JP2746621B2 - 血液透析用透析膜 - Google Patents
血液透析用透析膜Info
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- JP2746621B2 JP2746621B2 JP63312144A JP31214488A JP2746621B2 JP 2746621 B2 JP2746621 B2 JP 2746621B2 JP 63312144 A JP63312144 A JP 63312144A JP 31214488 A JP31214488 A JP 31214488A JP 2746621 B2 JP2746621 B2 JP 2746621B2
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- JP
- Japan
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- dialysis membrane
- substituted
- cellulose
- membrane according
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/08—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0076—Chemical modification of the substrate
- A61L33/0082—Chemical modification of the substrate by reacting with an organic compound other than heparin
-
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- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
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- B01D71/08—Polysaccharides
- B01D71/10—Cellulose; Modified cellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
-
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- C08B15/06—Derivatives containing elements other than carbon, hydrogen, oxygen, halogens or sulfur containing nitrogen, e.g. carbamates
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は置換によって変性されたセルロースからなる
平坦な箔、管状箔又は中空糸の形の血液透析用透析膜に
関する。
平坦な箔、管状箔又は中空糸の形の血液透析用透析膜に
関する。
従来の技術 平坦な箔、管状箔又は中空糸の形を有する、血液透析
用のセルロース製透析膜はかなり以前から公知であり、
未だに人工腎臓に優先的に使用されている。しかし障害
をもたらす原因となるいくつか性質は依然として残され
ている。
用のセルロース製透析膜はかなり以前から公知であり、
未だに人工腎臓に優先的に使用されている。しかし障害
をもたらす原因となるいくつか性質は依然として残され
ている。
西ドイツ国特許第2705735号明細書から、化学的に結
合したアンチトロンボゲン化合物を有する血液透析用透
析膜は公知であり、この場合透析膜はアンモニア銅セル
ロース溶液から再生されたセルロースの２層又は数層か
らなり、各セルロースはそれぞれ紡糸ノズルの別々に供
給されるスリットから得られ、アンチトロンボゲン作用
物質を化学的に結合して含む。
合したアンチトロンボゲン化合物を有する血液透析用透
析膜は公知であり、この場合透析膜はアンモニア銅セル
ロース溶液から再生されたセルロースの２層又は数層か
らなり、各セルロースはそれぞれ紡糸ノズルの別々に供
給されるスリットから得られ、アンチトロンボゲン作用
物質を化学的に結合して含む。
また西ドイツ国特許出願公開第1720087号明細書に
は、膜のポリマー材料をアルキルハロゲン化物と反応さ
せ、その後得られた材料をカチオン基を有するアンチト
ロンボゲン化合物（例えばヘパリン又はヘパリノイド化
合物）のアルカリ塩と反応させることによって、血液凝
固の危険性を減少させることがすでに提案されている。
この場合使用可能なアルキルハロゲン化物としてはハロ
ゲンアルキルジアルキルアミンも挙げられる。セルロー
ス、特に酢酸セルロースも使用可能なポリマーに数えら
れる。
は、膜のポリマー材料をアルキルハロゲン化物と反応さ
せ、その後得られた材料をカチオン基を有するアンチト
ロンボゲン化合物（例えばヘパリン又はヘパリノイド化
合物）のアルカリ塩と反応させることによって、血液凝
固の危険性を減少させることがすでに提案されている。
この場合使用可能なアルキルハロゲン化物としてはハロ
ゲンアルキルジアルキルアミンも挙げられる。セルロー
ス、特に酢酸セルロースも使用可能なポリマーに数えら
れる。
これらの公知の透析膜のアンチトロンボゲン作用は、
変性セルロースの置換度が高く、すなわち少なくとも0.
1より大きくまた別の工程で比較的高いヘパリン濃度
（0.1〜１重量％溶液）で前ヘパリン化を実施した場合
にのみ認められる。
変性セルロースの置換度が高く、すなわち少なくとも0.
1より大きくまた別の工程で比較的高いヘパリン濃度
