JP2904286B2 - 血液透析用透析膜 - Google Patents
血液透析用透析膜Info
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- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
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Description
系透析膜の化学的変性に関する。
ゲン化合物を化学的に結合含有する血液透析用の透析膜
が公知であり、その際に透析膜は銅アンモニアセルロー
ス溶液から再生したセルロースの層2つ以上より成り、
セルロースはそれぞれ別個に供給される紡糸ノズルのス
リツトから得られ、抗トロンボゲン作用物質を化学結合
して含有する。
明細書には、次のようにして製造される抗トロンボゲン
重合体材料の製造が記載されている: −反応性重合体と合成繊維素溶解化合物との反応(共有
結合) −アニオン交換基を含有する重合体を合成繊維素溶解化
合物で処理(イオン結合) −重合体物質を合成繊維素溶解化合物の溶液で処理(吸
着) このような膜の変性は、重合体に吸着結合しているに
過ぎない生体認容性改良化合物が透析の際に血液路に達
することがあるので問題外である。
Soc.Artif.Int.Organs"、Vol.XII、139〜150頁(1966
年)には、セルロースを初めにエチレンイミンで、次に
ヘパリンで処理することにより得られる抗トロンボゲン
セルロース膜が記載されている。しかし実験によればエ
チルアミノ基で変性した膜は未変性のものよりも不良な
生体認容性を有している。
も同様に抗トロンボゲンセルロース膜を記載している。
これはセルロース又はセルロース誘導体にビニル単量体
をグラフトし、次いでヘパリン添加により製造する。し
かしグラフト反応と共に周知のようにホモ重合も行なわ
れる。ホモ重合体とセルロースとの間には固い結合は生
じないにもかかわらず、ホモ重合体を強力な洗浄にもか
かわらず膜から完全には除去することはできない。それ
故、血液透析の際に少量のホモ重合体が血液路に達する
こともある。
科用器具を製造するための高分子セルロース生成物が記
載されている。それは、ポリカチオン系及びポリアニオ
ン系セルロース誘導体の混合物であり、これは一般に相
応する重合体溶液を混合することにより得られる。この
ような水不溶性塩は膜の材料としては不適当である。そ
れというのも水不溶性の塩が塩交換により水溶性の化合
物か又は水中で強力に膨潤可能な化合物に変換される危
険が常にあるからである。
重合体をアルキルハロゲン化物と反応させ、その後得ら
れた材料をカチオン基を有する抗トロンボゲン化合物
(例えばヘパリン又はヘパリノイド化合物)のアルカリ
塩と反応させることにより血液凝固の危険を回避するこ
とが提案されている。その際にハロゲンアルキルジアル
キルアミンもアルキルハロゲン化物と見なす。セルロー
ス及び酢酸セルロースは可能な重合体として挙げられ
る。
ルロースの置換度が高く、即ち少なくとも0.1よりも高
く、かつ特別な工程でヘパリン前添加を比較的高いヘパ
リン濃度(0.1〜1重量%の溶液)で実施する場合にだ
け認められる。
とも膜面で、セルロースに化学的に結合している架橋ビ
ルダーを介して重合体の酸が化学的に結合している再生
セルロースからのフラツトフオイル、チユーブ状フオイ
ル又は中空糸の形状の透析膜が公知である。後処理で行
なうにもかかわらず、その製造に経費がかかるというこ
とはさておいても、その作用性は主に白血球減少症の整
復に限定されている。重合体酸の分子が大きいために単
に膜面に対して架橋ビルダーを介して結合されるに過ぎ
ない。
イソシアネートプレポリマーがセルロースに結合してい
る透析膜も公知である。この作用性も、前記の重合体酸
で変性されたセルロース膜の場合と同様に限定されてい
る。
ルロースの平均置換度が0.02〜0.07であることを包含す
る改良された生体認容性を有する透析膜も既に公知であ
る。置換変性されたセルロースの好適なものは、エステ
ル化又はエーテル化されたセルロースである。殊に、公
