JPH03291266A

JPH03291266A - ピロールアルデヒド誘導体

Info

Publication number: JPH03291266A
Application number: JP40441590A
Authority: JP
Inventors: Seiro Taniguchi; 谷口　誠朗; Tadashi Shirasaka; 白坂　正; Kohei Umetsu; 梅津　浩平; Mayumi Hirata; 平田　真弓
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1989-12-20
Filing date: 1990-12-20
Publication date: 1991-12-20
Anticipated expiration: 2015-02-21
Also published as: JP3010502B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００月【産業上の利用分野】本発明は、侵れな脂質低下作用を有し、高脂血症治療薬
等として有用なピロールアルデヒド誘導体に関する。［０００２］

【従来の技術】

従来から、血中脂質、例えばトリグリセライド、コレス
テロールなどの脂質代謝異常は、血中脂質の異常な増加
やアンバランスをきたし、動脈硬化症の原因となり、ひ
いては狭心症、心筋梗塞等の虚血性心疾患、あるいは脳
梗塞を引き起こす大きなリスクファクターであると考え
られている。［０００３］従来、高脂血症に対する薬剤としては、クロフィブレー
ト系薬剤、ニコチン酸及びその誘導体が主に用いられて
きたが、これらは血中トリグリセライドを低下させるが
コレステロールに対する作用は弱い。又近年血中コレス
テロールを低下させる薬剤として新しい構造を有するプ
ロブコール、陰イオン交換樹脂であるコレスチラミンが
用いられる様になったが、これらはトリグリセライドに
対しては効果がない。［０００４］血中トリグリセライド、コレステロールは、それぞれ単
独の異常増加が動脈硬化症、特にアテローム性動脈硬化
症の大きな原因となっているが、両脂質が同時に上昇し
た場合、その発症の危険性は著しく増加することが知ら
れている。上述した如く、血中トリグリセライド、コレステロール
を低下させる薬剤は既に臨床の場で用いられているが、
用量、安全性、適用範囲の面からより強力で副作用の少
ない薬剤の開発が望まれている。特に、血中トリグリセ
ライドとコレステロールを同時に強力に低下させる薬剤
の開発は動脈硬化を原因とする虚血性心疾患、脳梗塞等
の疾患の治療ならびに予防の見地から特に注目されるが
、未だこれらを満足させる薬剤は無い。［０００５］

【発明が解決しようとする課題】

本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、特定のピロールアルデヒド誘導体が従来の薬剤
に比べて血中トリグリセライド及びコレステロールを同
時に強力に低下させる優れた脂質低下作用を有すること
を見出し本発明を完成するに至った。［０００６］

【課題を解決するための手段】

即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）［０００７］

【化２】［０００８］（式中、Ｒはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモ
イル、０１〜Ｃ５のアルキルアミノ、Ｃ−Ｃのジアルキ
ルアミノ、Ｃ−Ｃのアシルアミノ、０１〜Ｃのアルキル
チオ、メルカプト、Ｃ２〜Ｃ６のアシルオキシ、カルバ
モイルオキシ、Ｃ−Ｃのアリール及びＣ−Ｃのシクロア
ルキルから選ばれる１以上の置換基によって置換されて
いてもよいＣ１ｏ−Ｃ１６のアルキル基又はビニル基を
１以上有するＣ１０”１６のアルケニル基を表わす。）
で示されるピロールアルデヒド誘導体に存する。［０００９］以下本発明を説明するに、本発明のピロールアルデヒド
誘導体は前記一般式（％式％式中、Ｒで表わされる置換基を有していてもよいアルキ
ル基としては、デシル基、ウンデシル基、２，２−ジメ
チルウンデシル基、１１．１１’　−ジメチルドデシル
基、ドデシル基、１２−メチルトリデシル基、トリデシ
ル基、１２．１２−ジメチルトリデシル基、テトラデシ
ル基、６，６−シメチルテトラデシル基、ペンタデシル
基、ヘキサデシル基等の炭素数１０〜１６のアルキル基
が挙げられかかるアルキル基に置換し得る置換基として
はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハ
ロゲン原子；ヒドロキシル基；アミノ基；カルバモイル
基メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミ
ノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｔ
−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基等の炭素数が
１〜５個のアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、メチ
ルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミ
ノ基等の炭素数が２〜６個のジアルキルアミノ基；アセ
チルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ
基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、ピバロ
イルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等の炭素数が２〜
６個のアシルアミノ基；メチルチオ基、エチルチオ基、
ｎ　−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチ
ルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基等の
炭素数が１〜５個のアルキルチオ基；メルカプト基；ア
セトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基
、イソブチリルオキシ基バレリルオキシ基、ピバロイル
オキシ基、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数が２〜６個
のアシルオキシ基；カルバモイルオキシ基；フェニル基
、トリル基、キシリル基、ナフチル基等の炭素数６〜１
２個のアリール基；シクロプロピル基、シクロブチル基
、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチ
ル基等の炭素数３〜７のシクロアルキル基等が挙げられ
る。更に本発明においては基幹となるアルキル基の炭素
数が１２〜１４の化合物が好ましい。［００１０］またアルケニル基としては、１−デセニル基、４．７−
ゾカジエニル基、１０−メチル−９−ウンデセニル基、
２−ウンデセニル基、４，８−ジメチル−３゜７−ノナ
ジェニル基、１−ドデセニル基、２−トリデセニル基、
６−トリデセニル基、１−テトラデセニル基、３，７．
１１−）リッチルー２．６．１０−ドデカトリエニル基
、１−ペンタデセニル基、１−へキサデセニル基等のビ
ニル基を１つ以上有する炭素数１０〜１６のアルケニル
基、好ましくは炭素数１２〜１４のアルケニル基が挙げ
られる。［００１１］本発明のピロールアルデヒド誘導体の具体例として、例
えば以下の表１、表２及び表３に示す化合物が挙げられ
る。［００１２］

