JP2001501180A

JP2001501180A - 新規なアリールピリダジン

Info

Publication number: JP2001501180A
Application number: JP10512539A
Authority: JP
Inventors: バンティック，ジョン; ハースト，サイモン; ペリー，マシュー; フィリップス，アイフィーオン
Original assignee: アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド
Priority date: 1996-09-05
Filing date: 1997-08-19
Publication date: 2001-01-30
Also published as: ID17393A; AU3873697A; CA2263586A1; WO1998009969A1; AR009322A1; AU711539B2

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ａ、A¹、A²およびA³は、すべてCHもしくはCR⁴であるか、またはＡ、A¹、A²またはA³の一つが窒素であり、そして他はすべてCHまたはCR⁴であり、Ar¹およびAr²は独立してフェニル、ピルジル、ベンゾチアゾリル、キノリルまたはキノキサリニルであり、これらはすべて場合により一つまたは二つ以上の置換基によって置換されており、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R¹、R²、R³およびR⁴は明細書中に記載したとおりである）の化合物またはその医薬上許容しうる誘導体の、アレルギーまたは炎症状態の治療のための医薬の製造における使用。

Description

【発明の詳細な説明】新規なアリールピリダジン本発明は、医薬上有用なピラゾールおよびピリダジン誘導体、それらの医薬としての使用並びにそれらを含む医薬組成物に関する。ある種の２−アリールベンズ〔ｇ〕インダゾールおよび２−アリールインデノピラゾール誘導体の抗不整脈および抗炎症活性が、J．Heterocycl．Chem．（197 6）第13巻、第545頁に報告されている。ある種の２−アリール−３−メチル〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−４−オン誘導体は、J．Pharm．Sci（1991）第80巻、第276頁およびJ．Med． Chem．（1988）第31巻、第１頁から知られており、ある種の２−アリール〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン誘導体は、Indian J．Chem.，Sect．B（199 0）第29B巻、第685頁から、そしで3,3a,4,5−テトラヒドロ−２−フェニル−2H −１−ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピラゾールは、J．Chem．Soc．C（1971）第12 巻、第4825頁から知られている。いずれの場合も、報告されている化合物のアレルギーおよび炎症の治療における使用は提案されていない。また、類似化合物は、医薬でない用途において使用するために報告されている。例えば、種々の２−アリール〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾールは、H elv．Chim．Acta（1985）第68巻、第1283頁、Bull．Chem．Soc．Jpn（1984）第5 7巻、第134頁、Tetrahedron Lett．（1981）第1333頁、Helv．Chim．Acta（1977 ）第60巻、第3035頁、Tetrahedron（1987）第43巻、第5873頁、Chimia（1980）第34巻、第506頁、Tetrahedron Lett．（1979）第3877頁およびJ．Org．Chem．（1978）第43巻、第1664頁から知られており、２−アリールベンゾキセピノ〔4, 3−ｃ〕ピラゾールは、Helv．Chim．Acta（1985）第68巻、第1283頁、２−アリール〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−４−オンは、Tetrahedron Lett．（1983）第381頁から、２−アリールベンズ〔ｇ〕インダゾールは、英国特許第GB 1154608号、Chem． Ber．（1968）第101巻、第839頁、Ganguang Kexue Yu Kuang Huaxue（1993）第1 1巻、第69頁、J．Photochem．Photobiol．A（1992）第66巻、第69頁、オランダ特許第6511492号、J．Chem．Soc．（1964）第4825頁、J．Prakt．Chem．（2）（ 1932）、第134巻（82）第94頁および米国特許第3,447,943号から、そして２−アリール〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｃ〕ピラゾールは、J．Chem．Soc．（1973）第129頁から知られている。いずれの場合も、報告されている化合物の医薬としての使用は提案されていない。ここで、驚くべきことに、一連のピラゾールおよびピリダジン誘導体は、アレルギーおよび炎症の治療に使用できる可能性があることがわかった。本発明によれば、式Ｉ〔式中、Ａ、A¹、A²およびA³は、すべてCHまたはCR⁴であるか、またはＡ、A¹、A² またはA³の一つは窒素であり、他はすべてCHまたはCR⁴であり、ＸはCH₂、ＯまたはS(O)_m（ここで、ｍは０、１または２である）であり、Ｙは単結合、(CH₂)_n(ここで、ｎは１または２である)、C=0またはCR⁵R⁶（ここで、R⁵およびR⁶は、C₁ _〜6アルキルであるかもしくはそれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルもしくは４−ピペリジニル環を形成する）であり、Ｚは単結合またはCH₂であり、 R¹は水素、C₁ _〜6アルキルまたはC₁ _〜6アルコキシであり、 R²は水素であり、そしてR³は水素またはC₁ _〜6アルキルであるか、またはR²はR³ と一緒に一つの結合を形成し、 R⁴は、独立してOH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、アミドオキシム、 CO₂R⁷、NR⁸R⁹、SO₂NR⁸R⁹、NR¹⁰C(O)R¹¹、メトキシ（場合により、CO₂R¹²によって置換されている）、C₁ _〜6アルキルまたはC₂ _〜6アルコキシ(この最後の二つの基は、場合によりNH₂、ヒドロキシまたはCO₂R¹²から選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換されている)であり、ｐは０、１、２、３または４であり、 R⁷、R¹⁰およびR¹¹は独立して水素もしくはC₁ _〜6アルキルであるか、またはR¹¹ はAr²であり、 R⁸およびR⁹は、独立して水素、C₁ _〜6アルキルであるか、またはこれらが付いている窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、 Ar¹およびAr²は、独立して、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリル、キノキサリニルであり、これらはいずれも場合により、CO₂H、CO₂C₁ _〜6アノレキノレ、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、C₂ _〜6アルコキシ、およびC₁ _〜6アルキル（場合により酸素を挟んでいる）（これらの最後の四つの基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC₁ _〜6アルキルから選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換されている）から選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換されている〕の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、アレルギーまたは炎症状態を治療するための医薬の製造における使用が提供されるが、但し・Ａ、A¹、A²およびA³がフェニル環を形成する時は、（ａ）ＺはCH₂である時、またはＸがCH₂、SOもしくはSO₂である時は、ＹはC=0 ではなく、（ｂ） R⁵およびR⁶がこれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−ピペリジニル環を形成する時は、ＸはＯであり、（ｃ）ＸがS(O)_mまたはＯであり、そしてＹおよびＺの両方が単結合を表す時、R³はC₁ _〜6アルキルを表さず、（ｄ）Ｚが単結合であり、そしてR²およびR³が一緒になって一つの結合を表す時にのみ、R¹はC₁ _〜6アルコキシであり、（ｅ）ＸがCH₂であり、Ｚは単結合であり、R²およびR³が一緒になって一つの結合を表し、R¹は水素を表し、そして（ｉ）ＹがCH₂であり、A¹がCR⁴（ここで、R⁴は水素またはメトキシである）である時、Ar¹は４−フルオロフェニルを表さず、（ii）ＹがCH₂であり、A¹がCR⁴（ここで、R⁴はクロロである）である時、Ar¹ は３−メチルフェニルまたは４−カルボキシフェニルを表さず、（iii）ＹがCH₂であり、A¹がCR⁴（ここで、R⁴はメトキシである）である時は、Ar¹は２−メチルフェニルを表さず、（iv）Ｙが単結合であり、A¹がCR⁴(ここで、R⁴は水素である)である時は、A r¹は４−フルオロフェニルを表さず、（ｆ）ＸがＯを表し、ＹがCH₂を表し、そしてR¹、R²、R³およびR⁴のすべてがH を表す時、Ar¹は２−ピリジルを表さず、そして（ｇ）ＸおよびＹの両方がCH₂を表し、そしてR¹、R²、R³およびR⁴のすべてがＨを表す時、Ar¹はベンゾチアゾール−２−イルを表さない。医薬上許容しうる誘導体には、溶媒和物および塩が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、慣用の医薬上許容しうる酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデリン酸、琥珀酸およびメタンスルホン酸のような酸と酸付加塩を形成することができる。本発明の化合物は互変異性を示すことがある。すべての互変体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、本発明の化合物は、一つまたはそれより多い不斉炭素原子を含むことがあり、従って、光学異性および／またはジアステレオ異性を示すことがある。すべてのジアステレオマーは、慣用の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離することができる。種々の光学異性体は、慣用の、例えば分別結晶化またはHPLC技術を用いて化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離することができる。別法として、所望の光学異性体を、ラセミ化を起こさない条件下で適当な光学的に活性な出発物質を反応させて、またはホモキラルな酸を用いて誘導し、次いで慣用の方法(例えば、HPLC、シリカ上でのクロマトグラフィー)によってジアステレオマー誘導体を分離し、次いで当業者によく知られている適当な方法によってキラルな誘導体から本発明化合物を再生することによって製造できる。すべての立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。アルキル基は、単独であろうと他の基の一部としてであろうと、直鎖または分枝鎖で、飽和または不飽和であることができ、そして場合により、酸素が割り込んでいることがある。適切には、Ａ、A¹、A²およびA³は、すべてCHもしくはCR⁴であるか、またはＡ、A¹、A²またはA³の一つは窒素であり、他はすべてCHまたはCR⁴であり、このためフェニルもしくはピリジル環を形成しており、好ましくはＡ、A¹、A²およびA³ はすべてCHであるか、またはＡ、A¹またはA²の一つは窒素であり、他はCHである。さらに好ましくは、Ａ、A¹、A²およびA³はすべてフェニル環を形成するCHである。適切には、ＸはCH₂、ＯまたはS(O)_m（ここで、ｍは０、１または２である）であり、好ましくはＸはＯまたはＳである。適切には、Ｙは単結合、(CH₂)_n（ここで、ｎは１または２である）、C=0またはCR⁵R⁶(ここで、R⁵およびR⁶は、C₁ _〜6アルキルであるかもしくはそれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルもしくは４−ピペリジニル環を形成する)である。好ましくは、Ｙは単結合、CH₂、C=0またはCR⁵ R⁶(ここで、R⁵およびR⁶は、いずれもC₁ _〜6アルキル、特にメチルである)である。さらに好ましくはＹはCH₂である。適切には、Ｚは単結合またはCH₂である。好ましくは、Ｚは５員環を形成する単結合である。適切には、R¹は、水素、C₁ _〜6アルキルまたはC₁ _〜6アルコキシであり、好ましくはR¹は水素である。適切には、R²は水素であり、そしてR³は水素もしくはC₁ _〜6アルキルであるか、またはR²はR³と一緒に結合を形成し、好ましくはR²およびR³は水素であるか、またはR²はR³と一緒に結合を形成する。さらに好ましくはR²およびR³はいずれも水素である。適切には、R⁴基は、独立してOH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、アミドオキシム、CO₂R⁷、NR⁸R⁹、SO₂NR⁸R⁹、NR¹⁰C(O)R¹¹、メトキシ(場合により、CO₂ R¹²によって置換されている)、C₁ _〜6アルキルまたはC₂ _〜6アルコキシ(この最後の二つの基は、場合によりNH₂、ヒドロキシまたはCO₂R¹²から選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換されている)（ここでR⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹ およびR¹²は上記定義した通りであり、そしてｐは０、１、２、３または４である）である。R⁴基は環Ａ上のいずれかの適切な位置に付くことができる。好ましくはｐは０または１である。好ましくは、R⁴基には、フルオロ、NHCOMe、ニトロ、アミノ、NMe₂、NHEt、ヒドロキシ、メトキシ、OCH₂CO₂Me、OCH₂CO₂HおよびC(NH)NHOHが含まれる。適切には、Ar¹およびAr²は、独立してフェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリルまたはキノキサリニル〔これらはいずれも場合により、CO₂H、CO₂C₁ _〜6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、C₂ _〜6アルコキシおよびC₁ _〜6アルキル（場合により酸素が割り込んでいる）から選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換されている〕であり、これらの最後の四つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシルまたはC₁ _〜6アルキルから選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換されている。好ましくは、Ar¹は、場合により４−位が置換されたフェニルであり、さらに好ましくはフッ素、塩素、臭素、フッ素によって置換されたC₁ _〜6アルコキシ、またはフッ素によって置換されたC₁ _〜6アルキルによって置換されているフェニルである。最も好ましくはAr¹は、４−位がクロロで置換されたフェニルである。