知の変性セルロースからの透析膜は、式: セルロース−R′−X−Y による繰返し構造を有する変性セルロースを含有し、そ
の際に、 Xは−NR″−及び/又は 及び/又は−S−及び/又は−SO−及び/又は−SO2−
及び/又は 及び/又は−CO−O−及び/又は−O−を表わし、 Yは−R及び/又は−NR2及び/又は −Si(OR″)3及び/又は−SO3H及び/又は−COOH及び
/又は−PO3H2及び/又は ないしはそれらの塩を表わし、 R′は合計してC原子1〜25個を有するアルキレン基
及び/又はシクロアルキレン基及び/又はアリーレン基
を表わし、 R″は水素原子又はRを表わし、かつ RはC原子1〜5個を有するアルキル基及び/又はシ
クロアルキル基及び/又はアリール基を表わす。
補体活性を著しく低減するものであつた。しかしβ2−
ミクログロブリンの吸着は十分にはなされなかつた。
際に非常に簡単に血液凝固(これは相応する薬物治療に
よりほとんど回避される)が惹起され得るという事情と
共に、再生セルロースからの透析膜の場合にはセルロー
ス膜を備えた透析器で腎疾患を治療する際に透析治療の
最初の時期に一過性の白血球減少がしばしば起こる。こ
の状態が白血球減少症と表わされる。
ヒトの白血球数は約4000〜12000個/mm3である。
しく、その際に好中球(これは中性もしくは同時に酸性
及び塩基性の色素で着色可能な白血球である)もほぼ完
全に消失し得る。その後、白血球数は約1時間以内にほ
ぼ開始値に回復するかあるいはそれを上廻る。
再び白血球減少症が同じように起こる。
血球減少症の臨床的意味が科学的に解明されていなくと
も、白血球減少症の症状を示さず、しかもそれによつて
再生セルロース製の透析膜の非常に望ましい他の特性を
損なうことのない血液透析用の透析膜が望まれている。
球減少症と共に明瞭な補体活性化も認められた。血清中
の補体系は多数の成分より成る複雑な血しよう系であ
り、この系が様々な方法で、侵入する外来細胞(細菌
等)の作用から防御する。侵入する有機体に対する抗体
が存在する場合には、補体特異的にその複合体により抗
体は外来細胞の抗原構造により活性化され、他の場合に
は第二経路で外来細胞の特別な表面特性により補体活性
化が行なわれる。補体系は多数の血しよう蛋白質をベー
スとする。活性化後に、これらの蛋白質は特異的に一定
の順序で相互に反応しかつ最後に細胞を分解する複合体
が形成し、これが外来細胞を破壊する。
しかつ場合によつては不所望な病理的結果を有機体にも
たらす。再生セルロースからの血液透析膜の場合活性化
が第二経路を介して行なわれることが予測される。実際
には、この補体活性化は補体成分C3a及びC5aの測定によ
り確認される。
weth及びその他共著、“Kidney International"、Vol.2
4、764頁以下(1983年)、及びD.E.Chenoweth著、“Asa
io−Journal"、Vol.7、44頁以下(1984年)。
づいて判定した。そのために試験管内のヘパリン添加し
た血しよう300mlを4時間にわたつて血しよう流速100ml
/分で有効交換面積1m2の透析器を通して再循環させ
た。血しよう中のC5aフラグメントをRIA法(Amersham試
験)により測定した。それぞれの測定時点の相対的補体
活性化は、試料採取時点の濃度と開始値(%)との比か
ら計算した。評価に当つては再循環時間4時間後の測定
値を採用した。フラツト膜をヘパリン添加した血しよう
と3時間恒温保持し、引続いてC5aフラグメントを測定
する。
た。カルバメート含量及び/又はエステル化度は置換基
に関して公知でありかつ代表的である分析結果に基い
て、例えば窒素に関してはケルダール(Kjeldahl)法、
硫黄についてはシエーニガー(Schoniger)法又はリン
についてはモリブデート法により場合によりけん化の前
後の差から測定した。
イル又は中空糸の形状の再生セルロース製の生体認容性
透析膜を開示することであり、この膜は可能な限り低い
置換度の再生セルロースで良好な生体認容性を有しかつ
そのセルロースは銅アンモニア法で再生したものであ
る。セルロースエステル及びセルロースカルバメートは
銅アンモニア法で容易に加工することはできない。それ
というのも1つにはそれらは高い置換度では不溶性であ
