JP2937376B2 - 徐放性医薬組成物 - Google Patents

徐放性医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は徐放性医薬組成物に関し、特に水に高い溶解
性を持つ活性処方成分を含む徐放性医薬組成分およびそ
れを製剤する方法に関する。
従来の技術 従来の技術で知られているごとく、多くの疾患の治療
的および予防的処理において活性医薬処方成分を徐放性
の形で提供することが望まれている。望ましくは、徐放
性により長時間にわたり一般的に一定の速度の放出がお
こる一方、従来の技術で多くの徐放性処方が知られてい
るが、水に高い溶解性の活性医薬処方成分に対する徐放
性計画の拡張は非常に制限されてきた。従来の技術にお
いて活性処方成分の水への高い溶解性は“用量ダンピン
グ”として知られている現象になりやすい生成物を発生
する傾向があることが観察されている。即ち、活性処方
成分の放出はしばらくの間遅延されるが、しかし一度放
出が始まったら放出の速度は非常に速い。さらに、活性
処方成分の血漿濃度の変動が起こりがちでありそのため
毒性が増加しそうである。さらに、活性処方成分の血漿
濃度のある程度の日毎の変動もまた注意されてきた。
従来の技術の製剤はまた他の欠点も持っており、例え
ば従来の技術における製剤の生物学的利用能は食品によ
りだめにされるであろう。複雑な投与計画が服薬不履行
を導くのでこのことは重要である。
例えば、典型的高水溶解性活性処方成分にはオピオイ
ド薬剤が含まれ、それらはまだ急性および慢性の痛み、
特に癌のごとき終末疾患に伴う痛みの処置に主要な役割
を果たしている。
モルヒネは癌の痛みの処置において選択されるべきオ
ピオイド薬と見なされている。範囲および程度に関して
副作用が受け入れられる程度で充分な痛み除去が得られ
るならば、経口経路による投与が好適であることが例外
なく認められている。最近まで、モルヒネ液体または直
ちに放出される錠剤処方が癌の痛み処置の経口投与に対
し医者が入手できる唯一の剤形であった。
モルヒネの経口投与には多くの批判者があり、効力の
想像される欠除を指摘している。しかしながら、蓄積さ
れた証拠により（特に収容所環境から）もし各々の患者
に対し用量および投与間隔が特別に最適化され、即ちモ
ルヒネ用量が痛みの再発前、および厳密に制限された投
与計画で投与されるならこの批判は根拠がないことが示
された。実際的には、この手段ではモルヒネ用量は10mg
から500mgより多い範囲で投与間隔は２から６時間毎の
範囲である。血液モルヒネ濃度および痛み除去の関係は
手術後および癌の痛みの処置において確立されてきた。
研究により各々の患者に対しモルヒネの最小有効濃度
（MEC）があることが提案された。手術後の痛みの処置
におけるMECにおいては患者間で５倍の異変があり癌の
痛みに対してはこの変異はより大きくなっている。オピ
オイドに対するMECのこの概念はペチジン、メタドン、
フェンタニルおよびケトベミドンに対してもまた示され
た。経口または非経口投与の繰返しにより血中オピオイ
ド濃度がゆらぎ、しばしばピーク濃度が副作用を生じ、
一方谷間の濃度では通常不十分な痛み除去となる。それ
ゆえ、血中オピオイド濃度のゆらぎを減少させ、痛みの
除去を長時間持続させる（例えば徐放性製剤）モルヒネ
処方は末期治療における改良された痛み除去に対し広い
可能性を持っている。
現在、ただ１つのそのような製剤（MSTコンチナスま
たはMSコンチン）が全世界的に売られている。しかしな
がら、薬動学および薬力学を合わせたデータは、この製
造品はある程度の徐放性特性を持つ実際には遅延放出処
方であることを示している。製造者は12時間の投与間隔
を推薦しているが、多くの臨床経験は連続的な痛み除去
には８時間間隔がより現実的であることが示されてい
る。
本発明が解決しようとする問題点 従って、従来の技術に関連した１つまたはそれ以上の
難点を克服また少くとも緩和するのが本発明の目的であ
る。
問題を解決するための手段 従って、本発明の第１の様相において、 少くとも１つの高溶解性の処方成分を含むコア要素；
および 強度の酸性にpHにおいて部分的に可溶性で活性処方成
分のゆっくりした速度の放出を提供し、および長時間に
わたって治療範囲以内に活性の活性処方成分の血中レベ
ルが維持されるように、長時間にわたって腸内では比較
的一定のより速い速度で活性処方成分の吸収が得られる
コア要素のためのコア剤皮を含む徐放性医薬ペレット組
成物が提供される。
ここで使用される“徐放性”とは血中レベルが治療範
囲内にしかも毒性レベル以下に長時間に渡って（例えば
10から24時間またはそれ以上）維持されるような速度で
の活性処方成分の放出を意味する。ここで使用される
“高い水溶解性処方成分”とは、30の中へ約１（30重量
部の水中へ１重量部の固形成分が溶解することを意味す
る）またはそれ以上の水性溶解度を持つ医薬として活性
な経口投与できる処方成分を意味する。
ここで使用される“生物学的利用能”とは薬剤製造物
から活性薬剤成分が吸収され、薬剤作用部位で利用可能
となる程度を意味する。
高溶解性の活性処方成分は抗ヒスタミン薬、抗生物
質、抗結核薬、コリン作動薬、抗ムスカリン薬、交感神
経興奮薬、交感神経遮断薬、自律神経作用薬、鉄製剤、
止血薬、心臓薬、抗高血圧薬、血管拡張薬、非ステロイ
ド抗炎症薬、アヘン製剤、作動薬、抗けいれん薬、トラ
ンキライザー、覚醒薬、バルビツレート、鎮静薬、去痰
薬、鎮吐薬、胃腸薬、重金属拮抗薬、抗甲状腺薬、性尿
器平滑筋弛緩薬およびビタミンからなる群より選択され
るであろう。本発明は溶解度特性がpH依存性であっても
pH依存性でなくても高溶解性の活性処方成分に応用でき
る。
高溶解度の活性処方成分の例が以下の表に示されてい
る。
以下の説明において高い水溶解性の活性処方成分がオ
ピオイド薬剤モルヒネを例として例示されるであろう。
しかしながらこれはただの例示であり本発明がそれに制
限されるわけではない。好適には、活性処方成分はコデ
イン、デキストロモラミド、ヒドロヒドン、ヒドロモル
ヒネ、ペチジン、メタドンモルヒネおよびプロポキシフ
ェンの塩からなる群より選択されるアヘン製剤である。
モルヒネは中枢神経系中のミュー、カッパおよび多分
デルタセレプターの作動薬として基本的に作用する。こ
れらのレセプターに作用することにより以下の薬理的効
果が見られる。痛み知覚に対する中心作用による無痛覚
とともに有害な感覚の中心伝播に対する活性調節効果。
それはまた眠気および多幸症も起こす（しばしば心身違
和を通して、特に痛みのない人に）。
本発明に従った医薬ペレット剤組成物は多数のコーチ
ングされたコア要素を含むであろう。
医薬組成品は単一剤として提供されるであろう。カプ
セルにつめられた形が使用されるかもしれない。
医薬ペレット剤組成物はペレットまたは錠剤にしたペ
レットの形で提供されるであろう。錠剤は随意に適切な
医薬品添加物を添加しペレットの圧縮により形成される
であろう。
本発明の好適な様相では、コア剤皮は使用に際して、
徐放性組成物のための解離プロフィールを発生させ、そ
れは直ぐ利用可能な形の少くとも１つの活性処方成分を
等量含んでいるカプセル、錠剤または液体製剤に対し本
質的に等しい生物学的有効性を提供するのに必要とされ
