JP2884094B2 - 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法 - Google Patents
新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、新規なピリドンカルボン酸またはその塩の
可溶化法に関する。さらに詳細には、一般式、 「式中、R1は、水素原子を;R2は、水素原子、ハロゲン
原子、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていて
もよい低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルア
ミノ基を;R3は、水素原子、低級アルキル基、保護され
ていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アル
キルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されて
いてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミ
ノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキル
アミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基および保護されていてもよいヒドロキシ低級ア
ルキル基から選ばれる1つ以上の基を;R4は、水素原
子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、保護さ
れていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキ
リデン基およびR4が結合する炭素原子とともにシクロ
アルカン環を形成する基から選ばれる1つ以上の基を;X
は、ハロゲン原子を;およびAは、酸素原子もしくは硫
黄原子または低級アルキル基で置換されていてもよいイ
ミノ基を示す。」 で表わされる新規をピリドンカルボン酸またはその塩
に、カルシウム塩および塩基性の糖誘導体を添加するこ
とを特徴とする新規なピリドンカルボン酸またはその塩
の可溶化法に関する。
可溶化法に関する。さらに詳細には、一般式、 「式中、R1は、水素原子を;R2は、水素原子、ハロゲン
原子、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていて
もよい低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルア
ミノ基を;R3は、水素原子、低級アルキル基、保護され
ていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アル
キルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されて
いてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミ
ノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキル
アミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基および保護されていてもよいヒドロキシ低級ア
ルキル基から選ばれる1つ以上の基を;R4は、水素原
子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、保護さ
れていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキ
リデン基およびR4が結合する炭素原子とともにシクロ
アルカン環を形成する基から選ばれる1つ以上の基を;X
は、ハロゲン原子を;およびAは、酸素原子もしくは硫
黄原子または低級アルキル基で置換されていてもよいイ
ミノ基を示す。」 で表わされる新規をピリドンカルボン酸またはその塩
に、カルシウム塩および塩基性の糖誘導体を添加するこ
とを特徴とする新規なピリドンカルボン酸またはその塩
の可溶化法に関する。
一般式[I]の化合物およびその塩は、10位に置換さ
れていてもよいシクロプロピル基が結合しているところ
に構造的特徴を有する新規な化合物であり、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対し
て強力な抗菌作用を発揮するとともに、経口的または非
経口的投与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性が
高いなどの優れた性質を有するものである。本発明は、
上記一般式[I]の化合物またはその塩の可溶化法に関
する。
れていてもよいシクロプロピル基が結合しているところ
に構造的特徴を有する新規な化合物であり、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対し
て強力な抗菌作用を発揮するとともに、経口的または非
経口的投与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性が
高いなどの優れた性質を有するものである。本発明は、
上記一般式[I]の化合物またはその塩の可溶化法に関
する。
[従来の技術] 従来のピリドンカルボン酸およびその塩の可溶化法と
して、アルミニウム、マグネシウムまたは亜鉛を構成成
分とする金属化合物を添加する方法が知られている(特
開昭63-188626号)が、カルシウム塩および塩基性の糖
誘導体を添加する方法は知られていない。
して、アルミニウム、マグネシウムまたは亜鉛を構成成
分とする金属化合物を添加する方法が知られている(特
開昭63-188626号)が、カルシウム塩および塩基性の糖
誘導体を添加する方法は知られていない。
[発明が解決しようとする課題] 一方、前記した新規を一般式[I]の化合物およびそ
の塩の生理的条件での溶解度は未だ十分とは言えず、さ
らに溶解度を上げる技術の開発が望まれていた。
の塩の生理的条件での溶解度は未だ十分とは言えず、さ
らに溶解度を上げる技術の開発が望まれていた。
[課題を解決するための手段] 本発明者らは、上記の実情に鑑み、一般式[I]の化
合物またはその塩を生理的条件にできるだけ近い状態で
可溶化する技術について研究した結果、本発明を完成す
るに至った。
合物またはその塩を生理的条件にできるだけ近い状態で
可溶化する技術について研究した結果、本発明を完成す
るに至った。
なお、本明細書において特にことわらをいかぎり、ハ
ロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子を;アルキル基とは、たとえ
ば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのC1〜10アル
キル基を;低級アルキル基とは、たとえば、上記したア
ルキル基のうちC1〜5アルキル基を;アルコキシ基と
は、たとえば、−O−アルキル基(アルキル基は、上記
したC1〜10アルキル基を示す。)を;低級アルキルア
ミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノま
たはプロピルアミノなどのC1〜5アルキルアミノ基
を;ジ−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチ
ルアミノなどのジ−C1〜5アルキルアミノ基を;アミ
ノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミ
ノエチルまたはアミノプロピルなどのアミノ−C1〜5
アルキル基を;低級アルキルアミノ低級アルキル基と
は、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチ
ル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピルまたは
プロピルアミノエチル;などのC1〜5アルキルアミノ
−C1〜5アルキル基を;ジ−低級アルキルアミノ低級
アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチル、ジ
エチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルまたはジメ
チルアミノプロピルなどのジ−C1〜5アルキルアミノ
−C1〜5アルキル基を;ヒドロキシ低級アルキル基と
は、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルま
たはヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−C1〜5ア
ルキル基を;ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、
クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリク
ロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロ
ロエチルまたはクロロプロピルなどのハロゲノ−C
1〜5アルキル基を;低級アルキリデン基とは、たとえ
ば、メチレン、エチリデン、プロピリデンまたはイソプ
ロピリデンなどのC1〜5アルキリデン基を;シクロア
ルカン環とは、たとえば、シクロプロパン、シクロブタ
ン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンなどのC
3〜6シクロアルカン環をそれぞれ意味する。
ロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子を;アルキル基とは、たとえ
ば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのC1〜10アル
キル基を;低級アルキル基とは、たとえば、上記したア
ルキル基のうちC1〜5アルキル基を;アルコキシ基と
は、たとえば、−O−アルキル基(アルキル基は、上記
したC1〜10アルキル基を示す。)を;低級アルキルア
ミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノま
たはプロピルアミノなどのC1〜5アルキルアミノ基
を;ジ−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチ
ルアミノなどのジ−C1〜5アルキルアミノ基を;アミ
ノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミ
ノエチルまたはアミノプロピルなどのアミノ−C1〜5
アルキル基を;低級アルキルアミノ低級アルキル基と
は、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチ
ル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピルまたは
プロピルアミノエチル;などのC1〜5アルキルアミノ
−C1〜5アルキル基を;ジ−低級アルキルアミノ低級
アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチル、ジ
エチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルまたはジメ
チルアミノプロピルなどのジ−C1〜5アルキルアミノ
−C1〜5アルキル基を;ヒドロキシ低級アルキル基と
は、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルま
たはヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−C1〜5ア
ルキル基を;ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、
クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリク
ロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロ
ロエチルまたはクロロプロピルなどのハロゲノ−C
1〜5アルキル基を;低級アルキリデン基とは、たとえ
ば、メチレン、エチリデン、プロピリデンまたはイソプ
ロピリデンなどのC1〜5アルキリデン基を;シクロア
ルカン環とは、たとえば、シクロプロパン、シクロブタ
ン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンなどのC
3〜6シクロアルカン環をそれぞれ意味する。
以下に、本発明を詳細に説明する。
R3のカルボキシル保護基としては、たとえば、接触
還元、化学的還元もしくはその他の緩和な条件で処理す
ることにより脱離するエステル形成基、または生体内に
おいて容易に脱離するエステル形成基、または水もしく
はアルコールで処理することにより容易に脱離する有機
シリル基、有機リン基もしくは有機スズ基などの特開昭
59-80665号に記載された通常のカルボキシル保護基など
が挙げられる。
還元、化学的還元もしくはその他の緩和な条件で処理す
ることにより脱離するエステル形成基、または生体内に
おいて容易に脱離するエステル形成基、または水もしく
はアルコールで処理することにより容易に脱離する有機
シリル基、有機リン基もしくは有機スズ基などの特開昭
59-80665号に記載された通常のカルボキシル保護基など
が挙げられる。
R2およびR3におけるアミノ基、低級アルキルアミノ
基、アミノ低級アルキル基および低級アルキルアミノ低
級アルキル基の保護基としては、通常当該分野で使用さ
れる保護基が挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、ベンジルおよび特開昭59-80665号に記載された通常
のアミノ保護基などが挙げられる。
基、アミノ低級アルキル基および低級アルキルアミノ低
級アルキル基の保護基としては、通常当該分野で使用さ
れる保護基が挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、ベンジルおよび特開昭59-80665号に記載された通常
のアミノ保護基などが挙げられる。
また、R2、R3およびR4におけるヒドロキシル基お
よびヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、通常
当該分野で使用される保護基が挙げられ、たとえば、水
またはアルコールで処理することにより容易に脱離する
有機シリル基およびホルミル、アセチル、ベンジルなど
の特開昭59-80665号に記載された通常のヒドロキシル保
護基などが挙げられる。
よびヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、通常
当該分野で使用される保護基が挙げられ、たとえば、水
またはアルコールで処理することにより容易に脱離する
有機シリル基およびホルミル、アセチル、ベンジルなど
の特開昭59-80665号に記載された通常のヒドロキシル保
護基などが挙げられる。
一般式[I]の化合物の塩としては、通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩
酸、臭化水素酸または硫酸などの鉱酸との塩;酒石酸、
ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホ
ン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たと
えば、ナトリウムまたはカリウム;などのアルカリ金属
との塩;カルジウムまたはマグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N
−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチ
ルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β
−フェネチルアミン、1−エフェナミンまたはN,N′−
ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との
塩などを挙げることができる。
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩
酸、臭化水素酸または硫酸などの鉱酸との塩;酒石酸、
ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホ
ン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たと
えば、ナトリウムまたはカリウム;などのアルカリ金属
との塩;カルジウムまたはマグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N
−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチ
ルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β
−フェネチルアミン、1−エフェナミンまたはN,N′−
ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との
塩などを挙げることができる。
また、一般式[I]の化合物およびその塩にあいて、
異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体をと)が存在する場合、本発明方法は、それらすべて
の異性体に対しても適用することができ、また、溶媒和
物、水和物およびすべての結晶形にも適用することがで
きる。
異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体をと)が存在する場合、本発明方法は、それらすべて
の異性体に対しても適用することができ、また、溶媒和
物、水和物およびすべての結晶形にも適用することがで
きる。
また、本発明において使用されるカルシウム塩として
は、グルカル酸カルシウムなどのD−糖酸カルシウム
塩、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、エデト酸二ナト
リウムカルシウム、グルコン酸カルシウムなどの医薬品
の添加物として許容されるカルシウム塩が挙げられ、と
りわけ、塩化カルシウムが好ましい。これらカルシウム
塩は、一般式[I]の化合物またはその塩に対して、モ
ル比で0.1〜50倍モル添加すればよい。
は、グルカル酸カルシウムなどのD−糖酸カルシウム
塩、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、エデト酸二ナト
リウムカルシウム、グルコン酸カルシウムなどの医薬品
の添加物として許容されるカルシウム塩が挙げられ、と
りわけ、塩化カルシウムが好ましい。これらカルシウム
塩は、一般式[I]の化合物またはその塩に対して、モ
ル比で0.1〜50倍モル添加すればよい。
また、本発明において使用される塩基性の糖誘導体と
しては、N−メチルグルカミンが挙げられる。塩基性の
糖誘導体は、一般式[I]の化合物またはその塩に対し
て、モル比で0.1〜15倍モル、好ましくは、0.3〜5倍モ
ル添加すればよい。
しては、N−メチルグルカミンが挙げられる。塩基性の
糖誘導体は、一般式[I]の化合物またはその塩に対し
て、モル比で0.1〜15倍モル、好ましくは、0.3〜5倍モ
ル添加すればよい。
本発明方法は、たとえば、つぎのように実施すること
ができる。一般式[I]の化合物またはその塩を水に懸
濁させ、カルシウム塩および塩基性の糖誘導体を添加し
た後、必要に応じpH調整して溶解させ、液剤を得ること
ができる。また、上記溶液を凍結乾燥し、用時溶解型の
製剤とすることができる。本発明方法による製剤は、溶
解時にpH4.5〜10.5、好ましくは、pH5.5〜9.5の範囲に
なるように調整される。
ができる。一般式[I]の化合物またはその塩を水に懸
濁させ、カルシウム塩および塩基性の糖誘導体を添加し
た後、必要に応じpH調整して溶解させ、液剤を得ること
ができる。また、上記溶液を凍結乾燥し、用時溶解型の
製剤とすることができる。本発明方法による製剤は、溶
解時にpH4.5〜10.5、好ましくは、pH5.5〜9.5の範囲に
なるように調整される。
本発明方法は、主として注射用、点眼用、点耳用、点
鼻用または経口用の製剤に適用することができる。製剤
調製の際には、薬学的に許容される補助剤をさらに添加
してもよい。補助剤としては、賦形剤、安定化剤、緩衝
剤、抗酸化剤、pH調整剤、矯味剤、無痛化剤または等張
化剤などが挙げられる。
鼻用または経口用の製剤に適用することができる。製剤
調製の際には、薬学的に許容される補助剤をさらに添加