本発明の特に好ましい化合物には、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール、２−（４−クロロフエニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)〔１〕べンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール− ４（2H）−オン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3− ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−3a−メチル〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−4,4−ジメチル〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3− ｃ〕ピラゾール、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−イル）アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、８−クロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−ブロモフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、 6,8−ジクロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−３−メチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(３−ブロモ−４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−アミン、２−(４−クロロ−2,6−ジニトロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−５− オキシド〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−６−オール、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル）アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−N,N−ジメチル〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−７−オール、メチル｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕−ピラゾール−７−イル｝オキシアセテート、｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル｝オキシ酢酸、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−N,N−ジメチル−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−インデノ〔1,2 −ｃ〕ピリダジン、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−４ａ−メチル−2H− インデノ〔1,2−ｃ〕ピリダジン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−８−アミン、２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−エチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、７−クロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−８−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、８−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−フェニル−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロインデノ〔1,2−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メトキシ−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−ヒドロキシー〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（４−メチルフェニル）〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−６−カルボニトリル、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミドオキシム、３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール −２−イル)キノリン、２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール −２−イル)べンゾチアゾール、２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２ −イル)ベンゾチアゾール、２−（2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２−イル）ベンゾチアゾール、３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２ −イル)キノリン、 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−(３−ピリジル)〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（２−クロロピリジン−５−イル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(２−クロロピリジン−５−イル)−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4 ,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3'4'：4,5〕チオピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン、１−(４−クロロフェニル−2,4−ジヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕ピラノ〔2, 3−ｂ〕ピリジン−３−イル)メタノール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3',4':4,5 〕ピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロピリジノ〔2,3− ｈ〕シンノリン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−７−オキシドピリジノ〔2,3−ｈ〕シンノリン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−９−オキシドピリジノ〔4,3−ｈ〕シンノリン、 2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−２−(４−メチルフェニル)ピリド〔3,4 −ｈ〕シンノリン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒニドロ−ピリド〔4,3 −ｈ〕シンノリン、及びそれらの医薬上許容しうる塩またはＮ−オキシドが含まれる。ある種の式Ｉの化合物は新規である。従って、追加の条件：・Ａ、A¹、A²およびA³がフェニル環を形成する時、（ｈ）ＸがＳであり、Ｙが(CH₂)₂であり、Ｚが単結合であり、そしてR¹、R²、 R³およびR⁴がＨを表す時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｉ）ＸがＯであり、ＹおよびＺの両方がCH₂を表し、R¹、R²およびR³が水素であり、Ａ、A¹およびA³がCHであり、A²がCR⁴(ここでR⁴はOHまたはメトキシである)である時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｊ）ＸがＯであり、ＹがC=0であり、Ｚが単結合であり、R¹がメチルであり、R²およびR³が一緒になって一つの結合を表し、（ｉ） R⁴がＨである時、Ar¹は未置換のフェニル、３−ブロモ−、３−メトキシ−または３−メチルフェニルを表さず、そして（ii）A²がCR⁴（ここでR⁴はニトロまたはブロモである）である時、Ar¹は未置換のフェニル、３−ブロモ−または３−メチルフェニルを表さず、（ｋ）ＸがＯであり、ＹがCH₂または(CH₂)₂であり、Ｚが単結合であり、R²およびR³の両方がＨを表すか、または一緒になって一つの結合を表し、そしてR¹およびR⁴がＨを表す時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｌ）ＸがＯであり、ＹがCH₂であり、Ｚが単結合であり、R²およびR⁴がＨを表し、そして（ｉ） R¹がＨであり、そしてR³がメチルである時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ii） R¹およびR³がＨを表す時、Ar¹は４−クロロ−または４−メチルフェニルを表さず、（iii）R¹がメチルであり、そしてR³がＨである時、Ar¹は未置換のフェニル、４−クロロ−または４−メチルフェニルを表さず、（ｍ）ＸがＯであり、ＹがC=0であり、Ｚが単結合であり、R²およびR³が一緒になって一つの結合を表し、そしてAr¹が未置換のフェニルであり、そして（ｉ） R¹がメチルである時、A²はCR⁴(ここでR⁴はクロロまたはメチルである )ではなく、そして（ii） R¹がエチルである時、A²はCR⁴（ここでR⁴はＨである）ではなく、（ｎ）ＸおよびＹの両方がCH₂を表し、Ｚが単結合であり、A²がCR⁴（ここでR⁴ はHである）であり、そして（ｉ） R¹、R²およびR³がＨを表す時、Ar¹は未置換のフェニルまたは３−クロロフェニルを表さず、（ii） R¹がＨまたはメチルであり、そしてR²およびR³が一緒になって一つの結合を表す時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｏ）ＸがＳであり、ＹおよびＺの両方が単結合を表し、R²およびR³が一緒になって一つの結合を表し、そしてR¹およびR⁴がＨを表す時、Ar¹は未置換のフェニル、３−クロローまたは４−メトキシフェニルを表さない：を有する、上記定義したような式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる誘導体も提供される。下位分類の式Ｉの化合物は、式（ＩＡ）（式中、ＸはＯ、S(O)_mまたはCH₂を表し、Ｙは単結合、C(R³)R⁴または(CH₂)_nを表し、ｍは０、１または２を表し、ｎは１または２を表し、ＲはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、CO₂R⁵、NR⁶R⁷、 NR⁸C(O)R⁹、メトキシ（場合により、CO₂R¹⁰によって置換されている）、C₁ _〜6アルキル、またはC₂ _〜6アルコキシ（これらの最後の二つの基は場合により、NH₂、ヒドロキシまたはCO₂R¹¹から選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換されている）を表し、 R¹およびR²の両方はHを表すか、または一緒になって一つの結合を表し、 R³およびR⁴は、独立してC₁ _〜6アルキルを表すか、または一緒になってこれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４ −ピペリジル環を形成し、 R⁶はＨ、C₁ _〜6アルキルを表すか、またはR⁷およびこれが付いている窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジル環を形成し、 R⁷はＨ、C₁ _〜6アルキル、CH₂Ar²を表すか、またはR⁶およびこれが付いている窒素原子と一緒になってピロリジルまたはピペリジル環を形成し、 R⁹はＨ、C₁ _〜5アルキルまたはAr³を表し、 R⁵、R⁸、R¹⁰およびR¹¹は独立してＨまたはC₁ _〜6アルキルを表し、そして Ar¹はピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリル、またはキノキサリニルを表し、これらはすべて場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ(場合によりハロゲンによって置換されている)、フェノキシ、C₂ _〜6アルコキシおよびC₁ _〜6アルキル（これらの最後の三つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC₁ _〜6アルキルから選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換されている）から選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換されており、 Ar²およびAr³は、独立して、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ（場合により、ハロゲンによって置換されている）から選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換されたフェニル、フェノキシ、C₂ _〜6アルコキシおよびC₁ _〜6 アルキル（これらの最後の三つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC₁ _〜6アルキルから選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換されている）を表すが、但しＡがヒドロキシまたはNH₂によって置換されたC₂ _〜6アルコキシを表す時、またはAr¹、Ar²およびAr³がヒドロキシによって置換されたC₂ _〜6アルコキシによって置換されている時は、酸素原子に対してαである炭素原子には適切なものとしてヒドロキシまたはNH₂置換基が付いておらず、そしてさらに、但し書きとして（ａ）ＸがＯを表し、ＹがCH₂を表し、そしてＡ、R¹およびR²がすべてＨを表す時、その時Ar¹は２−ピリジルを表さず、そして（ｂ）ＸおよびＹの両方がCH₂を表し、そしてＡ、R¹およびR²がすべてＨを表す時、その時Ar¹はベンゾチアゾール−２−イルを表さない〕の化合物またはその医薬上許容しうる誘導体である。さらに下位分類の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）〔式中、ＸはＯまたはＳを表し、ＹはCH₂または(CH₂)₂を表し、 R¹はＨ、C₁ _〜6アルキルまたはCH₂OR¹³を表し、 R²はＨ、C₁ _〜6アルキルを表すか、またはR³と一緒になって一つの結合を形成し、 R³はＨを表すか、またはR²と一緒になって一つの結合を形成し、 R¹³はＨまたはC₁ _〜6アルキルを表し、そして Ar¹は、場合によりハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換されたフェニルを表す〕の化合物またはその医薬上許容しうる塩である。式Ｉのある種の化合物は、医薬でない分野の先行技術において知られている。本発明のさらなる態様によれば、付加的な条件：・Ａ、A¹、A²およびA³がフェニル環を形成する時、（ｈ）ＸがＳであり、Ｙが(CH₂)₂であり、Ｚが単結合であり、そしてR¹、R²、 R³およびR⁴が水素を表す時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｊ）ＸがＯであり、ＹおよびＺの両方がCH₂を表し、R¹、R²およびR³がＨを表し、そしてA²がCR⁴(ここでは、R⁴はOHまたはメトキシである)である時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｋ）ＸがＯであり、ＹがC=0であり、Ｚが単結合であり、R¹がメチルであり、R²およびR³が一緒になって一つの結合を表し、そして（ｉ）Ａ、A¹、A²およびA³がすべてCHである時、Ar¹は未置換のフェニル、３−ブロモ−、３−メトキシ−または３−メチルフェニルを表さず、（ii）Ａ、A¹およびA³がすべてCHであり、A²がCR⁴(ここで、R⁴はニトロまたはブロモである)である時、Ar¹は未置換のフェニル、３−ブロモ−または３−メチルフェニルを表さない〕を有する上記定義したような式Ｉの化合物または医薬として使用するためのその医薬上許容しうる誘導体が提供される。