る最小解離プロフィールと等しいかより大きい。
ここで使用される“解離プロフィール”とは時間の関
数としての放出された活性処方成分の量のプロットを意
味する。解離プロフィールは標準試験USP XXII1990（試
験（711））を含む薬剤放出試験（724）を利用して測定
されるであろう。プロフィールは選択された試験条件に
より特徴付けられる。それ故解離プロフィールは前もっ
て選択されている軸速度、解離培地の温度およびpHによ
り決定されるであろう。
第１の解離プロフィールは胃のpHに近似されたpHレベ
ルで測定されるであろう。少くとも第２の解離プロフィ
ールは腸内の少くとも一点のpHに近似されたpHレベルで
測定されるであろう。
高度に酸性のpHは胃をまね、より弱い酸性から塩基性
のpHは腸をまねている。ここで使用される“高度に酸性
のpH"とは約１から４の範囲のpHを意味する。術語、
“より弱い酸性から塩基性のpH"とは４以上で約7.5まで
の（好適には約６から7.5）pHを意味する。
約1.2のpHが胃のpHをまねるため使用されるであろ
う。
約6.0から7.5（好適には7.5）のpHが腸のpHの模倣の
ため使用された。
更なる好適な様相に従うと、第１の解離プロフィール
は胃のpHに近似されたpHレベルで測定され、第２の解離
プロフィールは腸内の少くとも１点のpHに近似されたpH
レベルで測定される；徐放性組成物のための第１および
第２の解離プロフィールは各々直ぐ利用可能な形の少く
とも１つの活性成分を等量含んでいるカプセル、錠剤ま
たは液体剤形に対し、本質的に等しい生物学的有効性を
提供するのに必要とされる最小解離と等しいかまたはそ
れ以上である。
さらに好適には、組成物はその使用において非被覆形
の活性処方成分と比較して、24時間以上にわたり定常状
態での活性処方成分の血漿濃度のより少ないゆらぎを示
し、および／または少くとも１つの活性成分を徐放性の
形で含む既知のカプセルまたは錠剤に比較して活性処方
成分の血漿濃度のより少ない日毎の変動を示した。
例えばMSコンチン、MSTコンチヌスおよびモルヒネ溶
液を含む市販の既知のモルヒネ組成物と本質的に等し
い、またはより良好の生物学的効果を示す解離プロフィ
ールが生じた。
従って、本発明の好適な様相では、 モルヒネ化合物を含むコア要素；および 強度の酸性pHで部分的に可溶性でモルヒネ化合物をゆ
っくりした速度で放出させ、腸内では長時間にわたって
比較的一定のより速い速度でのモルヒネ化合物が吸収が
得られるコア要素のためのコア剤皮を含む徐放性医薬ペ
レット組成物が提供される。
さらに活性処方生物が徐放性ペレット形で提供される
ので24時間以上の期間にわたり定常状態で活性処方成分
の血漿濃度のゆらぎが有意に少なくなり、非コーティン
グ形での活性処方成分に比較して投与回数が少なくなる
であろうことが理解されるであろう。
同様に、本発明に従っている医薬ペレット組成物は従
来の技術の製剤より（例えば、2,3または４回の日用量
投与計画で投与された場合）活性処方生物の血漿濃度は
より少ない日毎の変動を示したことが観察されている。
さらに、本発明に従った医薬ペレット組成物は、用量
ダンピングの形跡を示さなかった。本医薬ペレット組成
物から発生する活性処方成分の相対的生物学的有効性は
食品により影響されず、そのため生成物は食事に関係な
く取れるので服薬遵守が改善されるであろう。
さらに、コア剤皮は例えば患者の胃の中で出会うごと
き酸性pHで部分的に可溶であるので、胃の中で活性処方
成分のいくらかのゆっくりした放出が起こるであろう。
活性処方成分のゆっくりした速度の放出もまた比較的一
定の速度であろう。
活性処方成分は腸コアコーチング成分を溶解するのに
十分にアルカリ性でない胃腸管の領域でも吸収されるで
あろう。
それ故活性処方成分は患者の幽門括約筋の本質的に直
ぐ後の吸収領域で吸収される。そのような吸収領域はpH
約1.2およびpH5.5の間のpHにより一般的に特徴付けられ
るであろう。吸収は小腸で起こるであろう。しかし吸収
は長時間にわたって続くだろうからある程度の吸収はさ
らに大腸中のある点で起こるであろう。
水へ高い溶解度を持つ活性処方成分がモルヒネ化合物
である場合モルヒネ化合物は任意の適した形をとるであ
ろう。モルヒネ化合物は無水または水和の形で存在でき
る。モルヒネ化合物は塩の形で提供されるであろう。硫
酸モルヒネが好適である。硫酸モルヒネ５水和物が特に
好適である。
本発明による徐放性医薬ペレット組成物の利点は以下
のごとく要約されるであろう。
（ｉ）定常状態でモルヒネ血中レベルが最大血中レベル
の75％より高いかまたは等しい時間（ｔ＞0.75Cmax）は
約３時間またはそれ以上であろう。一般的にｔ＞0.75C
maxは3.5時間またはそれ以上であろう（MSコンチンに対
するｔ＞0.75Cmaxは3.5時間であったと報告されてい
る）。
（ii）定常状態で血中モルヒネ濃度のピークと谷間の変
動は60〜100％の間であろう。（MSコンチンに対するこ
れらの変動は約300％および４時間ごとのモルヒネ溶液
では約200％と報告されている）。
（iii）日毎の変動は減少しているであろう。
（iv）最も速い状態での投与と比較した場合、食品の共
投与は有意にモルヒネ吸収の程度を減少させず、モルヒ
ネ吸収の速度を変化させない（MSコンチンからのモルヒ
ネ吸収に対する食品の影響は知られていない）。
（ｖ）被検者内および被検者間の血液モルヒネ薬動学の
変動が減少されている。
従って本発明に従った好適な様相において 少くとも１つの高溶解度の活性処方成分を含むコア要
素；および 強度の酸性pHにおいて活性処方成分の緩慢な速度での
放出およびより弱い酸性から塩基性pHでの長時間にわた
る比較的一定のより速い速度での放出を与えるハイブリ
ッドコア剤皮を含む徐放性医薬ペレット組成物が提供さ
れる。
望ましくは、本発明のいくつかの応用のために、より
弱い酸性から塩基性pHでの放出速度が強度に酸性のpHの
速度により、好適には1.2から３倍速い。
ハイブリッドコア剤皮は pHに関係なく本質的に不溶性である少くとも１つの重
合体（不溶性マトリックス重合体）；および 本質的に酸性pHは不溶性であるがより弱い酸性から塩
基性pHでは少くとも部分的に可溶性の少なくとも１つの
腸溶性重合体（腸溶性重合体）； 酸性で少くも部分的に可溶性の少くとも１つの成分
（酸可溶性重合体）を含んでいるであろう。
pH依存性または依存性でない薬剤のための酸性pHでの
緩慢な放出速度および長時間にわたるより速い比較的一
定の速度での放出を達成するにはハイブリッドコア剤皮
組成物中に上記の３つの組成物が含まれる必要があるこ
とが見い出されている。
好適には腸溶性重合体はより弱い酸性から塩基性pHで
は用意に溶解可能である。
好適には少くとも部分的に可溶性成分は容易に水に可
溶の成分である。
従って、ハイブリッドコア剤皮は有効量の pHに関係なく本質的に不溶性であるマトリックス（不
溶性）重合体、 溶解度がpH依存性である腸溶性重合体、 および 少くとも部分的に酸可溶性成分を含んでいるであろ
う。
ハイブリッドコア剤皮の強度に酸性のpHでの解離の速
度は少くとも１つの部分的な酸可溶性成分、pH依存性お
よびpH依存性でない重合体の量、および剤皮の厚さに依
存するであろう。典型的なコア剤皮は約５から200μｍ