（0.1〜１重量％溶液）で前ヘパリン化を実施した場合
にのみ認められる。
西ドイツ国特許出願公開第3524596号明細書から、変
性セルロースの平均置換度が0.02〜0.07であることによ
って特徴づけられる、改良された生体適合性を有する透
析膜はすでに公知である。変性セルロースからなるこの
公知の透析膜は有利には式： セルロース−Ｒ′−Ｘ−Ｙ ［式中Ｘは−NR″−及び／又は 及び／又は−Ｓ−及び／又は−SO−及び／又は−SO2−
及び／又は 及び／又は−CO−Ｏ−及び／又は−Ｏ−であり、 Ｙは−Ｒ及び／又は−NR2及び／又は−Si（OR″）3及び
／又は−SO3H及び／又は−COOH及び／又は−PO3H2及び
／又は 又はその塩であり、 Ｒ′は炭素原子数１〜25のアルキレン基及び／又はシク
ロアルキレン基及び／又はアリーレン基であり、 Ｒ″は水素原子又はＲであり、及び Ｒは炭素原子数１〜５のアルキル基及び／又はシクロア
ルキル基及び／又はアリール基である］により示される
構造を有する変性セルロースを含む。
性セルロースの平均置換度が0.02〜0.07であることによ
って特徴づけられる、改良された生体適合性を有する透
析膜はすでに公知である。変性セルロースからなるこの
公知の透析膜は有利には式： セルロース−Ｒ′−Ｘ−Ｙ ［式中Ｘは−NR″−及び／又は 及び／又は−Ｓ−及び／又は−SO−及び／又は−SO2−
及び／又は 及び／又は−CO−Ｏ−及び／又は−Ｏ−であり、 Ｙは−Ｒ及び／又は−NR2及び／又は−Si（OR″）3及び
／又は−SO3H及び／又は−COOH及び／又は−PO3H2及び
／又は 又はその塩であり、 Ｒ′は炭素原子数１〜25のアルキレン基及び／又はシク
ロアルキレン基及び／又はアリーレン基であり、 Ｒ″は水素原子又はＲであり、及び Ｒは炭素原子数１〜５のアルキル基及び／又はシクロア
ルキル基及び／又はアリール基である］により示される
構造を有する変性セルロースを含む。
この公知の透析膜は血液凝固、白血球減少及び補体活
性化を著しく減少させることができた。しかしβ−２−
ミクログロブリンの吸着は取り上げて指摘するほどには
確認できなかった。
性化を著しく減少させることができた。しかしβ−２−
ミクログロブリンの吸着は取り上げて指摘するほどには
確認できなかった。
合成又は天然ポリマーからなる透析膜は、人工腎臓へ
の使用に際して極めて容易に血液凝固を生ぜしめる状態
にあり（これは適当な薬物処理によって十分に阻止する
ことができる）、また再生セルロースからなる透析膜で
は、セルロース膜を有する透析器を用いての腎臓病患者
の治療に際して、しばしばその透析治療の初期において
一時的に白血球が減少する。この作用は白血球減少症と
呼ばれる。
の使用に際して極めて容易に血液凝固を生ぜしめる状態
にあり（これは適当な薬物処理によって十分に阻止する
ことができる）、また再生セルロースからなる透析膜で
は、セルロース膜を有する透析器を用いての腎臓病患者
の治療に際して、しばしばその透析治療の初期において
一時的に白血球が減少する。この作用は白血球減少症と
呼ばれる。
白血球減少症は血液循環中の白血球数が低下すること
である。人間の白血球の数は約4000〜12000細胞／mm3で
ある。
である。人間の白血球の数は約4000〜12000細胞／mm3で
ある。
透析に際してその白血球減少症は透析開始後15〜20分
で最も顕著に現れ、この場合好中球（これは中性色素又
は同時に酸性及び塩基性色素で着色可能の白血球であ
る）はほとんど完全に消滅し得る。その後白血球の数は
約１時間以内に再びほぼ出発値又はそれ以上に回復す
る。
で最も顕著に現れ、この場合好中球（これは中性色素又
は同時に酸性及び塩基性色素で着色可能の白血球であ
る）はほとんど完全に消滅し得る。その後白血球の数は
約１時間以内に再びほぼ出発値又はそれ以上に回復す
る。
白血球の回復後新たな透析器を接続すると、再び白血
球減少症は同規模で生じる。
球減少症は同規模で生じる。
セルロース膜は著しい白血球減少症をもたらす。白血
球減少症の臨床的意味は科学的に解明されていないとは
いえ、白血球減少症作用を有さずまた再生セルロースか
らなる透析膜の他の極めて好ましい特性が阻害されない
血液透析用透析膜に対する要望は存在する。
球減少症の臨床的意味は科学的に解明されていないとは
いえ、白血球減少症作用を有さずまた再生セルロースか
らなる透析膜の他の極めて好ましい特性が阻害されない
血液透析用透析膜に対する要望は存在する。
再生セルロースからなる膜を用いての血液透析では、
白血球減少症と共に明らかな補体活性化が認められる。
血清内における補体系は多くの成分からなる複雑な血漿
酵素系であり、これは種々の方法で侵入異細胞（細菌
等）による傷害の防御に役立つ。侵入生体に対する抗体
が存在する場合、補体系は異細胞の抗原構造とこの抗体
との複合体によって特異的に活性化され、選択的に異細
胞の特殊な表面特徴によって補体活性化が行われる。補
体系は多数の血漿タンパク質に基づく。活性化後これら
のタンパク質は特異に一定の配列で互いに反応し、最後
に異細胞を破壊する細胞傷害複合体を形成する。
白血球減少症と共に明らかな補体活性化が認められる。
血清内における補体系は多くの成分からなる複雑な血漿
酵素系であり、これは種々の方法で侵入異細胞（細菌
等）による傷害の防御に役立つ。侵入生体に対する抗体
が存在する場合、補体系は異細胞の抗原構造とこの抗体
との複合体によって特異的に活性化され、選択的に異細
胞の特殊な表面特徴によって補体活性化が行われる。補
体系は多数の血漿タンパク質に基づく。活性化後これら
のタンパク質は特異に一定の配列で互いに反応し、最後
に異細胞を破壊する細胞傷害複合体を形成する。