してもよい。補助剤としては、賦形剤、安定化剤、緩衝
剤、抗酸化剤、pH調整剤、矯味剤、無痛化剤または等張
化剤などが挙げられる。
つぎに、一般式[I]の化合物またはその塩の製造法
について説明する。
について説明する。
一般式[I]の化合物またはその塩は、通常、公知の
方法を組み合わせることによって得ることができるが、
たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって製造する
ことができる。
方法を組み合わせることによって得ることができるが、
たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって製造する
ことができる。
「式中、R3、R4、AおよびXは、前記したと同様の意
味を;R1aは、水素原子またはR3と同様のカルボキシル
保護基を;R1bは、R3と同様のカルボキシル保護基を;R
2aは、水素原子またはR2と同様のハロゲン原子を;R2b
は、R2と同様のアルコキシ基または保護されていても
よいヒドロキシル基を;R2cは、R2と同様の保護されで
いてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキ
ルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を;R5は、
水素原子またはR2およびR3で述べたと同様のアミノ保
護基を示す。」 一般式[II]、[III]、[IV]、[V]、[VI]、
[VII]、[VIII]、[Ia]、[Ib]および[Ic]の化
合物の塩としては、一般式[I]の化合物の塩で説明し
たと同様の塩が挙げられる。
味を;R1aは、水素原子またはR3と同様のカルボキシル
保護基を;R1bは、R3と同様のカルボキシル保護基を;R
2aは、水素原子またはR2と同様のハロゲン原子を;R2b
は、R2と同様のアルコキシ基または保護されていても
よいヒドロキシル基を;R2cは、R2と同様の保護されで
いてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキ
ルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を;R5は、
水素原子またはR2およびR3で述べたと同様のアミノ保
護基を示す。」 一般式[II]、[III]、[IV]、[V]、[VI]、
[VII]、[VIII]、[Ia]、[Ib]および[Ic]の化
合物の塩としては、一般式[I]の化合物の塩で説明し
たと同様の塩が挙げられる。
ついで、各工程について説明する。
(1) 一般式[III]の化合物またはその塩は、一般
式[II]の化合物またはその塩を通常当該分野で知られ
ているケトエステル化反応に付すことによって得ること
ができる。
式[II]の化合物またはその塩を通常当該分野で知られ
ているケトエステル化反応に付すことによって得ること
ができる。
(i) たとえば、一般式[II]の化合物またはその塩
のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤で
酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナトリ
ウムまたはエトキシマグネシウムをどの金属塩と反応さ
せ、含水溶媒中、p−トルエンスルホン酸またはトリフ
ルオロ酢酸を用いて部分的に、カルボキシル保護基を脱
離および脱炭酸反応に付すことによって、一般式[II
I]の化合物またはその塩に誘導することができる。
のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤で
酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナトリ
ウムまたはエトキシマグネシウムをどの金属塩と反応さ
せ、含水溶媒中、p−トルエンスルホン酸またはトリフ
ルオロ酢酸を用いて部分的に、カルボキシル保護基を脱
離および脱炭酸反応に付すことによって、一般式[II
I]の化合物またはその塩に誘導することができる。
酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩との反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよぼさない
ものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレン;などの芳香族炭化水素
類;ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエ
ーテルをどのエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム
およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;並
びにN,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよぼさない
ものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレン;などの芳香族炭化水素
類;ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエ
ーテルをどのエーテル類;塩化メチレン、クロロホルム
およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;並
びにN,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、一般式[I
I]の化合物の酸ハライドに対して、等モル以上、好ま
しくは、1〜3倍モルである。
I]の化合物の酸ハライドに対して、等モル以上、好ま
しくは、1〜3倍モルである。
この反応は、通常、−50〜100℃で、5分〜30時間実
施すればよい。
施すればよい。
(ii) 別法として、たとえば、アンゲバンテ・ヘミ・
インターナショナル・エディション・イン・イングリッ
シュ(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)第18巻、第72頁(197
9年)に記載の方法に準じて、一般式[II]の化合物ま
たはその塩のカルボキシル基を、たとえば、N,N′−カ
ルボニルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、
マロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、一
般式[III]の化合物またはその塩を得ることもでき
る。
インターナショナル・エディション・イン・イングリッ
シュ(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)第18巻、第72頁(197
9年)に記載の方法に準じて、一般式[II]の化合物ま
たはその塩のカルボキシル基を、たとえば、N,N′−カ
ルボニルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、
マロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、一
般式[III]の化合物またはその塩を得ることもでき
る。
活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム
塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、具体的
には前述の(1)(i)と同様の溶媒が挙げられる。
塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、具体的
には前述の(1)(i)と同様の溶媒が挙げられる。
N,N′−カルボニルシイミダゾールおよびマロン酸モ
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式[II]
の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上、
好ましくは、1〜2倍モルである。
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式[II]
の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上、
好ましくは、1〜2倍モルである。
この反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜80
℃で、5分〜30時間実施すればよい。
℃で、5分〜30時間実施すればよい。
(2) (i) 一般式[V]の化合物またはその塩
は、一般式[III]の化合物またはその塩に、無水酢酸
中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルを反応さ
せた後、一般式[IV]の化合物またはその塩(光学活性
な一般式[IV]の化合物またはその塩を使用すれば、光
学活性を一般式[I]のピリドンカルボン酸またはその
塩へ誘導することができる。)を反応させることによっ
て得ることができる。
は、一般式[III]の化合物またはその塩に、無水酢酸
中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルを反応さ
せた後、一般式[IV]の化合物またはその塩(光学活性
な一般式[IV]の化合物またはその塩を使用すれば、光
学活性を一般式[I]のピリドンカルボン酸またはその
塩へ誘導することができる。)を反応させることによっ
て得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類;メタノール、エタノ
ールおよびプロパノールなどのアルコール類;塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N
−ジメチルアセトアミドをどのアミド類;並びにジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用
してもよい。
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類;メタノール、エタノ
ールおよびプロパノールなどのアルコール類;塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N
−ジメチルアセトアミドをどのアミド類;並びにジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用
してもよい。
オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルの使用量
は、一般式[III]の化合物またはその塩に対して、そ
れぞれ等モル以上、好ましくは、約1〜10倍モルであ
る。
は、一般式[III]の化合物またはその塩に対して、そ
れぞれ等モル以上、好ましくは、約1〜10倍モルであ
る。
この反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、50〜150
℃で、20分〜50時間実施すればよい。
℃で、20分〜50時間実施すればよい。
ついで、一般式[IV]の化合物またはその塩を反応さ
せるには、この一般式[IV]の化合物またはその塩を一
般式[III]の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。
せるには、この一般式[IV]の化合物またはその塩を一
般式[III]の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。
(ii) 別法として、一般式[III]の化合物またはそ
の塩に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルまたはN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ルなどのアセタール類を反応させた後、一般式[IV]の
化合物またはその塩(光学活性な一般式[IV]の化合物
またはその塩を使用すれば、光学活性な一般式[I]の
ピリドンカルボン酸またはその塩へ誘導することができ
る。)を反応させて、一般式[V]の化合物またはその
塩へ誘導することもできる。
の塩に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルまたはN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ルなどのアセタール類を反応させた後、一般式[IV]の
化合物またはその塩(光学活性な一般式[IV]の化合物
またはその塩を使用すれば、光学活性な一般式[I]の
ピリドンカルボン酸またはその塩へ誘導することができ
る。)を反応させて、一般式[V]の化合物またはその
塩へ誘導することもできる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、具体的
には前述の(2)(i)と同様の溶媒が挙げられる。
およぼさないものであれば特に限定されないが、具体的
には前述の(2)(i)と同様の溶媒が挙げられる。
アセタール類の使用量は、一般式[III]の化合物ま
たはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、約1.0
〜5.0倍モルである。
たはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、約1.0
〜5.0倍モルである。
この反応は、通常、0〜100℃、好ましくは、50〜85
℃で、20分〜50時間実施すればよい。
℃で、20分〜50時間実施すればよい。
ついで、一般式[IV]の化合物またはその塩を反応さ
せるには、この一般式[IV]の化合物またはその塩を一
般式[III]の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。
せるには、この一般式[IV]の化合物またはその塩を一
般式[III]の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、0〜100℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。
(3) 一般式[VI]の化合物またはその塩は、一般式
[V]の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基
の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって
得ることができる。
[V]の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基
の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって
得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類;ジオキサン、アニソール、
ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類;並びにジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類;ジオキサン、アニソール、
ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類;並びにジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩として
は、たとえば、フッ化ナトリウムまたはフッ化カリウム
などが挙げられ、所望に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カ
リウムtert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが
挙げられ、それらの使用量は、一般式[V]の化合物ま
たはその塩に対して、それぞれ等モル以上、好ましく
は、1.0〜1.5倍モルである。
は、たとえば、フッ化ナトリウムまたはフッ化カリウム
などが挙げられ、所望に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カ
リウムtert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが
挙げられ、それらの使用量は、一般式[V]の化合物ま
たはその塩に対して、それぞれ等モル以上、好ましく
は、1.0〜1.5倍モルである。
この反応は、通常、0〜180℃で、5分〜30時間実施
すればよい。
すればよい。
(4) (i) 一般式[Ia]の化合物またはその塩
は、一般式[VI]の化合物またはその塩を、フッ化塩も
しくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すこ
とによって得ることができる。
は、一般式[VI]の化合物またはその塩を、フッ化塩も
しくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すこ
とによって得ることができる。
この反応は、前述の(3)で説明した閉環反応と同様
の反応条件で実施すればよい。
の反応条件で実施すればよい。
(ii) 別法として、一般式[Ia]の化合物またはその
塩は、一般式[V]の化合物またはその塩を、フッ化塩
もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付す
ことによって得ることもできる。この反応で所望によっ
て用いられるフッ化塩または塩基の使用量は、一般式
[V]の化合物またはその塩に対して、それぞれ2倍モ
ル以上である。
塩は、一般式[V]の化合物またはその塩を、フッ化塩
もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付す
ことによって得ることもできる。この反応で所望によっ
て用いられるフッ化塩または塩基の使用量は、一般式
[V]の化合物またはその塩に対して、それぞれ2倍モ
ル以上である。
この反応は、通常、0〜180℃で、5分〜30時間実施
すればよい。
すればよい。
(5) 一般式[Ib]の化合物またはその塩は、塩基の
存在下または不存在下、R2aがハロゲン原子である一般
式[Ia]の化合物またはその塩に、一般式[VII]のア
ルコール類またはその塩を反応させることによって得る
ことができる。
存在下または不存在下、R2aがハロゲン原子である一般
式[Ia]の化合物またはその塩に、一般式[VII]のア
ルコール類またはその塩を反応させることによって得る
ことができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類;塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類;アセトニトリルなどのニトリル類;並びにN,N−ジ
メチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミド
などのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類;塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類;アセトニトリルなどのニトリル類;並びにN,N−ジ
メチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミド
などのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。
また、この反応で所望に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、ナトリウム、カリウム、カリウムtert−
ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる。
は、たとえば、ナトリウム、カリウム、カリウムtert−
ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる。
一般式[W]のアルコール類またはその塩および所望
に応じて用いられる塩基の使用量は、R2aがハロゲン原
子である一般式[Ia]の化合物またはその塩に対して、
それぞれ等モル以上である。
に応じて用いられる塩基の使用量は、R2aがハロゲン原
子である一般式[Ia]の化合物またはその塩に対して、
それぞれ等モル以上である。
この反応は、通常、0〜150℃で、10分〜20時間実施
すればよい。
すればよい。
(6) 一般式[Ic]の化合物またはその塩は、塩基の