の範囲にあり、好適には約25から50μｍの範囲にある。
従って、厚さおよび／またはハイブリッドコア剤皮の組
成を変更することにより吸収の速度が変更されることが
理解されるであろう。
強度の酸性pHの最小解離プロフィールの達成するため
の少なくとも部分的な酸可溶性成分の最小量および／ま
たは剤皮の最大の厚さが一度確立されたら、組成を調節
するための選択および／または剤皮の厚さを計画するの
は簡単なことである。
少くとも１つの腸溶性重合体はフタル酸酢酸セルロー
ス、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HP
MCP）、フタル酸酢酸ポリビニール、メタクリル酸共重
合体、コハク酸酢酸ヒドロキシブロピルメチルセルロー
ス、セラック、トリメリト酸酢酸セルロースおよびその
混合物から選択されるであろう。特に好適な腸溶性重合
体にはカルボキシル基を持つ合成レジンが含まれる。
“ユードラジットL100−55"と称される商標で販売され
ているメタクリル酸：アクリル酸エチルエステル1:1の
共重合体が適していることが観察されている。
少くとも１つの腸溶性重合体は剤皮中に賦形剤および
可塑剤の重量を除いたハイブリッドコア剤皮の総重量に
基づいて、重量で約１から60％の量、好適には重量で２
から20％、より好適には重量で５から15％の量存在す
る。
少くとも部分的な酸可溶性成分はポリビニルピロド
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビ
ニルアルコールおよび糖、塩または有機酸のごときその
単量体およびその混合物から選択されるであろう。
少くとも部分的に酸可溶性成分は賦形剤および可塑剤
の重量の除いたハイブリッドコア剤皮の全重量に基づい
て、重量で約１から60％、好適には重量で15から40％、
より好適には重量で20から35％の量で剤皮中に存在する
であろう。
少くとも１つの不溶性マトリックス重合体はpHに関係
なく本質的に不溶性の適当な医薬に適した重合体であろ
う。重合体はエチルセルロース、アクリル酸および／ま
たはメタクリル酸エステル重合体またはその混合物から
選択され、類似体も使用されるであろう。低四級アンモ
ニウム含量を持つアクリル酸またはメタクリル酸の重合
体または共重合体が使用されるであろう。アクリル酸エ
チルエステル：メタクリル酸メチルエステル（1:1）共
重合体が適していることが観察されている。
少くとも１つの不溶性マトリックス重合体は賦形剤お
よび可塑剤の重量を除いたハイブリッドコア剤皮の全重
量に基づいて、重量で約１から85％、好適には重量で35
から75％、より好適には重量で45から65％の量で剤皮中
に存在するであろう。
ハイブリッドコア剤皮は更に少なくとも１つの可塑剤
を含んでもよく；および随意に 少くとも１つの賦形剤を含んでもよい。
従って１つの好適な様相では、ハイブリッドコア剤皮
は ハイブリッドコア剤皮の全重量に基づいて重量で０か
ら約50％、好適には重量で2.5から30％の、フタル酸ジ
エチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリエチルアセ
チル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、ポリエチレ
ングリコールおよびグリセロールおよび類似物から選択
される少くとも１つの可塑剤；および ハイブリッドコア剤皮の全重量に基づいて重量で０か
ら約75％の二酸化ケイ素、二酸化チタニウム、タルク、
アルミナ、デンプン、カオリン、ポラクリリンカリウ
ム、粉末セルロースおよび微結晶セルロースおよびその
混合物から選択される賦形剤を含んでいる。
少くとも１つの可塑剤はフタル酸ジエチル、クエン酸
トリエチル、クエン酸トリエチルアセチル、トリアセチ
ン、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコールおよ
びグリセロールおよび類似物から選択されるであろう。
使用される可塑剤は剤皮処方に使用された重合体および
コーチング溶液または、分散液と可塑剤との適合性によ
り大部分指示されるであろうことが理解されよう。酸ま
たは水可溶性可塑剤はまた部分的水可溶性成分として機
能するためにも使用できることに注目されたい。可塑剤
はコア剤皮の物理的安定性を改良するように機能するで
あろう。重合体が高いガラス転移温度を持っている場合
および／または比較的低分子量の場合可塑剤が特に好適
である。
可塑剤は適切な有効量存在するであろう。ハイブリッ
ドコア剤皮の全重量に基づいて、重量で０から約75％、
好適には重量で15から60％、より好適には重量で25から
45％の量が適していることが見い出されている。
さらに好適な様相に従うと、ハイブリッドコア剤皮は の処方を持っている。
本発明の好適な様相において本発明に従う医薬組成物
のコア要素は有効量の 少くとも高溶解度の活性処方成分； 少くとも１つのコア種子；および 少くとも１つの結合剤 を含んでいるであろう。
活性処方成分は適切な有効量存在することであろう。
活性処方成分の量は活性処方成分の力価および薬剤製造
物の１回服用量の容量に依存している。活性処方成分は
コア要素の全重量に基づいて重量で約0.1から95％の量
存在するであろう。活性処方成分は好適にはモルヒネ化
合物であろう。モルヒネ化合物はコア要素の全重量に基
づいて、重量で約10から60％の量にて存在するであろ
う。
結合剤はコア要素の全重量に基づいて重量で約0.1か
ら45％、好適には重量で約0.1から20％の量で存在する
であろう。
結合剤は任意の適した型でよい。適した結合剤はポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース
およびヒドロキシエチルセルロース、糖およびその混合
物から選択されるであろう。結合剤は顆粒化溶液の形で
提供されるであろう。水性または有機溶媒も含まれるで
あろう。メタノール、エタノールまたはその混合物が溶
媒として使用されるであろう。
コア種子の大きさおよび量は含まれるであろう活性処
方成分の量に依存して、約100μｍから1700μｍまで実
質的に変化するであろう。従ってコア種子は活性処方成
分の力価に依存して、コア要素の全重量に基づいて約５
から99％、好適には重量で40から90％まで変化するであ
ろう。そのような直径のコア種子は約200から2000μｍ
の直径を持つ最終コア要素を提供するであろう。
コア種子は任意の適した型で良い。糖または活性コア
種子が使用されるであろう。
コア要素はさらに他の担体または可塑剤、賦形剤、安
定化剤および着色剤を含むであろう。適した賦形剤は二
酸化ケイ素、タルク、二酸化チタン、アルミナ、デンプ
ン、カオリン、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロー
スおよび微結晶性セルロースおよびその混合物のごとき
不溶性物質から選択されるであろう。可溶性賦形剤はマ
ンニトール、ショ糖、乳糖デキストロース、塩化ナトリ
ウム、ソルビトールおよびその混合物から選択されるで
あろう。
好適な様相においてコア要素は少くとも１つのモルヒ
ネ化合物の有効量：随意に 少くとも１つのコア種子；および 少くとも１つの結合剤を含んでいる。