個々の成分から、炎症現象を発生させまた一時的に生
体に好ましくない病的結果をもたらす可能性のあるペプ
チドが遊離する。活性化は再生セルロースからなる血液
透析膜の場合選択的に行われるものと考えられる。この
補体活性化は補体断片C3a及びC5aの決定によって客観的
に認められる。
体に好ましくない病的結果をもたらす可能性のあるペプ
チドが遊離する。活性化は再生セルロースからなる血液
透析膜の場合選択的に行われるものと考えられる。この
補体活性化は補体断片C3a及びC5aの決定によって客観的
に認められる。
これに関しては次の各論文を指摘しておく：チエノウ
エス（D.E.Dhenoweth）その他の論文「キッドネイ・イ
ンターナショナル」（Kidney International）、第24
巻、第764頁以降（1983年）及びチエノウエス（D.E.Che
noweth）の論文「アサイオ・ジャーナル」（Asaio−Jou
rnal）、第７巻、第44頁以降（1984年）。
エス（D.E.Dhenoweth）その他の論文「キッドネイ・イ
ンターナショナル」（Kidney International）、第24
巻、第764頁以降（1983年）及びチエノウエス（D.E.Che
noweth）の論文「アサイオ・ジャーナル」（Asaio−Jou
rnal）、第７巻、第44頁以降（1984年）。
手根管症候群は公知の変性透析膜によってはほとんど
影響されない。従ってこの現象を除去するためにもセル
ロースを更に改変することが極めて必要であった。
影響されない。従ってこの現象を除去するためにもセル
ロースを更に改変することが極めて必要であった。
発明が解決しようとする課題 本発明の課題は、白血球減少症、補体活性化及び血液
凝固に関して最適の特性を有し、更に手根管症候群の原
因であるβ−２−ミクログロブリンを著しく吸着し、従
って血液透析時におけるこの侵害を阻止することのでき
る、置換により変性されたセルロースからなる平坦な
箔、管状箔又は中空糸の形の血液透析用透析膜を提供す
ることにある。
凝固に関して最適の特性を有し、更に手根管症候群の原
因であるβ−２−ミクログロブリンを著しく吸着し、従
って血液透析時におけるこの侵害を阻止することのでき
る、置換により変性されたセルロースからなる平坦な
箔、管状箔又は中空糸の形の血液透析用透析膜を提供す
ることにある。
課題を解決するための手段 この課題は、変性セルロースが式： ［式中Cellはそれぞれヒドロキシ基を含まない未変性セ
ルロース分子又はキチン分子の骨格であり、Ｚは周期表
第Ｖ族又は第VI族の原子（ただし酸素を除く）であり、
第Ｖ族の場合Ｔは水素原子又は（Ｘ−Ｙ）を表し、第VI
族の場合Ｔは欠落しており、（ｎ＋ｓ）は平均置換度を
示し、０＜ｎ＜ｍ、０≦ｓ＜ｍ及びｎ＋ｓ＜ｍを有し、
ｍは未変性セルロース分子の場合３及びキチン分子の場
合２であり、−Ｘ−は欠落していてもよいか又は−Ｘ−
及び−Ｘ′−は置換されていてもよいアルキレン基、ア
ルケニレン基、アルキニレン基（直鎖及び／又は分子鎖
であり、その炭素鎖はＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Siのようなヘテ
ロ原子並びにCO−、CONR−又はCOO−基によって中断さ
れていてもよい）及び／又はシクロアルキレン基（ヘテ
ロ原子を有するか及び／又は置換されていてもよい）及
び／又はアリーレン基及び／又はアルールアルキレン基
及び／又はアルールアルケニレン基及び／又はアリール
アルキニレン基（ヘテロ原子を有するか及び／又は置換
されていてもよい）及び／又はビスアリールアルキレン
基及び／又はビスアリーレン基（置換されていてもよ
い）及び／又は縮合芳香族化合物の基（置換されていて
もよい）及び／又は複素環式化合物の基（置換されてい
てもよい）を表し、 −Ｙ及び−Ｙ′は−Ｈ及び／又は−NR2及び／又は 及び／又は−COOH並びにその塩及び／又は−COOR及び／
又は−CONR2及び／又は−CO−Ｒ及び／又は−CS−Ｒ及
び／又は−CSOH並びにその塩及び／又は−CSOR及び／又
は−CSNR2及び／又は−SO3H並びにその塩及び／又は−S
O3R及び／又は−SO2−Ｒ及び／又は−SO2NR2及び／又は
−SR及び／又は−SOR及び／又は−SONR2及び／又は−PO
3H2並びにその塩及び／又は−PO(OR)2及び／又は−PO2H
(NR2）及び／又は−PO(NR2)2及び／又は−PO2H2及び／
又は−POH（OR）及び／又は−CN及び／又は−NO2及び／
又は−OR及び／又はハロゲン及び／又は−Si(OR)3を表
し、 Ｒは水素原子及び／又は炭素原子数１〜36の置換されて
いてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
（直鎖及び／又は分子鎖であり、炭素鎖はＯ、Ｓ、Ｎ、
Ｐ、Siのようなヘテロ原子並びにCO−、CONR−又はCOO
−基によって中断されていてもよい）及び／又はシクロ
アルキル基（ヘテロ原子を有するか及び／又は置換され
ていてもよい）及び／又はアリール基及び／又はアリー
ルアルキル基及び／又はアリールアルケニル基及び／又
はアリールアルキニル基（ヘテロ原子を有するか及び／
又は置換されていてもよい）及び／又はビスアリールア
ルキル基及び／又はビスアリール基（置換されていても
よい）及び／又は縮合芳香族化合物の基（置換されてい
てもよい）及び／又は複素環式化合物の基（置換されて
いてもよい）を表し、 ＸはＸ′と同一又は異なっていてもよくまたＹはＹ′と
同一又は異なっていてもよい］によって示される構造を
有することによって特徴づけられる透析膜により解決さ
れる。
ルロース分子又はキチン分子の骨格であり、Ｚは周期表
