険性が存在しない状態である場合に、真の網
膜症の危険性が取り除かれることを提案し、ヒドロキシ
クロロキンについての網膜毒性の歴史により定期検眼プ
ログラムを後で行うことを推薦している。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】マラリア、全身性及び
円板状紅斑性狼瘡並びにリウマチ様関節炎の治療につい
て製造業者により推薦される維持用量レベル（塩基310m
g/日）を越えない場合には、 Plaquenil（商標）硫酸塩
は優れた眼球安全性履歴を有するとはいえ、それにもか
かわらず、ヒドロキシクロロキンのみを投与された患者
に網膜変化のケースが報告されており、そして薬剤師が
高い用量レベルで潜在的網膜毒性を有する薬剤を使用す
ることに関与する（H.N. Bernstein, supra 参照）た
め、特にヒドロキシクロロキン療法から利益を得ること
ができる部分の人々にとっては、ヒドロキシクロロキン
の使用の際の網膜症の危険性が実質的に低減されること
が強く望まれているが、しかしこのような療法はいずれ
かの４−アミノキノリン化合物に起因する網膜もしくは
視野変化の存在の故に禁忌される。
円板状紅斑性狼瘡並びにリウマチ様関節炎の治療につい
て製造業者により推薦される維持用量レベル（塩基310m
g/日）を越えない場合には、 Plaquenil（商標）硫酸塩
は優れた眼球安全性履歴を有するとはいえ、それにもか
かわらず、ヒドロキシクロロキンのみを投与された患者
に網膜変化のケースが報告されており、そして薬剤師が
高い用量レベルで潜在的網膜毒性を有する薬剤を使用す
ることに関与する（H.N. Bernstein, supra 参照）た
め、特にヒドロキシクロロキン療法から利益を得ること
ができる部分の人々にとっては、ヒドロキシクロロキン
の使用の際の網膜症の危険性が実質的に低減されること
が強く望まれているが、しかしこのような療法はいずれ
かの４−アミノキノリン化合物に起因する網膜もしくは
視野変化の存在の故に禁忌される。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、実質的に
（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含まない
（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキン、又は医薬的に
許容されるそれらの酸付加塩を提供する。別の態様とし
て、本発明は、マラリア、紅斑性狼瘡もしくはリウマチ
様関節炎の治療有効量の、実質的に（Ｒ）−（−）−ヒ
ドロキシクロロキンを含まない（Ｓ）−（＋）−ヒドロ
キシクロロキン又は医薬的に許容されるそれらの酸付加
塩並びに医薬的に許容される賦形剤を含んで成る、ヒト
におけるマラリア、紅斑性狼瘡もしくはリウマチ様関節
炎を治療するための組成物を提供する。
（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含まない
（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキン、又は医薬的に
許容されるそれらの酸付加塩を提供する。別の態様とし
て、本発明は、マラリア、紅斑性狼瘡もしくはリウマチ
様関節炎の治療有効量の、実質的に（Ｒ）−（−）−ヒ
ドロキシクロロキンを含まない（Ｓ）−（＋）−ヒドロ
キシクロロキン又は医薬的に許容されるそれらの酸付加
塩並びに医薬的に許容される賦形剤を含んで成る、ヒト
におけるマラリア、紅斑性狼瘡もしくはリウマチ様関節
炎を治療するための組成物を提供する。
【００１０】
【具体的な態様】不斉中心を有する薬剤は、大抵２つの
鏡像異性体の１：１混合物から成るラセミ化合物として
投与される。しかしながら、２つの鏡像異性体間に薬力
学的及び薬物動態学的差異が存在することが多いため、
治療効力は２つの鏡像異性体の一方にすべて又は大部分
存する可能性があり、従ってラセミ化合物の他方の鏡像
異性体により希釈される可能性があり、更にラセミ化合
物と関連があるかもしれないいずれかの悪影響が他方の
鏡像異性体に起因する可能性がある。このような場合に
は、治療効力が存する単一鏡像異性体を投与することが
望ましい。
鏡像異性体の１：１混合物から成るラセミ化合物として
投与される。しかしながら、２つの鏡像異性体間に薬力
学的及び薬物動態学的差異が存在することが多いため、
治療効力は２つの鏡像異性体の一方にすべて又は大部分
