JP3547796B2

JP3547796B2 - セロトニン取込み阻害剤

Info

Publication number: JP3547796B2
Application number: JP13683594A
Authority: JP
Inventors: 隆之並木; 敏博森本; 謙一岸井; 庸行川勝; 誠木村; 恭子山崎; 真理子原田; 裕二吉子; 一徳原田; 正行柳; 毅山本; 正人稲津; 昌幹三谷
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Chemical Industries Inc
Priority date: 1993-06-25
Filing date: 1994-06-20
Publication date: 2004-07-28
Anticipated expiration: 2019-07-28
Also published as: JPH0769891A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、安全で効果の高いセロトニン取込み阻害剤、抗うつ病剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現代はストレスの時代であり、このストレス故に精神を病む人が増えており、特にうつ病の増加率は著しく、マスコミにも広くとり上げられる社会問題ともなっている。
【０００３】
これらうつ病に対して炭酸リチウムなどのリチウム化合物やセロトニン取込み阻害作用を作用機序とするベンゾジアゼピン化合物やジベンゾチアゼピン化合物による薬物治療が広く行われている。これらベンゾジアゼピン化合物やジベンゾチアゼピン化合物に代表されるセロトニン取込み阻害剤は、抗うつ病剤として有用であるばかりでなく、例えば、アルコール中毒の治療薬や精神***病の治療にも有用であることが知られている。
【０００４】
しかしながら、リチウム化合物は重篤な腎毒性を有し、ベンゾジアゼピン化合物やジベンゾチアゼピン化合物もパーキンソン氏病様症状や悪心、おう吐、麻痺性イレウスなどの重篤な副作用があり、治療薬として満足できるものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明は安全性が高く、セロトニン取込み阻害作用の強い精神神経用医薬品を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
かかる実情に鑑み本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（１）で表わされる化合物が、安全で優れたセロトニン取込み阻害作用を有していることを見出し本発明を完成させた。
【０００７】
即ち本発明は、次の一般式（１）で表わされる化合物又はこの生理的に許容される塩を有効成分とするセロトニン取込み阻害剤及び抗うつ病剤を提供するものである。
【０００８】
【化３】

【０００９】
（式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、Ｒ³は水素原子、アルキル基又はアシル基を示し、Ｒ⁴は水素原子、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａｒはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基及び水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル又は窒素を含有する単環の複素芳香環基を示し、ｍは１〜５の数を、ｎは０〜５の数を示し、但し、Ｒ ¹ 及びＲ ² がフッ素原子、Ｒ ³ 及びＲ ⁴ が水素原子、ｎが０であって、ｍが１又は４である場合を除く）
【００１０】
本発明のセロトニン取込み阻害剤及び抗うつ病剤の有効成分である化合物は、上記一般式（１）で表わされるものであるが、式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＡｒの置換基であるアルキル基としては、炭素数１〜５のものが好ましく、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられ、Ｒ^３、Ｒ^４のアシル基としては、ホルミル基及び炭素数２〜５のアルカノイル基が好ましく、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基が挙げられる。またＲ^４のアルキルスルホニル基のアルキル基としては、前記した炭素数１〜５のものが好ましい。Ａｒで示されるフェニル基等の置換基であるアルコキシ基及びアルキルアミノ基のアルキル基としては前記した炭素数１〜５のものが好ましく、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ａｒで示される窒素原子を有する単環の複素芳香環としては、例えばピリジル基、ピリミジル基、イミダゾリル基、ピロリル基が好ましいものとして挙げられる。
【００１１】
本発明の有効成分である一般式（１）で表わされる化合物は既知の化合物であり、カルシウム拮抗作用を有していることは既に知られている（ＷＯ９２／０５１６５）。
これらの化合物は、例えば次の反応式に従い容易に製造できることが知られている（ＷＯ９２／０５１６５）。
【００１２】
【化４】

【００１３】
（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｍ及びｎは前記と同じ意味を示し、Ｒ^３′はアルキル基又はアシル基を示す）
【００１４】
即ち、ジフェニルピペラジン誘導体（２）とエピクロロヒドリンとをアルカリ触媒の存在下に反応させてエポキシ体（３）となし、このエポキシ基をアミン（４）で開環すれば化合物（１）のうち、Ｒ^３が水素原子である化合物（１−１）が得られる。また、アルカリ触媒の存在下に化合物（４）とエピクロロヒドリンとを反応させエポキシ体（５）となし、この化合物（５）のエポキシ基を化合物（２）で開環させることによっても同様に化合物（１−１）が得られる。更に、化合物（１−１）をアルカリ触媒の存在下にアルキルハライド、アシルハライド又は酸無水物と反応させれば、一般式（１）で表わされる化合物のうち、Ｒ^３がアルキル基又はアシル基である化合物（１−２）を得ることができる。
【００１５】
これらの化合物の性状は置換基の種類と数により異なるが、無色から淡黄色の液体、アモルファス又は固体であり、その溶解性は概ね水に溶けにくく、メタノール、クロロホルム、ベンゼンなどの有機溶媒に溶けやすい。これらの化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の常法に従って精製できる。
【００１６】
この様にして得られる化合物（１）は有機溶媒中、酸と混合する等の常法により塩とすることができる。この場合の酸としては、生理的に許容されるものであれば特に限定はされず、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸などの鉱酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸などの有機酸等が例示されるが、取扱い、経済性、物性の点から塩酸、マレイン酸が好ましい。
かくして得られる化合物（１）の塩の性状は概ね白色の固体で、上述した酸との塩を形成していない化合物（１）に比して水溶性、安定性も向上する傾向にある。
【００１７】
また、化合物（１）には光学異性体が存在するが、本発明の目的のためには光学活性体、ラセミ体のいずれも用いることができる。また、化合物（１）には水和物や溶媒和物も含まれる。
【００１８】
本発明の有効成分である化合物（１）の具体的な化合物名としては、次の表１〜表５に示す化合物１〜化合物２５を例示することができる。
【００１９】
【表１】