また、本発明によれば、（ａ）式II（式中、X^aはＳ、ＯまたはCH₂であり、Y^aは単結合または(CH₂)_nであり、そしてｐ、Ａ、A¹、A²、A³、Ar¹、ｎ、R¹、R²、R³およびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な有機溶媒（例えばキシレン）の存在下で加熱(例えば、140℃あたりに)することによって環化して、式Ｉ（式中、ＸはＳ、Ｏまたは CH₂であり、Ｙは単結合であるかまたは(CH₂)_nであり、Ｚは単結合であり、そしてｎは前記定義した通りである）の化合物を製造する、（ｂ）式III （式中、X^bはＳまたはＯであり、そしてｐ、Ａ、A¹、A²、A³、Ar¹、R¹、およびR⁴ は上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な有機溶媒（例えばキシレン）の存在下で加熱（例えば、140℃あたりに）することによって環化して、式Ｉ(式中、ＸはＳまたはＯであり、ＹはC=0であり、Ｚは単結合であり、R²およびR³は一緒になって一つの結合を表す)の化合物を製造する、（ｃ）式IV（式中、X^a、Y^a、ｐ、Ａ、A¹、A²、A³、Ar¹、R¹、R²、R³およびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えばN−クロロスクシンイミドおよび塩基（例えばトリエチルアミン）および適切な有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存在下で還流して、または次亜塩素酸ナトリウムの存在下で０℃、次いで適切な塩基（例えばトリエチルアミン）および適切な有機溶媒(例えばジクロロメタン)を添加して環化することによって、式Ｉ（式中、ＸはＳ、ＯまたはCH₂であり、Ｙは単結合であるかまたは(CH₂)_nであり、Ｚは単結合であり、そしてｎは前記定義した通りである）の化合物を製造する、（ｄ）式Ｖ（式中、Y^bは(CH₂)_nであり、そしてｎ、Ａ、A¹、A²、A³、X^a、p、Ar¹、 R¹、R²、R³およびR⁴は上記定義した通りである）の化合物またはその酸付加塩を、例えば適切な有機溶媒（例えばキシレン）の存在下で加熱還流することによって、式Ｉ（式中、ＸはＳ、ＯまたはCH₂であり、Ｙは(CH₂)_nであり、Ｚは単結合であり、そしてｎは前記定義した通りである）の化合物を製造する、（ｅ）式VI（式中、ＲはN(CH₃)₂またはN⁺(CH₃）₃I^-であり、Y^cは単結合、(CH₂)_nまたはC(R⁸ ^c )R^9cであり、R^8cおよびR^9cは独立してC₁ _〜6アルキルであるか、またはこれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４− ピペリジニル環を形成し、そしてＡ、A¹、A²、A³、X^a、ｎ、ｐおよびR⁴は上記定義した通りである）の化合物、またはＲがN(CH₃)₂またはその酸付加塩である時は、式VII Ar¹NHNH₂ （VII）（式中、Ar¹は上記定義した通りである）の化合物またはその酸付加塩と、例えば適切な塩基（例えばトリエチルアミン）および適切な有機溶媒（例えば、エタノールまたはｎ−プロパノール）の存在下で、70℃に加熱することによって反応させ、式Ｉ(式中、ＸはＳ、ＯまたはCH₂であり、Ｙは単結合、(CH₂)_nまたはC(R⁸ )R⁹であり、R⁸およびR⁹は独立してC₁ _〜6アルキルであるか、またはこれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−ピペリジニル環を形成し、Ｚは単結合であり、R¹、R²およびR³はＨを表し、そしてｎは上記定義した通りである）の化合物を製造する、（ｆ）式VIII （式中、Ａ、A¹、A²、A³、X^a、Y^c、ｐおよびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、式VII（上記定義した通りである）の化合物またはその酸付加塩と、例えば、適切な有機溶媒（例えば氷酢酸）の存在下で加熱還流することによって反応させて、式Ｉ(式中、ＸはＳ、ＯまたはCH₂であり、Ｙは単結合、(CH₂)_nまたは C(R⁸)R⁹であり、R⁸およびR⁹は独立してC₁ _〜6アルキルであるか、またはこれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４− ピペリジニル環を形成し、Ｚは単結合であり、R¹はＨであり、R²およびR³は一緒になって一つの結合を表し、そしてｎは上記定義した通りである）の化合物を製造する、（ｇ）式IX （式中、R^3aはＨまたはC₁ _〜6アルキルであり、Ａ、A¹、A²、A³、Ｘ、Y^c、ｐ、Ar¹ 、R¹およびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な還元剤（例えばボラン）および適切な有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存在下、室温または室温未満で、還元することによって、式Ｉ（式中、Ｙは単結合、(CH₂ )_nまたはC(R⁸)R⁹であり、そしてR⁸およびR⁹は独立してC₁ _〜6アルキルであり、ＺはCH₂であり、R²はＨまたはC₁ _〜6アルキルであり、そしてｎは上記定義した通りである）の化合物を製造する、（ｈ）式Ｘ（式中、Y^dは単結合、(CH₂)_nまたはC(R^8d)R^9dであり、そしてR^8dおよびR^9dは独立してC₁ _〜6アルキルであり、R^3bはC₁ _〜6アルキルであり、そしてＡ、A¹、A²、A³ 、X^b、ｎ、ｐ、Ar¹、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な還元剤(例えばボラン)、および適切な有機溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の存在下、室温または室温未満で還元することによって、式Ｉ（ＸはＯまたはＳであり、Ｙは単結合、(CH₂)_nまたはC(R⁸)R⁹であり、そしてR⁸およびR⁹は独立してC₁ _〜6アルキルであり、Ｚは単結合であり、R¹およびR²はいずれもＨを表し、R³はC₁ _〜6アルキルであり、そしてｎは上記定義した通りである）の化合物を製造するそして、場合により上記工程の後に・すべての保護基を除去する・式（Ｉ）の化合物をさらなる式（Ｉ）の化合物に変換する・医薬上許容しうる誘導体を形成するからなる式Ｉの化合物を製造するための方法が提供される。式（Ｉ）の化合物を当該分野で知られている方法、例えば（ａ）対応する式Ｉ(式中、R¹⁰はＨである)の化合物を、例えば適切な塩基（例えば炭酸カリウム）および適切な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下、室温で、式XI R¹¹Hal （XI）（式中、R¹¹はC₁ _〜6アルキルであり、HalはCl、BrまたはＩである）の化合物と反応させて式Ｉ(式中、R⁴はNR¹⁰C(O)R¹¹であり、R¹⁰はC₁ _〜6アルキルである)の化合物を製造する、（ｂ）対応する式Ｉ〔式中、R⁴はNHR¹⁰（ここでR¹⁰はＨまたはC₁ _〜6アルキルである）である〕の化合物を、例えば適切なペプチド合成剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドおよび触媒４−ジメチルアミノピリジン）および適切な有機溶媒（例えばジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）の存在下、室温で式 XII R¹¹C(O)OH （XII）（式中、R¹¹は上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって、式Ｉ(式中、R⁴はNR¹⁰C(O)R¹¹を表し、そしてR¹⁰およびR¹¹は上記定義した通りである)の化合物を製造する、（ｃ）対応する式Ｉ(式中、R⁴はNR¹⁰C(O)R¹¹を表し、そしてR¹⁰およびR¹¹は上記定義した通りであり、そしてR¹⁰およびR⁸は対応している)の化合物を、例えば適切な還元剤（例えばボラン）および適切な有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存在下、室温で還元することによって、式Ｉ（式中、R⁴はNR⁸R⁹を表し、R⁸ はＨまたはC₁ _〜6アルキルであり、そしてR⁹はCH₂（C₁ _〜5アルキル）である）の化合物を製造する、（ｄ）対応する式Ｉ（式中、R⁴はNR¹⁰C(O)CH₃を表し、R¹⁰は上記定義した通りであり、R⁸と対応している）の化合物を、例えば水性酸（例えば塩酸）の存在下で還流して加水分解することによって、式Ｉ(R⁴はNHR⁸を表し、そしてR⁸はＨまたはC₁ _〜6アルキルである）の化合物を製造する、（ｅ）対応する式Ｉ（式中、R⁴はNH₂を表す）の化合物を、例えば塩化亜鉛および適切な有機溶媒（例えばメタノール）の存在下、室温で、式ＸIII R^xCHO （ＸIII）〔式中、R^xはC₁ _〜5アルキルまたはHC(O)A^x(ここでA^xはC₂ _〜3アルキレンである) である〕の化合物および適切な還元剤（例えばナトリウムシアノボロヒドリド）と反応させて、式Ｉ(式中、R⁴はNR⁸R⁹を表し、そしてR⁸およびR⁹はC₁ _〜6アルキルを表すか、またはこれらが付いている窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジル環を形成する)の化合物を製造する、（ｆ）対応する式Ｉ（式中、R⁴は臭素を表す）の化合物を、例えばＮ−メチルピロリドンの存在下で還流させて、シアン化銅（Ｉ）と反応させることによって、式Ｉ（R⁴はシアノを表す）の化合物を製造する、（ｇ）対応する式Ｉ（R⁴はシアノを表す）の化合物を、例えば適切な塩基（例えば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばメタノール）の存在下で還流してヒドロキシルアミンと反応させ、式Ｉ（R⁴はアミドオキシムを表す）の化合物を製造する、（ｈ）式IVの化合物とナトリウムテトラフルオロボレートとを、例えば適当な有機溶媒（例えば、1,2−ジクロロベンゼン）の存在下で170℃に加熱し、適当なジアゾニウム塩の分解を経て反応させて、式Ｉ（式中、R⁴基はフッ素を表す）の化合物を製造する、または別法として、カウンターイオンがテトラフルオロボレートである時は、式Ｉの化合物は、適切な有機溶媒（例えば1,2−ジクロロベンゼン）の存在下で、ジアゾニウム塩を170℃に加熱することによって製造することができる、（ｉ）上記定義したような式IVのジアゾニウム塩を、例えば銅粉末および適当な溶媒（例えば水）の存在下、室温で、硝酸ナトリウムと反応させて、式Ｉ（式中、R⁴はニトロを表す）の化合物を製造する、（ｊ）上記定義したような式IVのジアゾニウム塩を、例えば適切な溶媒(例えば水性エタノール)中で暖めて塩化銅（Ｉ）と反応させることによって式Ｉ（式中、R⁴は塩素を表す）の化合物を製造する、（ｋ）上記定義したような式IVのジアゾニウム塩を、例えば適切な溶媒(例えば水性エタノール)中で暖めて臭化銅（Ｉ）と反応させることによって式Ｉ（式中、R⁴は臭素を表す）の化合物を製造する、（ｌ）上記定義したような式IVのジアゾニウム塩を、例えば適切な溶媒(例えば水性エタノール)中で暖めてヨウ化カリウムと反応させることによって式Ｉ（式中、R⁴はヨウ素を表す）の化合物を製造する、（ｍ）対応する式Ｉ（R⁴はニトロを表す）の化合物を、適切な還元剤（例えば鉄およびアンモニウムクロリド）の存在下、例えば適切な溶媒（例えば水性エタノール）の存在下、加熱還流することによって還元して、式Ｉ（式中、R⁴はNH₂を表す）の化合物を製造する、（ｎ）対応する式Ｉ（式中、R⁴はシアノを表す）の化合物を適当な条件下、例えば50％硫酸の存在下で還流して加水分解することによって、式Ｉ（式中、R⁴はCO₂ Hを表す）の化合物を製造する、（ｏ）対応する式Ｉ（R⁴はCO₂Hを表す）の化合物を、式ＸVI C₁ _〜6アルキル−OH （ＸIV）および適切な酸もしくは塩基触媒または活性化剤（例えばチオニルクロリド）の存在下でエステル化することによって式Ｉ(R⁴はCO₂R⁷を表し、R⁷はC₁ _〜6アルキルである)の化合物を製造する、（ｐ）対応する式Ｉ（式中、R⁴はC₁ _〜6アルコキシを表す）の化合物を、例えば適切なルイス酸（例えば、エタンチオール中のボロントリブロミドまたはアルミニウムトリブロミド）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、−78℃で加水分解して、式Ｉ（式中、R⁴はOHを表す）の化合物を製造する、（ｑ）対応する式Ｉ（式中、R⁴はOHを表す）の化合物を、例えば塩基（例えば水素化ナトリウム）および適当な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下、室温で、式ＸＶ R'Hal （ＸＶ）（式中、R'はC₁ _〜6アルキルであり、そしてHalは上記定義した通りである）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、R⁴はC₁ _〜6アルコキシを表す）の化合物を製造する、（ｒ）対応する式Ｉ（式中、R⁴はOHを表す）の化合物を、例えば適切な触媒系（例えば活性炭上のパラジウム、トリフェニルホスフィン、およびジクロロ−（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたは塩化リチウムのいずれか、並びに2,6 −ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール）および適切な有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）の存在下、還流温度まで加熱して、式ＸVI R'(R")₃Sn （ＸVI）（式中、R"はC₁ _〜4アルキルであり、そしてR'は上記定義した通りである）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、R⁴はC₁ _〜6アルキルを表す）の化合物を製造する、または別法として、OH基は適切な活性化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）を用いて活性化することができる、（ｓ）対応する式Ｉ（式中、R⁴は臭素を表す）の化合物を、例えば弗化セシウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム並びに適当な有機溶媒（例えばジメトキシエタン）の存在下で、還流させることによってホウ酸フェニルと反応させることによって式Ｉ（式中、R⁴はフェニルを表す）の化合物を製造する、（ｔ）対応する式Ｉ（式中、R⁴はOHを表す）の化合物を、例えば適切な塩基（例えば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下、室温で、式ＸVII R¹²OC(O)A⁵Hal （ＸVII）（式中、Ａ⁵はC₂ _〜6アルキレンであり、R¹²およびHalは上記定義した通りである）と反応させることによって、式Ｉ〔式中、R⁴はCO₂R¹²(ここで、R¹²はC₁ _〜6アルキルである)によって置換されたC₂ _〜6アルコキシである〕の化合物を製造する、ここでA⁵が表すアルキレン基は直線状であってもよい、（ｕ）対応する式Ｉ（式中、R⁴はCO₂R¹⁵によって置換されたC₁ _〜6アルコキシを表し、そしてR¹⁵はC₁ _〜6アルキルである）の化合物を、例えば適切な加水分解剤（例えば水酸化リチウム）および適当な有機／水性溶媒系（例えばテトラヒドロフラン／水）の存在下、室温で加水分解することによって、式Ｉ（式中、R⁴はCO₂ Hによって置換されたC₁ _〜6アルコキシを表す）の化合物を製造する、（ｖ）式ＸVIII （式中、A、A¹、A²、A³、X、Y、Z、R¹、R²、R³およびAr¹は上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な有機溶媒（例えば、アセトンまたはアセトンおよびテトラヒドロフランの混合物）の存在下、室温で、式ＸIX HNR⁸R⁹ （ＸIX）（式中、R⁸およびR⁹は上記定義した通りである）の化合物と反応させて、式Ｉ（式中、R⁴はSO₂NR⁸R⁹である）の化合物を製造する、（ｗ）対応する式Ｉ（式中、ＸはＳである）の化合物を、例えば適当な量の適切な酸化剤（例えば３−クロロペルオキシ安息香酸）および有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、室温で酸化することによって、式Ｉ（式中、ＸはS(O)_m であり、そしてｍは１または２である）の化合物を製造する、（ｘ）対応する式Ｉ（式中、R²およびR³はＨを表す）の化合物を、例えば適切な酸化剤（例えば二酸化マンガン）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、室温で酸化することによって、式Ｉ（式中、R²およびR³は一緒になって一つの結合を表す）の化合物を製造する、（ｙ）対応する式Ｉ(式中、ＹはCH₂であり、そしてR²およびR³はＨを表す）の化合物を、適切な酸化剤（例えば二酸化マンガン）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下で酸化することによって、式Ｉ（式中、ＸはＳであり、ＹはC=0であり、Ｚは単結合であり、そしてR²およびR³は一緒になって一つの結合を表す）の化合物を製造する、を用いて式（Ｉ）のさらなる化合物に変換する。