存する可能性があり、従ってラセミ化合物の他方の鏡像
異性体により希釈される可能性があり、更にラセミ化合
物と関連があるかもしれないいずれかの悪影響が他方の
鏡像異性体に起因する可能性がある。このような場合に
は、治療効力が存する単一鏡像異性体を投与することが
望ましい。
【００１１】Plaquenil（商標）硫酸塩（ヒドロキシク
ロロキン硫酸塩）は２つの鏡像異性体のラセミ混合物
（１：１）である。この薬剤の製造業者は、とりわけい
ずれかの４−アミノキノリン化合物に起因する網膜及び
視野変化の共存するときその使用を禁忌し、そして不可
逆的網膜損傷が、全身性及び円板状紅斑性狼瘡並びにリ
ウマチ様関節炎のために長期間又は高用量の４−アミノ
キノリンで治療を受けた数人の患者に認められたことを
警告し、且つ網膜症が用量に関係すると報告する。製造
業者により提示された有害な反応は、ヒドロキシクロロ
キンのみを投与された患者に生じたと報告された網膜変
化のほんの数件のケースを包含する。
ロロキン硫酸塩）は２つの鏡像異性体のラセミ混合物
（１：１）である。この薬剤の製造業者は、とりわけい
ずれかの４−アミノキノリン化合物に起因する網膜及び
視野変化の共存するときその使用を禁忌し、そして不可
逆的網膜損傷が、全身性及び円板状紅斑性狼瘡並びにリ
ウマチ様関節炎のために長期間又は高用量の４−アミノ
キノリンで治療を受けた数人の患者に認められたことを
警告し、且つ網膜症が用量に関係すると報告する。製造
業者により提示された有害な反応は、ヒドロキシクロロ
キンのみを投与された患者に生じたと報告された網膜変
化のほんの数件のケースを包含する。
【００１２】マラリア、全身性及び円板状紅斑性狼瘡並
びにリウマチ様関節炎の治療について製造業者により推
薦される維持用量レベル（塩基310mg/日）を越えない場
合には、 Plaquenil（商標）硫酸塩が優れた眼球安全性
履歴を有するとはいえ、それにもかかわらず、ヒドロキ
シクロロキンのみを投与された患者に網膜変化のケース
が報告されており、そして薬剤師が高い用量レベルで潜
在的網膜毒性を有する薬剤を使用することに関与する
（H.N. Bernstein, supra 参照）ため、特にヒドロキシ
クロロキン療法から利益を得ることができる部分の人々
にとっては、ヒドロキシクロロキンの使用の際の網膜症
の危険性が実質的に低減されることが強く望まれている
が、しかしこのような療法はいずれかの４−アミノキノ
リン化合物に起因する網膜もしくは視野変化の存在の故
に禁忌される。
びにリウマチ様関節炎の治療について製造業者により推
薦される維持用量レベル（塩基310mg/日）を越えない場
合には、 Plaquenil（商標）硫酸塩が優れた眼球安全性
履歴を有するとはいえ、それにもかかわらず、ヒドロキ
シクロロキンのみを投与された患者に網膜変化のケース
が報告されており、そして薬剤師が高い用量レベルで潜
在的網膜毒性を有する薬剤を使用することに関与する
（H.N. Bernstein, supra 参照）ため、特にヒドロキシ
クロロキン療法から利益を得ることができる部分の人々
にとっては、ヒドロキシクロロキンの使用の際の網膜症
の危険性が実質的に低減されることが強く望まれている
が、しかしこのような療法はいずれかの４−アミノキノ
リン化合物に起因する網膜もしくは視野変化の存在の故
に禁忌される。
【００１３】期せずして、（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシ
クロロキン及びその（Ｒ）−（−）−対掌体をラット胸
膜炎マクロファージモデル（Rat Pleurisy Macrophage
Model)（このモデルは疾病緩和性抗リウマチ薬を鑑定す
るために使用される〔Mielens 他，J. Rheumatol., 12,
1083〜1087 (1985) 参照〕）で比較した場合、（Ｓ）
−（＋）−ヒドロキシクロロキンは胸膜腔への細胞（単
球）の集積を低減することにおいて対応する（Ｒ）−
（−）−対掌体よりも約70％より活性であったことが、
現在見いだされている。更に、ラセミヒドロキシクロロ
キンがウサギに静脈内投与、皮下投与又は経口投与され
る研究において、眼の組織への（Ｒ）−（−）−ヒドロ
キシクロロキンの鏡像異性選択的集積が存在することが
見いだされた。この研究における（Ｒ）−（−）−鏡像
異性体対（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体の比は、1.54±0.