【表目ｐ【表２】

【表３】［００１５］本発明化合物は、例えば次に述べる方法によって製造す
ることができる。方法１：［００１６］

【化３】 ■ （Ｉｆ）（ＩＩＩ）［００１７］〔式中、Ｒ１はアルキル基またはアルケニル基を表わす
。〕すなわち、〕ピロールー２−カルボン酸メチルエス
テルＩＩ）と適当なアシルクロリド（ＩＩＩ）を塩化ア
ルミニウム、塩化第二スズ、あるいは三フッ化ホウ素ジ
エチルエーテルコンプレックスなどのルイス酸存在下、
ベンゼン、塩化メチレン、二硫化炭素などの溶媒中、−
１０℃〜溶媒の沸点の温度範囲内でフリーデルクラフッ
反応を行えば４−アシルピロール−２−カルボン酸メチ
ルエステル（ＩＶ）が得られる。次いでケト基を適当な
還元反応、例えばジボラン還元、ジチオケタールのラネ
ーニッケル還元またはアルコールを経て合成したアセテ
ートの接触水添等により４−アルキルピロール−２−カ
ルボン酸メチルエステノ！＜（Ｖ）に導くことができる
。得られた化合物（Ｖ）から文献記載（Ｏｒｇａｎｉｃ
　　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、８巻、２３２頁、１９５４年
）のマクファダイン・ステイーブンス法により３工程を
経て一般式（ＶＩ）で表わされる本発明の化合物を得る
ことができる。７５７一方法２：［００１８］

【化４】［００１９］［００２０］〔式中、Ｒ１は前記したとおりである。〕すなわち、〕
４−アルキルピロールー２−カルボン酸メチルエステル
Ｖ）を水を含むエチレングリコール、ジエチレングリコ
ールなどのアルコール系溶媒中、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの塩基の存在下、高温で加熱するとエ
ステル基の加水分解と同時に脱炭酸がおこり、３−アル
キルピロール（ＶＩＩ）をほぼ定量的な収率で得ること
ができる。得られた化合物（ＶＩＩ）にジメチルホルム
アミドとオキシ塩化リン、あるいはＮ−メチルホルムア
ニリドとオキシ塩化リンなどの組合せによるヴイルス・
マイヤー反応を行なえば一般式（ＶＩ）で表わされる本
発明の化合物が得られる。方法３：［００２１］（■）［００２２］Ｒ’Ｃｌ＝ＣＨＣＨ２（Ｘ’

【化７】 ■ （Ｘｉ’）［００２３］〔式中、Ｒ１は前記したとおりであり、ｎは（Ｂ）の反
応における繰返し回数であり、２以上の整数を表わす。〕すなわち、上記式（ＶＩＩＩ）で表わされる４−ホルミ
ルピロール−２−カルボン酸メチルエステル（Ｂｕｌｌ
ｅｔｉｎ　　ｄｅ　　ｌａ　　５ｏｃｉｅｔｅ　　Ｃｈ
ｅｍｉｑｕｅ　　ｄｅ　　Ｆｒａｎｃｅ、２８３頁（１
９７２年）とメトキシメチルトリフェニルホスホニウム
クロリドを塩基の存在下、ウィティッヒ反応にかけると
前記の化合物（ＩＸ）が得られる。次いでこの化合物（
ＩＸ）を、水を含むアルコール系溶媒中で硫酸、パラト
ルエンスルホン酸などの酸触媒を用いて加水分解を施せ
ば、（２−メトキシカルボニルピロール）−４−アセト
アルデヒド（Ｘ）に導くことができる。反応経路（Ａ）
においては、更に得られた化合物（Ｘ）に臭化アルキル
トリフェニルホスホニウムをウィテイッヒ反応の条件下
で反応させると上−ルー２−カルボン酸メチルエステル
（ＸＩ）が得られる。この化合物（ＸＩ）は方法１と同
様にしてマクファダイン・ステイーブンス法により、一
般式（ＸＩＩ）で表わされる本発明の化合物に導くこと
ができる。また反応経路（Ｂ）においては、（Ｘ）式で
表ワサレル化合物を前記（７）　（ＶＩＩＩ）　−（Ｉ
Ｘ）　、　　（ＩＸ）　→（Ｘ）　（７）反応と同様に
ウィテイッヒ反応および酸分解を任意の回数繰返すこと
により（Ｘ′）式で表わされる化合物を得、以下反応経
路（Ａ）と同様の操作により、任意の位置に二重結合の
入った（ＸＩＩ’）式で表わされる本発明の化合物を得
ることができる。方法４：［００２４］