コア要素は 硫酸モルヒネ 重量で10から60％ コア種子 重量で30から89.9％ ヒドロキシプロピル メチルセルロース 重量で0.1から10％ なる処方を持っているであろう。
別のコア種子は 硫酸モルヒネ 重量で10から60％ コア種子 重量で30から87.5％ ポリビニルピロリドン 重量で2.5から10％ なる処方を持っているであろう。
ハイブリッドコア剤皮組成物は溶液、分散液または懸
濁液の形で提供されるであろう。
溶液の形においては溶媒がハイブリッドコア剤皮組成
物の全重量に基づいて重量で約25から97％、好適には85
〜97％の量で存在するであろう。重合体のための溶媒は
水、メタノール、エタノール、メチレンクロリドおよび
その混合物のごとき溶媒であろう。
分散また懸濁の形では、希釈培地がハイブリッドコア
剤皮組成物の全重量に基づいて重量で約25から97％、好
適には75〜97％の量で存在し、それは主として水からな
っているであろう。
典型的ハイブリッドコア剤皮処方は以下のごとき量で
製剤される： 随意に、溶媒を除いたコア剤皮処方重量の50％を超え
ない量の賦形剤を加えてもよい。
本発明の更なる様相において、徐放性医薬ペレット組
成物を製造する方法が提供され、その方法は 少くとも１つの高溶解度の活性処方成分；および 少くとも１つの結合剤 を含むコア要素；および pHに無関係に本質的に不溶性である少くとも１つの重
合体； 酸性pHでは本質的に不溶性であるが、より弱い酸性か
ら塩基性pHでは少くとも部分的に可溶性である少くとも
１つの腸溶性重合体；および 酸性pHで少くとも部分的に可溶性である少くとも１つ
の成分の溶液、懸濁液または分散液を含むハイブリッド
コア剤皮組成物を提供し； コア要素を流動床反応器内へ導入し；および コア要素上にハイブリッドコア剤皮組成物をスプレー
することを含んでいる。
好適な様相において、本方法はさらに 少くとも１つの高溶解度の活性処方成分； 少くとも１つの結合剤；および 少くとも１つのコア種子 を提供し；および コア種子を活性処方成分および結合剤でコーチングし
て コア要素を形成する予備的工程を含んでいるであろ
う。
他の型においては少くとも１つの結合剤は顆粒化溶液
として提供される。この形においてはコーティング工程
は球状化法として実施される。球状化法ではコア種子を
活性処方成分として接触させ、同時にそれに顆粒化溶液
を加える。球状化法は球状化機械中で実施されるであろ
う。
本発明のさらに別の様相においては、本方法は更に下
記の予備的工程を含む 少くとも１つの高溶解度の活性処方成分； 少くとも１つの結合剤；および 有効量の溶媒 を提供し； 処方成分を混合し；およびマルメリゼーションに続い
て処方成分を押出成形にかけてコア要素を形成させる。
溶媒は水性または有機溶媒またはその混合物であるで
あろう。溶媒は処方成分が押出されるのを可能にする有
効量存在するであろう。
形成されたコア要素は次に乾燥工程にかける。乾燥工
程は流動床または乾燥オーブン中で実施される。
好適な形として少くとも１つの結合剤および活性処方
成分が溶液またはスラリーで提供される。この形ではコ
ア種子は溶液またはスラリーでスプレーされる。スプレ
ー工程は任意の適したコーティング装置中で実施される
であろう。コーティング装置は流動床室、好ましくは回
転流動床機であろう。
コア要素のスプレーコーティングは底部頂部または接
線に沿って位置しているスプレーノズルを利用して行わ
れる。底部スプレーノズルは流動床の底に接近して存在
し上を向いており、一方頂部スプレーノズルは床の内容
物の上にあり下を向いている。流動床の中間部にもスプ
レーノズルがあり、回転しているコア要素の接線方向に
スプレーできるように位置されている。
徐放性医薬ペレット組成物は従来の技術で使用された
ものと同様の投与計画により投与されるであろう。例え
ば多ペレットカプセル化形は徐放性型で８から24時間毎
に投与される。
本発明のさらに好適な様相においてモルヒネ含有の医
薬ペレット組成物は２または３回または４回の毎日の投
与により効果的な痛みの除去を行なう。投与の有用性は
10mg,20mg,50mg,100mg,200mg,500mgまたは必要とされる
カプセルの他の服用量強度で達成されるであろう。
医薬ペレット組成物は多ペレットカプセル化、まき散
らせるような小袋または錠剤の形であろう。
本発明の更なる様相に従うと、痛みを伴なう状態の処
置を必要としている患者のそのような処置の方法が提供
され、その方法は 少くとも１つの高溶解度のモルヒネ化合物を含んでい
るコア要素；および 強度の酸性のpHで部分的に溶解し、腸内では長時間に
わたって比較的一定の速度でモルヒネ化合物が吸収され
るようなコア要素のためのコア剤皮を含む有効量の徐放
性医薬ペレット組成物を患者に投与する。
本発明のこの様相に従った処置の方法は、急性および
慢性の痛み、特に手術後の痛み同様に癌および慢性背痛
のごとき末期疾患に伴われた痛みの処置に応用できる。
好適には医薬徐放性組成物は単一剤で提供され、約８
から24時間の間隔で投与される。
本発明はより完全に付随する実施例を参考にしながら
説明されるであろう。しかしながら以下の記載は例示の
ためだけのものであり、前に特定した本発明の一般性に
対する制限のごとき事項と取ってはならない。
実施例 １ 処方 １ コア組成１ 硫酸モルヒネ５水和物 194g コア種子 170g ポリビニルピロリドン 37g エタノール 185g ハイブリッドコア剤皮組成１ ポリエチレングリコール 12g エチルセルロース 25g フタル酸ジエチル 2g メタクリル酸：アクリル酸 エチルエステル1:1共重合体 5g タルク 22g エタノール 667g 処方 ２ コア組成２ 硫酸モルヒネ５水和物 194g コア種子 170g ポリビニルピロリドン 37g エタノール 185g ハイブリッドコア剤皮組成２ ポリエチレングリコール 25g エチルセルロース 41g フタル酸ジエチル 3g メタクリル酸：アクリル酸 エチルエステル1:1共重合体 4g タルク 37g エタノール 1106g 処方 ３ コア組成３ 硫酸モルヒネ５水和物 364g コア種子 733g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 14g エタノール 986g ハイブリッドコア剤皮組成３ ポリエチレングリコール 47g エチルセルロース 90g フタル酸ジエチル 19g メタクリル酸：アクリル酸 エチルエステル1:1共重合体 20g タルク 88g エタノール 2509g 球状化コア製造（コア組成１および２） コア種子を球状化機に置く。コア種子は活性処方成分
および不活性可塑剤の乾燥混合物で被覆され、その間付
随して結合剤成分の溶液を添加する。
そのようにして形成された湿ったコアは流動床乾燥器
中で１時間乾燥する。
回転コーティングコア製造（コア組成３） コア種子を回転流動床器に置く。コア種子は少くとも
１つの結合剤を（適した液体中）含む活性処方成分およ
び賦活性可塑剤の懸濁液または溶液でコーティングす
る。そのようにして形成された湿ったコアは適当な乾燥
器中で１時間乾燥する。
ペレット製造 （ａ） 乾燥球状化コア１および２を流動床コーティン
グ器に置く。ハイブリッドコア剤皮組成１および２をコ