存在下または不存在下、R2aがハロゲン原子である一般
式[Ia]の化合物またはその塩に一般式[VIII]のアミ
ン類またはその塩を反応させることによって得ることが
できる。
存在下または不存在下、R2aがハロゲン原子である一般
式[Ia]の化合物またはその塩に一般式[VIII]のアミ
ン類またはその塩を反応させることによって得ることが
できる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、前述の(5)と何様の溶媒が挙げられる。
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、前述の(5)と何様の溶媒が挙げられる。
また、この反応で所望に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデク−
7−エン(DBU)、ピリジン、カリウムtert−ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリ
ウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデク−
7−エン(DBU)、ピリジン、カリウムtert−ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリ
ウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
一般式[VIII]のアミン類またはその塩の使用量は、
一般式[Ia]の化合物またはその塩に対して、好ましく
は、2〜10倍モルであるが、塩基を適宜使用することに
よって一般式[VIII]のアミン類またはその塩の使用量
を減らすことができる。
一般式[Ia]の化合物またはその塩に対して、好ましく
は、2〜10倍モルであるが、塩基を適宜使用することに
よって一般式[VIII]のアミン類またはその塩の使用量
を減らすことができる。
この反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、15〜100
℃で、5分〜30時間実施すればよい。
℃で、5分〜30時間実施すればよい。
また、一般式[I]の化合物またはその塩を、たとえ
ば、酸化反応、還元反応、転位反応、置換反応、ハロゲ
ン化反応、脱水反応および加水分解反応などの自体公知
の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合
わせることによって、他の一般式[I]の化合物または
その塩に変換することができる。
ば、酸化反応、還元反応、転位反応、置換反応、ハロゲ
ン化反応、脱水反応および加水分解反応などの自体公知
の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合
わせることによって、他の一般式[I]の化合物または
その塩に変換することができる。
一般式[II]、[III]、[IV]、[V]、[VI]、
[VII]および[VIII]の化合物において、アミノ基、
ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物
は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護してお
き、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離す
ることができる。
[VII]および[VIII]の化合物において、アミノ基、
ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物
は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護してお
き、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離す
ることができる。
一般式[I]の化合物またはその塩を製造するための
原料である一般式[II]の化合物またはその塩は、新規
化合物であり、たとえば、つぎに示す製造ルートにした
がって合成することができる。
原料である一般式[II]の化合物またはその塩は、新規
化合物であり、たとえば、つぎに示す製造ルートにした
がって合成することができる。
「式中、R1a、R1b、R2aおよびXは、前記したと同様
の意味を有し;R1cは、R3と同様のカルボキシル保護基
を;R3aは、水素原子またはR3と同様の保護されていて
もよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルア
ミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されていても
よいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級
アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基もしくは保護されていてもよいヒドロ
キシ低級アルキル基を;R3bは、R3と同様の低級アルキ
ル基を;R3cは、水素原子またはR3と同様の低級アルキ
ル基を示す。」 一般式[X]、[XI]または[XVII]の化合物もしく
はそれらの塩において、2つのR1cは同一または異なっ
ていてもよい。
の意味を有し;R1cは、R3と同様のカルボキシル保護基
を;R3aは、水素原子またはR3と同様の保護されていて
もよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルア
ミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されていても
よいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級
アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基もしくは保護されていてもよいヒドロ
キシ低級アルキル基を;R3bは、R3と同様の低級アルキ
ル基を;R3cは、水素原子またはR3と同様の低級アルキ
ル基を示す。」 一般式[X]、[XI]または[XVII]の化合物もしく
はそれらの塩において、2つのR1cは同一または異なっ
ていてもよい。
一般式[IX]、[XI]、[XIII]、[XIV]、[X
V]、[XVI]、[XVII]、[XVIII]、[IIa]、[II
b]および[IIc]の化合物の塩としては、一般式[I]
の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
V]、[XVI]、[XVII]、[XVIII]、[IIa]、[II
b]および[IIc]の化合物の塩としては、一般式[I]
の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
また、一般式[X]および[XII]の化合物の活性メ
チレンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウ
ム、リチウムをどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
チレンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウ
ム、リチウムをどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
一般式[IX]の化合物またはその塩を米国特許第3,59
0,036号に記載の方法に準じて、一般式[X]の化合物
またはその塩と反応させることによって、一般式[XI]
の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の方法によ
って、脱保護および脱炭酸反応を行い、ついで、カルボ
キシル保護基を導入することによって、一般式[XII]
の化合物またはその塩に誘導することができる。
0,036号に記載の方法に準じて、一般式[X]の化合物
またはその塩と反応させることによって、一般式[XI]
の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の方法によ
って、脱保護および脱炭酸反応を行い、ついで、カルボ
キシル保護基を導入することによって、一般式[XII]
の化合物またはその塩に誘導することができる。
これをケーミシェ・ベリヒテ(Chem.Ber.)第99巻、
第2407頁(1966年)に記載の方法に準じて、一般式[XI
II]の化合物またはその塩に誘導することができる。
第2407頁(1966年)に記載の方法に準じて、一般式[XI
II]の化合物またはその塩に誘導することができる。
さらに、一般式[XIII]の化合物またはその塩をジア
ゾアルカンと反応させることによって、一般式[XIV]
の化合物またはその塩に誘導することができる。
ゾアルカンと反応させることによって、一般式[XIV]
の化合物またはその塩に誘導することができる。
一般式[IIa]の化合物またはその塩は、一般式[X
V]の化合物またはその塩を、脱保護反応、還元反応、
アミノ化反応、クルチウス(Curtius)反応もしくはア
ルキル化反応などの自体公知の反応に付すことによっ
て、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによっ
て得ることができる。
V]の化合物またはその塩を、脱保護反応、還元反応、
アミノ化反応、クルチウス(Curtius)反応もしくはア
ルキル化反応などの自体公知の反応に付すことによっ
て、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによっ
て得ることができる。
一般式[IIb]の化合物またはその塩は、一般式[XII
I]の化合物またはその塩を、通常の方法により、脱保
護および脱炭酸反応に付すことによって、一般式[XV
I]の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これをジ
アゾアルカンと1,3−双極子付加反応を行い、さらに加
熱脱窒素反応させることによって得ることができる。
I]の化合物またはその塩を、通常の方法により、脱保
護および脱炭酸反応に付すことによって、一般式[XV
I]の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これをジ
アゾアルカンと1,3−双極子付加反応を行い、さらに加
熱脱窒素反応させることによって得ることができる。
また、別法として一般式[IIb]の化合物またはその
塩は、通常の方法によって、一般式[XIII]の化合物も
しくはその塩または一般式[XIV]の化合物もしくはそ
の塩を水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウムと反応させ、一般式[XV]
の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これを通常の
脱保護および脱炭酸反応に付しても得ることができる。
塩は、通常の方法によって、一般式[XIII]の化合物も
しくはその塩または一般式[XIV]の化合物もしくはそ
の塩を水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウムと反応させ、一般式[XV]
の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これを通常の
脱保護および脱炭酸反応に付しても得ることができる。
一般式[XVI]の化合物またはその塩を臭素化または
塩素化反応に付した後、たとえば、DBUなどの塩基を作
用させ、ついで、一般式[X]の化合物またはその塩を
反応させ、一般式[XVII]の化合物またはその塩に誘導
し、ついで、これを通常の脱保護および脱炭酸反応に付
し、さらに、カルボキシル保護基を導入することによっ
て、一般式[XVIII]の化合物またはその塩に誘導する
ことができる。さらに、一般式[XVIII]の化合物また
はその塩を、脱保護反応、還元反応、アミノ化反応、ク
ルチウス反応もしくはアルキル化反応などの自体公知の
反応に付すことによって、またはこれらの反応を適宜組
み合わせることによって、一般式[IIc]の化合物また
はその塩を得ることができる。
塩素化反応に付した後、たとえば、DBUなどの塩基を作
用させ、ついで、一般式[X]の化合物またはその塩を
反応させ、一般式[XVII]の化合物またはその塩に誘導
し、ついで、これを通常の脱保護および脱炭酸反応に付
し、さらに、カルボキシル保護基を導入することによっ
て、一般式[XVIII]の化合物またはその塩に誘導する
ことができる。さらに、一般式[XVIII]の化合物また
はその塩を、脱保護反応、還元反応、アミノ化反応、ク
ルチウス反応もしくはアルキル化反応などの自体公知の
反応に付すことによって、またはこれらの反応を適宜組
み合わせることによって、一般式[IIc]の化合物また
はその塩を得ることができる。
さらに、一般式[IX]、[XI]、[XII]、[XII
I]、[XlV]、[XV]、[XVI]、[XVVII]および[XV
III]の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれ
らの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公
知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
I]、[XlV]、[XV]、[XVI]、[XVVII]および[XV
III]の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれ
らの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公
知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上記した各反応において、異性体(たとえば、光学異
性体、幾何異性体、互変異性体など)が存在する場合、
これらすべての異性体を使用することができ、また、水
和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することが
できる。
性体、幾何異性体、互変異性体など)が存在する場合、
これらすべての異性体を使用することができ、また、水
和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することが
できる。
上記した各反応において、各々の生成化合物がアミノ
基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合
物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護して
おき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離
することもできる。
基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合
物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護して
おき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離
することもできる。
このようにして得られた一般式[I]の化合物または
その塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなど
の常法にしたがって単離精製することができる。
その塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなど
の常法にしたがって単離精製することができる。
一般式[I]の化合物またはその塩に本発明方法を適
用して医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される
担体を適宜用い、常法にしたがって、注射剤(溶液また
は用時溶解型)、点眼剤、点耳剤、点鼻剤または経口剤
などに調製すればよい。また投与方法、投与量および投
与回数は患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択
することができ、通常成人に対しては、経口または非経
口(年とえば、注射、点眼、直陽部位への投与など)的
投与により、0.1〜100mg/kg/日を1〜数回に分割して投
与すればよい。
用して医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される
担体を適宜用い、常法にしたがって、注射剤(溶液また
は用時溶解型)、点眼剤、点耳剤、点鼻剤または経口剤
などに調製すればよい。また投与方法、投与量および投
与回数は患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択
することができ、通常成人に対しては、経口または非経
口(年とえば、注射、点眼、直陽部位への投与など)的
投与により、0.1〜100mg/kg/日を1〜数回に分割して投
与すればよい。
[実施例] つぎに、本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。
はこれらに限定されるものではない。
実施例 1 (s)−10−(1−アミノシクロプロピル)−9−フ
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピロリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6
−カルボン酸10.0g、無水塩化カルシウム1.67g、N−メ
チルグルカミン6.25gおよび注射用蒸留水適量を用い
て、全量で250mlとなるように調製した溶液(pH8.9)
を、メンブランフィルター(0.22μm)で滅菌過した
後、2.5mlずつバイアル瓶に分注して凍結乾燥し、注射
用粉末剤を得る。
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピロリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6
−カルボン酸10.0g、無水塩化カルシウム1.67g、N−メ
チルグルカミン6.25gおよび注射用蒸留水適量を用い
て、全量で250mlとなるように調製した溶液(pH8.9)
を、メンブランフィルター(0.22μm)で滅菌過した
後、2.5mlずつバイアル瓶に分注して凍結乾燥し、注射
用粉末剤を得る。
つぎに、本発明方法を適用することによる一般式
[I]の化合物の溶解度試験について述べる。
[I]の化合物の溶解度試験について述べる。
溶解度試験 試験化合物 A:(s)−10−(1−アミノシクロプロピル)−9−フ
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸 試験例 1 大過剰の化合物Aを、塩化カルシウム水溶液(0.08モ
ル/l)に懸濁させ、激しく撹拌した後、25℃で一昼夜放
置する。ついで、メンブランフイルター(0.22μm)で
過した後、液中の試験化合物Aの含量を高速液体ク
ロマトグラフィーで測定し、溶解度を求めた。なお、対
照として、塩化カルシウム水溶液のかわりに、蒸留水に
大過剰の試験化合物Aを懸濁させ、同様にして液中の
試験化合物Aの含量を測定し、溶解度を求めた。
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸 試験例 1 大過剰の化合物Aを、塩化カルシウム水溶液(0.08モ
ル/l)に懸濁させ、激しく撹拌した後、25℃で一昼夜放
置する。ついで、メンブランフイルター(0.22μm)で
過した後、液中の試験化合物Aの含量を高速液体ク
ロマトグラフィーで測定し、溶解度を求めた。なお、対
照として、塩化カルシウム水溶液のかわりに、蒸留水に
大過剰の試験化合物Aを懸濁させ、同様にして液中の
試験化合物Aの含量を測定し、溶解度を求めた。
その結果を表−1に示す。
試験例 2 大過剰の試験化合物Aを、N−メチルグルカミン水溶
液(0.30モル/l)に懸濁させ、この懸濁液にN−メチル
グルカミン水溶液と同容量の塩化カルシウム水溶液(0.
16モル/l)を加え、激しく撹拌した後、25℃で一昼夜放
置する。ついで、メンブランフィルター(0.22μm)で
過した後、液中の試験化合物Aの含量を高速液体ク
ロマトグラフィーで測定し、溶解度を求めた。なお、対
照として、N−メチルグルカミン水溶液(0.15モル/l)
に大過剰の試験化合物Aを懸濁させ、同様にして液中
の試験化合物Aの含量を測定し、溶解度を求めた。
液(0.30モル/l)に懸濁させ、この懸濁液にN−メチル
グルカミン水溶液と同容量の塩化カルシウム水溶液(0.