【化８】［００２５］〔式中、Ｒ１は前記したとおりである。〕〕４−ホルミ
ルピロールー２−カルボン酸メチルエステを方法３と同
様のウイティッヒ反応の条件下で臭化アルキル（又はア
ルケニル）トリフェニルホスホニウムと反応させること
により、上記式（ＸＩＩＩ）で表わされるシス体および
／またはトランス体の４−アルケニルピロール−２−カ
ルボン酸メチルエステルが得られる。得られた化合物（
ＸＩＩＩ）は方法１と同様にして一般式（Ｘｍで表わさ
れる本発明の化合物に導くことができる。［００２６］本発明化合物は高脂血症治療薬として、好ましくは経口
投与によって人に投与される。経口投与のための剤型と
しては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤等の形体が用
いられ、これらは本発明化合物に通常の添加剤、例えば
ブドウ糖、乳糖コーンスターチあるいはマンニトール等
の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ）、
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等の結合剤、デ
ンプンゼラチン末等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤等を加えて製造することができる
。［００２７］本発明化合物の投与量は、経口投与の場合、成人に対し
て−Ｂ＆こ１０ｍｇ〜１０ｇ、更に好ましくは１００ｍ
ｇ〜５ｇであり、これを−度にまたは２〜３回に分けて
投与することができる。［００２８］