りかつもう1つには銅アンモニア溶液のアルカリ性媒体
中では簡単にけん化されるからである。
含有し、その際にこのセルロースエステルが著しくけん
化されずに、セルロースを銅アンモニア溶液から再生で
きることが判明した。その際のセルロースエステルは、
アシル基が場合により置換されている炭素原子数10〜36
個の直鎖又は分枝状炭素鎖であるか又は場合により置換
されている芳香族及び/又はヘテロ環式の環少なくとも
1個を含有する基であることを特徴とする。
5であり、0.01〜0.02が特に優れている。
より変性されたセルロースより成り、フラツトフオイ
ル、チユーブ状フオイル又は中空糸の形状である血液透
析用透析膜によつても解決され、その際に置換基がカル
バメート基であり、そのカルバモイル基が場合により置
換されている炭素原子数2〜36個を有する直鎖又は分枝
状炭素鎖であるか又は場合により置換されている芳香族
及び/又はヘテロ環式の環少なくとも1個を含有する基
であることを特徴とする。
であり、0.01〜0.6が特に優れている。
N並びに−CO−、−CONR−、−COO−、−SO−及び/又
は−SO2−基により中断されている。
より反応させてアシル化度DS=0.62のプロピオン酸セル
ロースを製造した。この材料から常法でセルロース誘導
体含有率6%のセルロース銅アンモニア溶液を製造しか
つフラツトな膜を加工した。次にプロピオン酸含有率及
び補体活性化について試験した。
(IRスペクトル第1図)検出されなかつた。このことは
プロピオン酸セルロースが銅アンモニア中で完全にけん
化されていることを表わす。C5a活性化は未変性のセル
ロース膜の範囲であつた。
ルからエステル含有率6%のセルロース銅アンモニア溶
液を製造し、フラツト膜に加工しかつ試験した。
変性膜に対して30%であつた。
ネートからエステル含有率6%のセルロース銅アンモニ
ア溶液を製造し、フラツト膜に加工しかつ試験した。
し、C5a減少は未変性膜に対して96%であつた。
ートからカルバメート含有率6%のセルロース銅アンモ
ニア溶液を製造し、フラツト膜を加工しかつ試験した。
率であつた。IRスペクトル(第2図)では相応するカル
バメート吸収帯が1714、1602及び1547cm-1で明瞭に認め
られた。C5a減少は未変性膜に対して88%であつた。
ステアレート、−オレエート、−ブチルカルバメート及
び−シクロヘキシルカルバメートから重合体含有率6%
のセルロース銅アンモニア溶液を製造し、フラツト膜に
加工しかつそのC5a活性を測定した。
であり、第2図は例2により製造した透析膜のIRスペク
トルである。
Claims (6)
- 【請求項1】銅アンモニア溶液から再生され、置換によ
り変性されたセルロースより成り、フラットフォイル、
チューブ状フォイル又は中空糸の形状であり、置換基が
エステル基である血液透析用透析膜において、アシル基
がO、S、Nのようなヘテロ原子並びに−CO−、−CONR
−、−COO−、−SO−及び/又は−SO2−基により中断さ
れていてよい、炭素原子数10〜36の直鎖又は分枝状の炭
素鎖を有することを特徴とする、血液透析用透析膜。 - 【請求項2】銅アンモニア溶液から再生され、置換によ
り変性されたセルロースより成り、フラットフォイル、
チューブ状フォイル又は中空糸の形状である血液透析用
透析膜において、置換基がカルバメート基であり、その
カルバモイル基がO、S、Nのようなヘテロ原子並びに
−CO−、−CONR−、−COO−、−SO−及び/又は−SO2−
基により中断されていてよい、炭素原子数2〜36の直鎖
又は分枝状の炭素鎖を有するか又は芳香族基又は脂環式
基を有することを特徴とする、血液透析用透析膜。 - 【請求項3】透析膜のセルロースの置換度が0.01〜0.5
である請求項1記載の透析膜。 - 【請求項4】透析膜のセルロースの置換度が0.01〜0.02
である請求項3記載の透析膜。 - 【請求項5】透析膜のセルロースの置換度が0.01〜0.9
である請求項2記載の透析膜。 - 【請求項6】透析膜のセルロースの置換度が0.01〜0.6
である請求項5記載の透析膜。
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