式ＸVIIIの化合物は、対応する式Ｉ（式中、R⁴はＨである）の化合物を、例えば室温または室温未満でクロロスルホン酸と反応させることによって製造することができる。式IIの化合物は、式ＸＸ（式中、Ar²はフェニルまたは４−位が例えばメチル、メトキシ、クロロまたはニトロで置換されたフェニルであり、そしてＡ、A¹、A²、A³、X^a、Y^a、R¹、R²、 R³およびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えばピリジンの存在下、 −20℃から−10℃の間で、式ＸXI Ar¹N ₂ ⁺ （ＸXI）（式中、Ar¹は上記定義した通りである）のジアゾニウム塩と反応させることによって製造することができる。式II（式中、X^aはＯまたはＳであり、Y^aは単結合であり、R¹はC₁ _〜6アルキルであり、R²はＨであり、R³はＨまたはC₁ _〜6アルキルである）の化合物は、式ＸX II （式中、R¹はC₁ _〜6アルキルであり、R³はＨまたはC₁ _〜6アルキルであり、そしてＡ、A¹、A²、A³、X^b、ｐ、Ar¹、R¹およびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、適切な脱水剤を用いて脱水することによって製造することができる。使用することができる適切な剤には、例えば適切な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下、室温でのメチルトリフェノキシホスホニウムアイオダイドが含まれ、次いで強塩基（例えば水酸化ナトリウム）を添加してアルケンを遊離する。式IIIの化合物は、式ＸＸIII （式中、Ａ、A¹、A²、A³、X^b、ｐ、Ar¹およびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、適切な塩基（例えばトリエチルアミン）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、室温で、式ＸＸIV （式中、R¹は上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式IVの化合物は、式ＸＸＶ（式中、Ａ、A¹、A²、A³、X^a、Y^a、ｐ、R¹、R²、R³およびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な有機溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）の存在下、０℃から80℃の間で、式VII（上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式Ｖの化合物およびその酸付加塩は、式ＸＸＶ（式中、Y^aは(CH₂)_nであり、そしてｎは上記定義した通りである）の化合物を、例えば塩化水素および適切な有機溶媒（例えばジエチルエーテル）の存在下、室温から還流温度の間で、式VII の化合物またはその酸付加塩と反応させることによって製造することができる。式VI（式中、ＲはN(CH₃)₂である）の化合物およびその酸付加塩は、式ＸＸVI （式中、Ａ、A¹、A²、A³、X^a、Y^c、ｐおよびR⁴は上記定義した通りである）を、例えば酸および適切な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下で還流下に加熱してホルムアルデヒドおよびジメチルアミンまたはその酸付加塩とマンニッヒ反応させ、次いで必要に応じて遊離塩基を遊離させることによって製造することができる。別法として、式VI（式中、ＲはN(CH₃)₂である）の化合物は、式ＸＸVI（上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な有機溶媒（例えばアセトニトリル）の存在下で還流下に加熱してN,N−ジメチルメチレンアンモニウムクロリドと反応させることによって製造することができる。式VI（式中、ＲはN⁺(CH₃)₃I^-である）の化合物は、対応する式VI（式中、Ｒは N(CH₃)₂である）の化合物を、適当な有機溶媒(例えばアセトニトリル)の存在下、室温で、ヨウ化メチルと反応させることによって製造することができる。式VIIIの化合物は、式ＸＸVI（上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な塩基（例えばナトリウムメトキシド）および適当な有機溶媒(例えばエタノール)の存在下、室温で、ギ酸メチルと反応させることによって製造することができる。式IX（式中、R^3aはC₁ _〜6アルキルである)は、欧州特許出願第181145号の実施例２に記載された方法と同様にして製造することができる。式IX（式中、R^3aはＨである)の化合物はYaku．Zass．第110巻、第561頁（1990 ）または同第110巻、第573頁（1990）から知られており、またはそこに記載されている合成と同様にして製造することができる。式IX（式中、R¹およびR^3aはＨを表す）の化合物は、式ＸＸVII （式中、Ａ、A¹、A²、A³、X、Y^c、ｐおよびR⁴は上記定義した通りである）を、例えば適切な有機溶媒(例えばキシレン)の存在下、140℃付近に加熱して、式VII （上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式Ｘの化合物は、特に欧州特許出願第0 354 694号から知られており、またはそこに記載されている方法と同様にして製造することができる。式ＸＸの化合物は、式ＸＸＶ（上記定義した通りである）の化合物を、例えば適当な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下、０℃から80℃の温度で、式ＸＸ VIII Ar²SO₂NHNH₂ （ＸＸVIII）（式中、Ar²は上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸXIIの化合物は、式ＸＸIX （式中、Ａ、A¹、A²、A³、X^b、ｐ、Ar²、R^1a、R^3cおよびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えばピリジンの存在下、−20℃から−10℃の間で、式Ｘ XI（上記定義した通りである）のジアゾニウム塩と反応させることによって製造することができる。式ＸＸIIIの化合物は、式ＸＸＸ（式中、Ａ、A¹、A²、A³、X^b、ｐ、Ar²およびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えばピリジンの存在下、−20℃から−10℃の間で、式ＸXI（上記定義した通りである）のジアゾニウム塩と反応させることによって製造することができる。式ＸＸＶの化合物は、式ＸＸXI （式中、Ａ、A¹、A²、A³、X^a、Y^a、ｐ、R¹、R²、R³およびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、適切な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、室温で、二酸化マンガンで酸化することによって製造することができる。式ＸＸＶ（式中、X^aはＳであり、Y^aは(CH₂)_nであり、そしてｎは上記定義した通りである）の化合物は、別法として式ＸＸXII （式中、Ａ、A¹、A²、A³、R⁴およびｐは上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な塩基（例えば水酸化リチウム）および適当な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下、室温で、式ＸＸＸIII （式中、Y^b、R¹、R²およびR³は上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸＸＶ（式中、X^aはＯであり、そしてY^bが(CH₂)_nである）化合物は、式ＸＸＸIV （式中、Ａ、A¹、A²、A³、R⁴およびｐは上記定義した通りである）の化合物を、例えば弗化カリウムおよび適切な有機溶媒（例えばアセトン）の存在下、還流させて、式ＸＸＸＶ（式中、Hal、Y^b、R¹、R²およびR³は上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸＸVI（式中、Y^cは単結合、(CH₂)_nまたはC(R^8c)R^9cであり、R^8cおよびR^9c は独立してC₁ _〜6アルキルであり、そしてｎは上記定義した通りである）の化合物は、文献から知られているか、または知られている技術を用いて都合よく製造することができる。例えば、式ＸＸVI（式中、X^aはＳであり、Y^cは(CH₂)_nであり、そしてｎは上記定義した通りである）の化合物は、式ＸＸＸVI （式中、Ａ、A¹、A²およびA³はCHまたはCR⁴であり、そしてｎ、ｐおよびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、適当な反応条件（例えば80℃で）適切な脱水剤（例えばポリリン酸）の存在下で環化することによって製造することができる。式ＸＸVI〔式中、X^aはＯであり、そしてY^cはC(R^8c)R^9c（ここで、R^8cおよびR⁹ ^c は独立してC₁ _〜6アルキルであるか、またはこれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−ピペリジニル環を形成する）である〕の化合物は、ＸＸＸVII （式中、Ａ、A¹、A²、A³、ｐおよびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えば塩基（例えばピロリジン）および適切な有機溶媒（例えばトルエン）の存在下で還流させて、式ＸＸＸVIII Y^e＝Ｏ（ＸＸＸVIII）（式中、Y^eはC(R^8e)R^9eであり、そしてR^8eおよびR^9eは、独立してC₁ _〜6アルキルであるか、またはこれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−ピペリジニル環を形成する）の化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸＸVIIの化合物は、対応する式ＸＸＸIX （式中、Ａ、A¹、A²、A³、X、Y^c、ｐおよびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な加水分解剤（例えば塩酸）の存在下で還流して加水分解して製造することができる。式ＸＸIXの化合物は、式ＸＬ（式中、Ａ、A¹、A²、A³、X^b、R^1a、R^3a、ｐおよびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、適切な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下で還流させて、式ＸＸVIII（上記定義した通りである）の化合物と反応させて製造することができる。式ＸＸＸの化合物は、式ＸＬＩ（式中、Ａ、A¹、A²、A³、X^b、ｐおよびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えば酸（例えば塩酸）および適切な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下で、還流まで加熱して、式ＸＸVIII（上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸＸXI（式中、X^aはＯまたはＳである）の化合物は、式ＸＬII （式中、Ａ、A¹、A²、A³、X^b、ｐおよびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えば塩基（例えば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下、室温で、式ＸＬIII （式中、Hal、Y^a、R¹、R²およびR³は上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸＸXI（式中、X^aはCH₂である）の化合物は、式ＸＬIV （式中、Ａ、A¹、A²、A³、ｐおよびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な触媒系（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）および適当な有機溶媒（例えばトルエン）の存在下で、100℃に加熱して式ＸＬＶ（式中、R”、R¹、R²およびR³は上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸＸＸVIの化合物は、式ＸＬVI （式中、Ａ、A¹、A²、A³、ｐおよびR⁴は上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な塩基（例えばピロリジン）および適当な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下、65℃で、式ＸＬVII CH₂=CH(CH₂)_pCO₂H （ＸＬVII）（式中、ｐは０または１である）の化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸＸＸIX(式中、ＸはSOまたはSO₂である)の化合物は、対応する式ＸＸＸIX （式中、ＸはＳである）の化合物を、例えば適切な酸化剤（例えば３−クロロペルオキシ安息香酸）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在する適当な反応条件下で酸化することによって製造することができる。式ＸＸＸIX（式中、ＸはＯ、ＳまたはCH₂である）の化合物は、対応する式ＸＶ（式中、ＲはN⁺(CH₃)₃I^-である）の化合物を、例えば適切な有機溶媒（例えば湿潤ジメチルホルムアミド）の存在下、室温でシアン化ナトリウムと反応させることによって製造することができる。