24であった。これらの結果は、（Ｒ）−（−）−ヒドロ
キシクロロキンについてのものが、対応する（Ｓ）−
（＋）−鏡像異性体についてのものよりも、吸収された
画分が約２倍多く、全身クリアランスが２倍以上大きく
且つ見掛半減期が十分に速かったことが見いだされたラ
セミヒドロキシクロロキンで治療したヒトにおける薬物
動態研究の結果と一致した。これらの差異は、種々組織
コンパートメント、例えば、網膜への鏡像異性選択的分
布に起因する。
クロロキン及びその（Ｒ）−（−）−対掌体をラット胸
膜炎マクロファージモデル（Rat Pleurisy Macrophage
Model)（このモデルは疾病緩和性抗リウマチ薬を鑑定す
るために使用される〔Mielens 他，J. Rheumatol., 12,
1083〜1087 (1985) 参照〕）で比較した場合、（Ｓ）
−（＋）−ヒドロキシクロロキンは胸膜腔への細胞（単
球）の集積を低減することにおいて対応する（Ｒ）−
（−）−対掌体よりも約70％より活性であったことが、
現在見いだされている。更に、ラセミヒドロキシクロロ
キンがウサギに静脈内投与、皮下投与又は経口投与され
る研究において、眼の組織への（Ｒ）−（−）−ヒドロ
キシクロロキンの鏡像異性選択的集積が存在することが
見いだされた。この研究における（Ｒ）−（−）−鏡像
異性体対（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体の比は、1.54±0.
24であった。これらの結果は、（Ｒ）−（−）−ヒドロ
キシクロロキンについてのものが、対応する（Ｓ）−
（＋）−鏡像異性体についてのものよりも、吸収された
画分が約２倍多く、全身クリアランスが２倍以上大きく
且つ見掛半減期が十分に速かったことが見いだされたラ
セミヒドロキシクロロキンで治療したヒトにおける薬物
動態研究の結果と一致した。これらの差異は、種々組織
コンパートメント、例えば、網膜への鏡像異性選択的分
布に起因する。
【００１４】これらの思いがけない発見は、ヒドロキシ
クロロキン療法に関して重要な臨床的含意を有し、マラ
リア、紅斑性狼瘡及びリウマチ様関節炎は、今や対応す
る（Ｒ）−（−）−鏡像異性体に起因する悪影響のより
低い、実質的に（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキン
を含まない（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキンで効
果的に治療可能であり、その結果として現在推薦されて
いるラセミヒドロキシクロロキンと等しい用量レベルの
投与よりも高い用量レベル及び／又は長期間（Ｓ）−
（＋）−ヒドロキシクロロキンを投与することが可能と
なるであろう。
クロロキン療法に関して重要な臨床的含意を有し、マラ
リア、紅斑性狼瘡及びリウマチ様関節炎は、今や対応す
る（Ｒ）−（−）−鏡像異性体に起因する悪影響のより
低い、実質的に（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキン
を含まない（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキンで効
果的に治療可能であり、その結果として現在推薦されて
いるラセミヒドロキシクロロキンと等しい用量レベルの
投与よりも高い用量レベル及び／又は長期間（Ｓ）−
（＋）−ヒドロキシクロロキンを投与することが可能と
なるであろう。
【００１５】従って、本発明の一態様として、実質的に
（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含まない
（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキン、又は医薬的に
許容されるそれらの酸付加塩が提供される。別の態様と
して、マラリア、紅斑性狼瘡もしくはリウマチ様関節炎
の治療有効量の実質的に（Ｒ）−（−）−ヒドロキシク
ロロキンを含まない（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロ
キン又は医薬的に許容されるそれらの酸付加塩をヒトに
投与せしめることを含んで成る、ヒトにおけるマラリ