第Ｖ族又は第VI族の原子（ただし酸素を除く）であり、
第Ｖ族の場合Ｔは水素原子又は（Ｘ−Ｙ）を表し、第VI
族の場合Ｔは欠落しており、（ｎ＋ｓ）は平均置換度を
示し、０＜ｎ＜ｍ、０≦ｓ＜ｍ及びｎ＋ｓ＜ｍを有し、
ｍは未変性セルロース分子の場合３及びキチン分子の場
合２であり、−Ｘ−は欠落していてもよいか又は−Ｘ−
及び−Ｘ′−は置換されていてもよいアルキレン基、ア
ルケニレン基、アルキニレン基（直鎖及び／又は分子鎖
であり、その炭素鎖はＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Siのようなヘテ
ロ原子並びにCO−、CONR−又はCOO−基によって中断さ
れていてもよい）及び／又はシクロアルキレン基（ヘテ
ロ原子を有するか及び／又は置換されていてもよい）及
び／又はアリーレン基及び／又はアルールアルキレン基
及び／又はアルールアルケニレン基及び／又はアリール
アルキニレン基（ヘテロ原子を有するか及び／又は置換
されていてもよい）及び／又はビスアリールアルキレン
基及び／又はビスアリーレン基（置換されていてもよ
い）及び／又は縮合芳香族化合物の基（置換されていて
もよい）及び／又は複素環式化合物の基（置換されてい
てもよい）を表し、 −Ｙ及び−Ｙ′は−Ｈ及び／又は−NR2及び／又は 及び／又は−COOH並びにその塩及び／又は−COOR及び／
又は−CONR2及び／又は−CO−Ｒ及び／又は−CS−Ｒ及
び／又は−CSOH並びにその塩及び／又は−CSOR及び／又
は−CSNR2及び／又は−SO3H並びにその塩及び／又は−S
O3R及び／又は−SO2−Ｒ及び／又は−SO2NR2及び／又は
−SR及び／又は−SOR及び／又は−SONR2及び／又は−PO
3H2並びにその塩及び／又は−PO(OR)2及び／又は−PO2H
(NR2）及び／又は−PO(NR2)2及び／又は−PO2H2及び／
又は−POH（OR）及び／又は−CN及び／又は−NO2及び／
又は−OR及び／又はハロゲン及び／又は−Si(OR)3を表
し、 Ｒは水素原子及び／又は炭素原子数１〜36の置換されて
いてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
（直鎖及び／又は分子鎖であり、炭素鎖はＯ、Ｓ、Ｎ、
Ｐ、Siのようなヘテロ原子並びにCO−、CONR−又はCOO
−基によって中断されていてもよい）及び／又はシクロ
アルキル基（ヘテロ原子を有するか及び／又は置換され
ていてもよい）及び／又はアリール基及び／又はアリー
ルアルキル基及び／又はアリールアルケニル基及び／又
はアリールアルキニル基（ヘテロ原子を有するか及び／
又は置換されていてもよい）及び／又はビスアリールア
ルキル基及び／又はビスアリール基（置換されていても
よい）及び／又は縮合芳香族化合物の基（置換されてい
てもよい）及び／又は複素環式化合物の基（置換されて
いてもよい）を表し、 ＸはＸ′と同一又は異なっていてもよくまたＹはＹ′と
同一又は異なっていてもよい］によって示される構造を
有することによって特徴づけられる透析膜により解決さ
れる。
未変性セルロースは置換可能のヒドロキシル基を３個
含むが、キチンの場合ヒドロキシ基の１個はすでにアセ
トアミド基によって置換されている。この置換は、キチ
ン分子骨格をベースとする変性セルロースを使用する場
合、本発明の枠内では平均置換度に関してもはや考慮さ
れない。
含むが、キチンの場合ヒドロキシ基の１個はすでにアセ
トアミド基によって置換されている。この置換は、キチ
ン分子骨格をベースとする変性セルロースを使用する場
合、本発明の枠内では平均置換度に関してもはや考慮さ
れない。
本発明による透析膜は置換セルロースから未変性セル
ロースとの混合形で所望の置換度に調整することができ
る。置換は自体公知の方法で行う。置換度はｎ＝0.003
〜2.6であるのが有利である。特に好ましいのは置換度
ｎ＝0.005〜0.95の透析膜である。置換度ｓは有利には
０〜0.5・ｎある。
ロースとの混合形で所望の置換度に調整することができ
る。置換は自体公知の方法で行う。置換度はｎ＝0.003
〜2.6であるのが有利である。特に好ましいのは置換度
ｎ＝0.005〜0.95の透析膜である。置換度ｓは有利には
０〜0.5・ｎある。
米国特許第3702754号明細書に記載された方法も、そ
の分解が制限されている点に注目した場合、適してい
る。しかしこの方法では網状化が生じる場合、生成物は
部分的に公知のセルロース溶剤、例えばアンモニア銅に
不溶性であり、従ってこの場合該生成物は本発明による
透析膜に対しては適していない。
の分解が制限されている点に注目した場合、適してい
る。しかしこの方法では網状化が生じる場合、生成物は
部分的に公知のセルロース溶剤、例えばアンモニア銅に
不溶性であり、従ってこの場合該生成物は本発明による
透析膜に対しては適していない。
しかし他の公知方法はより良好なものとして適してい
る。これに関しては例えば「ジャーナル・オブ・ポリマ
ー・サイエンス」（Journal of Polymer Science）、Ｃ
部、No.11（1965年）、第107〜118頁又は「ジャーナル
・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ」
（J.Am.Chem.Soc.）、1950年２月、第670〜674頁及び
「セルロース・アンド・セルロース・デリバティーブ
ス」（Cellulose and Cellulose Derivatives）II部、O
tt.Spurlin und Grafflin、Interscience Publishers、
Inc.出版、New York在、第２版、1954年、第822頁を指