【実施例】

次に実施例に示して更に本発明の詳細な説明するが、本
発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない
。合成例１４−トリデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステルの合成トリデカン酸１０２．９ｇ　（０，４８モ
ル）を塩化メチレン４８０ｍ１に溶解しこれに塩化チオ
ニル５２．６ｍｌ　（０，７２モル）とＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド０．２ｍｌを加え、−夜装置した。これ
を減圧濃縮し、残ったオイルを無水塩化アルミニウム１
０６．６ｇ　（０，８モル）を含む塩化メチレン４００
ｍ１に加えた。これにピロール−２−カルボン酸メチル
エステル、５０．０５ｇ　（０，４モル）の塩化メチレ
ン２００ｍ１の溶液を３〜９℃で約４０分間かかって滴
下した。滴下終了後徐々に温度を室温まで上げ２時間攪拌し、こ
れを氷−水８００ｍ１に加えた。これに塩化メチレン１
０１００Ｏを加え結晶を全部溶解し、分液し、有機層を
３回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残液を酢酸エチル４００ｍ１およびヘキサン４０
０ｍ１より再結晶し、１０７．２ｇの４−トリデカノイ
ルピロール−２−カルボン酸メチルエステルをほぼ白色
の結晶として得た。収率８３％　ｍ、ｐ、９２−９３℃ ［００２９］Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：３２７０．２９２０，２８５５，１６９０，１６６０，
１５６５゜１４５５．１３８５，１２９０．１２１５Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：Ｑ、８８　（ｔ、３Ｈ）１．１５，１．３８　（ｅａｃｈ　　ｍ、１８Ｈ）１．
６５，１．７５　（ｅａｃｈ　　ｍ、２Ｈ）２．７５　
（ｔ、２Ｈ）３．８９　（ｓ、３Ｈ）７．２８，７．３０　（ｅａｃｈ　　ｍ、ＩＨ）７．５
３，７．５５　（ｅａｃｈ　　ｍ、ＬＨ）９．５２　（
ｂｒｏａｄ　　ｓ、ＬＨ）［００３０］合成例２４−トリデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステルジチオエチレンケタールの合成合成例１で得られた４−トリデカノイルピロール−２−
カルボン酸メチルエステル１８．２９ｇ　（５６，９ミ
リモル）を酢酸１４０ｍ１に溶解し、これに１，２−エ
タンジチオール１４．０ｍ１（１ロアミリモル）と三フ
ッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体１４ｍ１を加え水冷
下、−夜攪拌した。これを減圧濃縮し、残渣に水１００
ｍ１を加え酢酸エチル２００ｍ１　（１００ｍｌＸ２）
で抽出した。抽出液を合わせて５％水酸化ナトリウム水
溶液、ついで飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサン
の混合溶媒から再結晶し、４−トリデカノイルピロール
−２−カルボン酸メチルエステルジチオエチレンケター
ルを得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）　、
再結晶溶媒中に残留していた目的物を得た。総収量１５
．４４ｇ、収率６８％　ｍ、ｐ、７７−７８℃［００３
１］ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６０．２９４０，２８６０，１７０５，１４４０，
１３８５゜１２６５．１２１０．１１２ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：Ｑ、ｓｓ　（ｔ、３Ｈ）１．２０，１．４０　（ｅａｃｈ　　ｍ、２０Ｈ）２．
２２，２．２８　（ｅａｃｈ　　ｍ、２Ｈ）３．２５，
３．４１　（ｅａｃｈ　　ｍ、４Ｈ）３．８４　（ｓ、
３Ｈ）６．９２　（ｓ、　　ＩＨ）７．０５，７．０７．（ｅａｃｈ　　ｍ、ＬＨ）９．０
８　（ｂｒｏａｄ　　ｓ、ＬＨ）［００３２］合成例３４−トリデシルピロール−２−カルボン酸メチルエステ
ルの合成合成例２で得られた４−トリデカノイルビロー
ル−２−カルボン酸メチルエステルジチオエチレンケタ
ール１５．０６ｇ　（３７，９ミリモル）を水、ついで
エタノールで洗浄したラネーニッケル（活性化タイプ、
アルドリッチ社製）１５０ｍｌ、エタノール７５０ｍ１
の混合溶液中に加え、３０分間加熱還流した。約３０℃
まで冷却後、ラネーニッケルを濾去し、濾液を減圧濃縮
した。残渣をエタノールから再結晶すると１０．７０ｇ
の４−トリデシルピロール−２−カルボン酸メチルエス
テルが白色結晶として得られた。収率９１．８％　ｍ、
ｐ、８０−８２℃［００３３］ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４０．２９２０，２８５０，１６９０，１４４５，
１３９０゜１２６５．１２０５，１１３ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：Ｑ、ｓｓ　（ｔ、３Ｈ）１．２，１．４　（ｅａｃｈ　　ｍ、２０Ｈ）１．４９
，１．６２　（ｅａｃｈ　　ｍ、２Ｈ）２．４５　　（
ｔ、２Ｈ）３．８３　　（ｓ、３Ｈ）６．７２，６．７５　（ｅａｃｈ　　ｍ、２Ｈ）８．８
８　（ｂｒｏａｄ　　ｓ、ＩＨ）［００３４］合成例４３−トリデシルピロールの合成合成例３で得られた４−トリデシルピロール−２−カル
ボン酸メチルエステル９．５０ｇ　（３０，９ミリモル
）、エチレングリコール２００ｍ１及び水１０ｍ１の混
合液に水酸化カリウム２０ｇを加え、攪拌下１９０℃に