16モル/l)を加え、激しく撹拌した後、25℃で一昼夜放
置する。ついで、メンブランフィルター(0.22μm)で
過した後、液中の試験化合物Aの含量を高速液体ク
ロマトグラフィーで測定し、溶解度を求めた。なお、対
照として、N−メチルグルカミン水溶液(0.15モル/l)
に大過剰の試験化合物Aを懸濁させ、同様にして液中
の試験化合物Aの含量を測定し、溶解度を求めた。
その結果を表−2に示す。
[発明の効果] 以上の結果から、本発明方法を適用することによっ
て、一般式[I]の化合物またはその塩の溶解性が著し
く改善されることから、一般式[I]の化合物またはそ
の塩を医薬として投薬する上において経口投与のみなら
ず非経口投与、とりわけ注射投与に適用することが一層
容易となることが理解できる。
て、一般式[I]の化合物またはその塩の溶解性が著し
く改善されることから、一般式[I]の化合物またはそ
の塩を医薬として投薬する上において経口投与のみなら
ず非経口投与、とりわけ注射投与に適用することが一層
容易となることが理解できる。
つぎに、一般式[I]の化合物またはその塩の製造法
を参考例を挙げてさらに詳細に説明する。
を参考例を挙げてさらに詳細に説明する。
なお、参考例中で用いられる記号は、それぞれつぎの
意味を有する。
意味を有する。
Me:メチル Et:エチル Z:ベンジルオキシカルボニル +:tert−ブチル Boc:tert−ブトキシカルボニル THP:2−テトラヒドロピラニル TFA:トリフルオロ酢酸 DMSO:ジメチルスルホキシド D2O:重水 また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、特
にことわらない限り、キーゼルゲル60、アート.7734(K
ieselgel 60,Art.7734、メルク社製)を用いた。さらに
溶離液における混合比は、すべて容量比である。
にことわらない限り、キーゼルゲル60、アート.7734(K
ieselgel 60,Art.7734、メルク社製)を用いた。さらに
溶離液における混合比は、すべて容量比である。
参考例 1 60%水素化ナトリウム10.2gをN,N−ジメチルホルムア
ミド500mlに懸濁させ、氷冷下、マロン酸ジ−tert−ブ
チルエステル55.0gを1時間を要して滴下し、同温度で1
0分間撹拌した後、ペンタフルオロ安息香酸メチルエス
テル48.0gを加え、室温で2時間撹拌する。反応液を水
1および酢酸エチル400mlの混合液に加え、6N塩酸でp
H3に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をトリフルオロ酢酸150mlに溶解させ、室温で20
時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留
物にジエチルエーテル200mlおよび水600mlを加え、有機
層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にトルエン50ml
を加え、1.5時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、
得られた残留物にn−ヘキサンを加えて結晶を取すれ
ば、4−カルボキシメチル−2,3,5,6−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル31.3g(収率55.5%)を得る。
ミド500mlに懸濁させ、氷冷下、マロン酸ジ−tert−ブ
チルエステル55.0gを1時間を要して滴下し、同温度で1
0分間撹拌した後、ペンタフルオロ安息香酸メチルエス
テル48.0gを加え、室温で2時間撹拌する。反応液を水
1および酢酸エチル400mlの混合液に加え、6N塩酸でp
H3に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をトリフルオロ酢酸150mlに溶解させ、室温で20
時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留
物にジエチルエーテル200mlおよび水600mlを加え、有機
層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にトルエン50ml
を加え、1.5時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、
得られた残留物にn−ヘキサンを加えて結晶を取すれ
ば、4−カルボキシメチル−2,3,5,6−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル31.3g(収率55.5%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01735,1720(sh) 同様にして、つぎの化合物を得る。
4−カルボキシメチル−2,3,5−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル IR(KBr)cm-1;νC=01710 参考例 2 4−カルボキシメチル−2,3,5,6−テトラフルオロ安
息香酸メチルエステル31.3gをジエチルエーテル50mlに
溶解させ、室温でジフェニルジアゾメタン−石油エーテ
ル溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下する。析出結晶
を取すれば、4−ジフエニルメトキシカルボニルメチ
ル−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル4
8.6g(収率95.7%)を得る。
香酸エチルエステル IR(KBr)cm-1;νC=01710 参考例 2 4−カルボキシメチル−2,3,5,6−テトラフルオロ安
息香酸メチルエステル31.3gをジエチルエーテル50mlに
溶解させ、室温でジフェニルジアゾメタン−石油エーテ
ル溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下する。析出結晶
を取すれば、4−ジフエニルメトキシカルボニルメチ
ル−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル4
8.6g(収率95.7%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01730 同様にして、つぎの化合物を得る。
4−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2,3,5
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR(KBr)cm-1;νC=01730 参考例 3 4−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2,3,5,6
−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル48.6gをN,N−
ジメチルホルムアミド486mlに溶解させ、パラホルムア
ルデヒド3.54gおよびナトリウムメチラート61mgを加
え、室温で2時間撹拌する。反応液に酢酸エチル300ml
および水800mlを加え、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和室塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ト
ルエン:酢酸エチル=10:1)で精製すれば、4−(1−
ジフェニルメトキシカルボニル−2−ヒドロキシエチ
ル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル35.0g(収率67.0%)を得る。
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR(KBr)cm-1;νC=01730 参考例 3 4−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2,3,5,6
−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル48.6gをN,N−
ジメチルホルムアミド486mlに溶解させ、パラホルムア
ルデヒド3.54gおよびナトリウムメチラート61mgを加
え、室温で2時間撹拌する。反応液に酢酸エチル300ml
および水800mlを加え、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和室塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ト
ルエン:酢酸エチル=10:1)で精製すれば、4−(1−
ジフェニルメトキシカルボニル−2−ヒドロキシエチ
ル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル35.0g(収率67.0%)を得る。
IR(ニート)cm-1;νC=01735 同様にして、つぎの化合物を得る。
4−(1一ジフェニルメトキシカルボニル−2−ヒ
ドロキシエチル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル IR(ニート)cm-1;νC=01720 参考例 4 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニル−2−ヒド
ロキシエチル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メ
チルエステル35.0gを塩化メチレン175mlに溶解させ、氷
冷下、メタンスルホニルクロリド7.9gを加えた後、トリ
エチルアミン16.8gを10分間を要して滴下し、同温度で
1時間撹拌する。反応液に水200mlを加え、2N塩酸でpH1
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルビニル)
−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル33.
0g(収率97.9%)を得る。
ドロキシエチル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル IR(ニート)cm-1;νC=01720 参考例 4 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニル−2−ヒド
ロキシエチル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メ
チルエステル35.0gを塩化メチレン175mlに溶解させ、氷
冷下、メタンスルホニルクロリド7.9gを加えた後、トリ
エチルアミン16.8gを10分間を要して滴下し、同温度で
1時間撹拌する。反応液に水200mlを加え、2N塩酸でpH1
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルビニル)
−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル33.
0g(収率97.9%)を得る。
IR(ニート)cm-1;νC=01730 同様にして、つぎの化合物を得る。
4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルビニル)
−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR(ニート)cm-1;νC=01720 参考例 5 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルビニル)−
2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル3.08gをジ
エチルエーテル30mlに溶解させ、氷冷下、N−メチル−
N−ニトロソウレア2.0gから調製した、ジアゾメタン−
ジエチルエーテル溶液を加え、室温で12時間撹拌する。
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をトルエン30
mlに溶解させ、60℃で1時間撹拌する。減圧下に反応液
を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(溶離液;トルエン)で精製すれば、4−(1−ジフェ
ニルメトキシカルボニル−2−メチルビニル)−2,3,5
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル2.90g(収率91.
2%)を得る。
−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR(ニート)cm-1;νC=01720 参考例 5 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルビニル)−
2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル3.08gをジ
エチルエーテル30mlに溶解させ、氷冷下、N−メチル−
N−ニトロソウレア2.0gから調製した、ジアゾメタン−
ジエチルエーテル溶液を加え、室温で12時間撹拌する。
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をトルエン30
mlに溶解させ、60℃で1時間撹拌する。減圧下に反応液
を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(溶離液;トルエン)で精製すれば、4−(1−ジフェ
ニルメトキシカルボニル−2−メチルビニル)−2,3,5
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル2.90g(収率91.
2%)を得る。
IR(ニート)cm-1;νC=01715 参考例 6 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルビニル)−
2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル3.2g
をアニソール15mlに溶解させ、トリフルオロ酢酸15mlを
加えた後、室温で1時間撹拌する。減圧下に反応液を濃
縮し、得られた残留物にn−ヘキサン20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、水層
を分取する。分取した水層に酢酸エチル50mlを加え、6N
塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去すれば、4−(1−カルボキシビニル)−2,3,5,6
−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル1.9g(収率9
5.0%)を得る。
2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル3.2g
をアニソール15mlに溶解させ、トリフルオロ酢酸15mlを
加えた後、室温で1時間撹拌する。減圧下に反応液を濃
縮し、得られた残留物にn−ヘキサン20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、水層
を分取する。分取した水層に酢酸エチル50mlを加え、6N
塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去すれば、4−(1−カルボキシビニル)−2,3,5,6
−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル1.9g(収率9
5.0%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01730,1695 同様にして、つぎの化合物を得る。
4−(1−カルボキシビニル)−2,3,5−トリフル
オロ安息香酸エチルエステル IR(KBr)cm-1;νC=01710,1695(sh) 参考例 7 4−(1−カルボキシビニル)−2,3,5,6−テトラフ
ルオロ安息香酸メチルエステル3.0gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、130〜140℃で1.5時間撹拌
する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:n−ヘキサン
=1:1)で精製すれば、2,3,5,6−テトラフルオロ−4−
ビニル安息香酸メチルエステル2.0g(収率79.1%)を得
る。
オロ安息香酸エチルエステル IR(KBr)cm-1;νC=01710,1695(sh) 参考例 7 4−(1−カルボキシビニル)−2,3,5,6−テトラフ
ルオロ安息香酸メチルエステル3.0gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、130〜140℃で1.5時間撹拌
する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:n−ヘキサン
=1:1)で精製すれば、2,3,5,6−テトラフルオロ−4−
ビニル安息香酸メチルエステル2.0g(収率79.1%)を得
る。
IR(ニート)cm-1;νC=01740 同様にして、つぎの化合物を得る。
2,3,5−トリフルオロ−4−ビニル安息香酸エチル
エステル IR(ニート)cm-1;νC=01720 参考例 8 2,3,5,6−テトラフルオロ−4−ビニル安息香酸メチ
ルエステル2.0gをジエチルエーテル10mlに溶解させ、氷
冷下、N−メチル−N−ニトロソウレア3.0gから調製し
た、ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加え、室温
で2時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物をキシレン15mlに溶解させ、1時間還流する。つ
いで、減圧下に反応液を濃縮すれば、4−シクロプロピ
ル−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル
2.1g(収率99.1%)を得る。
エステル IR(ニート)cm-1;νC=01720 参考例 8 2,3,5,6−テトラフルオロ−4−ビニル安息香酸メチ
ルエステル2.0gをジエチルエーテル10mlに溶解させ、氷
冷下、N−メチル−N−ニトロソウレア3.0gから調製し
た、ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加え、室温
で2時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物をキシレン15mlに溶解させ、1時間還流する。つ
いで、減圧下に反応液を濃縮すれば、4−シクロプロピ
ル−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル
2.1g(収率99.1%)を得る。
IR(ニート)cm-1;νC=01735 同様にして、つぎの化合物を得る。
4−シクロプロピル−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル IR(ニート)cm-1;νC=01715 参考例 9 60%水素化ナトリウム3.7gをN,N−ジメチルホルムア
ミド330mlに懸濁させ、氷冷下、ヨウ化トリメチルスル
ホキソニウム20.2gを加え、室温で1時間撹拌した後、
4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルビニル)−2,
3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル33.0gを
加え、同温度で2時間撹拌する。反応液に酢酸エチル30
0mlおよび水900mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(溶離液;トルエン)で精製すれば、
4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル22.5g(収率66.1%)を得る。
酸エチルエステル IR(ニート)cm-1;νC=01715 参考例 9 60%水素化ナトリウム3.7gをN,N−ジメチルホルムア
ミド330mlに懸濁させ、氷冷下、ヨウ化トリメチルスル
ホキソニウム20.2gを加え、室温で1時間撹拌した後、
4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルビニル)−2,
3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル33.0gを
加え、同温度で2時間撹拌する。反応液に酢酸エチル30
0mlおよび水900mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(溶離液;トルエン)で精製すれば、
4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル22.5g(収率66.1%)を得る。
IR(ニート)cm-1;νC=01735 同様にして、つぎの化合物を得る。
4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプ
ロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル IR(KBr)cm-1;νC=01725 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニル−2−メ
チルシクロプロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル IR(ニート)cm-1;νC=01715 参考例 10 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル22.5gをアニソール60mlに溶解させ、トリフルオロ
酢酸80mlを加え、室温で2時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、得られた残留物にn−ヘキサンを加えて結
晶を取すれば、4−(1−カルボキシシクロプロピ
ル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル12.7g(収率88.8%)を得る。
ロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル IR(KBr)cm-1;νC=01725 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニル−2−メ
チルシクロプロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル IR(ニート)cm-1;νC=01715 参考例 10 4−(1−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル22.5gをアニソール60mlに溶解させ、トリフルオロ
酢酸80mlを加え、室温で2時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、得られた残留物にn−ヘキサンを加えて結
晶を取すれば、4−(1−カルボキシシクロプロピ
ル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル12.7g(収率88.8%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01745,1690 同様にして、つぎの化合物を得る。
4−(1−カルボキシシクロプロピル)−2,3,5−
トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR(KBr)cm-1;νC=01715,1685 4−(1−カルボキシ−2−メチルシクロプロピ
ル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR(KBr)cm-1;νC=01715,1690 参考例 11 4−(1−カルボキシシクロプロピル)−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル500mgをバーナ
ー直火で約20秒間反応させ、脱炭酸を完結させる。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トル
エン)で精製すれば、4−シクロプロピル−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル210mg(収率49.