摘することができる。この方法では置換度は任意の高さ
に調節される。
る。これに関しては例えば「ジャーナル・オブ・ポリマ
ー・サイエンス」（Journal of Polymer Science）、Ｃ
部、No.11（1965年）、第107〜118頁又は「ジャーナル
・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ」
（J.Am.Chem.Soc.）、1950年２月、第670〜674頁及び
「セルロース・アンド・セルロース・デリバティーブ
ス」（Cellulose and Cellulose Derivatives）II部、O
tt.Spurlin und Grafflin、Interscience Publishers、
Inc.出版、New York在、第２版、1954年、第822頁を指
摘することができる。この方法では置換度は任意の高さ
に調節される。
本発明の枠内で補体活性化を断片C3a又はC5aに基づい
て判定した。このため試験管内でヘパリン化血漿300ml
を100ml/分の血漿流で４時間にわたって有効交換面１m2
の透析器を介して再循環させた。血漿中C3a−断片をRIA
−法（アプジヨン・テスト）により決定した。その都度
の測定時における相対補体活性化は、試料採取時点に対
するその濃度比を初期値を用いて形成することによっ
て、％で算出した。評価のため循環４時間後の測定値を
利用した。平坦な膜をヘパリン化血漿で３時間保温し、
その後C3a−断片を決定した。C5a−断片を同様にして決
定した。
て判定した。このため試験管内でヘパリン化血漿300ml
を100ml/分の血漿流で４時間にわたって有効交換面１m2
の透析器を介して再循環させた。血漿中C3a−断片をRIA
−法（アプジヨン・テスト）により決定した。その都度
の測定時における相対補体活性化は、試料採取時点に対
するその濃度比を初期値を用いて形成することによっ
て、％で算出した。評価のため循環４時間後の測定値を
利用した。平坦な膜をヘパリン化血漿で３時間保温し、
その後C3a−断片を決定した。C5a−断片を同様にして決
定した。
長期透析患者においてβ−２−ミクログロブリン含有
量の上昇が、再生セルロースからなる膜を使用した場合
に認められるが、これはこの膜が分子量1000〜20,000の
物質を僅かながら透過し、従ってこの物質を透析に際し
て十分に除去し得なかったことに起因する。再生セルロ
ースからなる通常の膜ではβ−２−ミクログロブリンは
取り上げて記す程には吸着されない。しかし本発明によ
るセルロース誘導体は予想外にもこの目的に寄与するこ
とができる。
量の上昇が、再生セルロースからなる膜を使用した場合
に認められるが、これはこの膜が分子量1000〜20,000の
物質を僅かながら透過し、従ってこの物質を透析に際し
て十分に除去し得なかったことに起因する。再生セルロ
ースからなる通常の膜ではβ−２−ミクログロブリンは
取り上げて記す程には吸着されない。しかし本発明によ
るセルロース誘導体は予想外にもこの目的に寄与するこ
とができる。
本発明の枠内で、この膜に吸着されるβ−２−ミクロ
グロブリン含有量を次のように測定する： 物質（透析膜）各500mgに人間の血漿10mlを加え、37
℃で３分間保温する。人間の血漿はβ−２−ミクログロ
ブリンを13.67mg/l含む。この試料を毎分3000回転で15
分間遠心分離する。上澄みにβ−２−ミクログロブリン
が含まれていることが認められる。次いで試料をその都
度10mlの燐酸−緩衝剤で２回洗浄する。洗浄液中にミク
ログロブリンが含まれていることが同様に認められる。
元のβ−２−ミクログロブリンと吸収されなかったもの
との差から吸収されたβ−２−ミクログロブリンの％量
を算出することができる。
グロブリン含有量を次のように測定する： 物質（透析膜）各500mgに人間の血漿10mlを加え、37
℃で３分間保温する。人間の血漿はβ−２−ミクログロ
ブリンを13.67mg/l含む。この試料を毎分3000回転で15
分間遠心分離する。上澄みにβ−２−ミクログロブリン
が含まれていることが認められる。次いで試料をその都
度10mlの燐酸−緩衝剤で２回洗浄する。洗浄液中にミク
ログロブリンが含まれていることが同様に認められる。
元のβ−２−ミクログロブリンと吸収されなかったもの
との差から吸収されたβ−２−ミクログロブリンの％量
を算出することができる。
平均重合度DPはDIN54270によりクエン（Cuen）溶液中
で決定した。
で決定した。
エーテル化度及び／又はエステル化度は、置換分に対
して公知の代表的な分析結果に基づき、例えば窒素はキ
エルダール法により、硫黄はシェーニガー法により又は
燐はモリブデン酸塩法により、場合によっては鹸化の前
と後との差から決定した。
して公知の代表的な分析結果に基づき、例えば窒素はキ
エルダール法により、硫黄はシェーニガー法により又は
燐はモリブデン酸塩法により、場合によっては鹸化の前
と後との差から決定した。
先に記載した構造式に相応する変性セルロースは、Ｚ
が窒素原子又は硫黄原子を表すものが有利である。
が窒素原子又は硫黄原子を表すものが有利である。
置換された基Ｘ又はＸ′から出発する変性セルロース
では、Ｘ又はＸ′が基Ｙ又はＹ′で置換されている場合
に、良好に適合された透析膜を生じる。
では、Ｘ又はＸ′が基Ｙ又はＹ′で置換されている場合
に、良好に適合された透析膜を生じる。
一般に置換分Ｙ又はＹ′が第２、第３又は第４アミノ
基及び／又はカルボキシ基及び／又はスルホ基及び／又
はホスホネート基及び／又はシリケート基である透析膜
が有利である。
基及び／又はカルボキシ基及び／又はスルホ基及び／又
はホスホネート基及び／又はシリケート基である透析膜