式ＸＬの化合物は、式ＸＸXII（上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な塩基（例えば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下、75℃から150℃の間で、式ＸＬVIII（式中、X^b、R^1aおよびR^3cは上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸＬ（式中、X^bはＯである）の化合物は、別法として式ＸＬＩ（式中、X^bはＯである）の化合物を、例えば適切な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下、95 ℃で、式ＸＬIX （式中、R^1aおよびR^3cは上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することができる。式ＸVIII、ＸＸ、ＸXII、ＸＸIII、ＸＸＶ、ＸＸVI、ＸＸVII、ＸＸIX、ＸＸＸ、ＸＸXI、ＸＸXII、ＸＸＸIV、ＸＸＸVI、ＸＸＸVII、ＸＸＸIX、ＸＬ、ＸＬＩ、ＸＬII、ＸＬIVおよびＸＬVI（式中、一つまたはそれより多いR⁴基はOH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、CO₂R⁷、NR⁸R⁹、NR¹⁰C(O)R¹¹、C₁ _〜6アルキルまたはC₁ _〜6アルコキシを表す）は、別法として上記工程（ａ）から（ｔ）に記載した方法に従って、同じ一般式の適当な対応する中間体から製造することができる。すべての新規な中間体は、本発明のさらなる態様を構成する。化合物Ｖ、VI、VII、VIII、Ｘ、XI、XII、ＸIII、ＸIV、ＸＶ、ＸVI、ＸVII、ＸIX、ＸXI、ＸＸIV、ＸＸVI、ＸＸVIII、ＸＸXII、ＸＸＸIII、ＸＸＸIV、ＸＸＸＶ、ＸＸＸVII、ＸＸＸVIII、ＸＬＩ、ＸＬII、ＸＬIII、ＸＬIV、ＸＬＶ、ＸＬVI、ＸＬVII、ＸＬVIIIおよびＸＬIXは、商業的に入手可能であるか、文献でよく知られているか、または知られている技術を用いて都合よく製造することができるかのいずれかである。上記方法において、中間化合物の官能基を保護基によって保護する必要があるかもしれないことは、当業者に認められていると考えられる。保護するのに望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシのための適切な保護基には、トリアルキルシリル基（例えば、tert−ブチルメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノのための適切な保護基には、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸のための適切な保護基には、C₁ _〜6アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。官能基の保護および脱保護は、反応工程の前または後に実施することができる。保護基の使用は、J W F McOmie，Plenum Press（1973）によって編集された“ Protective Groups in Organic Chemistry”および“Protective Groups in Org anic Synthesis”、第２編、T W Greene ＆ P G M Wutz、Wiley−Interscience （1991）に十分に記載されている。本発明の化合物は、薬理学的活性を有しているため有用である。従って、それらは医薬として示されている。特に本発明の化合物は、例えば以下に記載した試験中に示されるような抗アレルギーおよび抗−炎症活性を有する。従って、本発明の化合物は、気道のアレルギー性および炎症性疾患、例えば喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息）、特に慢性または難治性喘息（例えば、末期の喘息および気道の過剰反応）気管支炎等の治療に使用することが示されている。さらに、本発明の化合物は、炎症／アレルギー、例えば鼻の粘膜の炎症を特徴とするすべての症状を含む鼻炎、例えば急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎（乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎および乾燥性鼻炎を含む）、薬物性鼻炎、膜性鼻炎（クループ性鼻炎、線維素性および偽膜性鼻炎を含む）、腺病性鼻炎、季節性鼻炎（神経性鼻炎（花粉症）および血管運動神経性鼻炎を含む）を含む疾患の治療について示されている。また、本発明の化合物は、慢性アレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、皮膚の好酸球増加症、好酸球性筋膜炎、過剰IgE症候群、春季結膜炎、全身性紅斑性狼瘡、甲状腺炎、らい腫のらい病、セザリー症候群、慢性移植片対宿主疾患、重症筋無力症、特発性血小板減少紫斑症等の治療に使用することが示されている。また、本発明の化合物は、後天性免疫不全症候群（AIDS）の予防及び治療処置の両方、体液性の免疫が介在する同種移植片の慢性拒絶反応の予防、および自己免疫性疾患、例えば多発性硬化症および慢性関節リウマチの治療に活性を有しうる。上記適応症のなかで特に興味深いのは、本発明化合物の、喘息、特に喘息及び鼻炎の予防、最も特別にはアレルギー性鼻炎および季節性鼻炎（神経性鼻炎（花粉症）を含む）における使用である。本発明のさらなる態様によれば、アレルギー性または炎症性疾患、特に喘息のような疾患にかかっているまたはかかりやすい患者に、治療上有効な量の上記定義した式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる誘導体を投与することからなる、アレルギー性または炎症性疾患、特に喘息の治療方法が提供される。本発明の化合物の投与は、局所（例えば、肺への吸入によって）であることができる。本発明の化合物は、乾燥粉末として吸入することができ、これは加圧してもよいし、また加圧しなくてもよい。加圧していない粉末組成物においては、細かく粉砕された形態の活性成分を、より大きなサイズの医薬上許容しうる不活性担体との混合物中で使用しうる。別法として、組成物を加圧し、圧縮ガス、例えば窒素または液化ガス噴射剤を含ませることができる。このような加圧された組成物では、活性成分は細かく粉砕されているのが好ましい。また、加圧された組成物は、表面活性剤を含むことができる。加圧された組成物は、慣用の方法で製造することができる。本発明の化合物は、全身に（例えば、胃腸管への経口投与によって）投与することができる。活性成分は、慣用の技術を用いて知られている補助剤、希釈剤または担体と一緒に処方して、胃腸管への経口投与用の錠剤またはカプセル剤を製造することができる。錠剤、カプセル剤および糖衣錠の形態の経口投与用の適切な補助剤、希釈剤または担体の例には、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、珪藻土、糖、例えば乳糖、デキストロースまたはマンニトール、タルク、ステアリン酸、澱粉、重炭酸ナトリウムおよび／またはゼラチンが含まれる。本発明のさらなる態様によれば、医薬上許容しうる補助剤、希釈剤または担体との混合物中の、上記定義したような式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる誘導体からなる医薬組成物が提供される。局所または経口投与に適切な服用量は、0.01〜30mgkg^-1日^-1の範囲、例えば0. 3mgkg^-1日^-1である。本発明の化合物のある種の官能基は、上記定義したような適当な保護基を用いて保護し、本発明の化合物の「保護された誘導体」を形成しうることは、当業者によって理解されると考えられる。また、このような保護された誘導体は、それ自体は薬理学的活性を有していないかもしれないが、これらは投与され、この後に身体中で代謝され、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しうることは認められると考えられる。従って、このような誘導体は、「プロドラッグ」として記載することができる。式Ｉの化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明を以下の実施例によって説明する。実施例１２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（ａ）３−〔（N,N−ジメチル）アミノメチル〕チオクロマン−４−オンエタノール（20ml）中のチオクロマン−４−オン（5.58ｇ）、パラホルムアルデヒド（0.99ｇ、0.031モル）、ジメチルアミン塩酸塩（3.47ｇ、0.043モル）および濃塩酸（0.9ml）の溶液を24時間、還流下で加熱した。次いで反応混合物を水中に注ぎ、2Mの水酸化ナトリウムで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、副表題化合物7. 10ｇを黄色油として得た。 GC／MS 222（M⁺）（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾールｎ−プロパノール(50ml)中の３−〔（N,N−ジメチル）アミノメチル〕チオクロマン−４−オン（上記工程（ａ）から）および４−クロロフェニルヒドラジン（8.84ｇ）を還流下で２時間加熱した。黄色固体が沈殿したので、濾過によって集めた。この物質を熱エタノールで摩砕し、濾過によって集め、真空乾燥して、 5.16ｇの表題生成物を黄色固体として得た。 mp 152〜153℃ MS 300，302（M⁺）実施例２２−（４−クロロフェニル）−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール（ａ）１−（１−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロナフタレン）−N,N,N−トリメチル−１−メタンアミニウムアイオダイド実施例１（ａ）の方法に従って、１−テトラロン、ホルムアルヒドおよびジメチルアミンから製造し、次いで生成したアミンをヨウ化メチルと反応させた。（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール実施例１（ｂ）の方法に従って、１−（１−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロナフタレン）−N,N,N−トリメチル−１−メタンアミニウムアイオダイド（1.6ｇ；上記工程（ａ）から）および４−クロロフェニルヒドラジン（0.7 ｇ）から製造した。エタノールから再結晶して、表題化合物を固体（0.7ｇ）として得た。 mp 129〜130℃ MS（EI）282，284（M⁺）実施例３２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾールジクロロメタン（40ml）中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（Bull．Chem．Soc．Jpn．（1 984）第57巻、第134頁；0.18ｇ）および二酸化マンガン（0.90ｇ）のスラリーを室温で24時間撹拌した。次いで、セライトを通して濾過し、ろ液を蒸発させて、表題化合物を固体（0.09ｇ）として得た。 mp 131〜132℃ MS（ESI）283（M+H⁺）実施例４２−（４−クロロフェニル）〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール− ４〔2H〕−１オンジクロロメタン（50ml）中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（0.6ｇ；上記実施例１から）および二酸化マンガン(3.0ｇ)のスラリーを室温で24時間撹拌した。次いで、セライトを通して濾過し、ろ液を蒸発させた。次いで、生成物を水性エタノールから繰り返し再結晶して、表題化合物を固体（0.09ｇ）として得た。 mp 253〜254℃ MS(EI)312，314（M⁺） IR ν_max1743cm^-1 実施例５２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール，５−オキシドジクロロメタン（40ml）中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（１ｇ；上記実施例１から）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（70％；0.82ｇ）を添加した。室温で５分後、反応混合物を水性炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして黄色フォームを得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル：イソヘキサン１：１、次いで酢酸エチルそのもので溶離し、表題化合物の二つのジアステレオマーを黄色固体として得た。極性の低いジアステレオマーをエタノールから再結晶し、黄色針状結晶（0.12 0ｇ）を得た。 mp 238〜239℃ MS 316，318（M⁺）極性の大きいジアステレオマーは、エタノールから二回再結晶して黄色針状結晶（0.36ｇ）を得た。 mp 193〜194℃ MS 317，319（(M+H)⁺）実施例６２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール，5,5−ジオキシドジクロロメタン（20ml）中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（0.52ｇ；上記実施例１から）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（50％；1.8ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水性炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして金色フォームを得て、これをメタノールから再結晶し、表題化合物を黄色針状結晶（0.11ｇ）として得た。 MS 332，334（M⁺）実施例７２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール，5,5−ジオキシドジメチルスルホキシド中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−5,5−ジオキシド〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（0.12ｇ；上記実施例６から）および二酸化マンガン（0.6ｇ）のスラリーを100℃で200 時間加熱した。反応混合物を濾過し、水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、抽出物を水およびブラインで洗浄し、それから硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去してオレンジ色固体を得た。この固体をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル：イソヘキサン１：３で溶離して精製し、表題化合物を黄色固体（0.023 ｇ）として得た。 mp 241〜２℃ MS 331，333（(M+H)⁺）実施例８２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−3a−メチル〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール２−（４−クロロフェニル）−3a,4−ジヒドロ−3a−メチル〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−３（2H）−オン（0.197ｇ；欧州特許出願第0 35 4 694号から）を０℃に冷却し、そしてこれにボランーテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液：３ml）を添加した。反応混合物を室温に暖まらせ、そして3.5日間撹拌した。注意深くメタノール、次いで水を添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去し、黄色固体を得て、これをエタノールから再結晶して表題化合物を黄色結晶（0.08 ｇ）として得た。 