ア、紅斑性狼瘡もしくはリウマチ様関節炎の治療方法を
提供する。
（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含まない
（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキン、又は医薬的に
許容されるそれらの酸付加塩が提供される。別の態様と
して、マラリア、紅斑性狼瘡もしくはリウマチ様関節炎
の治療有効量の実質的に（Ｒ）−（−）−ヒドロキシク
ロロキンを含まない（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロ
キン又は医薬的に許容されるそれらの酸付加塩をヒトに
投与せしめることを含んで成る、ヒトにおけるマラリ
ア、紅斑性狼瘡もしくはリウマチ様関節炎の治療方法を
提供する。
【００１６】別の態様として、本発明は、マラリア、紅
斑性狼瘡もしくはリウマチ様関節炎の治療有効量の実質
的に（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含まない
（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキン又は医薬的に許
容されるそれらの酸付加塩並びに医薬的に許容される賦
形剤を含んで成る、ヒトにおけるマラリア、紅斑性狼瘡
もしくはリウマチ様関節炎を治療するための組成物を提
供する。
斑性狼瘡もしくはリウマチ様関節炎の治療有効量の実質
的に（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含まない
（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキン又は医薬的に許
容されるそれらの酸付加塩並びに医薬的に許容される賦
形剤を含んで成る、ヒトにおけるマラリア、紅斑性狼瘡
もしくはリウマチ様関節炎を治療するための組成物を提
供する。
【００１７】眼の組織中の（Ｒ）−（−）−ヒドロキシ
クロロキンの鏡像異性選択的集積と関連する悪影響を排
除又は最低限にするために、実質的に（Ｒ）−（−）−
ヒドロキシクロロキンを含まない（Ｓ）−（＋）−ヒド
ロキシクロロキンを活性成分として使用することは、本
発明を実施する際に好ましい。この文脈中、「実質的に
含まない」と言う表現は、活性成分が少なくとも90重量
％の（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキン及び10重量
％以下の（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含有
すること、好ましくは少なくとも95重量％の（Ｓ）−
（＋）−ヒドロキシクロロキン及び５重量％以下の
（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含有するこ
と、そしてより好ましくは少なくとも98重量％の（Ｓ）
−（＋）−ヒドロキシクロロキン及び２重量％以下の
（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含有すること
を意味する。理想的には（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシク
ロロキンが（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含
まないべきである。
クロロキンの鏡像異性選択的集積と関連する悪影響を排
除又は最低限にするために、実質的に（Ｒ）−（−）−
ヒドロキシクロロキンを含まない（Ｓ）−（＋）−ヒド
ロキシクロロキンを活性成分として使用することは、本
発明を実施する際に好ましい。この文脈中、「実質的に
含まない」と言う表現は、活性成分が少なくとも90重量
％の（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキン及び10重量
％以下の（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含有
すること、好ましくは少なくとも95重量％の（Ｓ）−
（＋）−ヒドロキシクロロキン及び５重量％以下の