が有利である。
意図した生体適合性に関する良好な結果は、前記の構
造式中−［XY］がジアルキルアミノアルキレン及び／又
はカルボキシアルキレン及び／又はカルボキシアリール
アルキレン及び／又はスルホアルキレン及び／又はスル
ホアリールアルキレン及び／又はホスホネートアルキレ
ン及び／又はホスホネートアリールアルキレンを表す変
性セルロースを有する透析膜によって得られる。
造式中−［XY］がジアルキルアミノアルキレン及び／又
はカルボキシアルキレン及び／又はカルボキシアリール
アルキレン及び／又はスルホアルキレン及び／又はスル
ホアリールアルキレン及び／又はホスホネートアルキレ
ン及び／又はホスホネートアリールアルキレンを表す変
性セルロースを有する透析膜によって得られる。
本発明の別の実施態様は−［XY］がシリケートプロピ
レンを表すことによって示される。
レンを表すことによって示される。
Ｒに関するアルキル基は有利には、メチル基及び／又
はエチル基及び／又はプロピル基である。
はエチル基及び／又はプロピル基である。
再生セルロースのアンモニア銅溶液から製造された透
析膜はその高度な開発状態により長年来使用されてき
た。しかし本発明の枠内では何らの制限をも受けること
なく、他のセルロース溶剤例えばジメチルアセトアミド
/Licl又は第３アミノキシド／水又はビスコース溶液か
らの再生を実施することが可能である。キチン分子骨格
を有する変性セルロースはその不溶性の故にアンモニア
銅溶液からは再生することができない。しかしこれは他
の上記のセルロース溶剤からは問題なく可能である。
析膜はその高度な開発状態により長年来使用されてき
た。しかし本発明の枠内では何らの制限をも受けること
なく、他のセルロース溶剤例えばジメチルアセトアミド
/Licl又は第３アミノキシド／水又はビスコース溶液か
らの再生を実施することが可能である。キチン分子骨格
を有する変性セルロースはその不溶性の故にアンモニア
銅溶液からは再生することができない。しかしこれは他
の上記のセルロース溶剤からは問題なく可能である。
実施例 例１ Ａ）セルロースとｐ−トルオールスルホン酸クロリドと
の反応 10l−フラスコ内でセルロース486g（３モル）（DP＝1
400、溶剤クエン中で測定）をピリジン（無水）6000ml
に懸濁させた。その後ｐ−トルオールスルホン酸クロリ
ド171.45g（0.9モル）を加え、混合物を25℃で48時間攪
拌した。反応生成物を吸引濾過し、順次エタノール、水
及びエタノールで洗浄し、真空乾燥棚内で65℃で乾燥さ
せた。その際硫黄含有率3.03％（エステル化度0.18に相
当）の生成物565gが生じた。
の反応 10l−フラスコ内でセルロース486g（３モル）（DP＝1
400、溶剤クエン中で測定）をピリジン（無水）6000ml
に懸濁させた。その後ｐ−トルオールスルホン酸クロリ
ド171.45g（0.9モル）を加え、混合物を25℃で48時間攪
拌した。反応生成物を吸引濾過し、順次エタノール、水
及びエタノールで洗浄し、真空乾燥棚内で65℃で乾燥さ
せた。その際硫黄含有率3.03％（エステル化度0.18に相
当）の生成物565gが生じた。
Ｂ）セルローストルオールスルホン酸エステルと２−メ
ルカプトコハク酸との反応 ミキサー内にエタノール150ml及び２−メルカプトコ
ハク酸27g（0.18モル）を配置し、水150ml中の水酸化カ
リウム50.4g（0.90モル）の溶液で中和した。その後先
に得たエステル（例1A）189.72g（１モル）を加え、混
合物を80℃で18時間加熱した。生じる生成物を水、塩酸
水溶液及びエタノールで洗浄し、真空乾燥棚内で65℃で
乾燥させた。その際硫黄含有率1.65％（DS（ｎ）0.09に
相当）の生成物173gが得られた。
ルカプトコハク酸との反応 ミキサー内にエタノール150ml及び２−メルカプトコ
ハク酸27g（0.18モル）を配置し、水150ml中の水酸化カ
リウム50.4g（0.90モル）の溶液で中和した。その後先
に得たエステル（例1A）189.72g（１モル）を加え、混
合物を80℃で18時間加熱した。生じる生成物を水、塩酸
水溶液及びエタノールで洗浄し、真空乾燥棚内で65℃で
乾燥させた。その際硫黄含有率1.65％（DS（ｎ）0.09に
相当）の生成物173gが得られた。
このセルロース誘導体から常法で、セルロース誘導体
９％を含むアンモニア銅溶液を製造し、毛細管膜に紡糸
した。
９％を含むアンモニア銅溶液を製造し、毛細管膜に紡糸
した。
こうして得られたセルロース誘導体膜は次の特性値を
有していた： 壁厚:10μｍ 内径:200μｍ 限外濾過速度:4.6ml/時・m2・mmHg37℃で ビタミンB12−透過度:4.9・10-3cm/分37℃で β−２−ミクログロブリン吸着率:35％。
有していた： 壁厚:10μｍ 内径:200μｍ 限外濾過速度:4.6ml/時・m2・mmHg37℃で ビタミンB12−透過度:4.9・10-3cm/分37℃で β−２−ミクログロブリン吸着率:35％。
上記のセルロース誘導体膜は未変性セルロース膜に比
べて僅かな補体活性化を示す。未変性セルロース膜とは
異なりC3a−減少率は96％である。
べて僅かな補体活性化を示す。未変性セルロース膜とは
異なりC3a−減少率は96％である。
例２ ミキサー内にアミノ酢酸54g（0.72モル）及び水200ml
を配置した。アミノ酸を水100ml中の水酸化カリウム50.
4g（0.9モル）の溶液で中和した後、例1Aのエステル18
9.72g（１モル）を加え、この混合物を80℃で18時間加
熱した。反応生成物を水及びエタノールで洗浄し、真空
乾燥棚内で65℃で乾燥させた。
を配置した。アミノ酸を水100ml中の水酸化カリウム50.