5%)を得る。
トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR(KBr)cm-1;νC=01715,1685 4−(1−カルボキシ−2−メチルシクロプロピ
ル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR(KBr)cm-1;νC=01715,1690 参考例 11 4−(1−カルボキシシクロプロピル)−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル500mgをバーナ
ー直火で約20秒間反応させ、脱炭酸を完結させる。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トル
エン)で精製すれば、4−シクロプロピル−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル210mg(収率49.
5%)を得る。
同様にして、つぎの化合物を得る。
4−シクロプロピル−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル これらの化合物の物性は、参考例8で得られたものと
一致した。
酸エチルエステル これらの化合物の物性は、参考例8で得られたものと
一致した。
参考例 12 4−(1−カルボキシシクロプロピル)−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル9.0gをN,N−ジ
メチルホルムアミド90mlに溶解させ、氷冷下、クロル炭
酸エチル4.0gおよびトリエチルアミン3.7gを加え、同温
度で30分間撹拌する。ついで、氷冷下、アジ化ナトリウ
ム2.6gを加え、同温度で1時間撹拌する。反応液に酢酸
エチル150mlおよび水300mlを加え、2N塩酸でpH1に調整
した後、有機層を分取する。分取した有磯層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
ジオキサン90mlおよびベンジルアルコール8.1gに溶解さ
せ、1時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエ
ン)で精製すれば、4−(1−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル)−2,3,5,6−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル10.6g(収率86.9%)を得る。
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル9.0gをN,N−ジ
メチルホルムアミド90mlに溶解させ、氷冷下、クロル炭
酸エチル4.0gおよびトリエチルアミン3.7gを加え、同温
度で30分間撹拌する。ついで、氷冷下、アジ化ナトリウ
ム2.6gを加え、同温度で1時間撹拌する。反応液に酢酸
エチル150mlおよび水300mlを加え、2N塩酸でpH1に調整
した後、有機層を分取する。分取した有磯層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
ジオキサン90mlおよびベンジルアルコール8.1gに溶解さ
せ、1時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエ
ン)で精製すれば、4−(1−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル)−2,3,5,6−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル10.6g(収率86.9%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01740,1700 同様にして、つぎの化合物を得る。
4−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロ
プロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエス
テル IR(KBr)cm-1;νC=01735,1700 4−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−
メチルシクロプロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル IR(ニート)cm-1;νC=01710 参考例 13 (1) 2,3,5−トリフルオロ−4−ビニル安息香酸エ
チルエステル15.65gを塩化メチレン160mlに溶解させ、
臭素11.4gを加え、室温で3時間撹拌する。反応液に水1
00mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物を塩化メチレン100mlに溶解させ、氷冷下、1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン20.7gを加
え、室温で1時間撹拌する。反応液に水100mlを加え、2
N塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
た後、得られた残留物をN,N−ジメチルホルムアミド30m
lに溶解させる。
プロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエス
テル IR(KBr)cm-1;νC=01735,1700 4−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−
メチルシクロプロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル IR(ニート)cm-1;νC=01710 参考例 13 (1) 2,3,5−トリフルオロ−4−ビニル安息香酸エ
チルエステル15.65gを塩化メチレン160mlに溶解させ、
臭素11.4gを加え、室温で3時間撹拌する。反応液に水1
00mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物を塩化メチレン100mlに溶解させ、氷冷下、1,8−
ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン20.7gを加
え、室温で1時間撹拌する。反応液に水100mlを加え、2
N塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
た後、得られた残留物をN,N−ジメチルホルムアミド30m
lに溶解させる。
(2) 60%水素化ナトリウム1.90gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド150mlに懸濁させ、氷冷下、マロン酸ジ−ter
t−ブチルエステル10.15gを15分間を要して滴下し、何
温度で1時間撹拌する。この反応液に氷冷下、(1)で
得られたN,N−ジメチルホルムアミド溶液を5分間を要
して滴下し、室温で12時間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ル250mlおよび水300mlの混合液に加え、2N塩酸でpH3に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマドグラフィー(溶離液;トルエン)で
精製すれば、4−(2,2−ジ−tert−ブトキシカルボニ
ルシクロプロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル12.69g(収率42.0%)を得る。
ルムアミド150mlに懸濁させ、氷冷下、マロン酸ジ−ter
t−ブチルエステル10.15gを15分間を要して滴下し、何
温度で1時間撹拌する。この反応液に氷冷下、(1)で
得られたN,N−ジメチルホルムアミド溶液を5分間を要
して滴下し、室温で12時間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ル250mlおよび水300mlの混合液に加え、2N塩酸でpH3に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマドグラフィー(溶離液;トルエン)で
精製すれば、4−(2,2−ジ−tert−ブトキシカルボニ
ルシクロプロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル12.69g(収率42.0%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01720(sh),1710 参考例 14 4−(2,2−ジ−tert−ブトキシカルボニルシクロプ
ロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル9.3gにトリフルオロ酢酸18mlを加えた後、室温で12時
間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物
をバーナー直火で約20秒間反応させ、脱炭酸を完結させ
る。得られた残留物にジエチルエーテル100mlおよび水2
00mlを加え、10%炭酸ナトリウム水溶液でpH9.5に調整
した後、水層を分取する。分取した水層にジエチルエー
テル100mlを加え、2N塩酸でpH1.5に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去すれば、4−(2−カルボキ
シシクロプロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル3.30g(収率54.7%)を得る。
ロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル9.3gにトリフルオロ酢酸18mlを加えた後、室温で12時
間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物
をバーナー直火で約20秒間反応させ、脱炭酸を完結させ
る。得られた残留物にジエチルエーテル100mlおよび水2
00mlを加え、10%炭酸ナトリウム水溶液でpH9.5に調整
した後、水層を分取する。分取した水層にジエチルエー
テル100mlを加え、2N塩酸でpH1.5に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去すれば、4−(2−カルボキ
シシクロプロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル3.30g(収率54.7%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01725(sh),1700 参考例 15 4−(2−カルボキシシクロプロピル)−2,3,5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル1.00gを酢酸tert−
ブチル10mlに溶解させ、70%過塩素酸水溶液0.2mlを加
え、室温で1時間撹拌する。反応液に酢酸エチル40mlお
よび水20mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;n−ヘキ
サン:トルエン=1:1)で精製すれば、4−(2−tert
−ブトキシカルボニルシクロプロピル)−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル0.81g(収率68.1%)
を得る。
リフルオロ安息香酸エチルエステル1.00gを酢酸tert−
ブチル10mlに溶解させ、70%過塩素酸水溶液0.2mlを加
え、室温で1時間撹拌する。反応液に酢酸エチル40mlお
よび水20mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;n−ヘキ
サン:トルエン=1:1)で精製すれば、4−(2−tert
−ブトキシカルボニルシクロプロピル)−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル0.81g(収率68.1%)
を得る。
IR(ニート)cm-1;νC=01720 参考例 16 4−(2−カルボキシシクロプロピル)−2,3,5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル6.00gを無水テトラ
ヒドロフラン60mlに溶解させ、氷冷下、1Mボランのテト
ラヒドロフラン溶液42mlを加え、室温で1.5時間撹拌す
る。反応液を酢酸エチル100mlおよび水100mlの混合液に
加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(溶離液;トルエン:酢酸エチル=4:1)で精製すれ
ば、4−(2−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−2,
3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル4.40g(収率
77.1%)を得る。
リフルオロ安息香酸エチルエステル6.00gを無水テトラ
ヒドロフラン60mlに溶解させ、氷冷下、1Mボランのテト
ラヒドロフラン溶液42mlを加え、室温で1.5時間撹拌す
る。反応液を酢酸エチル100mlおよび水100mlの混合液に
加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
(溶離液;トルエン:酢酸エチル=4:1)で精製すれ
ば、4−(2−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−2,
3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル4.40g(収率
77.1%)を得る。
IR(ニート)cm-1;νC=01720 参考例 17 4−(2−ヒドロキシメチルシクロプロピル)−2,3,
5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル4.00gを塩化メ
チレン60mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン1.62
gおよびメタンスルホニルクロリド1.84gを加え、室温で
2時間撹拌する。反応液に水60mlを加え、2N塩酸でpH1
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチ
ルホルムアミド60mlに溶解させ、水冷下、tert−ブチル
メチルイミノカルボキシレートのカリウム塩3.42gを加
え、室温で48時間撹拌する。反応液を酢酸エチル100ml
および水100mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1.5に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチ
ル=20:1)で精製すれば、4−[2−(N−tert−ブト
キシカルボニル−N−メトキシカルボニルアミノメチ
ル)シクロプロピル]−2,3,5−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル5.22g(収率82.9%)を得る。
5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル4.00gを塩化メ
チレン60mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン1.62
gおよびメタンスルホニルクロリド1.84gを加え、室温で
2時間撹拌する。反応液に水60mlを加え、2N塩酸でpH1
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチ
ルホルムアミド60mlに溶解させ、水冷下、tert−ブチル
メチルイミノカルボキシレートのカリウム塩3.42gを加
え、室温で48時間撹拌する。反応液を酢酸エチル100ml
および水100mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1.5に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチ
ル=20:1)で精製すれば、4−[2−(N−tert−ブト
キシカルボニル−N−メトキシカルボニルアミノメチ
ル)シクロプロピル]−2,3,5−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル5.22g(収率82.9%)を得る。
IR(ニート)cm-1;νC=01780,1740(sh),1715 参考例 18 4−[2−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メ
トキシカルボニルアミノメチル)シクロプロピル]−2,
3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル5.22gをエタ
ノール60mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液60ml
を加え、室温で2時間撹拌する。反応液に水60mlを加
え、6N塩酸でpH8に調整した後、酢酸エチル150mlを加
え、水層を分取する。分取した水層に酢酸エチル100ml
を加え、6N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去すれば、4−(2−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルシクロプロピル)−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸4.10g(収率98.1%)を得る。
トキシカルボニルアミノメチル)シクロプロピル]−2,
3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル5.22gをエタ
ノール60mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液60ml
を加え、室温で2時間撹拌する。反応液に水60mlを加
え、6N塩酸でpH8に調整した後、酢酸エチル150mlを加
え、水層を分取する。分取した水層に酢酸エチル100ml
を加え、6N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去すれば、4−(2−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルシクロプロピル)−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸4.10g(収率98.1%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01720,1700 参考例 19 4−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエ
ステル1.8gをメタノール14mlおよびジオキサン14mlの混
合液に溶解させ、1N水酸化テトリウム水溶液14mlを加
え、室温で1時間撹拌する。反応液に水50mlを加え、2N
塩酸でpH1に調整した後、酢酸エチル50mlを加え、有機
層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にn−ヘキサン
を加えて結晶を取すれば、4−(1−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル)−2,3,5,6−テトラ
フルオロ安息香酸1.7g(収率97.7%)を得る。
ロピル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエ
ステル1.8gをメタノール14mlおよびジオキサン14mlの混
合液に溶解させ、1N水酸化テトリウム水溶液14mlを加
え、室温で1時間撹拌する。反応液に水50mlを加え、2N
塩酸でpH1に調整した後、酢酸エチル50mlを加え、有機
層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にn−ヘキサン
を加えて結晶を取すれば、4−(1−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル)−2,3,5,6−テトラ
フルオロ安息香酸1.7g(収率97.7%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01735 同様にして、表−3の化合物を得る。
なお表−3中のR2および は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。
参考例 20 (1) (i) 4−(1−ベンジルオキシカルボニル
アミノシクロプロピル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安
息香酸1.50gに塩化チオニル4.66gおよびN,N−ジメチル
ホルムアミド0.1mlを加え、40〜50℃で1時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をトルエ
ン20mlに溶解させる。
アミノシクロプロピル)−2,3,5,6−テトラフルオロ安
息香酸1.50gに塩化チオニル4.66gおよびN,N−ジメチル
ホルムアミド0.1mlを加え、40〜50℃で1時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をトルエ
ン20mlに溶解させる。
(ii) 60%水素化ナトリウム470mgを無水テトラヒド
ロフラン10mlに懸濁させ、氷冷下、tert−ブチル=エチ
ル=マロナート2.20gを15分間を要して滴下し、同温度
で20分間撹拌する。ついで、反応液を−20℃に冷却し、
同温度で(i)で得られたトルエン溶液を10分間を要し
て滴下し、−20〜−10℃で30分間撹拌する。反応液に酢
酸エチル20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶煤を留去した後、得られた残留
物にトリフルオロ酢酸10mlを加え、室温で12時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エ
チル20mlおよび水20mlを加えた後、有機層を分取する。
分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢
酸エチル=20:1)で精製すれば、4−(1−ベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロピル)−2,3,5,6−テ
トラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル1.56g(収
率87.6%)を得る。
ロフラン10mlに懸濁させ、氷冷下、tert−ブチル=エチ
ル=マロナート2.20gを15分間を要して滴下し、同温度
で20分間撹拌する。ついで、反応液を−20℃に冷却し、
同温度で(i)で得られたトルエン溶液を10分間を要し
て滴下し、−20〜−10℃で30分間撹拌する。反応液に酢
酸エチル20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶煤を留去した後、得られた残留
物にトリフルオロ酢酸10mlを加え、室温で12時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エ
チル20mlおよび水20mlを加えた後、有機層を分取する。
分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢
酸エチル=20:1)で精製すれば、4−(1−ベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロピル)−2,3,5,6−テ
トラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル1.56g(収
率87.6%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01710 同様にして、つぎの化合物を得る。
4−シクロプロピルー2,3,5,6−テトラフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステル IR(ニート)cm-1;νC=01745,1705 (2) 4−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸7.50gを
無水テトラヒドロフラン75mlに溶解させ、氷冷下、N,
N′−カルボニルジイミダゾール4.99gを加え、室温で1
時間撹拌した後、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウ
ム塩4.40gを加え、同温度で20時間撹拌する。反応液を
酢酸エチル150mlおよび水200mlの混合液に加え、2N塩酸
でpH1に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシクムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=5
0:1)で精製すれば、4−(1−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル)−2,3,5−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステル8.10g(収率90.6%)を得
る。
ンゾイル酢酸エチルエステル IR(ニート)cm-1;νC=01745,1705 (2) 4−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル)−2,3,5−トリフルオロ安息香酸7.50gを
無水テトラヒドロフラン75mlに溶解させ、氷冷下、N,
N′−カルボニルジイミダゾール4.99gを加え、室温で1
時間撹拌した後、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウ
ム塩4.40gを加え、同温度で20時間撹拌する。反応液を
酢酸エチル150mlおよび水200mlの混合液に加え、2N塩酸
でpH1に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシクムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=5
0:1)で精製すれば、4−(1−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル)−2,3,5−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステル8.10g(収率90.6%)を得
る。
IR(ニート)cm-1;νC=01725,1700(sh) 同様にして、表−4の化合物を得る。
なお、表−4中の は、つぎの式の置換基を示す。