ア１および２上にスプレーし処方１および２のペレット
を各々形成させる。本過程の終わりにペレットの流動床
乾燥を行う。
（ｂ） 乾燥コア３を回転流動床または通常の流動床コ
ーティング器に置く。ハイブリッドコア剤皮組成３をコ
ア３上にスプレーして処方３のペレットを形成させる。
試験法USP XXII1990（試験711）を利用してペレット
1,2および３に対する解離試験が実施された。試料は前
もって脱ガスされ37℃に平衡化されている水性培地中に
溶解される。培地は酵素無しのUSP pH1.2培地およびpH
7.5リン酸緩衝液である。既知の容量の試料を指図され
ているごとく示された間隔で浴から取り出し、適切な検
定過程にかける。解離プロフィールとして、時間の関数
としての硫酸モルヒネmgをプロットする。
試験はpH1.2およびpH7.5にて実施する。
試料を含むかごを約50r.p.m.で回転させ、水性培地は
約37℃に維持する。
結果を表１から６および図１から６に示した。処方１
のpH1.2および7.5の結果を各々表１および２に示した。
処方１のペレットのハイブリッド剤皮はpH1.2での解離
を可能にし、pH7.5では有意に速い解離が観察された。
処方２のpH1.2および7.5での結果が各々表３および４に
与えてあり、組成１から得られた結果に類似している。
処方３のペレットの結果は処方１のpH7.5で達成され
たものと類似している。しかしながら処方３で達成され
た結果は放出の有意な延長を示している。
実施例 ２ 本発明に従った２つの徐放性モルヒネ組成物が背痛を
持つ患者（食料供給および断食）および健康な志願者
（断食）に試みられた。これらのテストの結果はモルヒ
ネの持続的運搬に関してフォルディングは市販の製品MS
コンチンより優れた製品をすでに持っていることを示し
ている。食品のモルヒネの吸収に及ぼす影響を理解する
ための研究も始められている。
本発明に従う徐放性経口モルヒネ組成物は処方１およ
び処方２と称される。
1.パートＡ 断食条件下、単一服用量３法交差研究が慢性の痛みを
持つ６人の患者で実施された。一週間隔てられた３つの
場合において、患者は溶液（対照服用量）またはカプセ
ル中に含まれるペレットとして２つの徐放性処方（処方
１、pH依存性放出処方；および処方２、pH非依存性放出
処方と称される）のうちの１つとして50mg経口モルヒネ
服用量を受ける。服用量は一夜断食した後投与された。
服用量投与直後から徐放性処方投与後は30時間および対
照溶液用量投与後は10時間の間特定された時間間隔で静
脈血試料を採取する。血液試料中のモルヒネ濃度は電気
化学検出器により高速液体クロマトグラフィー（HPLC）
を用いて定量する。表3.1は曲線の下の平均面積（AU
C）;Cmax（最高血中濃度）;Tmax（血中濃度がピークに
達する時間）;T1/2（見掛けの末端半減期）;T0.75C
max（血中濃度がCmaxの75％より高い時間）および相対
的生物学的利用能（Ｆ％）を要約している。
結果は処方１および処方２の両方の処方が対照溶液と
比較して徐放性を与えることを示しており、下記の点で
評価された： （１） 処方におけるより低いCmax; （２） 処方におけるより長いTmax;および （３） 処方における0.75Cmax以上の血中モルヒネ濃度
のより長い時間。
対照溶液と比較して各々の処方のCmax値は有意な減少
があった。溶液に対する平均（±SD）Cmaxは73.6±30.9
ng/mlであり、一方処方１および処方２の対応する値は
各々21.6±7.1ng/mlおよび23.2±4.8ng/mlであった。変
動係数により示される処方１および２におけるCmaxのバ
ラツキは同じ患者における溶液のそれより有意に小さか
った。
処方のTmax値は対照溶液で得られるものに比較して有
意に増加していた。溶液に対する平均（±SD）Tmaxは1.
07±1.09時間であり、一方、処方１および２に対しての
同様の値は各々5.33±1.2時間および4.25±1.33時間で
あった。処方におけるTmax値のバラツキは同一患者での
溶液で得られるものより小さかった。
0.75Cmaxより以上または等しい血中モルヒネ濃度の時
間は対照溶液投与と比較すると処方では有意に長かっ
た。対照溶液がただの59分であるのに比較して平均時間
は処方１に対し190分および処方２に対し237分であっ
た。これらのデータを対照溶液の時間に対してのパーセ
ントで表現すると、溶液に比較して、血中モルヒネ濃度
が0.75Cmaxより高い時間は処方１では322％であり、一
方処方２は400％のより長い時間を持っていた。
処方でのAUCおよび対照溶液から得られるAUC間には有
意の相違はなかった（表3.1）。
処方における相対的な生物学的利用能は各々の患者に
対して対照溶液で得られるAUCに対する適当な処方にお
けるAUCの比から計算された。相対的生物学的利用能は
処方１では83.5％、処方２に対しては102.6％であっ
た。
AUCおよび相対的生物学的利用能のデータは３つの異
った処方からのモルヒネの吸収の程度は同じであること
を示唆し、一方Cmax,TmaxおよびＴ0.75Cmaxのデータ
はこの処方が真の徐放性製剤の典型的なより遅い、延長
された吸収を示すことを表わしている。
2.パートＢ 食物供給条件下、単一服用量３法交差研究が慢性の痛
みを持つ６人の患者で実施された。同一の患者が本研究
のＡおよびＢパートの両方に貢献した。一周間隔てられ
た３つの場合において、患者は溶液（対照服用量）また
はカプセル中に含まれるペレットとして２つの徐放性処
方（処方１、pH依存性放出処方；および処方２、pH非依
存性放出処方と称される）のうちの１つとして50mg経口
モルヒネ服用量を受ける。服用量は一夜断食した後投与
された。服用量投与直後から徐放性処方投与後は30時間
および対照溶液用量投与後は10時間の間特定された時間
間隔で静脈血試料を採取する。血液試料中のモルヒネ濃
度は電気化学検出器により高速液体クロマトグラフィー
（HPLC）を用いて定量する。表3.2は曲線の下の平均面
積（AUC）;Cmax（最高血中濃度）;Tmax（血中濃度がピ
ークに達する時間）;T1/2（見掛けの末端半減期）;T
0.75Cmax（血中濃度がCmaxの75％より高い時間）および
相対的生物学的利用能（Ｆ％）を要約している。
結果は、食品存在下で処方１および処方２の両方の処
方が対照溶液と比較して徐放性を与えることを示してお
り、下記の点で評価された： （１） 処方におけるより低いCmax; （２） 処方におけるより長いTmax;および （３） 処方における0.75Cmax以上の血中モルヒネ濃度
のより長い時間。
対照溶液と比較して各々の処方のCmax値は有意に減少
した。溶液に体する平均（±SD）Cmaxは80.7±26.4ng/m
lであり、一方処方１および処方２の対応する値は各々2
2.0±8.1ng/mlおよび32.6±18.1ng/mlであった。変動係
数により示されるモリー１および２におけるCmaxのバラ
ツキはすべての処方において同一であった。食物をとっ
た条件下得られる各々の処方のCmax値は断食条件下にお
いて同じ患者で得られた値（パートＡ）と同じであっ
た。
処方のTmax値は対照溶液で得られるものに比較して有
意に増加していた。溶液に対する平均（±SD）Tmaxは1.