4g（0.9モル）の溶液で中和した後、例1Aのエステル18
9.72g（１モル）を加え、この混合物を80℃で18時間加
熱した。反応生成物を水及びエタノールで洗浄し、真空
乾燥棚内で65℃で乾燥させた。
収量:167g Ｎ含有率:0.7％ 置換度:0.085。
アンモニア銅溶液から常法で製造した毛細管膜は次の
特性値を有していた： 壁厚:11μｍ 内径:205μｍ 限外濾過速度:4.1ml/時・m2・mmHg37℃で ビタミンB12−透過度:4.5・10-3cm/分37℃で β−２−ミクログロブリン吸着率:28％。
特性値を有していた： 壁厚:11μｍ 内径:205μｍ 限外濾過速度:4.1ml/時・m2・mmHg37℃で ビタミンB12−透過度:4.5・10-3cm/分37℃で β−２−ミクログロブリン吸着率:28％。
未変性セルロースに比べてC3a−減少率は92％であ
る。
る。
例３ 例1Aと同様にして低置換ジエチルアミノエチルセルロ
ースをｐ−トルオールスルホン酸クロリドと反応させる
ことによって、次の諸特性を有するジエチルアミノエチ
ル−セルロース−ｐ−トリオールスルホン酸エステルを
製造した： エーテル化度:0.04 エステル化度:0.10。
ースをｐ−トルオールスルホン酸クロリドと反応させる
ことによって、次の諸特性を有するジエチルアミノエチ
ル−セルロース−ｐ−トリオールスルホン酸エステルを
製造した： エーテル化度:0.04 エステル化度:0.10。
例1Bと同様にして、このエステルを３−メルカプトプ
ロピオン酸とKOHの存在において反応させることによ
り、硫黄含有率0.94％（ｎ＝0.05）及び窒素含有率0.3
％（ｓ＝0.037）のセルロース誘導体を得た。
ロピオン酸とKOHの存在において反応させることによ
り、硫黄含有率0.94％（ｎ＝0.05）及び窒素含有率0.3
％（ｓ＝0.037）のセルロース誘導体を得た。
アンモニア銅溶液から常法で製造した毛細管膜は次の
特性値を有していた： 壁厚:14μｍ 内径:205μｍ 限外濾過速度:4.2ml/時・m2・mmHg37℃で ビタミンB12−透過度:4.8・10-3cm/分37℃で β−２−ミクログロブリン吸着率:40％。
特性値を有していた： 壁厚:14μｍ 内径:205μｍ 限外濾過速度:4.2ml/時・m2・mmHg37℃で ビタミンB12−透過度:4.8・10-3cm/分37℃で β−２−ミクログロブリン吸着率:40％。
未変性セルロースに比べてC3a−減少率は98％であ
る。
る。
例４〜９ 例１又は例２と同様にして第１表に記載した誘導体を
製造し、公知方法で平坦な膜に加工し、検査した。
製造し、公知方法で平坦な膜に加工し、検査した。
例10 ミキサー内にチオグリコール酸36.8g（0.4モル）を配
置し、水60ml中の水酸化カリウム44.8g（0.8モル）の溶
液で中和した。その後例1Aのエステル37.94g（0.2モ
ル）を加え、混合物を70℃で24時間加熱した。反応生成
物を水及びエタノールで洗浄し、真空乾燥棚内で65℃で
乾燥させた。その際カリウム含有率2.09％（DS（ｎ）0.
093に相当）の生成物32.7gが得られた。
置し、水60ml中の水酸化カリウム44.8g（0.8モル）の溶
液で中和した。その後例1Aのエステル37.94g（0.2モ
ル）を加え、混合物を70℃で24時間加熱した。反応生成
物を水及びエタノールで洗浄し、真空乾燥棚内で65℃で
乾燥させた。その際カリウム含有率2.09％（DS（ｎ）0.
093に相当）の生成物32.7gが得られた。
このセルロース誘導体から常法で、セルロース誘導体
含有率９％のアンモニア銅溶液を製造し、平坦な膜に加
工した。
含有率９％のアンモニア銅溶液を製造し、平坦な膜に加
工した。
未変性セルロースに比べてC5a−減少率は99％であ
る。
る。
例11〜20 例１、２、３又は10と同様にして第２表に記載した誘
導体を合成し、公知方法で平坦な膜に加工し、その補体
活性化を断片C5aに基づき測定した。
導体を合成し、公知方法で平坦な膜に加工し、その補体
活性化を断片C5aに基づき測定した。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭53−100698（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−39855（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−42918（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−212302（ＪＰ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】置換により変性されたセルロースからなる
平坦な箔、管状箔又は中空糸の形の血液透析用透析膜に
おいて、変性セルロースが式： ［式中Cellはそれぞれヒドロキシ基を含まない未変性セ
ルロース分子又はキチン分子の骨格であり、Ｚは周期表
第Ｖ族又は第VI族の原子（ただし酸素を除く）であり、
第Ｖ族の場合Ｔは水素原子又は（Ｘ−Ｙ）を表し、第VI
族の場合Ｔは欠落しており、（ｎ＋ｓ）は平均置換度を
示し、０＜ｎ＜ｍ、０≦ｓ＜ｍ及びｎ＋ｓ＜ｍを有し、
ｍは未変性セルロース分子の場合３及びキチン分子の場
合２であり、−Ｘ−は欠落していてもよいか、又は−Ｘ
−及び−Ｘ′−は置換されていてもよいアルキレン基、
アルケニレン基、アルキニレン基（直鎖及び／又は分枝
鎖であり、その炭素鎖はヘテロ原子Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Si
並びにCO−、CONR−又はCOO−基によって中断されてい
てもよい）及び／又はシクロアルキレン基（ヘテロ原子
を有するか及び／又は置換されていてもよい）及び／又
はアリーレン基及び／又はアルールアルキレン基及び／
又はアルールアルケニレン基及び／又はアリールアルキ
ニレン基（ヘテロ原子を有するか及び／又は置換されて
いてもよい）及び／又はビスアリールアルキレン基及び
／又はビスアリーレン基（置換されていてもよい）及び
／又は縮合芳香族化合物の基（置換されていてもよい）
及び／又は複素環式化合物の基（置換されていてもよ
い）を表し、 −Ｙ及び−Ｙ′は−Ｈ及び／又は−NR2及び／又は−N+R
3及び／又は−COOH並びにその塩及び／又は−COOR及び
／又は−CONR2及び／又は−CO−Ｒ及び／又は−CS−Ｒ
及び／又は−CSOH並びにその塩及び／又は−CSOR及び／
又は−CSNR2及び／又は−SO3H並びにその塩及び／又は
−SO3R及び／又は−SO2−Ｒ及び／又は−SO2NR2及び／
又は−SR及び／又は−SOR及び／又は−SONR2及び／又は
−PO3H2並びにその塩及び／又は−PO(OR)2及び／又は−
PO2H(NR2)及び／又は−PO(NR2)2及び／又は−PO2H2及び
／又は−POH（OR）及び／又は−CN及び／又は−NO2及び
／又は−OR及び／又はハロゲン及び／又は−Si(OR)3を
表し、 Ｒは水素原子及び／又は炭素原子数１〜36の置換されて
いてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
（直鎖及び／又は分枝鎖であり、炭素鎖はヘテロ原子
Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、Si並びにCO−、CONR−又はCOO−基に
よって中断されていてもよい）及び／又はシクロアルキ
ル基（ヘテロ原子を有するか及び／又は置換されていて
もよい）及び／又はアリール基及び／又はアリールアル
キル基及び／又はアリールアルケニル基及び／又はアリ
ールアルキニル基（ヘテロ原子を有するか及び／又は置
換されていてもよい）及び／又はビスアリールアルキル
基及び／又はビスアリール基（置換されていてもよい）
及び／又は縮合芳香族化合物の基（置換されていてもよ
い）及び／又は複素環式化合物の基（置換されていても
よい）を表し、 ＸはＸ′と同一又は異なっていてもよくまたＹはＹ′と
同一又は異なっていてもよい］によって示される構造を
有することを特徴とする血液透析用透析膜。 - 【請求項２】ｎ＝0.003〜2.6である、請求項１記載の透
析膜。 - 【請求項３】ｎ＝0.005〜0.95である、請求項２記載の
透析膜。 - 【請求項４】ｓ＝０〜0.5・ｎである、請求項１から３
までのいずれか１項記載の透析膜。 - 【請求項５】Ｚが窒素原子又は硫黄原子を表す、請求項
１から４までのいずれか１項記載の透析膜。 - 【請求項６】基Ｘ−Ｙ又はＸ′−Ｙ′中のＸ又はＸ′
が、少なくとももう一度Ｙ又はＹ′で置換されている、
請求項１から５までのいずれか１項記載の透析膜。 - 【請求項７】変性セルロースが置換分中に第２、第３又
は第４アミノ基及び／又はカルボキシ基及び／又はスル