参考例 21 (1) 4−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル)−2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル3.00gをベンゼン30mlに溶解させ、N,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール3.69gを加
え、30分間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をトルエン15mlに溶解させ、DL−2−アミノ−
1−プロパノール518mgを加え、室温で17時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=
5:1)で精製すれば、2−[4−(1−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル)−2,3,5−トリフル
オロベンゾイル]−3−(2−ヒドロキシ−1−メチル
エチルアミノ)アクリル酸エチルエステル3.09g(収率8
6.1%)を得る。
クロプロピル)−2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル3.00gをベンゼン30mlに溶解させ、N,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール3.69gを加
え、30分間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をトルエン15mlに溶解させ、DL−2−アミノ−
1−プロパノール518mgを加え、室温で17時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチル=
5:1)で精製すれば、2−[4−(1−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル)−2,3,5−トリフル
オロベンゾイル]−3−(2−ヒドロキシ−1−メチル
エチルアミノ)アクリル酸エチルエステル3.09g(収率8
6.1%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01690 同様にして、表−5の化合物を得る。
なお、表−5中のR2、 はそれぞれ、つぎの式の置換基を示す。
(2) 4−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル)−2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル500mgをベンゼン5mlに溶解させ、N,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール411mgを加
え、40分間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をエタノール5mlに溶解させ、2−アミノチオ
エタノール・塩酸塩157mgおよびトリエチルアミン139mg
を加え、室温で16時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離
液;トルエン:酢酸エチル:5:1)で精製すれば、2−
[4−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル)−2,3,5−トリフルオロベンゾイル]−3−
(2−メルカプトエチルアミノ)アクリル酸エチルエス
テル250mg(収率41.7%)を得る。
クロプロピル)−2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル500mgをベンゼン5mlに溶解させ、N,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール411mgを加
え、40分間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をエタノール5mlに溶解させ、2−アミノチオ
エタノール・塩酸塩157mgおよびトリエチルアミン139mg
を加え、室温で16時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離
液;トルエン:酢酸エチル:5:1)で精製すれば、2−
[4−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル)−2,3,5−トリフルオロベンゾイル]−3−
(2−メルカプトエチルアミノ)アクリル酸エチルエス
テル250mg(収率41.7%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01695 参考例 22 2−(4−シクロプロピル−2,3,5,6−テトラフルオ
ロベンゾイル)−3−(2−ヒドロキシ−1−メチルエ
チルアミノ)アクリル酸エチルエステル300mgをN,N−ジ
メチルホルムアミド3mlに溶解させ、炭酸カリウム130mg
を加え、80〜90℃で30分間撹拌する。反応液に水20mlを
加えて析出結晶を取すれば、7−シクロプロピル−5,
6,8−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル240mg(収率84.5%)を得
る。
ロベンゾイル)−3−(2−ヒドロキシ−1−メチルエ
チルアミノ)アクリル酸エチルエステル300mgをN,N−ジ
メチルホルムアミド3mlに溶解させ、炭酸カリウム130mg
を加え、80〜90℃で30分間撹拌する。反応液に水20mlを
加えて析出結晶を取すれば、7−シクロプロピル−5,
6,8−トリフルオロ−1−(2−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル240mg(収率84.5%)を得
る。
IR(KBr)cm-1;νC=01725,1705 同様にして、つぎの化合物を得る。
(S)−7−(1−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル)−6,8−ジフルオロ−1−[2−
(N−tert−ブトキシカルボニルーN−メチルアミノ)
−1−メチルエチル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸エチルエステル IR(KBr)cm-1;νC=01720,1680 参考例 23 トリフルオロ酢酸2mlに、氷冷下、(S)−7−(1
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル)−
6,8−ジフルオロ−1−[2−(N−tert−ブトキシカ
ルボニル−N−メチルアミノ)−1−メチルエチル]−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
エチルエステル300mgを加え、同温度で2.5時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エ
チル20mlおよび水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH8に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去すれば、(S)−7−(1−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル)−6,8−ジフルオロ−1
−[2−(N−メチルアミノ)−1−メチルエチル]−
1,4−ジヒドロー4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
エチルエステル240mg(収率96.0%)を得る。
ノシクロプロピル)−6,8−ジフルオロ−1−[2−
(N−tert−ブトキシカルボニルーN−メチルアミノ)
−1−メチルエチル]−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
3−キノリンカルボン酸エチルエステル IR(KBr)cm-1;νC=01720,1680 参考例 23 トリフルオロ酢酸2mlに、氷冷下、(S)−7−(1
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル)−
6,8−ジフルオロ−1−[2−(N−tert−ブトキシカ
ルボニル−N−メチルアミノ)−1−メチルエチル]−
1,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
エチルエステル300mgを加え、同温度で2.5時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エ
チル20mlおよび水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH8に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去すれば、(S)−7−(1−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル)−6,8−ジフルオロ−1
−[2−(N−メチルアミノ)−1−メチルエチル]−
1,4−ジヒドロー4−オキソ−3−キノリンカルボン酸
エチルエステル240mg(収率96.0%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01720,1685 参考例 24 7−シクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−1−
(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル170mgをN,N−ジメチルホルムアミド1.7mlに溶解さ
せ、60%水素化ナトリウム20mgを加え、80〜90℃で15時
間撹拌する。反応液を酢酸エチル5mlおよび水5mlの混合
液に加え、2N塩酸でpH1.5に調整した後、析出結晶を
取すれば、10−シクロプロピル−8,9−ジフルオロ−3
−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン
酸エチルエステル63mg(収率39.1%)を得る。
(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル170mgをN,N−ジメチルホルムアミド1.7mlに溶解さ
せ、60%水素化ナトリウム20mgを加え、80〜90℃で15時
間撹拌する。反応液を酢酸エチル5mlおよび水5mlの混合
液に加え、2N塩酸でpH1.5に調整した後、析出結晶を
取すれば、10−シクロプロピル−8,9−ジフルオロ−3
−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン
酸エチルエステル63mg(収率39.1%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01725,1690 参考例 25 (S)−7−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル)−6,8−ジフルオロ−1−[2−(N
−メチルアミノ)−1−メチルエチル]−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル240mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、
炭酸カリウム80mgを加え、室温で6時間撹拌する。反応
液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩
酸でpH3に調整した後、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取す
れば、(S)−10−(1−ベンジルオキシカルボニルア
ミノシクロプロピル)−9−フルオロ−1,3−ジメチル
−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3
−de]キノキサリン−6−カルボン酸エチルエステル12
0mg(収率52.2%)を得る。
シクロプロピル)−6,8−ジフルオロ−1−[2−(N
−メチルアミノ)−1−メチルエチル]−1,4−ジヒド
ロ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル240mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、
炭酸カリウム80mgを加え、室温で6時間撹拌する。反応
液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩
酸でpH3に調整した後、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取す
れば、(S)−10−(1−ベンジルオキシカルボニルア
ミノシクロプロピル)−9−フルオロ−1,3−ジメチル
−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド[1,2,3
−de]キノキサリン−6−カルボン酸エチルエステル12
0mg(収率52.2%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01715 参考例 26 2−[4−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル)−2,3,5−トリフルオロベンゾイル]−
3−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ)アク
リル酸エチルエステル3.07gをN,N−ジメチルホルムアミ
ド25mlに溶解させ、氷冷下、60%水素化ナトリウム519m
gを加え、室温で18時間撹拌する。反応液を酢酸エチル5
0mlおよび水50mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチ
ル=1:1)で精製すれば、10−(1−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−
メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,
2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エ
チルエステル760mg(収率26.9%)を得る。
クロプロピル)−2,3,5−トリフルオロベンゾイル]−
3−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミノ)アク
リル酸エチルエステル3.07gをN,N−ジメチルホルムアミ
ド25mlに溶解させ、氷冷下、60%水素化ナトリウム519m
gを加え、室温で18時間撹拌する。反応液を酢酸エチル5
0mlおよび水50mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン:酢酸エチ
ル=1:1)で精製すれば、10−(1−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−
メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,
2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エ
チルエステル760mg(収率26.9%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01715 同様にして、表−6の化合物を得る。
なお、表−6中のR2は、つぎの式の置換基を示す。
参考例 27 2−[4−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル)−2,3,5,6−テトラフルオロベンゾイ
ル]−3−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミ
ノ)アクリル酸エチルエステル2.07gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、炭酸カリウム1.17gを加
え、90〜100℃で3.5時間撹拌する。反応液を酢酸エチル
40mlおよび水40mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1.5に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれば、10−
(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル)−8,9−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオ
キサジン−6−カルボン酸エチルエステル1.40g(収率7
2.9%)を得る。
クロプロピル)−2,3,5,6−テトラフルオロベンゾイ
ル]−3−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチルアミ
ノ)アクリル酸エチルエステル2.07gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、炭酸カリウム1.17gを加
え、90〜100℃で3.5時間撹拌する。反応液を酢酸エチル
40mlおよび水40mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1.5に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれば、10−
(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル)−8,9−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオ
キサジン−6−カルボン酸エチルエステル1.40g(収率7
2.9%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01720 同様にして、表−7の化合物を得る。
なお、表−7中の は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。
参考例 28 10−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル)−9−フルオロ−3−(2−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル)−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸エチルエステル90mgをエタノール2mlに溶解
させ、p−トルエンスルホン酸・1水和物10mgを加え、
室温で4時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得ら
れた残留物にエタノールを加えて結晶を取すれば、10
−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル)−9−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−7−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]
ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエステル47mg
(収率61.0%)を得る。
ロピル)−9−フルオロ−3−(2−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル)−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸エチルエステル90mgをエタノール2mlに溶解
させ、p−トルエンスルホン酸・1水和物10mgを加え、
室温で4時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得ら
れた残留物にエタノールを加えて結晶を取すれば、10
−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル)−9−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−7−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]
ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエステル47mg
(収率61.0%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01715 参考例 29 10−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル)−9−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−7−
オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,
4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエステル3
80mgを塩化メチレン4mlに懸濁させ、氷冷下、トリエチ
ルアミン230mgおよびメタンスルホニルクロリド260mgを
加え、室温で30分間撹拌する。反応液に塩化メチレン10
mlおよび水10mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にベンゼン
4.4mlおよび1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデク
−7−エン175mgを加え、1時間還流する。反応液を酢
酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩酸でpH
1に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエ
ン:酢酸エチル=3:2)で精製すれば、10−(1−ベン
ジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル)−9−フ
ルオロ−3−メチレン−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7
H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6
−カルボン酸エチルエステル260mg(収率71.0%)を得
る。
ロピル)−9−フルオロ−3−ヒドロキシメチル−7−
オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,
4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエステル3
80mgを塩化メチレン4mlに懸濁させ、氷冷下、トリエチ
ルアミン230mgおよびメタンスルホニルクロリド260mgを
加え、室温で30分間撹拌する。反応液に塩化メチレン10
mlおよび水10mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にベンゼン
4.4mlおよび1,8−ジアザビシクロ−[5.4.0]ウンデク
−7−エン175mgを加え、1時間還流する。反応液を酢
酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩酸でpH
1に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエ
ン:酢酸エチル=3:2)で精製すれば、10−(1−ベン
ジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル)−9−フ
ルオロ−3−メチレン−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7
H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6
−カルボン酸エチルエステル260mg(収率71.0%)を得
る。
IR(KBr)cm-1;νC=01720,1685 参考例 30 (S)−10−(2−tert−ブトキシカルボニルシクロ
プロピル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−
2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベン
ゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエステル570mgに
トリフルオロ酢酸5mlを加えた後、室温で1時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチ
ルエーテルを加えて結晶を取すれば、(S)−10−
(2−カルボキシシクロプロピル)−9−フルオロ−3
−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン
酸エチルエステル460mg(収率92.9%)を得る。
プロピル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−
2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベン
ゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエステル570mgに
トリフルオロ酢酸5mlを加えた後、室温で1時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチ
ルエーテルを加えて結晶を取すれば、(S)−10−
(2−カルボキシシクロプロピル)−9−フルオロ−3
−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン
酸エチルエステル460mg(収率92.9%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01720 参考例 31 (S)−10−(2−カルボキシシクロプロピル)−9
−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ
−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−
6−カルボン酸エチルエステル200mgをN,N−ジメチルホ
ルムアミド4mlに懸濁させ、氷冷下、クロル炭酸エチル7
0mgおよびトリエチルアミン65mgを加え、同温度で15分
間撹拌する。ついで、氷冷下、アジ化ナトリウム45mgを
加え、同温度で1時間撹拌する。反応液にクロロホルム
20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジオキサ
ン5mlおよびベンジルアルコール115mgを加え、100℃で
1.5時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホ
ルム:エタノール=15:1)で精製すれば、(S)−10−
(2−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキ
サジン−6−カルボン酸エチルエステル160mg(収率64.