て５時間加熱する。冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出
し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１１５）により
精製をして７．５０ｇの３−トリデシルピロールを得た
。収率９７％　ｍ、ｐ、３２．５−３３．５℃［００３
５］ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　’：３４２０．２９５０，２８６０．７６５１ＨＮＭＲ（Ｃ
Ｄ　ＣＩ　３．２５０ＭＨｚ　）δ：０．ｓｓ　（３Ｈ
，ｔ）１．２５　（２０Ｈ，ｍ）１．５７　（２Ｈ，ｍ）２．４８　（２Ｈ，ｔ）６．０９　（ＩＨ，ｍ）６．５７　（ＬＨ，ｍ）６．７２　（ＬＨ，ｍ）７．９７　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）［００３６］実施例１特開平３−２９１２６６　（１Ｂ）４−トリデシルピロール−２−アルデヒドの合成（表１
中の化合物Ｎｏ、４）合成例４で得られた３−トリデシ
ルピロール２．４９ｇ　（１０ミリモル）とＮ−メチル
ホルムアニリド１．６２ｇ　（１２ミリモル）のエチレ
ンクロリド２５ｍ１の溶液に水冷攪拌下、オキシ塩化リ
ン１．０１ｍ１（１１ミリモル）を滴下する。加熱還流を３０分間行なった後、室温にまで戻し、酢酸
ナトリウム（６，０ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）を加えて
再び加熱還流を１５分間行なう。反応液を酢酸エチルで
抽出し、有機層を分散し、塩酸水溶液、飽和食塩水の順
に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）により精製をし
て４−トリデシルピロール−２−アルデヒド０．３２ｇ
を得た。収率１２％　ｍ、ｐ、６１−６４℃ ［００３７］ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２２０．２９４０，２８６０，１６９０，１６４５，
１４００゜１３９０．７６５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：Ｑ、ｓｓ　（３Ｈ，ｔ）１．２６　（２０Ｈ，ｍ）１．５４　（２Ｈ，ｍ）２．４７　（２Ｈ，ｔ）６．８０　（ＬＨ，ｍ）６．９０　（ＩＨ，ｍ）９．２０　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）９．４４　（Ｉ
Ｈ，ｓ）［００３８］合成例５４−ドデカノイルピロール−２−カルボン酸メチルエス
テルの合成合成例１と全く同様にしてラウリン酸２１３
ｇ　（１，０６モル）を原料とじて。収率９０％　ｍ、
ｐ、１０２−１０３℃ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　’：３２７０．２９２０，２８５０，１６９０．１６６ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．ｓａ　（３Ｈ，ｔ）１．２５　（１６Ｈ，ｍ）１．７０　（２Ｈ，ｍ）２．７５　（２Ｈ，ｔ）３．８８　（３Ｈ，ｓ）７．３０　（ＬＨ，ｍ）７．５３　（ＬＨ，ｍ）９．５０　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）［００３９］合成例６４　　（１−ヒドロキシドデシル）ピロール−２−カル
ボン酸メチルエステルの合成合成例５で得た４−ドデカノイルピロール−２−カルボ
ン酸メチルエステル２４５．５ｇ　（０，８０モル）に
テトラヒドロフラン１．５リツトルとメタノール０．１
５リツトルを加え、１０〜２１℃の温度で攪拌下、水素
化ホウ素ナトリウム１５．１ｇ　（０，４０モル）を少
しずつ加える。２０℃で攪拌し、１時間後更に水素化ホ
ウ素ナトリウム７．５ｇ　（０，２０モル）を加え、２
０℃で１時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し残渣に水７
００ｍ１と酢酸エチル２．４リツトルを加えた。有機層
を分取し水７００ｍ１、次いで飽和食塩水７００ｍ１で
順次洗浄してから無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧濃縮すると薄い褐色の結晶２４７．０ｇを得た。収率
９９％［００４０］ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　’：３４５０．３２４０，２９３０．１６８０δ：０．８８
　（３Ｈ，ｔ）１．２５　（１８Ｈ，ｍ）１．７３　（２Ｈ，ｍ）３．８５　（３Ｈ，ｓ）４．６３　（ＬＨ，ｍ）６．８８　（ＩＨ，ｍ）６．９２　（ＬＨ，ｍ）９．０５　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）［００４１］合成例７４−　（１−アセトキシドデシル）ピロール−２−カル
ボン酸メチルエステルの合成合成例６で得た４−（１−ヒドロキシドデシル）ピロー
ル−２−カルボン酸メチルエステル２４７．０ｇ　（０
，８０モル）のトルエン１．６リツトルの溶液に無水酢
酸１８０ｍ１（１，９１モル）とピリジン１８０ｍ１　
（２，２３モル）を加えて１０５℃で２．５時間加温し
た。室温まで冷却後２規定の塩酸溶液７００ｍ１で２回
洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．２リツトル
を加えて室温で３０分間攪拌した後、有機層を抽出する
。この抽出した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水各７００ｍ１で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得た結晶