32±1.65時間であり、一方処方１および２に対しての同
様の値は各々5.83±0.75および4.5±0.84時間であっ
た。処方におけるTmax値のバラツキは溶液で得られるも
のより小さかった。各々の別個の処方において食物供給
および断食条件下でのTmax値は同じであった。
0.75Cmaxより以上または等しい血中モルヒネ濃度の時
間対照溶液投与と比較すると処方では有意に長かった。
対照溶液がただの52.2分であるのに比較して平均時間は
処方１に対し、231.2分および処方２に対し168.5分であ
った。これらのデータを対照溶液の時間に対してのパー
セントで表現すると、溶液に比較して、血中モルヒネ濃
度が0.75Cmaxより高い時間は処方１では443％であり一
方処方２は323％のより長い時間を持っていた。各々別
個の処方に対し食物供給および断食条件下での0.75Cmax
より高い時間のデータは類似していた。
食物供給条件下、処方におけるAUCと対照溶液から得
られるAUC間には有意の差があり（表3.2）、対照溶液は
処方の両方よりも大きなAUCを持っていた。平均面積は
処方に対しては非常に類似しており、処方１および処方
２に対し各々204.13±106.11ng・h/mlおよび225.09±13
8.52ng・h/mlの平均値を持っていた。食物供給条件下で
の溶液の平均AUCは281.98±112.58ng・h/mlであった。
被験者間のAUCのバラツキは変動係数で示されているご
とくすべての処方で類似していた。
食物供給および断食条件下で得られたAUCデータを比
較すると、食物供給／断食の比として表現された対照溶
液のAUCはほとんどすべての患者で1.41（0.94から1.9の
範囲）であったが１人の患者は一致した値より大きな値
の比を持っていた。処方に関しても類似の傾向があり、
処方が食事の直後に投与された場合、得られる平均AUC
は、断食で得られる同様の値よりもより大きくなった。
基本的な感心事は両方の処方で“用量ダンピング”が
起こらないことを確立することである。食物存在下の処
方からのモルヒネ生物学的利用能は、断食下の同一の処
方からの生物学的利用能と少くとも等しいかわずかに高
く、またモルヒネの吸収に対する食物の影響に関しては
処方は溶液に対して類似の様式で振舞うことをデータは
示している。
対照溶液で得られる生物学的利用能に関する処方の相
対的生物学的利用能は処方１で79.4％および処方２で7
8.2％であった。
AUCおよび相対的生物学的利用能のデータは処方から
のモルヒネの吸収の程度は同じであるが、食物供給状態
の溶液よりわずかに少いことを示唆しており、一方
Cmax,TmaxおよびＴ0.75Cmaxのデータはこの処方が真
の徐放性製剤の典型的なより遅い、延長された吸収を示
すことを表わしている。
末期的でない病状に伴う慢性の痛みをもつ８人の患者
に対して、単一投与２ウエイクロスオーバー（２−way
crossover）研究を行った。全ての研究投与は絶食さ
れ、食物を各研究期間の最初の12時間は与えられなかっ
た。平均データは参照溶液を摂取した８人の患者及び処
方３カプセルを摂取した９人の患者からのデータを表
す。
１週間の間隔を置いて２回、被試験者は100mgの経口
投与を、０、４及び８時間後の３回に溶液状の33.33mg
の服用か、またはカプセルに含まれるペレットとしての
徐放性処方（処方３、pH依存性放出処方）としての服用
を受けた。カプセル服用は200mlの水と共に投与され、
投与後４及び８時間後に更に200mlの液体を摂取してモ
ルヒネ溶液服用の液体摂取を反映させた。
モルヒネ溶液の服用（100mg）は、０、４及び８時間
後の３回にそれぞれ33.33mgづつ合計200mlとなるような
液体と共に行われた。静脈血液サンプルを服用前、３回
の経口溶液服用の最初の服用後一定の間隔で18時間、及
び徐放性処方投与後32時間にそれぞれ採取した。試験血
液サンプル中のモルヒネ濃度は高速液体クロマトグラフ
ィ（HPLC）を用いて電子化学的検知により定量した。表
4.1は濃度対時間（０−18時間）の曲線（AUC）における
平均領域を要約するものである。
Cmax（最高観察血液濃度）、tmax（最高観察血液濃度
に達するまでの時間）、 Ｔ＞0.75Cmax（最高観察血液濃度がCmaxの75％以上で
あった時間）、及び相対生体利用度（Ｆ％）。
研究結果によれば、絶食下では、試験生成物処方３の
投与により下記の要素によって、評価される参照溶液に
関しては徐放性を与えることが、判った。各要素とは、 （１）処方３に関して、より低いCmax値： （２）処方３に関して、より長いtmax:及び （３）処方３のパラメータＴ＞0.75Cmaxに関して、より
長い値。
最後に、種々の他の改良および／または変更がここに
概説したごとき本発明の精神から離れることなくできる
ことが理解されなければならない。
【図面の簡単な説明】 第１図は、硫酸モルヒネ処方１、pH1.2での解離プロフ
ィールを示すグラフである。 第２図は、硫酸モルヒネ処方１、pH7.5での解離プロフ
ィールを示すグラフである。 第３図は、硫酸モルヒネ処方２、pH1.2での解離プロフ
ィールを示すグラフである。 第４図は、硫酸モルヒネ処方２、pH7.5での解離プロフ
ィールを示すグラフである。 第５図は、硫酸モルヒネ処方３、pH1.2での解離プロフ
ィールを示すグラフである。 第６図は、硫酸モルヒネ処方３、pH7.5での解離プロフ
ィールを示すグラフである。 第７図はモルヒネ生体利用度のパイロット研究（FMC）N
o.MOB2/89の平均データ（ｎ＝8,溶液;n＝9,MOLLY−３）
の結果を示すグラフである。中空の四角で表される曲線
は絶食溶液であり、黒色の四角は絶食のMOLLY−３を示
す。尚、MOLLY−３はCmax＝29.83ng;max＝8.0時間;T＞
0.75Cmax＝7.5時間;F％＝100％である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−139128（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−1614（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/28 A61K 9/52 C08B 11/02 A61K 31/485 A61K 45/08

Claims (29)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少くとも１つの高溶解度の活性成分を含む
    コア要素；および 強度の酸性pHにおいて部分的に可溶性であり活性成分の
    緩和な放出を与え、かつ腸内で長時間にわたり比較的一
    定の速度で活性成分が吸収可能でありそれによって長時
    間にわたり活性成分の血中レベルが治療的範囲に維持さ
    れるコア要素のためのコア剤皮を含む徐放性医薬ペレッ
    ト組成物において、該コア剤皮が、 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、約１から85％の、エチルセルロース、ア
    クリル酸エステル重合体、メタクリル酸エステル重合体
    およびその混合物からなる群より選択される少くとも１
    つの不溶性マトリックス重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイプリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、重量で約１から60％の、フタル酸酢酸セ
    ルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロ
    ース（HPMCP）、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル
    酸共重合体、コハク酸酢酸ヒドロキシブロピルメチルセ
    ルロース、セラック、トリメリト酸酢酸セルロースおよ
    びその混合物からなる群より選択される少くとも１つの
    腸溶性重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、重量で約１から60％の、ポリビニルピロ
    ドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブロ
    ピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ
    ビニルアルコールおよびその単量体およびその混合物か
    ら選択される少くとも部分的に酸可溶性の成分； から成ることを特徴とする徐放性医薬ペレット組成物。
  2. 【請求項２】上記活性成分が強酸性pH下での放出に比較
    して、腸内において、長時間にわたり比較的一定のより
    速い速度で吸収に 利用される特許請求の範囲第１項記載の徐放性医薬ペレ
    ット組成物。
  3. 【請求項３】高溶解度の活性成分が抗ヒスタミン薬、抗
    生物質、抗結核薬、コリン作動薬、抗ムスカリン薬、交
    感神経興奮薬、交感神経遮断薬、自律神経作用薬、鉄製
    剤、止血剤、心臓薬、抗高血圧薬、血管拡張薬、非ステ
    ロイド性抗炎症薬、ア．ヘン製剤作動薬、抗けいれん
    薬、トランキライザー、覚醒薬、バルビツレート、鎮静
    薬、去痰薬、鎮吐薬、胃腸薬、重金属拮抗薬、抗甲状腺
    薬、性尿器平滑筋弛緩薬およびビタミンからなる群より