mp 139〜140℃ MS 314，316（M⁺）実施例９２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−4,4−ジメチル〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（ａ）３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4H −〔１〕ベンゾチオピラン−４−オン 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4H−〔１〕ベンゾチオピラン−４−オン(0.2 5ｇ)およびN,N−ジメチルメチレンアンモニウムクロリド（0.12ｇ）をアセトニトリル（５ml）中で懸濁し、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。次いで、反応を完了させるために、混合物を還流下で30分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、希塩酸溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルで(３回)洗浄した。水性相を希水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで（３回）抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発させて副表題化合物を黄色油（0.11ｇ）として得た。 MS（EI）249（M⁺）（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−4,4−ジメチル〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例１（ｂ）の方法に従って、３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−2,3− ジヒドロ−2,2−ジメチル−4H−〔１〕ベンゾチオピラン−４−オン（0.1ｇ；上記工程（ａ）から）および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.1ｇ)から製造した。エタノールから再結晶して、表題化合物を黄色針状結晶（0.03ｇ）として得た。 mp 176〜177℃ MS（EI）328，330（M⁺）実施例 10 ２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール２−（ヒドロキシメチレン）チオクロマン−４−オン（2.17ｇ；J．Med． Chem．1977，第20巻、第847頁）を氷酢酸に溶解した。４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（2.24ｇ）を添加し、温度を還流に高め、次いで冷却した。反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、そして粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーでイソヘキサン中５％の酢酸エチルデ溶離して精製した。エタノールから再結晶して表題化合物を固体（0.41ｇ）として得た。 mp 161〜162℃ MS（EI）298，300（M⁺）実施例 11 Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−イル）アセトアミド（ａ）３−｛〔４−（アセチルアミノ）フェニル〕チオ｝プロパン酸４−アセトアミドチオフェノール（13.06ｇ）を1,4−ジオキサン(250ml)に溶解した。ピロリジン（0.65ml）、次いでアクリル酸（5.35ml）を添加した。室温で24時間撹拌した後、得られた固体を濾過して、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、副表題化合物を固体（16.84ｇ）として得た。 MS（EI）239（M⁺）（ｂ）Ｎ−（2,3−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−〔１〕ベンゾチオピラン−６ −イル）アセトアミド３−｛〔４−（アセチルアミノ）フェニル〕チオ｝プロパン酸（５ｇ；上記工程（ａ）から）およびポリリン酸（20.53ｇ）の混合物を撹拌しながら、80℃に２時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、10％水酸化ナトリウムで塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーでイソヘキサン中50〜10 0％の酢酸エチルで溶離して精製し、副表題化合物を固体(3.63ｇ)として得た。 MS（EI）221（M⁺）（ｃ）Ｎ−（2,3−ジヒドロ−３〔（ジメチルアミノ）メチル〕４−オキソ−4H −〔１〕ベンゾチオピラン−６−イル）アセトアミド実施例９（ａ）の方法に従って、Ｎ−（2,3−ジヒドロ−４−オキソ−4H−ベンゾチオピラン−６−イル）アセトアミド（８ｇ；上記工程（ｂ）から）および N,N−ジメチル−メチレンアンモニウムクロリド（2.61ｇ）から製造し、副表題化合物を固体（6.96ｇ）として得た。 MS（ESI+ループ）279((M+H)⁺) （ｄ）Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−イル）アセトアミド実施例１（ｂ）の方法に従って、Ｎ−（2,3−ジヒドロ−３〔（ジメチルアミノ）メチル〕−４−オキソ−4H−〔１〕ベンゾチオピラン−６−イル）アセトアミド（6.96ｇ；上記工程（ｃ）から）および４−クロロフェニルヒドラジン（3. 15ｇ）から製造した。エタノールから再結晶して、表題化合物を固体（0.054ｇ）として得た。 mp 231〜232℃ MS（EI）357，359（M⁺）実施例 12 ２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例１の方法に従って、出発物質として８−フルオロ−2,3−ジヒドロ−4H −１−ベンゾピラン−４−オン（J．Med．Chem.，1988、第31巻、第230頁）を用いて製造した。 mp 184℃ MS（EI）302，304（M⁺）実施例 13 ２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（ａ）７−アミノ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オンＮ−（2,3−ジヒドロ−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−７−イル）アセトアミド（国際特許出願WO 89／07594;1.0ｇ）をエタノール(10ml)および濃塩酸（10ml）中に溶解し、窒素雰囲気下、還流させ30分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発させて、茶色の油を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、副表題化合物をベージュ色固体(0.68ｇ)として得た。（ｂ）７−フルオロ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン７−アミノ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン（0.4ｇ；上記工程（ａ）から）を、窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン（5ml）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（0.32ｇ）の冷却された懸濁液に分割して添加した。暗い沈殿が形成し、これを冷やして１時間撹拌した。次いで1,2−ジクロロベンゼン（10ml）を添加し、温度を170℃に１時間上昇させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（SiO₂；イソヘキサン、次いで20％酢酸エチル：イソヘキサン）によって精製し副表題化合物を黄色固体（ 0.21ｇ）として得た。 mp 56〜59℃ MS（EI）166（M⁺）（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例９の方法に従って、出発物質として７−フルオロ−2,3−ジヒドロ−4H −１−ベンゾピラン−４−オン（上記工程（ｂ）から）を用いて製造した。 mp 155〜156℃ MS（EI）302、304（M⁺）実施例 14 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（ａ）７−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン７−アミノ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン（50mg）を、乾燥ジクロロメタン（1ml）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（40mg ）の冷たい撹拌された懸濁液に、分割して添加した。暗い懸濁液を冷やして1.5 時間撹拌した後、溶媒を除去した。次いで、残留物を水（1ml）中に懸濁し、そして水（２ml）中硝酸ナトリウム（250mg）および銅粉末（50mg）の混合物に添加した。室温で15分撹拌した後、混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機相を、希塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発して、カラムクロマトグラフィー（SiO₂：20％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、副表題化合物をオレンジ色のフォーム（20mg）として得た。 mp 133〜135℃ MS（EI）193（M⁺）（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例９の方法に従って、出発物質として７−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4H− ベンゾピラン−４−オン(上記工程(ａ)から)を用いて製造した。 mp 260〜262℃ MS（EI）329、331（M⁺）実施例 15 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（ａ）３−ニトロ−２−（２−プロペニルオキシ）ベンズアルデヒドアセトン（50ml）中に２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（9.13ｇ）、弗化カリウム（15.8ｇ）および臭化アリル（7.0ml）を含む溶液を、還流下で22時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで濾過し、蒸発させて、青白い固体（ 2.37ｇ）が残った。さらに精製することなく、粗製生成物を次の工程に使用した。 MS（FAB）208（(M+H)⁺）（ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸｛〔３−ニトロ−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕メチレン｝ヒドラジドエタノール（40ml）中の３−ニトロ−２−（２−プロペニルオキシ）ベンズアルデヒド（2.32ｇ；上記工程（ａ）からの粗製生成物）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（2.30ｇ）および濃塩酸（１ml）を含む溶液を、還流温度に加熱し、次いで冷却させた。副表題化合物（3.27ｇ）が溶液から沈殿し、濾過により集めた。 mp 148℃ MS（FAB）376（(M+H)⁺）（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−ニトロ−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール温度を５℃未満に維持して、２Ｍ水性塩酸およびテトラヒドロフランの１：１混合物中ｐ−クロロアニリン（12.75ｇ）の溶液（100ml）に、水性硝酸ナトリウム（100ml中7.70ｇ）を滴加することによって、ｐ−クロロベンゼンジアゾニウムクロリドを含む溶液を製造した。添加した後に、０℃（浴温度）で10分、撹拌を続けた。温度を−10℃未満に維持しながら、得られた溶液25mlを、ピリジン（ 50ml）中の４−メチルベンゼンスルホン酸｛〔３−ニトロ−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕メチレン｝ヒドラジド（1.96ｇ；上記工程（ｂ）から）の溶液に添加した。添加した後、反応混合物を一夜撹拌し、室温に徐々に暖まらせた。次いで、溶液を蒸発させた。残留物を、水性希塩酸およびジクロロメタンの間で分配し、次いで有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発させた。シリカカラムを通して、エーテル：イソヘキサンの混合物、次いでジクロロメタンで溶離して残留物を濾過し、溶媒を除去し、次いでエタノールから再結晶して、副表題化合物（1.24ｇ）を得た。 mp 157〜158℃ MS（EI）329（(M-N₂)⁺）（ｄ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾールキシレン（50ml）中の２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−ニトロ −２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール(0.92ｇ；上記工程（ｃ）から)の溶液を、還流下で18時間加熱した。蒸発させた後、溶離剤としてエーテル：イソヘキサン：ジクロロメタン混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物をオレンジ色の固体（0.70ｇ）として得た。物質(0 .1ｇ)のサンプルを、さらにジクロロメタン：イソヘキサン、次いでジクロロメタン：エタノールから再結晶することによって精製した。 mp 268〜269℃ MS（EI）329，331（M⁺）実施例 16 ２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（ａ）３−メトキシ−２−（２−プロペニルオキシ）ベンズアルデヒド実施例15（ａ）の方法に従って、ｏ−バニリン（7.95ｇ）、弗化カリウム（11 .3ｇ）および臭化アリル(6.5ml)から製造した。さらに精製することなく粗製生成物を使用した。（ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸｛〔３−メトキシ−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕メチレン｝ヒドラジド実施例15（ｂ）の方法に従って、３−メトキシ−２−プロペニルオキシベンズアルデヒド(10.07ｇ；上記工程（ａ）からの粗製生成物)およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（9.94ｇ）から製造して、副表題化合物を無色固体（10.91 ｇ）として得た。 mp 107℃ MS（FAB）361（(M-H)⁺）（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−メトキシ−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール実施例１５（ｃ）の方法に従って、ｐ−クロロアニリン（4.68ｇ）および４− メチルベンゼンスルホン酸｛〔３−メトキシ−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕メチレン｝ヒドラジド（2.11ｇ；上記工程（ｂ）から〕から製造して、副表題化合物を淡色固体（1.24ｇ）として得た。 