0%)を得る。
−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ
−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−
6−カルボン酸エチルエステル200mgをN,N−ジメチルホ
ルムアミド4mlに懸濁させ、氷冷下、クロル炭酸エチル7
0mgおよびトリエチルアミン65mgを加え、同温度で15分
間撹拌する。ついで、氷冷下、アジ化ナトリウム45mgを
加え、同温度で1時間撹拌する。反応液にクロロホルム
20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジオキサ
ン5mlおよびベンジルアルコール115mgを加え、100℃で
1.5時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホ
ルム:エタノール=15:1)で精製すれば、(S)−10−
(2−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキ
サジン−6−カルボン酸エチルエステル160mg(収率64.
0%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01715 参考例 32 10−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル)−9−フルオロ−3−フルオロメチル−7−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,
4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエステル5
2mgに30%臭化水素−酢酸溶液1mlを加え、室温で1時間
撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に
ジエチルエーテル10mlおよび水20mlを加えた後、水層を
分取する。分取した水層に酢酸エチル20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.5に調整した後、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去すれば、10−(1−アミノシクロプロピ
ル)−9−フルオロ−3−フルオロメチル−7−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベ
ンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエステル35mg
(収率90.8%)を得る。
ロピル)−9−フルオロ−3−フルオロメチル−7−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,
4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエステル5
2mgに30%臭化水素−酢酸溶液1mlを加え、室温で1時間
撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に
ジエチルエーテル10mlおよび水20mlを加えた後、水層を
分取する。分取した水層に酢酸エチル20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.5に調整した後、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去すれば、10−(1−アミノシクロプロピ
ル)−9−フルオロ−3−フルオロメチル−7−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベ
ンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエステル35mg
(収率90.8%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01705 参考例 33 (S)−10−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,
4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエステル1
0gを酢酸100mlに溶解させ、5%パラジウム−炭素2gを
加え、常圧室温で、水素気流中、2時間撹拌する。反応
液を過し、減圧下に濃縮乾固した後、得られた残留物
に塩化メチレン200mlおよび水200mlを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7.7に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、(S)−10−(1−アミノシクロプロピル)−9−
フルオロ−3−メチル−7−オキシ−2,3−ジヒドロ−7
H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6
−カルボン酸エチルエステル6.43g(収率89.2%)を得
る。
シクロプロピル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,
4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエステル1
0gを酢酸100mlに溶解させ、5%パラジウム−炭素2gを
加え、常圧室温で、水素気流中、2時間撹拌する。反応
液を過し、減圧下に濃縮乾固した後、得られた残留物
に塩化メチレン200mlおよび水200mlを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7.7に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、(S)−10−(1−アミノシクロプロピル)−9−
フルオロ−3−メチル−7−オキシ−2,3−ジヒドロ−7
H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6
−カルボン酸エチルエステル6.43g(収率89.2%)を得
る。
IR(KBr)cm-1;νC=01705 参考例 34 (S)−10−(1−アミノシクロプロピル)−9−フ
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸エチルエステル200mgをアセトニトリル2mlお
よびメタノール4mlの混合液に懸濁させ、37%ホルマリ
ン230mgおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム73mgを加
え、室温で2時間撹拌する。反応液に酢酸0.1mlを加え
た後、減圧下に濃縮し、得られた残留物にクロロホルム
20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
水層を分取する。分取した水層にクロロホルム20mlを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:エタノ
ール=20:1)で精製すれば、(S)−10−(1−ジメチ
ルアミノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−メチル
−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d
e][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエ
ステル100mg(収率47.6%)を得る。
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸エチルエステル200mgをアセトニトリル2mlお
よびメタノール4mlの混合液に懸濁させ、37%ホルマリ
ン230mgおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム73mgを加
え、室温で2時間撹拌する。反応液に酢酸0.1mlを加え
た後、減圧下に濃縮し、得られた残留物にクロロホルム
20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
水層を分取する。分取した水層にクロロホルム20mlを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:エタノ
ール=20:1)で精製すれば、(S)−10−(1−ジメチ
ルアミノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−メチル
−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−d
e][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエ
ステル100mg(収率47.6%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01715 参考例 35 (S)−10−(1−アミノシクロプロピル)−9−フ
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸エチルエステル6.43gを塩化メチレン33mlに
懸濁させ、氷冷下、無水酢酸2.27gを加えて室温で1時
間撹拌する。反応液に水30mlを加え、析出結晶を取す
れば、(S)−10−(1−アセチルアミノシクロプロピ
ル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキ
サジン−6−カルボン酸エチルエステル5.85g(収率81.
1%)を得る。
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸エチルエステル6.43gを塩化メチレン33mlに
懸濁させ、氷冷下、無水酢酸2.27gを加えて室温で1時
間撹拌する。反応液に水30mlを加え、析出結晶を取す
れば、(S)−10−(1−アセチルアミノシクロプロピ
ル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキ
サジン−6−カルボン酸エチルエステル5.85g(収率81.
1%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01710,1665 参考例 36 (S)−10−(1−アセチルアミノシクロプロピル)
−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジ
ン−6−カルボン酸エチルエステル300mgを無水テトラ
ヒドロフラン3mlおよび無水ヘキサメチルホスホリック
トリアミド1mlに溶解させ、氷冷下、60%水素化ナトリ
ウム30mlを加え、同温度で30分間撹拌する。ついで、氷
冷下、ヨウ化メチル340mgを加え、室温で1時間撹拌す
る。反応液にクロロホルム20mlおよび水20mlを加え、2N
塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾繰させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;
クロロホルム:エタノール=15:1)で精製すれば、
(S)−10−[1−(N−アセチル−N−メチルアミ
ノ)シクロプロピル]−9−フルオロ−3−メチル−7
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエス
テル100mg(収率19.2%)を得る。
−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジ
ン−6−カルボン酸エチルエステル300mgを無水テトラ
ヒドロフラン3mlおよび無水ヘキサメチルホスホリック
トリアミド1mlに溶解させ、氷冷下、60%水素化ナトリ
ウム30mlを加え、同温度で30分間撹拌する。ついで、氷
冷下、ヨウ化メチル340mgを加え、室温で1時間撹拌す
る。反応液にクロロホルム20mlおよび水20mlを加え、2N
塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾繰させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;
クロロホルム:エタノール=15:1)で精製すれば、
(S)−10−[1−(N−アセチル−N−メチルアミ
ノ)シクロプロピル]−9−フルオロ−3−メチル−7
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエス
テル100mg(収率19.2%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01715,1645 参考例 37 10−シクロプロピル−9−フルオロ−3−メチル−7
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエス
テル250mgに1N水酸化ナトリウム水溶液2.5ml、エタノー
ル2.5mlおよびジオキサン2.5mlを加え、室温で1.5時間
撹拌する。反応液に水10mlおよび酢酸エチル20mlを加
え、2N塩酸でpH3に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶
を取すれば、10−シクロプロピル−9−フルオロ−3
−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン
酸200mg(収率87.3%)を得る。
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエス
テル250mgに1N水酸化ナトリウム水溶液2.5ml、エタノー
ル2.5mlおよびジオキサン2.5mlを加え、室温で1.5時間
撹拌する。反応液に水10mlおよび酢酸エチル20mlを加
え、2N塩酸でpH3に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶
を取すれば、10−シクロプロピル−9−フルオロ−3
−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン
酸200mg(収率87.3%)を得る。
融点;263〜265℃ (再結晶溶媒;クロロホルム−メタノール) IR(KBr)cm-1;νC=01710 NMR(d1−TFA)δ値; 0.90〜2.00(7H,m), 2.10〜2.70(1H,m), 4.30〜5.35(3H,m), 7.91(1H,d,J=10.5Hz), 9.26(1H,s) 同様にして、表−8の化合物を得る。
なお、表−8中のR2、 は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。
参考例 38 10−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル)−8,9−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベ
ンゾオキサジン−6−カルボン酸200mgをN,N−ジメチル
ホルムアミド2mlに溶解させ、ベンジルアミン319mgを加
え、90〜100℃で4.5時間撹拌する。反応液を酢酸エチル
5mlおよび水5mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジ
エチルエーテルを加えて結晶を取すれば、8−ベンジ
ルアミノ−10−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,
4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸110mg(収率46.4
%)を得る。
ロピル)−8,9−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベ
ンゾオキサジン−6−カルボン酸200mgをN,N−ジメチル
ホルムアミド2mlに溶解させ、ベンジルアミン319mgを加
え、90〜100℃で4.5時間撹拌する。反応液を酢酸エチル
5mlおよび水5mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジ
エチルエーテルを加えて結晶を取すれば、8−ベンジ
ルアミノ−10−(1−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,
4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸110mg(収率46.4
%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01710 同様にして、つぎの化合物を得る。
8−ベンジルアミノ−10−シクロプロピル−9−フ
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ビリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸 IR(KBr)cm-1;νC=01695 参考例 39 ベンジルアルコール230mgをN,N−ジメチルホルムアミ
ド2mlに溶解させ、氷冷下、60%水素化ナトリウム85mg
を加え、室温で30分間撹拌する。ついで、氷冷下、10−
(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル)−8,9−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオ
キサジン−6−カルボン酸250mgを加え、室温で7時間
撹拌する。反応液を酢酸エチル15mlおよび水15mlの混合
液に加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液;クロロホルム:エタノール=10:1)で精製
すれば、8−ベンジルオキシ−10−(1−ベンジルオキ
シカルボニルアミノシクロプロピル)−9−フルオロ−
3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリザ
[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン
酸73.0mg(収率24.6%)を得る。
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ビリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸 IR(KBr)cm-1;νC=01695 参考例 39 ベンジルアルコール230mgをN,N−ジメチルホルムアミ
ド2mlに溶解させ、氷冷下、60%水素化ナトリウム85mg
を加え、室温で30分間撹拌する。ついで、氷冷下、10−
(1−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル)−8,9−ジフルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオ
キサジン−6−カルボン酸250mgを加え、室温で7時間
撹拌する。反応液を酢酸エチル15mlおよび水15mlの混合
液に加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー(溶離液;クロロホルム:エタノール=10:1)で精製
すれば、8−ベンジルオキシ−10−(1−ベンジルオキ
シカルボニルアミノシクロプロピル)−9−フルオロ−
3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリザ
[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン
酸73.0mg(収率24.6%)を得る。
IR(KBr)cm-1;νC=01715 同様にして、つぎの化合物を得る。
8−ベンジルオキシ−10−シクロプロピル−9−フ
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸 IR(KBr)cm-1;νC=01720 参考例 40 8ーベンジルアミノ−10−(1−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−メ
チル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3