をヘキサン７００ｍ１から再結晶してごく薄い褐色結晶
２５８．０ｇを得た。収率９２％　ｍ、ｐ、６９−７０
℃［００４２］ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３００．２９２０．１７０５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０１ｓｓ　（３Ｈ，ｔ）１．２５　（１８Ｈ，ｍ）１．８６　（２Ｈ，ｍ）２．０３　（３Ｈ，ｓ）特開平３−２９１２ｆ；６　（２１）３．８５　（３Ｈ，ｓ）５．７３　（ＬＨ，ｔ）６．８９　（ＬＨ，ｍ）６．９５　（ＩＨ，ｍ）９．０８　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）［００４３］合成例８４−ドデシルピロール−２−カルボン酸メチルエステル
の合成合成例７で得た４−（１−アセトキシドデシル）
ピロール−２−カルボン酸メチルエステル２５８．０ｇ
　（０，７３モル）のエタノール２．０リツトルの溶液
に１０％パラジウム−炭素１６ｇを加え、５０℃で水素
雰囲気下、接触水素還元を行った。５．５時間を要して
反応を完結させ、クロロホルム１．５リツトルを加えて
触媒を濾去し溶媒を減圧留去して、結晶を得た。エタノ
ール９５０ｍｌから再結晶をして４−ドデシルピロール
−２−カルボン酸メチルエステル１７９．６ｇを白色結
晶として得た。収率８３％　ｍ、ｐ、６８−６９℃［０
０４４］Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　ｃｍ　’：３３４０．２９２０，１６９ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．８８　（３Ｈ，ｔ）１．２５　（１８Ｈ，ｍ）１．５４　（２Ｈ，ｍ）２．４４　（２Ｈ，ｔ）３．８３　（３Ｈ，ｓ）６．７４　（２Ｈ，ｍ）８．８８　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）［００４５］合成例９４−ドデシルピロール−２−カルボン酸ヒドラジドの合
成合成例８で得た４−ドデシルピロール−２−カルボン
酸メチルエステル３．５７ｇ（１２ミリモル）をエタノ
ール７５ｍ１中でヒドラジン水和物（１００％）１５ｍ
ｌと加熱還流下３６時間反応させた後、冷却して析出し
た結晶を濾過し、４−ドデシルピロール−２−カルボン
酸ヒドラジド３．３０ｇを白色結晶として得た。収率９
２％　ｍ、ｐ、１３７−１３９．５℃ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ
ｍ−″１：３３２０．２９４０，２８６０，１６４５．１５４ＯＮ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：Ｑ、８４　（３Ｈ，ｔ）１．２２　（１８Ｈ，ｍ）１．４５　　（２Ｈ，ｍ）２．３３　（２Ｈ，ｔ）４．２５　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）６．５５　（Ｌ
Ｈ，ｍ）６．５９　（ＩＨ，ｍ）８．６０　（ＬＨ，ｓ）９．１１　　（ＩＨ，ｓ）［００４６］合成例１０４−ドデシルピロール−２−カルボン酸パラトルエンス
ルホニルヒドラジドの合成合成例９で得た４−ドデシルピロール−２−カルボン酸
ヒドラジド３．２９ｇ（１１ミリモル）にピリジン３５
ｍ１を加え、水冷攪拌下パラトルエンスルホニルクロリ
ド２．２３ｇ　（１２ミリモル）を少しずつ加えた。室
温で１，５時間反応させた後、反応液を６規定の塩酸７
０ｍ１を含む氷水に移し、攪拌して析出した結晶を濾過
し水洗した後、エタノール／水（１０／１）の混合溶媒
から再結晶をして４−ドデシルピロール−２−カルボン
酸パラトルエンスルホニルヒドラジド４℃ ［００４７］ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　’：３４２０．３３３０，２９４０，２８６０，１６５０，
１５４０゜１３３５．１１６５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．ｓｓ　（３Ｈ，ｔ）１．２６　（１８Ｈ，ｍ）１．５３　（２Ｈ，ｍ）２．３８　（３Ｈ，ｓ）２．４３　（２Ｈ，ｔ）６．５４　（ＬＨ，ｍ）６．７１　　（ＬＨ，ｍ）７．２３　　（２Ｈ，ｄ）７．３８　（ＬＨ，ｄ）７．７８　（２Ｈ，ｄ）７．８６　　（ＬＨ，ｄ）８．９５　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）［００４８］実施例２４−ドデシルピロール−２−アルデヒドの合成（表１中
の化合物Ｎｏ、３）合成例１０で得た４−ドデシルピロ
ール−２−カルボン酸パラトルエンスルホニルヒドラジ
ド２．２７ｇ　（５，１ミリモル）のエチレングリコー
ル溶液を１６０℃に加温し、これに炭酸ナトリウム１．
３５ｇ　（１３ミリモル）を−気に加えその後１．５分
間加熱した。反応液を室温に戻してから水を加えて酢酸
エチルで抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。前
記反応と全く同じスケール、操作で再度反応を行い、粗
生成物を合せてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１７１０）で精製して
得た結晶をエタノール／水の混合溶媒から再結晶して目
的とする４−ドデシルピロール−２−アルデヒド１．１
２ｇを薄黄色結晶として得た。収率４２％　ｍ、ｐ、６