（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含有するこ
と、そしてより好ましくは少なくとも98重量％の（Ｓ）
−（＋）−ヒドロキシクロロキン及び２重量％以下の
（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含有すること
を意味する。理想的には（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシク
ロロキンが（Ｒ）−（−）−ヒドロキシクロロキンを含
まないべきである。
【００１８】（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキンに
加えて本発明の範囲内に含まれるものは、その医薬的に
許容される酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、スルファミ
ン酸などを包含する非毒性無機酸並びに酒石酸、クエン
酸、酢酸などを包含する非毒性有機酸より誘導されるも
のである。本発明の組成物は、伝統的な医薬的に許容さ
れる賦形剤及び技術を用いて、錠剤、カプセル剤及び液
剤を包含する固形、液体もしくは別の適当な剤形の経口
もしくは非経口投与用に製剤できる。
加えて本発明の範囲内に含まれるものは、その医薬的に
許容される酸付加塩、例えば、塩酸、硫酸、スルファミ
ン酸などを包含する非毒性無機酸並びに酒石酸、クエン
酸、酢酸などを包含する非毒性有機酸より誘導されるも
のである。本発明の組成物は、伝統的な医薬的に許容さ
れる賦形剤及び技術を用いて、錠剤、カプセル剤及び液
剤を包含する固形、液体もしくは別の適当な剤形の経口
もしくは非経口投与用に製剤できる。
【００１９】
【実施例】（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキンの調製 （Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキンは、（Ｓ）−
（＋）−２−〔（４−アミノペンチル）エチルアミノ〕
エタノールを４，７−ジクロロキノリンと縮合せしめる
ことにより製造した。後者の化合物は既知である。
（Ｓ）−（＋）−２−〔（４−アミノペンチル）エチル
アミノ〕エタノールは、既知（Ｓ）−（＋）−マンデル
酸を用いて既知ラセミ２−〔（４−アミノペンチル）エ
チルアミノ〕エタノールの塩を形成し、そして結晶化に
より２つの鏡像異性体から（Ｓ）−（＋）−マンデル酸
塩を分離することによって、既知ラセミ２−〔（４−ア
ミノペンチル）エチルアミノ〕エタノールを分割するこ
とにより製造した。以下の実施例は調製方法を具体的に
説明するものである。
（＋）−２−〔（４−アミノペンチル）エチルアミノ〕
エタノールを４，７−ジクロロキノリンと縮合せしめる
ことにより製造した。後者の化合物は既知である。
（Ｓ）−（＋）−２−〔（４−アミノペンチル）エチル
アミノ〕エタノールは、既知（Ｓ）−（＋）−マンデル
酸を用いて既知ラセミ２−〔（４−アミノペンチル）エ
チルアミノ〕エタノールの塩を形成し、そして結晶化に
より２つの鏡像異性体から（Ｓ）−（＋）−マンデル酸
塩を分離することによって、既知ラセミ２−〔（４−ア
ミノペンチル）エチルアミノ〕エタノールを分割するこ
とにより製造した。以下の実施例は調製方法を具体的に
説明するものである。
【００２０】ａ）（Ｓ）−（＋）−２−〔（４−アミノ
ペンチル）エチルアミノ〕エタノール （Ｓ）−（＋）−マンデル酸（15.9ｇ， 105ミリモル，
0.60当量）のエチルアルコール溶液を、ラセミ２−
〔（４−アミノペンチル）エチルアミノ〕エタノール
（ 30.37ｇ, 174ミリモル，1.00当量）のエチルエーテ
ル溶液に添加した。溶剤を蒸発せしめ、そして得られた
白色固体をエチルアルコールから再結晶し、少量のエチ
ルエーテルで洗浄し、エチルアルコールからもう一度再
結晶し、そして少量のエチルアルコール次いでエチルエ
ーテルで洗浄した。結晶を真空中で一晩乾燥するとタイ
トルの化合物の（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩7.45ｇ