ホ基及び／又はホスホネート基及び／又はシリケート基
を含む、請求項１から６までのいずれか１項記載の透析
膜。 - 【請求項８】−［XY］がジアルキルアミノアルキレン及
び／又はカルボキシアルキレン及び／又はカルボキシア
リールアルキレン及び／又はスルホアルキレン及び／又
はスルホアリールアルキレン及び／又はホスホネートア
ルキレン及び／又はホスホネートアリールアルキレンを
表す、請求項７記載の透析膜。 - 【請求項９】−［XY］がシリケートプロピレンを表す、
請求項１から６までのいずれか１項記載の透析膜。 - 【請求項１０】置換分中のアルキル基がエチル基及び／
又はメチル基及び／又はプロピル基である、請求項１か
ら７までのいずれか１項記載の透析膜。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3742072 | 1987-12-11 | ||
| DE3742072.0 | 1987-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH024427A JPH024427A (ja) | 1990-01-09 |
| JP2746621B2 true JP2746621B2 (ja) | 1998-05-06 |
Family
ID=6342407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63312144A Expired - Fee Related JP2746621B2 (ja) | 1987-12-11 | 1988-12-12 | 血液透析用透析膜 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4872983A (ja) |
| EP (1) | EP0319862B1 (ja) |
| JP (1) | JP2746621B2 (ja) |
| DE (1) | DE3887114D1 (ja) |
| ES (1) | ES2048191T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| ES2086295T3 (es) * | 1987-12-11 | 1996-07-01 | Akzo Nobel Nv | Celulosa modificada para membranas de dialisis biocompatibles. |
| EP0330134A1 (de) * | 1988-02-25 | 1989-08-30 | Akzo Nobel N.V. | Modifizierte Cellulose für biocompatible Dialysemembranen IV und Verfahren zu deren Herstellung |
| EP0339200A1 (de) * | 1988-02-25 | 1989-11-02 | Akzo Nobel N.V. | Modifizierte Cellulose für biocompatible Dialysemembranen III und Verfahren zu deren Herstellung |
| EP0330106A1 (de) * | 1988-02-25 | 1989-08-30 | Akzo Nobel N.V. | Modifizierte Cellulose für biocompatible Dialysemembranen II und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE3826468A1 (de) * | 1988-08-04 | 1990-02-15 | Akzo Gmbh | Dialysemembran fuer die haemodialyse aus regenerierter, modifizierter cellulose |
| DE4017745A1 (de) * | 1990-06-01 | 1991-12-05 | Akzo Gmbh | Dialysemembran aus polysaccharidether |
| US5522967A (en) * | 1994-05-27 | 1996-06-04 | Kimberly-Clark Corporation | Sulfonated cellulose and method of preparation |
| DE19515137A1 (de) * | 1995-04-25 | 1996-10-31 | Thueringisches Inst Textil | Verfahren zur Herstellung von Cellulose-Flachfolien |
| US5703225A (en) * | 1995-12-13 | 1997-12-30 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Sulfonated cellulose having improved absorbent properties |
| EP0807460A1 (de) * | 1996-05-15 | 1997-11-19 | Akzo Nobel N.V. | Cellulosische Dialysemembran |
| US20040199099A1 (en) * | 1998-07-10 | 2004-10-07 | Matson James R | Hemofiltration systems, methods and devices used to treat inflammatory mediator related disease |
| US6287516B1 (en) | 1998-07-10 | 2001-09-11 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration systems, methods, and devices used to treat inflammatory mediator related disease |
| US6951535B2 (en) * | 2002-01-16 | 2005-10-04 | Intuitive Surgical, Inc. | Tele-medicine system that transmits an entire state of a subsystem |
| US7291122B2 (en) * | 2000-03-24 | 2007-11-06 | Immunocept, L.L.C. | Hemofiltration methods for treatment of diseases in a mammal |
| US6736972B1 (en) | 2000-03-24 | 2004-05-18 | Immunocept, L.L.C. | Method and system for providing therapeutic agents with hemofiltration for reducing inflammatory mediator related diseases |
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| WO2009123737A2 (en) | 2008-04-03 | 2009-10-08 | Becton, Dickinson And Company | Advanced detection of sepsis |
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| US20160208011A1 (en) | 2010-01-28 | 2016-07-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Ccr3 modulation in the treatment of aging-associated impairments, and compositions for practicing the same |
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| US9161968B2 (en) | 2011-04-08 | 2015-10-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods of neuroprotection involving macrophage colony stimulating factor receptor agonists |
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