４−６５℃［００４９］ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２００．２９４０，２８６０，１６９０゜１６５０゜１４０５゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．ｓｓ　（３Ｈ，ｔ）１、’；３６　（１８Ｈ，ｍ）１．５７　（２Ｈ，ｍ）２．４８　（２Ｈ，ｔ）６．８０　（ＬＨ，ｍ）６．９１　（ＬＨ，ｍ）９．３８　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ９．４４　（ＩＨ，ｓ）［００５０］Ｓ）実施例２と同様の方法により収率４３％で４−テトラデ
シルピロール−２−アルデヒドを合成した。ｍ、ｐ、７
０−７１℃ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　’：３３２０．２９４０，２８６０，１６８５，１６５０，
１４００゜７ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．８８　（３Ｈ，ｔ）１．２６　（２２Ｈ，ｍ）１．５７　（２Ｈ，ｍ）２．４８　（２Ｈ，ｔ）６．８０　（ＬＨ，ｍ）特開平３．２９１２６６　（２５）６．９１　　（ＬＨ，ｍ）９．４０　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）９．４４　（Ｌ
Ｈ，ｓ）［００５１］合成例１１４−メトキシビニルピロール−２−カルボン酸メチルエ
ステルの合成メトキシメチルトリフェニルホスホニウム
クロリド２００ｇ　（０，５８モル）のテトラヒドロフ
ラン１．５リツトルの溶液に、水冷攪拌下、リチウムジ
イソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２，０
１モル濃度）２２０ｍｌ　（０，４４モル）を滴下し、
室温で１時間攪拌した後、再び水冷下に４−ホルミルピ
ロール−２−カルボン酸メチルエステル５７．６ｇ　（
０，３８モル）のテトラヒドロフラン溶液４００ｍ１を
５〜８℃の温度で滴下した。室温で１時間反応させた後
、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し
て、４−メトキシビニルピロール−２−カルボン酸メチ
ルエステル３４．４ｇをＥ体とＺ体の混合物として得た
。収率５０％［００５２］ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：３．６３　（ｓ、　Ｅ体）３、７６　（ｓ、　Ｚ体）３．８５　（３Ｈ，ｓ）５、２０　（ｄ、　Ｚ体、Ｊ＝６．５Ｈｚ）５、６８　
（ｄ、　Ｅ体、Ｊ＝１３Ｈｚ）６、０１　（ｄ、　Ｚ体
）６．８２　（２Ｈ，ｍ）７．００　（ＬＨ，ｍ）７．１７　（ＬＨ，ｍ）９．１０　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）［００５３］合成例１２（２−メトキシカルボニルピロール）−４−アセトアル
デヒドの合成合成例１１で得た４−メトキシビニルピロ
ール−２−カルボン酸メチルエステル１３、Ｏｇ（７２
ミリモル）のイソプロピルアルコール２８０ｍ１と水２
８０ｍ１の混合溶液にパラトルエンスルホン酸１．１３
ｇを加えて３．５時間加熱還流した。冷後、飽和食塩水
を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を少量の炭酸水素
ナトリウムを含む食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／
ヘキサン＝２１５）で精製して目的とする（２−メトキ
シカルボニルピロール）−４−アセトアルデヒド７．５
０ｇをオイル状で得た。収率６２％［００５４］ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ’：３３４０．１７２０，１６９５，１２２０，７７ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３） δ：３．５７　（２Ｈ，ｔ）３．８５　（３Ｈ，ｓ）６．８１　（ＩＨ，ｍ）６．８８　（ＬＨ，ｍ）９．２６　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）９．７２　（Ｌ
Ｈ，ｄ）［００５５］合成例１３４−（２−）リゾセニル）ピロール−２−カルボン酸メ
チルエステルの合成ウンデシルブロマイド１４．１ｇ　
（６０ミリモル）とトリフェニルホスフィン１５．７ｇ
　（６０ミリモル）をキシレン中で１５時間加熱還流し
た後、キシレンを減圧留去し、エーテルを加えてデカン
テーションして上清を除いた。この操作を３回くり返し
、ウンデシルトリフェニルホスホニウムブロマイド１９
．３ｇを５％ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１，
６モル濃度）２０ｍｌ（３２ミリモル）を滴下した。攪
拌１０分後、水冷下で合成例１２で得た（２−メトキシ
カルボニルピロール）４−アセトアルデヒド２．１７ｇ
　（１３ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ
）を滴下し、更に３０分間反応させた。水を加えて酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸
エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製して目的とする４
−（２−）リゾセニル）ピロール−２−カルボン酸メチ
ルエステル３．４１ｇをオイル状で得た。収率８６％［００５６］ＩＲ（Ｎｅａ　ｔ）ｃｍ　’：３３４０．２９４０，２８６０，１６９０，７７ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３） δ：０．８８　（３Ｈ，ｔ）１．２６　（１６Ｈ，ｍ）２．００，２．２０　（ｅａｃｈ　　２Ｈ，ｍ）３．１
７，３．２２　（ｅａｃｈ　　２Ｈ，ｄ）３．８３　（