（m.p. 126〜127 ℃）が得られた。この塩を水に溶解
し、そして得られた溶液を35％水酸化ナトリウムを用い
て塩基性にし、そして塩化メチレンで３回抽出した。合
わせた抽出物を乾燥し（ K2CO3）、濾過し、そして蒸発
させた。残渣を蒸留すると（ Kugelrohr；80〜100 ℃／
0.020 トル（torr) ）、無色油状物としてタイトルの化
合物（約 3.7ｇ）が得られ、それを次工程に使用した。
ペンチル）エチルアミノ〕エタノール （Ｓ）−（＋）−マンデル酸（15.9ｇ， 105ミリモル，
0.60当量）のエチルアルコール溶液を、ラセミ２−
〔（４−アミノペンチル）エチルアミノ〕エタノール
（ 30.37ｇ, 174ミリモル，1.00当量）のエチルエーテ
ル溶液に添加した。溶剤を蒸発せしめ、そして得られた
白色固体をエチルアルコールから再結晶し、少量のエチ
ルエーテルで洗浄し、エチルアルコールからもう一度再
結晶し、そして少量のエチルアルコール次いでエチルエ
ーテルで洗浄した。結晶を真空中で一晩乾燥するとタイ
トルの化合物の（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩7.45ｇ
（m.p. 126〜127 ℃）が得られた。この塩を水に溶解
し、そして得られた溶液を35％水酸化ナトリウムを用い
て塩基性にし、そして塩化メチレンで３回抽出した。合
わせた抽出物を乾燥し（ K2CO3）、濾過し、そして蒸発
させた。残渣を蒸留すると（ Kugelrohr；80〜100 ℃／
0.020 トル（torr) ）、無色油状物としてタイトルの化
合物（約 3.7ｇ）が得られ、それを次工程に使用した。
【００２１】ｂ）（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキ
ン 前記（ａ）由来の生成物（約 3.7ｇ，19.0ミリモル，1.
00当量）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（2.45ｇ，
20.9ミリモル，1.10当量）及び４，７−ジクロロキノリ
ン（3.31ｇ, 19.0ミリモル，1.00当量）の混合物を窒素
下で48時間加熱還流し、そして冷却した。過剰の塩基を
注ぎ出し、そして残渣をメチルアルコール及び過剰の水
性水酸化ナトリウムに溶解した。混合物を水で希釈し、
そして二塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽
出物を水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（ K2C
O3）、濾過し、そして蒸発させて乾燥状態にした。残渣
をシリカゲルを介してテトラヒドロフラン：ジエチルア
ミン（95：5 ）を用いて濾過すると物質4.12ｇが得られ
た。この物質を分別蒸留（Kugelrohr ）にかけた。白色
結晶状固体が約 130℃及び 0.010トルで得られた。受け
器の球体を交換し、そして蒸留温度を約 200℃まで上昇
させた。これによりタイトルの化合物2.93ｇが得られ、
それをメチルアルコール中１モル濃度の硫酸１当量で処
理しそして粘着質油状物になるまで蒸発せしめることに
よりその硫酸塩に変換した。油状塩をメチルアルコール
５mLに溶解し、そして溶液が少しくすんでくるまでゆっ
くりアセトンを添加した。この溶液を一晩室温で静置
し、そして得られた結晶状の塩を採取し、そしてアセト
ンで洗浄して24時間50℃（0.01トル）で乾燥すると、オ
フホワイトの固体として（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシク
ロロキン硫酸塩約 390mg,m.p. 235〜238 ℃（分解）；
〔α〕D ＝＋105.9 （H2O 中１％），が得られた。それ
を、キラル固定相を用いて高速液体クロマトグラフフィ
ーを介して直接クロマトグラフフィー分割により検出す
ると、この物質は（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体98.4重量
％及び（Ｒ）−（−）−鏡像異性体 1.6重量％を含むも
のであった。
ン 前記（ａ）由来の生成物（約 3.7ｇ，19.0ミリモル，1.