mp 85〜86℃ MS（EI）343，345（M⁺）（ｄ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例15（ｄ）の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−メトキシ−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール（0.50ｇ；上記工程（ｃ）から）から製造して、表題化合物（0.38ｇ）を黄色固体として得た。 mp 183〜184℃ MS（EI）314，316（M⁺）実施例 17 ８−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例15に記載の方法に従って、出発物質として５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて製造した。 mp 165℃ MS（EI）318，320（M⁺）実施例 18 ２−（４−ブロモフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例15に記載の方法に従って、出発物質として２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて製造した。ジアゾニウム塩は４−ブロモアニリンから製造した。 mp 150〜152℃ MS（EI）344，346（M⁺）実施例 19 ２−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例15に記載の方法に従って、出発物質として５−メトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて製造した。 mp 136〜137℃ MS（EI）314，316（M⁺）実施例 20 6,8−ジクロロ−２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例15に記載の方法に従って、出発物質として3,5−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて製造した。 mp 213〜214℃ MS（EI）352，354，356，358（M⁺）実施例 21 ２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例15に記載の方法に従って、出発物質として２−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびクロチルブロミドを用いて製造した。 mp 118〜120℃ MS（GCMS）298，300（M⁺）実施例 22 ２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例15に記載の方法に従って、出発物質として２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて製造した。ジアゾニウム塩は３−ブロモ−４−クロロアニリンから製造し、後者は商業的に入手可能な１−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロベンゼンを還元して製造した。 mp 118℃ MS（EI）364（M⁺）実施例 23 ２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例１（ｂ）に記載の方法に従って、３−〔(N,N−ジメチル)アミノメチル〕チオクロマン−４−オン（上記実施例１（ａ）から）およびフェニルヒドラジンから製造した。 mp 79〜80℃ MS（APCI）351（(M+H)⁺）実施例 24 ２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例15に記載の方法に従って、出発物質として４−メトキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて製造した。 mp 147〜148℃ MS（EI）314，316（M⁺）実施例 25 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−アミンエタノール(15ml)中の、Ｎ−（２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−イルー）アセトアミド（0.53ｇ；上記実施例11から）および濃塩酸（1ml）の溶液を、還流下で５時間加熱した。反応混合物を冷まし、得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄した。固体を飽和重炭酸ナトリウム中で撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーでイソヘキサン中20％の酢酸エチルで溶離して精製した。エタノールから再結晶して表題化合物を固体として得た。 mp 158〜159℃ MS（EI）315，317（M⁺）実施例 26 ２−(４−クロロ−2,6−ジニトロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−５−オキシド〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール酢酸（10ml）中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（0.20ｇ；上記実施例１から)の溶液に、70％硝酸（0.3ml）を滴加した。溶液を40℃に５分暖め、次いで水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を蒸発させシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル／イソヘキサン１：１で溶離して精製した。次に、得られた固体をメタノールから再結晶して表題化合物を固体として得た。 mp 237〜239℃（分解） MS（EI）406，408（M⁺）実施例 27 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4, 3−ｃ〕ピラゾール−６−オール −78℃で撹拌されたジクロロメタン（５ml）中の２−（４−クロロフェニル） −2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール(138mg；上記実施例16から)の溶液に、ボロントリブロミド（ジクロロメタン中1M；２ml）を滴加した。２時間後、溶液を室温に暖まらせ、15分後に反応混合物を水性重炭酸ナトリウムに添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして蒸発させた。溶離剤としてエーテル：イソヘキサンおよび酢酸エチル：イソヘキサンの混合物を用いで残留物をクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体を得て、これを酢酸エチル：イソヘキサンから再結晶して、表題化合物（54mg）を得た。 mp 177〜178℃ MS（EI）300，302（M⁺）実施例 28 Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル）アセトアミド実施例１（ｂ）の方法に従って、Ｎ−〔３−〔ジメチルアミノ）メチル〕−3, 4−ジヒドロ−４−オキソ−2H−〔１〕ベンゾピラン−７−イル）アセトアミド塩酸塩(2.80ｇ；国際特許出願WO 89／07594から)および４−クロロフェニルヒドラジン（2.0ｇ）から製造して、表題化合物を黄色結晶（0.13ｇ）として得た。 mp 258〜161℃ MS（EI）341，343（M⁺）実施例 29 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4, 3−ｃ〕ピラゾール−７−アミンＮ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル）アセトアミド(0.46ｇ；上記実施例28から）を濃塩酸（５ml）およびエタノール（５ml）中に懸濁し、窒素雰囲気下で、４時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、そして塩酸塩として表題化合物を濾過した（0.42ｇ）。このうち0.18ｇを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、そして酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発の後に、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；20％酢酸エチル：イソヘキサン）およびエタノールから再結晶して、表題化合物を黄色結晶（0.07ｇ）を得た。 mp 173〜176℃ MS（EI）299，301（M⁺）実施例 30 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−N,N−ジメチル〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミンナトリウムシアノボロヒドリド（105mg）および塩化亜鉛（110mg）を乾燥メタノール（５ml）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌して、無色溶液を得た。２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン（45mg;上記実施例29から）を、乾燥メタノール(0.5ml)に溶解し、37％水性ホルムアルデヒド溶液(0.034ml)およびアリコートのナトリウムシアノボロヒドリド溶液(0.9m l)を添加し、そして得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂：20％酢酸エチル／イソヘキサン）およびエタノールからの再結晶によって精製し、表題化合物を黄色固体（７mg）として得た。 mp 211〜212℃ MS（EI）327，329（M⁺）実施例 31 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4, 3−ｃ〕ピラゾール−７−オールアルミニウムトリブロミド（7.8ｇ）をエタンチオール(14ml)に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴で冷却した。２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（1.85ｇ；上記実施例24から）を分割して添加し、混合物を冷やして２時間撹拌した。次いで、メタノールを注意深く添加し、水で希釈し、そして希塩酸溶液で酸性にした。水性相をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂：１％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、表題化合物を固体（1.61ｇ）として得た。少量（0.1ｇ）をtert−ブチルメチルエーテル／イソヘキサンから再結晶し、表題化合物を黄色固体（0.08ｇ）として得た。 mp 180〜182℃ MS（EI）300，302（M⁺）実施例 32 メチル｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル｝オキシアセテート窒素雰囲気下で、乾燥ジメチルホルムアミド（15ml）中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール −７−オール(0.5ｇ；上記実施例31から)および炭酸カリウム（0.28ｇ）の撹拌された混合物に、メチルブロモアセテート（0.16ml）を添加した。混合物を室温で、16時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相を希塩酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発して固体を得て、これをエタノール：酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を黄色固体（0.36ｇ）として得た。 mp 171〜173℃ MS（EI）372，374（M⁺）実施例 33 ｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル｝オキシ酢酸メチル｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル｝オキシアセテート（0.12ｇ；上記実施例32から)および水酸化リチウム一水和物（0.04ｇ）をテトラヒドロフラン：水４：１中で懸濁し、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。得られた溶液を、希塩酸溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び蒸発して固体を得てこれをte rt−ブチルメチルエーテル：イソヘキサンから再結晶して表題化合物を淡黄色固体（0.047ｇ）として得た。 mp 192〜195℃ MS（APCI）359，361（M⁺）実施例 34 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン（ａ）２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−アミノ−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−ニトロ−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール（0.23ｇ；上記実施例15（ｃ）から）、鉄粉末（0.98ｇ）、塩化アンモニウム（0.98ｇ）を、１：１エタノール：水（30ml）中で混合し、還流下で２時間加熱した。セライトを通して溶液を濾過し、セライトをジクロロメタンで洗浄し、そして合わせた有機相を濃縮した。残留物を水とジクロロメタンの間で分配し、有機相を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製生成物をシリカ上でクロマトグラフィー（溶離剤１：３〜１：１エーテル：イソヘキサン）にかけ、エタノールから再結晶し、副表題化合物（0.056ｇ）を得た。 mp 107℃ MS（EI）327，329（M⁺）（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン実施例15（ｄ）の方法に従って、反応混合物中に酸化防止剤として微量のブチル化ヒドロキシトルエンを用いて、２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−アミノ−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール（上記工程（ａ）から）から製造した。 mp 130〜131℃ MS（APCI）300，302（(M+H)⁺）実施例 35 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−N,N−ジメチル−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン実施例30に記載の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−６−アミン（18.2mg ；上記実施例34から）から製造して、表題化合物を黄色固体として得た。 mp 175℃ MS（EI）327，329（M⁺）実施例 36 ２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−インデノ〔1,2− ｃ〕ピリダジン２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−3H−インデノ〔1,2 −ｃ〕ピリダジン−３−オン（Yaku．Zass．