    選択される特許請求の範囲第１項または第２項記載の徐
    放性医薬ペレット組成物。
  4. 【請求項４】活性成分がコデイン、デキストロモラミ
    ド、ヒドロコドン、ヒドロモルヒネ、ベチジン、メタド
    ン、モルヒネおよびプロポキシフェンの塩からなる群よ
    り選択されるアヘン製剤作動薬である特許請求の範囲第
    ３項記載の徐放性医薬ベレット組成物。
  5. 【請求項５】使用の際、コア剤皮が徐放性組成物の解離
    プロフィルを生じ、その解離プロフィルは、直ちに利用
    可能な形態で等量の少くとも１つの活性成分を含むカプ
    セル、錠剤または液剤と本質的に生物学的に同等な生物
    学的利用能を与えるのに必要とされる最小解離プロフィ
    ルと等しいかまたは大きい特許請求の範囲第１項記載の
    徐放性医薬ペレット組成物。
  6. 【請求項６】第１の解離プロフィルが胃のpHに近いpHレ
    ベルで測定され、および第２の解離プロフィルが腸内の
    少くとも１つの地点のpHに近いpHレベルで測定され、 徐放性組成物の第１および第２の解離プロフィルのそれ
    ぞれは直ちに利用可能な形態で等量の少くとも１つの活
    性成分を含むカプセル、錠剤または液剤と本質的に生物
    学的に同等な生物学的利用能を与えるのに必要とされる
    最小解離プロフィルと等しいかまたは大きい特許請求の
    範囲第５項記載の徐放性医薬ペレット組成物。
  7. 【請求項７】組成物が、使用に際して、非被覆形の活性
    成分と比較して24時間以上にわたり定常状態での活性成
    分の血漿濃度のより少ない変動を示し、および／または
    少くとも１つの活性成分を徐放性の形で含む従来の技術
    のカプセルまたは錠剤と比較して活性成分の血漿濃度の
    より小さい日毎の変動を示す特許請求の範囲第６項記載
    の徐放性医薬ペレット組成物。
  8. 【請求項８】少くとも１つの高溶解度の活性成分を含む
    コア要素；および 強度に酸性のpHで活性成分の緩慢な放出を与え、および
    より弱い酸性から塩基性pHで長時間にわたり、比較的一
    定の速度での放出を与えるハイブリッドコア剤皮から成
    る徐放性医薬ペレット組成物において、 該ハイブリッドコア剤皮が、 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、約１から85％の、エチルセルロース、ア
    クリル酸エステル重合体、メタクリル酸エステル重合体
    およびその混合物からなる群より選択される少くとも１
    つの不溶性マトリックス重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイプリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、重量で約１から60％の、フタル酸酢酸セ
    ルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロ
    ース（HPMCP）、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル
    酸共重合体、コハク酸酢酸ヒドロキシブロピルメチルセ
    ルロース、セラック、トリメリト酸酢酸セルロースおよ
    びその混合物からなる群より選択される少くとも１つの
    腸溶性重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、重量で約１から60％の、ポリビニルピロ
    リドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブ
    ロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニ
    ルアルコールおよびその単量体およびその混合物から選
    択される少くとも部分的に酸可溶性の成分； から成ることを特徴とする徐放性医薬ペレット組成物。
  9. 【請求項９】ハイブリッドコア剤皮が、 重量で約35から75％の不溶性マトリックス重合体： 重量で約２から20％の腸溶性重合体：および 重量で約15から40％の部分的酸可溶成分を含んでいる 特許請求の範囲第８項記載の徐放性医薬ペレット組成
    物。
  10. 【請求項１０】ハイブリッドコア剤皮がさらに、 ハイブリッドコア剤皮の全重量の重量で０から約50％
    の、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸
    トリエチルアセチル、トリアセチン、クエン酸トリブチ
    ル、ポリエチレングリコールおよびグリセロールおよび
    類似物から選択される少くとも１つの可塑剤：および ハイブリッドコア剤皮の全重量の重量で０から約75％
    の、二酸化ケイ素、タルク、アルミナ、デンプン、カオ
    リン、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロースおよび
    微結晶性セルロースおよびその混合物のごとき不溶性物
    質から選択される賦形剤を含む特許請求の範囲第８項記
    載の徐放性医薬ペレット組成物。
  11. 【請求項１１】ハイブリッドコア剤皮が、溶媒を除く割
    合として 不溶性マトッリックス重合体 45〜65％ 腸溶性 ４〜15％ 酸可溶性 15〜35％ 可塑剤 ４〜30％ の処方を持つ特許請求の範囲第９項記載の徐放性医薬ペ
    レット組成物。
  12. 【請求項１２】コア要素が有効量の 少くとも１つの高溶解度の活性成分； 少くとも１つのコア種子；および 少くとも１つの結合剤を含む特許請求の範囲第８項記載
    の徐放性医薬ペレット組成物。
  13. 【請求項１３】コア要素が コア要素の全重量に基づき約0.1から95％の高溶解度の
    活性成分； コア要素の全重量に基づき、重量で約５から90％のコア
    種子：および コア要素の全重量に基づき、重量で約0.1から45％の、
    ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロー
    ス、ヒドロキシピロピルメチルセルロース、メチルセル
    ロースおよびヒドロキシエチルセルロース、糖およびそ
    の混合物から選択される結合剤を含む特許請求の範囲第
    12項記載の徐放性医薬ペレット組成物。
  14. 【請求項１４】多数のペレットを含む単一剤の医薬徐放
    性生成物で、各々のペレットは 少くとも１つの高溶解度の活性成分を含むコア要素：お
    よび 強度の酸性pHで部分的に可溶性であるため活性成分の緩
    慢な放出を与え、および腸内で長時間にわたり比較的一
    定の速度で活性成分が吸収可能になるため長時間にわた
    り活性成分の血中レベルが治療的範囲に維持されるコア
    要素のためのコア剤皮を含む徐放性医薬ペレット組成物
    において、 該コア剤皮が、 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、約１から85％の、エチルセルロース、ア
    クリル酸エステル重合体、メタクリル酸エステル重合体
    およびその混合物からなる群より選択される少くとも１
    つの不溶性マトリックス重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイプリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、重量で約１から60％の、フタル酸酢酸セ
    ルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロ
    ース（HPMCP）、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル
    酸共重合体、コハク酸酢酸ヒドロキシブロピルメチルセ
    ルロース、セラック、トリメリト酸酢酸セルロースおよ
    びその混合物からなる群より選択される少くとも１つの
    腸溶性重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、重量で約１から60％の、ポリビニルピロ
    リドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブ
    ロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポ
    リビニルアルコールおよびその単量体およびその混合物
    から選択される少くとも部分的に酸可溶性の成分； から成ることを特徴とする徐放性医薬ペレット組成物。
  15. 【請求項１５】モルヒネ化合物を含むコア要素：および 強度の酸性pHで部分的に可溶性であるためモルヒネ化合
    物の緩慢な放出を与え、および腸内で長時間にわたり比
    較的一定の速度でモルヒネ化合物が吸収可能になるため
    長時間にわたり活性成分の血中レベルが治療的範囲に維
    持されるコア要素のためのコア剤皮を含む徐放性医薬ペ
    レット組成物において、 該コア剤皮が、 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、約１から85％の、エチルセルロース、ア