−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸90.0m
gを酢酸9mlに溶解させ、5%パラジウム−炭素80.0mgを
加え、常圧室温で、水素気流中、2時間撹拌する。反応
液を過した後、液に2N塩酸5mlを加え、減圧下に濃
縮し、得られた残留物にエタノールを加えて結晶を取
すれば、8−アミノ−10−(1−アミノシクロプロピ
ル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキ
サジン−6−カルボン酸の塩酸塩45.9mg(収率76.9%)
を得る。
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸 IR(KBr)cm-1;νC=01720 参考例 40 8ーベンジルアミノ−10−(1−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−メ
チル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3
−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸90.0m
gを酢酸9mlに溶解させ、5%パラジウム−炭素80.0mgを
加え、常圧室温で、水素気流中、2時間撹拌する。反応
液を過した後、液に2N塩酸5mlを加え、減圧下に濃
縮し、得られた残留物にエタノールを加えて結晶を取
すれば、8−アミノ−10−(1−アミノシクロプロピ
ル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキ
サジン−6−カルボン酸の塩酸塩45.9mg(収率76.9%)
を得る。
融点;277〜281℃(再結溶媒;エタノール−メタノー
ル) IR(KBr)cm-1;νC=01695 NMR(d1−TFA)δ値; 1.30〜2.20(7H,m), 4.40〜5.40(3H,m), 9.25(1H,s) 同様にして、表−9の化合物を得る。
ル) IR(KBr)cm-1;νC=01695 NMR(d1−TFA)δ値; 1.30〜2.20(7H,m), 4.40〜5.40(3H,m), 9.25(1H,s) 同様にして、表−9の化合物を得る。
なお、表−9中のR2、 は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。
参考例 41 8−ベンジルアミノ−10−シクロプロピル−9−フル
オロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カ
ルボシ酸50mgを酢酸5mlに溶解させ、5%パラジウム−
炭素50mgを加え、常圧室温で、水素気流中、1.5時間撹
拌する。反応液を過し、減圧下に濃縮乾固した後、得
られた残留物にエタノールを加えて結晶を取すれば、
8−アミノ−10−シクロプロピル−9−フルオロ−3−
メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,
2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸1
9.7mg(収率50.5%)を得る。
オロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カ
ルボシ酸50mgを酢酸5mlに溶解させ、5%パラジウム−
炭素50mgを加え、常圧室温で、水素気流中、1.5時間撹
拌する。反応液を過し、減圧下に濃縮乾固した後、得
られた残留物にエタノールを加えて結晶を取すれば、
8−アミノ−10−シクロプロピル−9−フルオロ−3−
メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,
2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸1
9.7mg(収率50.5%)を得る。
融点;280℃以上 (再結溶媒;クロロホルム−エタノール) IR(KBr)cm-1;νC=01705 NMR(d1−TFA)δ値; 1.10〜2.00(7H,m), 2.10〜2.60(1H,m), 4.30〜5.40(3H,m), 9.32(1H,s) 同様にして、つぎの化合物を得る。
10−シクロプロピル−9−フルオロ−8−ヒドロキ
シ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピ
リド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カル
ボン酸 融点;262〜263℃ (再結溶媒;エタノール) IR(KBr)cm-1;νC=01720 NMR(d6−DHSO)δ値; 0.90〜1.60(7H,m), 1.80〜2.40(1H,m), 4.20〜5.20(3H,m), 8.93(1H,s) 参考例 42 (S)−10−[1−(N−アセチル−N−メチルアミ
ノ)シクロプロピル]−9−フルオロ−3−メチル−7
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエス
テル90mgに6N塩酸2.5mlを加えた後、4時間還流する。
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にエタノール
を加えて結晶を取すれば、(S)−10−(1−メチル
アミノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−メチル−
7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸の塩酸塩50m
g(収率62.5%)を得る。
シ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピ
リド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カル
ボン酸 融点;262〜263℃ (再結溶媒;エタノール) IR(KBr)cm-1;νC=01720 NMR(d6−DHSO)δ値; 0.90〜1.60(7H,m), 1.80〜2.40(1H,m), 4.20〜5.20(3H,m), 8.93(1H,s) 参考例 42 (S)−10−[1−(N−アセチル−N−メチルアミ
ノ)シクロプロピル]−9−フルオロ−3−メチル−7
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸エチルエス
テル90mgに6N塩酸2.5mlを加えた後、4時間還流する。
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にエタノール
を加えて結晶を取すれば、(S)−10−(1−メチル
アミノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−メチル−
7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸の塩酸塩50m
g(収率62.5%)を得る。
融点;240〜244℃ (再結溶媒;6N塩酸−エタノール) IR(KBr)cm-1;νC=01720 NMR(d1−TFA)δ値; 1.30〜2.20(7H,m), 3.03(3H,s), 4.70〜5.50(3H,m), 8.10(1H,d,J=10.0Hz), 9.46(1H,s) 同様にして、表−10の化合物を得る。
なお、表−10中の は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。
参考例 43 30%臭化水素−酢酸溶液0.5mlに、氷冷下、(S)−1
0−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオ
キサジン−6−カルボン酸50mgを加え、同温度で1時間
撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に
クロロホルム5mlおよび水5mlを加え、水層を分取する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テルを加えて結晶を取すれば、(S)−10−(2−ア
ミノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−メチル−7
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸の臭化水素
酸塩30mg(収率68.2%)を得る。
0−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル)−9−フルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオ
キサジン−6−カルボン酸50mgを加え、同温度で1時間
撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に
クロロホルム5mlおよび水5mlを加え、水層を分取する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テルを加えて結晶を取すれば、(S)−10−(2−ア
ミノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−メチル−7
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de]
[1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸の臭化水素
酸塩30mg(収率68.2%)を得る。
融点;245〜250℃ (再結溶媒:エタノール) IR(KBr)cm-1;νC=01700 NMR(d1−TFA)δ値; 10〜2.30(5H,m), 2.80〜3.40(1H,m), 3.50〜4.10(1H,m), 4.40〜5.50(3H,m), 7.98(1H,d,J=10.0Hz), 9.40(1H,s) 同様にして、つぎの化合物を得る。
(S)−10−(1−アミノシクロプロピル)−9−
フルオロ−3−メチレン−7−オキソ−2,3−ジヒドロ
−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−
6−カルボン酸の臭化水素酸塩 融点;270〜275℃ (再結溶媒;エタノール−メタノール) IR(KBr)cm-1;νC=01705 NMR(d1−TFA)δ値; 1.30〜2.30(4H,m), 5.34(2H,s), 5.95(1H,d,J=4,5Hz), 6.28(1H,d,J=4.5Hz), 8.04(1H,d,J=9.5Hz), 9.55(1H,s) 参考例 44 (S)−10−(1−アミノシクロプロピル)−9−フ
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸の塩酸塩730mgを水8.57mlに溶解させ、水酸
化カリウム242mgおよびエタノール5.84mlを加える。つ
いで、60℃で濃塩酸0.19mlを30分間を要して滴下した
後、2時間を要して20℃まで冷却する。20℃で30分間撹
拌し、析出結晶を取すれば、(S)−10−(1−アミ
ノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−メチル−7−
オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,
4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸570mg(収率87.0
%)を得る。
フルオロ−3−メチレン−7−オキソ−2,3−ジヒドロ
−7H−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−
6−カルボン酸の臭化水素酸塩 融点;270〜275℃ (再結溶媒;エタノール−メタノール) IR(KBr)cm-1;νC=01705 NMR(d1−TFA)δ値; 1.30〜2.30(4H,m), 5.34(2H,s), 5.95(1H,d,J=4,5Hz), 6.28(1H,d,J=4.5Hz), 8.04(1H,d,J=9.5Hz), 9.55(1H,s) 参考例 44 (S)−10−(1−アミノシクロプロピル)−9−フ
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸の塩酸塩730mgを水8.57mlに溶解させ、水酸
化カリウム242mgおよびエタノール5.84mlを加える。つ
いで、60℃で濃塩酸0.19mlを30分間を要して滴下した
後、2時間を要して20℃まで冷却する。20℃で30分間撹
拌し、析出結晶を取すれば、(S)−10−(1−アミ
ノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−メチル−7−
オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3−de][1,
4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸570mg(収率87.0
%)を得る。
融点;269〜271.5℃ IR(KBr)cm-1;νC=01705 NMR(d1−TFA)δ値; 1.30〜2.20(7H,m), 4.45〜5.55(3H,m), 8.06(1H,d,J=9.5Hz), 9.42(1H,s) ▲[α]25 D▼−88.0 (C=0.5,0.05N水酸化ナトリリム水溶液) 参考例 45 (S)−10−(1−アミノシクロプロピル)−9−フ
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸3.00gをエタノール120mlに懸濁させ、50℃で
メタンスルホン酸996mgを添加した後、2時間を要して2
0℃まで冷却し、析出結晶を取すれば、(S)−10−
(1−アミノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−メ
チル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3
−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸のメ
タンスルホン酸塩3.05g(収率78.1%)を得る。
ルオロ−3−メチル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−
カルボン酸3.00gをエタノール120mlに懸濁させ、50℃で
メタンスルホン酸996mgを添加した後、2時間を要して2
0℃まで冷却し、析出結晶を取すれば、(S)−10−
(1−アミノシクロプロピル)−9−フルオロ−3−メ
チル−7−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド[1,2,3
−de][1,4]ベンゾオキサジン−6−カルボン酸のメ
タンスルホン酸塩3.05g(収率78.1%)を得る。
融点;263〜265℃ IR(KBr)cm-1;νC=01710 NMR(D2O)δ値; 1.30〜1.90(7H,m), 2.84(3H,s), 4.25〜5.20(3H,m), 7.53(1H,d,J=10.0Hz), 8.84(1H,s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−188626(JP,A) 特開 昭60−94910(JP,A) 特開 昭61−180771(JP,A) 西垣貞男「調剤学−基礎と応用−」, 161〜2頁(南山堂,1975) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 471/06 C07D 498/06 C07D 513/06 A61K 47/02 A61K 47/12
Claims (2)
- 【請求項1】一般式 「式中、R1は、水素原子を;R2は、水素原子、ハロゲン
原子、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていて
もよい低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルア
ミノ基を;R3は、水素原子、低級アルキル基、保護され
ていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アル
キルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されて
いてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミ
ノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキル
アミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基および保護されていてもよいヒドロキシ低級ア
ルキル基から選ばれる1つ以上の基を;R4は、水素原
子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、保護さ
れていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキ
リデン基およびR4が結合する炭素原子とともにシクロ
アルカン環を形成する基から選ばれる1つ以上の基を;X
は、ハロゲン原子を;およびAは、酸素原子もしくは硫
黄原子または低級アルキル基で置換されていてもよいイ
ミノ基を示す。」 で表わされるピリドンカルボン酸またはその塩に、カル
シウム塩および塩基性の糖誘導体を添加することを特徴
とするピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法。 - 【請求項2】塩基性の糖誘導体が、N−メチルグルカミ
ンである請求項1に記載のピリドンカルボン酸またはそ
の塩の可溶化法。
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JP1271481A JP2884094B2 (ja) | 1989-10-20 | 1989-10-20 | 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法 |
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JP1271481A JP2884094B2 (ja) | 1989-10-20 | 1989-10-20 | 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法 |
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JPH03133983A JPH03133983A (ja) | 1991-06-07 |
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JP1271481A Expired - Fee Related JP2884094B2 (ja) | 1989-10-20 | 1989-10-20 | 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法 |
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BRPI0816814B1 (pt) | 2007-09-12 | 2021-08-31 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd | Composto, composição farmacêutica e uso de um composto |
AU2010221990B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-06-04 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-cycloalkylaminoquinolones as GSK-3 inhibitors |
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- 1989-10-20 JP JP1271481A patent/JP2884094B2/ja not_active Expired - Fee Related
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