00当量）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（2.45ｇ，
20.9ミリモル，1.10当量）及び４，７−ジクロロキノリ
ン（3.31ｇ, 19.0ミリモル，1.00当量）の混合物を窒素
下で48時間加熱還流し、そして冷却した。過剰の塩基を
注ぎ出し、そして残渣をメチルアルコール及び過剰の水
性水酸化ナトリウムに溶解した。混合物を水で希釈し、
そして二塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽
出物を水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（ K2C
O3）、濾過し、そして蒸発させて乾燥状態にした。残渣
をシリカゲルを介してテトラヒドロフラン：ジエチルア
ミン（95：5 ）を用いて濾過すると物質4.12ｇが得られ
た。この物質を分別蒸留（Kugelrohr ）にかけた。白色
結晶状固体が約 130℃及び 0.010トルで得られた。受け
器の球体を交換し、そして蒸留温度を約 200℃まで上昇
させた。これによりタイトルの化合物2.93ｇが得られ、
それをメチルアルコール中１モル濃度の硫酸１当量で処
理しそして粘着質油状物になるまで蒸発せしめることに
よりその硫酸塩に変換した。油状塩をメチルアルコール
５mLに溶解し、そして溶液が少しくすんでくるまでゆっ
くりアセトンを添加した。この溶液を一晩室温で静置
し、そして得られた結晶状の塩を採取し、そしてアセト
ンで洗浄して24時間50℃（0.01トル）で乾燥すると、オ
フホワイトの固体として（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシク
ロロキン硫酸塩約 390mg,m.p. 235〜238 ℃（分解）；
〔α〕D ＝＋105.9 （H2O 中１％），が得られた。それ
を、キラル固定相を用いて高速液体クロマトグラフフィ
ーを介して直接クロマトグラフフィー分割により検出す
ると、この物質は（Ｓ）−（＋）−鏡像異性体98.4重量
％及び（Ｒ）−（−）−鏡像異性体 1.6重量％を含むも
のであった。
Claims (2)
- 【請求項１】 実質的に（Ｒ）−（−）−ヒドロキシク
ロロキンを含まない（Ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロ
キン、又は医薬的に許容されるそれらの酸付加塩。 - 【請求項２】 マラリア、紅斑性狼瘡もしくはリウマチ
様関節炎の治療有効量の請求項１の（Ｓ）−（＋）−ヒ
ドロキシクロロキン及び医薬的に許容される賦形剤を含
んで成る、ヒトにおけるマラリア、紅斑性狼瘡もしくは
リウマチ様関節炎を治療するための組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US945032 | 1986-12-22 | ||
| US07/945,032 US5314894A (en) | 1992-09-15 | 1992-09-15 | (S)-(+)-hydroxychloroquine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06199801A true JPH06199801A (ja) | 1994-07-19 |
Family
ID=25482508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5228485A Withdrawn JPH06199801A (ja) | 1992-09-15 | 1993-09-14 | （ｓ）−（＋）−ヒドロキシクロロキン |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5314894A (ja) |
| EP (1) | EP0588430B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06199801A (ja) |
| KR (1) | KR940007002A (ja) |
| AT (1) | ATE166646T1 (ja) |
| AU (2) | AU4732693A (ja) |
| CA (1) | CA2104903A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ192393A3 (ja) |
| DE (1) | DE69318783D1 (ja) |
| FI (1) | FI934051A (ja) |
| HU (1) | HUT70025A (ja) |
| IL (1) | IL107004A0 (ja) |
| MX (1) | MX9305621A (ja) |
| MY (1) | MY109822A (ja) |
| NO (1) | NO180677C (ja) |
| NZ (1) | NZ248671A (ja) |
| PH (1) | PH30153A (ja) |
| SK (1) | SK98793A3 (ja) |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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| US20040229908A1 (en) * | 1999-07-13 | 2004-11-18 | Jodi Nelson | Compositions and methods for the treatment of Parkinson's disease and tardive dyskinesias |
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| CN113350343A (zh) * | 2020-03-06 | 2021-09-07 | 华南理工大学 | 右旋手性磷酸氯喹在制备治疗冠状病毒药物中的应用 |
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1993
- 1993-08-13 PH PH46684A patent/PH30153A/en unknown
- 1993-08-26 CA CA002104903A patent/CA2104903A1/en not_active Abandoned
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