３Ｈ，ｓ）５．５０　（２Ｈ，ｍ）６．７４　（２Ｈ，ｍ）８．９５　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）［００５７］合成例１４４−（２−）リゾセニル）ピロール−２−カルボン酸ヒ
ドラジドの合成合成例１３で得た４−（２−）リゾセニ
ル）ピロール−２−カルボン酸メチルエステル３．６９
ｇ　（１２ミリモル）を用い、合成例９と同様の方法に
より４−（２−トリデセニル）ピロール−２−カルボン
酸ヒドラジド３．３９ｇを白色結晶として得た。収率９
２％　ｍ、ｐ、１２９．５−１３１．５℃３３１０，２
９３０，２８６０，１６４０，１６２０，１５３ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３） δ：Ｏ，ｓｓ　（３Ｈ，ｔ）１．２６　（１６Ｈ，ｒｎ）２．０８　（２Ｈ，ｍ）３．１５，３．２２　（ｅａｃｈ　　２Ｈ，ｄ）４．０
２　（２Ｈ，ｓ）５．４９　（２Ｈ，ｍ）６．４３　（ＬＨ，ｍ）６．７３　（ＩＨ，ｍ）７．３０　（ＩＨ，ｓ）９．４０　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）［００５８］合成例１５４−（２−）リゾセニル）ピロール−２−カルボン酸パ
ラトルエンスルホニルヒドラジドの合成合成例１４で得た４−（２−）リゾセニル）ピロール−
２−カルボン酸ヒドラジド３．３８ｇ　（１１ミリモル
）を用い、合成例１０と同様の方法により４−（２−ト
リデセニル）ピロール−２−カルボン酸パラトルエンス
ルホニルヒドラジド４．８１ｇを白色結晶として得た。収率９４％　ｍ、ｐ、１３１．５−１３３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ’：３３２０．２９３０，２８６０，１６４５，１５４０，
１１６ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：Ｑ、ｓｓ　（３Ｈ，ｔ）１．２６　（１６Ｈ，ｍ）２．１０　（２Ｈ，ｍ）３．１５，３．２１　（ｅａｃｈ　　２Ｈ，ｄ）５．５
０　（２Ｈ，ｍ）６．５４　（ＬＨ，ｍ）６．７２　（ＬＨ，ｍ）７．２４　（２Ｈ，ｄ）７．３５　（ＩＨ，ｄ）７．７８　（２Ｈ，ｄ）７．８５　（ＬＨ，ｄ）８．９６　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　　ｓ）［００５９］実施例４４−（２−）リゾセニル）ピロール−２−アルデヒドの
合成（表１中の化合物Ｎｏ、３３）合成例１５で得た４−（２−）リゾセニル）ピロール−
２−カルボン酸パラトルエンスルホニルヒドラジド４．
８０ｇを用い、実施例２と同様の方法により４−（２−
）リゾセニル）ピロール−２−アルデヒド１．４５ｇを
薄黄色結晶として得た。収率５０％　ｍ、ｐ、２９−３
２℃ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３００．２９４０，２８６０，１６５０，１４００．
７８５１．２６２．００゜３．１９゜５．５０６．８０６．９３９．４４９．６０［００６０１試験例１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：Ｑ、８８　（３Ｈ。ｔ）（１６Ｈ，ｍ）２．１０　（ｅａｃｈ３．２５　（ｅａｃｈ（２Ｈ，ｍ）（ＬＨ，ｍ）（ＬＨ，ｍ）（ＬＨ，５）（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　　５）２Ｈ，ｍ）２Ｈ，ｄ）特開平３−２９１２６６　（３Ｑ）本発明の化合物による脂質低下作用を以下の方法により
測定した。体重１４０〜１５０ｇのウィスター系雄ラットの６匹を
一群として、０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０にて懸濁した試
験化合物を５ｍｇ、１０ｍｇ、あるいは２０ｍｇ／ｋｇ
で１日１回、８日間経口投与した。試験化合物の最終投
与３時間後に採血し、血清中のトリグリセライド（ＴＧ
）をダイアヤトロン社製の中性脂肪測定用キット、ニュ
ークリンチツクＴＧを用いた酵素法により、又、コレス
テロール（Ｃｈ。ｌ）は協和メデックス社製のコレステロール定量用キッ
ト、デタミナーＴＣ５を用いた酵素法によりその量を測
定した。［００６１］結果は試験化合物を与えないコントロール群に対するＴ
Ｇ量、Ｃｈｏｌ量の低下の割合（％）で求めた。結果を
下記表４に示す。［００６２］

【表４】［００６３］

【発明の効果】

本発明の化合物は、低薬用量でも血清中のトリグリセラ
イドおよびコレステロ−ルに対して有効な低下作用を示
すので、高脂血症治療薬、更には抗動脈硬化薬として有
用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（ I ）【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式中、Ｒはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルバモ
イル、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルキルアミノ、Ｃ＿２〜Ｃ＿
６のジアルキルアミノ、Ｃ＿２〜Ｃ＿６のアシルアミノ
、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルキルチオ、メルカプト、Ｃ＿２
〜Ｃ＿６のアシルオキシ、カルバモイルオキシ、Ｃ＿６
〜Ｃ＿１＿２のアリール及びＣ＿３〜Ｃ＿７のシクロア
ルキルから選ばれる１以上の置換基によって置換されて
いてもよいＣ＿１＿０〜Ｃ＿１＿６のアルキル基又はビ
ニル基を１以上有するＣ＿１＿０〜Ｃ＿１＿６のアルケ
ニル基を表わす。）で示されるピロールアルデヒド誘導
体。