CN103787970A - 一锅煮法制备6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮的工艺 - Google Patents

一锅煮法制备6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮的工艺 Download PDF

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巫凯
柳青
苟远诚
王涛
黄莉莎
王绪堃
马苏峰
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一种一锅煮法制备6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮（Ⅰ）的工艺。6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮为匹杉琼合成的重要中间体，匹杉琼是一种新的氮杂蒽醌类药物，用于治疗多复发性或者难治的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。本发明操作简单，成本较低，利于大规模合成。

Description

一锅煮法制备6,9-二氟苯并异喹啉-5,10-二酮的工艺
技术领域
 本发明属于药物化学领域，具体涉及匹杉琼中间体6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮的合成技术。
背景技术
匹杉琼是一种新的氮杂蒽醌类药物，用于治疗多复发性或者难治的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，目前处于三期临床研究阶段。它既可以减少蒽环类药物相关的心脏毒性，又不会降低抗癌疗效，具有广泛的应用前景。
6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮为匹杉琼合成的重要中间体，现仅有一种公开的合成路线（CN1282738A，CN1145028，EP0503537A1）。反应式如下：
Figure 2014100149139100002DEST_PATH_IMAGE002
 
该工艺经过三步反应得到目标产物，后处理繁琐，成本较高，不利于工业化生产。
发明内容
为了克服上述技术方案中存在的缺陷，本发明公开了一种一锅煮法制备6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮的工艺，反应路线如下：
  
Figure 2014100149139100002DEST_PATH_IMAGE004
具体操作步骤为：3,4-吡啶二羧酸加入到发烟硫酸中，于45-55 ℃搅拌2-3 h，缓慢滴加对二氟苯，滴加完毕后升高温度至80-90 ℃反应2-4 h，继续升高温度到135-145 ℃反应2-4 h停止加热，冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水中，过程中控温低于25 ℃，调节pH至1-2，过滤即得到目标产物。
其中原料的投料比（质量比）为3,4-吡啶二羧酸：对二氟苯：发烟硫酸=1：6.5~7.0：3.5~4.2。
 
具体实施方式：
以下实例用于说明本发明，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则和精神之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均就包含在本发明的保护范围之内。
 
实例一：
    在250 mL的反应容器中加入20%发烟硫酸40 mL, 加入3,4-吡啶二羧酸20 g，50 ℃下加热搅拌反应2 h，温度升高到90 ℃，搅拌下缓慢滴加对二氟苯123 mL，加热搅拌反应2.5 h，常压蒸出多余的对二氟苯，升高温度到140 ℃左右反应3 h，将反应混合物冷却至室温，缓慢倒入500 mL冰水中，用40％NaOH 调节pH至1，抽滤，滤饼用冰水淋洗，在THF中重结晶得黄色固体18.2 g，收率为62%。
Mp.：197.0-199.0 ℃。
1H NMR(CDCl3)：9.54(s,1H),9.12(d,1H),8.03(d,1H),7.57(m,2H)
实例二：
在三口瓶中加入20%发烟硫酸176 mL, 加入3,4-吡啶二羧酸100 g，48 ℃下加热搅拌反应2.5 h，温度升高到89 ℃，搅拌下缓慢滴加对二氟苯586 mL，加热搅拌反应3 h，常压蒸出多余的对二氟苯，升高温度到140℃左右反应3.5 h，把反应混合物冷却至室温，缓慢倒入2.5 L冰水中，用40％NaOH 调节pH至2，抽滤，滤饼用冰水淋洗，在THF中重结晶得黄色固体82.2g，收率为56%。
Mp：197.5-199.9 ℃。
实例三：
在3 L的反应容器中加入20%发烟硫酸633 mL,加入3,4-吡啶二羧酸300 g，52 ℃下加热搅拌反应2 h，温度升高到91 ℃，搅拌下缓慢滴加对二氟苯1.9 L，加热搅拌反应3 h，常压蒸出多余的对二氟苯，升高温度到140℃左右反应4 h，把反应混合物冷却冷却至室温，缓慢倒入7.5 L冰水中，用40％NaOH 调节pH至2，抽滤，滤饼用冰水淋洗，在THF中重结晶得黄色固体135.5 g，收率为52%。
Mp：196.5-198.1 ℃。

Claims (2)

1.一种一锅煮法制备6，9-二氟苯并异喹啉-5，10-二酮（Ⅰ）的工艺，其特征在于：将3,4-吡啶二羧酸加入到发烟硫酸中，于45-55 ℃搅拌2-3 h，缓慢滴加对二氟苯，滴加完毕后升高温度至80-90 ℃反应2-4 h，继续升高温度到135-145 ℃反应2-4 h停止加热，反应液冷却至室温，缓慢倒入冰水中，过程中控温低于25 ℃，调节pH至1-2，过滤即得到目标产物
                                                        
Figure 123510DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求2所述方法，原料的投料比（质量比）为3,4-吡啶二羧酸 ：对二氟苯 ：发烟硫酸=1 ：6.5~7.0 ：3.5~4.2。
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