【００２０】
【表２】

【００２１】
【表３】

【００２２】
【表４】

【００２３】
【表５】

【００２４】
上記表１〜表５に示す化合物又はその塩は、いずれもマウスにおけるＬＤ_５０値が１０００ｍｇ／ｋｇ以上と高く（ＷＯ９２／０５１６５）、イミプラミン（ＬＤ_５０＝３５０ｍｇ／ｋｇ：大阪府病院薬剤師会編、医薬品要覧、薬業時報社）やクロチアピン（ＬＤ_５０＝２４９ｍｇ／ｋｇ：大阪府病院薬剤師会編、医薬品要覧、薬業時報社）に比して安全性に優れている上に、後記実施例に示す如く優れたセロトニン取込み阻害作用を有しているため、うつ病をはじめとする精神神経症の治療薬として大変有用である。
【００２５】
本発明のセロトニン取込み阻害剤及び抗うつ病剤は、化合物（１）又はその塩を有効成分とするが、これと液体又は固体の製剤上の補助成分、例えば賦形剤、結合剤、希釈剤、可溶化分散剤などと混合して粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤などの任意の剤型として経口的あるいは非経口的に投与できる。投与量は、年齢、体重、性別、症状により異なるが、経口投与では成人一人あたり化合物として１０〜１０００ｍｇが適当であり、非経口投与では１〜５００ｍｇが適当である。１日あたりの投与量を１回ないし数回に分けて投与してもよい。また、必要に応じて他の薬剤を調合して投与することもできる。
【００２６】
【実施例】
次に実施例を挙げて、本発明について更に詳しく述べるが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
１２−１３週齢ウイスター系雄性ラットより摘出した海馬及び大脳皮質（氷冷下）に冷却した０．３２Ｍショ糖を加えてホモジナイズ（６００ｒ．ｐ．ｍ．−６回）した。クレブス−ヘンゼライト溶液（２００ｍｇ／ｌアスコルビン酸、１μＭニアラミド含有）１８４０μｌにホモジネート５０μｌと試験物質及び現在臨床で使用されているデシプラミン（Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）（１０^−５〜１０^−８Ｍの範囲で濃度展開）１０μｌを加えて３７℃にて５分間インキュベーションした。インキュベーション後、［^３Ｈ］５−ＨＴ（最終濃度１０^−７Ｍ）を５０μｌ加え３７℃にて５分間インキュベーションした後、５０μｌのクロミプラミン（最終濃度１０^−８Ｍ）を加えて反応を停止し氷浴に入れ冷却した。０．９％ＮａＣｌで浸したガラスフィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ）上に吸引濾過し、３ｍｌの氷冷０．９％ＮａＣｌで３回洗浄した。得られたガラスフィルターをバイアルビンに入れ、アクアゾル（Ａｑｕａｚｏｌ）−２をそれぞれ１０ｍｌ加え、一晩保存した後、放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。得られた取込み阻害曲線からＩＣ_５０値を求めた。結果を表６及び７に示す。
【００２８】
【表６】

【００２９】
【表７】

【００３０】
表６及び７の結果より、本発明品はセロトニン取込み阻害作用に優れていることが明らかである。
【００３１】
【発明の効果】
本発明のセロトニン取込み阻害剤は、安全で優れたセロトニン取込み阻害作用を有するのでうつ病などの精神に関わる疾病の治療に有益である。

Claims

次の一般式（１）で表わされる化合物又はこの生理的に許容される塩を有効成分とするセロトニン取込み阻害剤。

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、Ｒ³は水素原子、アルキル基又はアシル基を示し、Ｒ⁴は水素原子、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａｒはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基及び水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル又は窒素を含有する単環の複素芳香環基を示し、ｍは１〜５の数を、ｎは０〜５の数を示し、但し、Ｒ ¹ 及びＲ ² がフッ素原子、Ｒ ³ 及びＲ ⁴ が水素原子、ｎが０であって、ｍが１又は４である場合を除く）
次の一般式（１）で表わされる化合物又はこの生理的に許容される塩を有効成分とする抗うつ病剤。

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子を示し、Ｒ³は水素原子、アルキル基又はアシル基を示し、Ｒ⁴は水素原子、アルキル基、アシル基、アルキルスルホニル基又はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａｒはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基及び水酸基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル又は窒素を含有する単環の複素芳香環基を示し、ｍは１〜５の数を、ｎは０〜５の数を示し、但し、Ｒ ¹ 及びＲ ² がフッ素原子、Ｒ ³ 及びＲ ⁴ が水素原子、ｎが０であって、ｍが１又は４である場合を除く）
一般式（１）で表わされる化合物が、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルメチルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−（２−アセトキシ−３−フェニルアミノプロピル）−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（２−メトキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔３−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔３−（４−クロロフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔３−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−〔３−（４−アミノフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペラジン、及び１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジンから選ばれる１種以上のものである請求項１記載のセロトニン取込み阻害剤。
一般式（１）で表わされる化合物が、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルメチルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−フェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルスルホニル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−（２−アセトキシ−３−フェニルアミノプロピル）−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−（２−メトキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔３−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔３−（４−クロロフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔３−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−メチルフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ピリジルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロピル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジン、１−〔５，５−ビス（４−フルオロフェニル）ペンチル〕−４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルアミノプロピル）ピペラジン、１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、１−〔３−（４−アミノフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕ピペラジン、及び１−〔４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）プロピル〕ピペラジンから選ばれる１種以上のものである請求項２記載の抗うつ病剤。