    クリル酸エステル重合体、メタクリル酸エステル重合体
    およびその混合物からなる群より選択される少くとも１
    つの不溶性マトリックス重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイプリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、重量で約１から60％の、フタル酸酢酸セ
    ルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロ
    ース（HPMCP）、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル
    酸共重合体、コハク酸酢酸ヒドロキシブロピルメチルセ
    ルロース、セラック、トリメリト酸酢酸セルロースおよ
    びその混合物からなる群より選択される少くとも１つの
    腸溶性重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、重量で約１から60％の、ポリビニルピロ
    リドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブ
    ロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポ
    リビニルアルコールおよびその単量体およびその混合物
    から選択される少くとも部分的に酸可溶性の成分； から成ることを特徴とする徐放性医薬ペレット組成物。
  16. 【請求項１６】モルヒネ化合物が硫酸モルヒネ化合物で
    ある特許請求の範囲第15項記載の徐放性医薬ペレット組
    成物。
  17. 【請求項１７】組成物が使用に際して徐放性の形態の従
    来の技術のモルヒネ化合物と比較して24時間以上にわた
    り定常状態でモルヒネ化合物の血眼濃度のより少ない変
    動を示し、および／または徐放性の形の従来の技術のモ
    ルヒネ化合物と比較して血験濃度のより小さい日毎の変
    動を示す特許請求の範囲第15項記載の徐放性医薬ペレッ
    ト組成物。
  18. 【請求項１８】使用において、定常状態でモルヒネ血中
    レベルが最大血中レベルの75％を超えている時間（ｔ＞
    0.75Cmax）が約３時間またはそれ以上である特許請求の
    範囲第17項記載の徐放性医薬ペレット組成物。
  19. 【請求項１９】少くとも１つのモルヒネ化合物を含むコ
    ア要素； 強度に酸性のpHでモルヒネ化合物を緩慢な速度で放出し
    およびより弱い酸性から塩基性pHで長時間にわたり比較
    的一定の速度で放出するハイブリッドコア剤皮を含む徐
    放性医薬ペレット組成物において、 該ハイブリッドコア剤皮は、 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、約１から85％の、エチルセルロース、ア
    クリル酸エステル重合体、メタクリル酸エステル重合体
    およびその混合物からなる群より選択される少くとも１
    つの不溶性マトリックス重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイプリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、重量で約１から60％の、フタル酸酢酸セ
    ルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロ
    ース（HPMCP）、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル
    酸共重合体、コハク酸酢酸ヒドロキシブロピルメチルセ
    ルロース、セラック、トリメリト酸酢酸セルロースおよ
    びその混合物からなる群より選択される少くとも１つの
    腸溶性重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、重量で約１から60％の、ポリビニルピロ
    リドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブ
    ロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポ
    リビニルアルコールおよびその単量体およびその混合物
    から選択される少くとも部分的に酸可溶性の成分； から成ることを特徴とする徐放性医薬ペレット組成物。
  20. 【請求項２０】上記ハイブリッドコア剤皮が、上記モル
    ヒネ化合物を、強酸性下での放出に比較して、より弱い
    酸性から塩基性pHで長時間にわたり比較的一定のより速
    い速度で放出するものである特許請求の範囲第19項記載
    の徐放性医薬ペレット組成物。
  21. 【請求項２１】ハイブリッドコア剤皮が 重量で約35から75％の不溶性マトリックス重合体； 重量で約２から20％の腸溶性重合体；および 重量で約15から40％の部分的酸可溶成分を含む特許請求
    の範囲第20項記載の徐放性医薬ペレット組成物。
  22. 【請求項２２】ハイブリッドコア剤皮が、可塑剤および
    賦形剤を除いて ポリエチレングリコール 20から35％ エチルセルロース 45から65％ メタクリル酸：アクリル酸エチルエステル 1:1共重合体 ５から15％ の処方を持つ特許請求の範囲第21項記載の徐放性医薬ペ
    レット組成物。
  23. 【請求項２３】コア要素が少くとも１つのモルヒネ化合
    物の有効量を含み；随意に少くとも１つのコア種子；お
    よび 少くとも１つの結合剤を含み特許請求の範囲第19項また
    は第20項記載の徐放性医薬ペレット組成物。
  24. 【請求項２４】コア要素が 硫酸モルヒネ 重量で10から60％ コア種子 重量で30から89.9％ ヒドロキシブロピル メチルセルロース 重量で0.1から10％ の処方を持つ特許請求の範囲第23項記載の徐放性医薬ペ
    レット組成物。
  25. 【請求項２５】コア要素が 硫酸モルヒネ 重量で10から60％ コア種子 重量で30から87.5％ ポビドン 重量で2.5から10％ の処方を持つ特許請求の範囲第23項記載の徐放性医薬ペ
    レット組成物。
  26. 【請求項２６】少くとも１つの高溶解度の活性成分を含
    むコア要素；および 下記のハイブリッドコア剤皮組成物を用意し； コア要素を流動床反応器導入し；および コア要素上にハイブリッドコア剤皮組成物をスプレーす
    ることからなる徐放性医薬ペレット組成物の製造方法に
    おいて、 該ハイブリッドコア剤皮組成物が、 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、約１から85％の、エチルセルロース、ア
    クリル酸エステル重合体、メタクリル酸エステル重合体
    およびその混合物からなる群より選択される少くとも１
    つの不溶性マトリックス重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイプリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、重量で約１から60％の、フタル酸酢酸セ
    ルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロ
    ース（HPMCP）、フタル酸酢酸ポリビニル、メタクリル
    酸共重合体、コハク酸酢酸ヒドロキシブロピルメチルセ
    ルロース、セラック、トリメリト酸酢酸セルロースおよ
    びその混合物からなる群より選択される少くとも１つの
    腸溶性重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
    重量に基づき、重量で約１から60％の、ポリビニルピロ
    リドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブ
    ロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポ
    リビニルアルコールおよびその単量体およびその混合物
    から選択される少くとも部分的に酸可溶性の成分； の溶液、懸濁液または分散液であることを特徴とする徐
    放性医薬ペレット組成物の製造方法。
  27. 【請求項２７】方法がさらに 少くとも１つの高溶解度の活性成分； 少くとも１つの結合剤； 少くとも１つのコア種子を提供し；および コア種子を活性成分および結合剤でコーティングする予
    備工程を含む特許請求の範囲第26項記載の方法。
  28. 【請求項２８】方法がさらに 少くとも１つのの高溶解度の活性成分； 少くとも１つの結合剤： 有効量の溶媒を提供し、 各成分を混合し；および 各成分をマルメリゼーション（marmerisation）に続い
    た押出成形によりコア 要素を形成する予備工程を含む特許請求の範囲第26項記
    載の方法。
  29. 【請求項２９】高溶解度の活性成分がモルヒネ化合物で
    ある特許請求の範囲第26項記載の方法。
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