第110巻、第561頁(1990)）（165mg ）を窒素下のフラスコ中に置いた。ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ；５ml ）を添加し、溶液を還流下で３時間加熱した。溶液を冷却し、メタノール（５ml ）を加えた。溶媒を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル（10ml）に溶解した。溶液を水、塩酸（2.5M；２回）、炭酸水素ナトリウム（飽和溶液；２回）およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色固体を得た。エタノールから再結晶して表題化合物（84mg）を得た。 mp 164℃ MS（EI）282，284（M⁺）実施例 37 ２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン実施例36に記載の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン（Yaku．Z ass．第110巻、第573頁（1990））から製造した。 mp 133℃ MS（EI）314，316（M⁺）実施例 38 ２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−4a−メチル−2H−インデノ〔1,2−ｃ〕ピリダジン実施例36に記載の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−4a−メチル−3H−インデノ〔1,2−ｃ〕ピリダジン−３−オン（これは、欧州特許出願第181145号の実施例２に記載の方法と同様にして順に製造した）から製造した。 mp 120〜121℃ MS（EI）297，299（M⁺）実施例 39 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン実施例36に記載の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6 −ヘキサヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３−オン（Yaku．Zass．第110巻、第5 61頁（1990））から製造した。 mp 160〜162℃ MS（EI）296，298（M⁺）実施例 40 ２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−８−アミン（ａ）７−アミノ−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−2H−〔１〕ベンゾピラン−３ −酢酸Ｎ−〔３−（シアノメチル）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−2H−１ベンゾピラン−７−イル〕アセトアミド(0.49ｇ；国際特許出願WO 89／07594）を濃塩酸（２ml）および水（２ml）に溶解し、還流下で４時間加熱した。室温に冷却して、混合物を水で希釈して、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発して油を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、表題化合物をベージュ色固体（0.2ｇ）として得た。 MS（EI）221（M⁺）（ｂ）８−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−4a,5−ジヒドロ−2H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３（4H）−オン７−アミノ−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−2H−〔１〕ベンゾピラン−３−酢酸（0.25ｇ；上記工程（ａ）から）、４−クロロフェニルヒドラジン（0.18ｇ）および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（0.06ｇ）を、キシレン（10ml）中、還流下で３時間加熱した。さらに４−クロロフェニルヒドラジン（0.05ｇ）を添加し、さらに１時間還流を続けた。生成物をシリカ上に吸い取り、クロマトグラフィーにかけ３：２イソヘキサン：酢酸エチルで溶離した。生成物をエーテルで摩砕し、次いでエタノールから再結晶し、副表題化合物を（0.16ｇ）を得た。 mp 208〜209℃ MS（EI）327，329（M⁺）（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−８−アミン実施例36に記載の方法により、８−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−4a ,5−ジヒドロ−2H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３（4H）−オン（上記工程（ｂ）から）から製造した。 mp 223〜224℃ MS（EI）313，315（M⁺）実施例 41 ２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン窒素雰囲気下、氷中で冷却したＮ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4 −テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イルーアセトアミド（上記実施例２８から）に、テトラヒドロフラン（2.6ml）中1.0Ｍボラン −テトラヒドロフラン錯体を滴加した。混合物を３時間にわたって室温に暖まらせた後、注意深くメタノールを添加し、そして溶媒を除いた。次いで、メタノール（５ml）および濃塩酸（0.5ml）を添加し、そして混合物を60℃に10分間、暖めた。室温に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂：10 ％酢酸エチル／イソヘキサン）およびエタノールからの再結晶によって精製し、表題化合物を黄色針状結晶（0.06ｇ）として得た。 mp 162〜163℃ MS（EI）327，329（M⁺）実施例 42 ７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン塩酸塩（0.1ｇ；上記実施例29から誘導された）を、濃塩酸(0.4ml)および水（２ml）中に懸濁し、そして氷浴中で０℃に冷却した。温度を５℃未満に維持しながら、水(0.4ml)中の硝酸ナトリウム（0.022ｇ）の溶液を滴加した。濃塩酸（0.2ml）中に溶解した塩化銅（Ｉ）(0.038ｇ)の冷却された溶液に滴加する前に、溶液を０℃で15分撹拌した。反応混合物を16時間にわたって室温に暖まらせ、次いで少し還流下に加熱し、それから水で希釈した。水性相を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相を希塩酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発させて固体を得て、これを分取HPLC（５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶離）によって精製し、エタノールから再結晶し、表題化合物を黄色結晶（0.02ｇ）として得た。 mp 150〜151℃ MS（EI）318，320，322（M⁺）実施例 43 ２−(４−クロロフェニル)−８−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例１の方法に従って、６−フルオロクロマノンおよび４−クロロフェニルヒドラジンを用いて製造した。 mp 154〜155℃ MS（EI）302，304（M⁺）実施例 44 ８−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例１の方法に従って、６−クロロチオクロマノンおよび４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンを用いて製造した。 mp 174〜6℃ MS（EI）368，370（M⁺）実施例 45 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−フェニルー〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例１の方法に従って、チオクロマノンおよびフェニルヒドラジンを用いて製造した。 mp 144〜5℃ MS（EI）266（M⁺）実施例 46 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロインデノ〔1,2−ｃ〕ピラゾール（ａ）２−N,N−ジメチルアミノメチル）−１−インダノン実施例２の方法に従って、１−インダノンおよび４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（0.70ｇ）から製造した。 mp 183〜184℃(分解) MS（EI）268（M⁺）実施例 47 ２−(４−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例３の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール(上記実施例15から)から製造した。 mp 237〜239℃ MS（EI）327，329（M⁺）実施例 48 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メトキシ−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（ａ）３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸 1,4−ジオキサン（200ml）中の４−メトキシチオフェノール（24.2ｇ）の溶液に、ピロリジン（1.4ml）およびアクリル酸(14.2ml)を添加し、そして反応物を周囲温度で24時間撹拌した。さらにアクリル酸(7.1ml)を添加し、そしてさらに2 4時間後に再び添加(7.1ml)した。次いで、反応物を２Ｎ塩酸に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出した。次いで、抽出物を乾燥し、そして蒸発させた。得られた固体をイソヘキサンで摩砕し、そして副表題化合物を濾過により集めた。 MS（EI)212（M⁺）（ｂ）６−メトキシチオクロマン−４−オンポリリン酸（4.2ｇ）中の３−(４−メトキシフェニルチオ)プロピオン酸（1.0 9ｇ）のスラリーを80℃で１時間、加熱した。次いで、反応混合物を氷：水の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する前に、水酸化ナトリウムで塩基性にした。抽出物を乾燥し、蒸発し、粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで１：１酢酸エチル：イソヘキサンで溶離することによって精製し、副表題化合物を油として得た。 MS（EI）194（M⁺）（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メトキシ− 〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例１に記載の方法に従って、６−メトキシチオクロマン−４−オン（上記工程（ｂ）から）から製造した。 mp 89〜90℃ MS（EI）330，332（M⁺）実施例 49 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例27の方法と同様に、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メトキシ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（上記実施例４８から）から製造した。 mp 104〜106℃ MS（EI）316，318（M⁺）実施例 50 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（４−メチルフェニル）〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（ａ）２−（２−プロペニルチオ）ベンズアルデヒド２−ニトロベンズアルデヒド（15.1ｇ）、炭酸カリウム（15.0ｇ）および２− プロペンチオール（14.0ml）をジメチルホルムアミド(150ml)中で懸濁し、65℃ に10時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、エーテルで５回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をクロマトグラフィーにかけ、23：２のイソヘキサン：酢酸エチルで溶離して副表題化合物を黄色油(5.6ｇ)として得た。 MS（EI）178（M⁺）（ｂ）1,2,3,3a,4,9b−ヘキサヒドロ−２−（４−メチルフェニル）〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール塩酸塩２−(２−プロペニルチオ)ベンズアルデヒド(0.250ｇ；上記工程(ａ))、４− メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（0.225ｇ）およびエーテル性HCl（1.0Ｍ；２m l）を、２時間、加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をトルエンで摩砕した。得られた固体を濾過により集め、副表題化合物(0.215ｇ)を得た。 MS（EI）282（遊離塩基；M⁺）（ｃ）2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（４−メチルフェニル）〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール 1,2,3,3a,4,9b−ヘキサヒドロ−２−(４−メチルフェニル)〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール塩酸塩（0.205ｇ；上記工程（ｂ）から）およびトリエチルアミン（0.10ml）をジクロロメタン（40ml）中で30分撹拌した。反応混合物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物をキシレン（10ml）に溶解し、２時間、加熱還流した。溶媒を除去し、そして生成物をシリカ上に吸収し、クロマトグラフィーにかけ、19：１のイソヘキサン：酢酸エチルで溶離し、固体を得て、これをエタノールから再結晶して表題化合物を得た（0.016ｇ）。 mp 161〜162℃ MS（EI）280（M⁺）実施例 51 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4, 3−ｃ〕ピラゾール−６−カルボニトリル（ａ）３−（２−ブロモフェノキシ）プロパノニトリル２−ブロモフェノール（17.3ｇ）、水性ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（40％；２ml）およびアクリロニトリルを含む溶液還流下で７２時間加熱した。混合物をエーテルで希釈し、次いで水性水酸化ナトリウムおよびブラインで洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いで蒸発させ副表題化合物（11.98ｇ）を得た。 mp 51〜52℃（エーテル：イソヘキサンから） MS（EI）225，227（M⁺）（ｂ）３−（２−ブロモフェノキシ）プロパン酸３−（２−ブロモフェノキシ）プロパノニトリル(34.3ｇ；上記工程(ａ)からの粗製生成物を使用)、濃塩酸(50ml)および酢酸(200ml)を還流下で一夜加熱した。溶液を冷却し、次いで水で希釈した。副表題化合物（33.5ｇ）が沈殿したので、濾過によって集めた。 mp 111℃（エーテル：イソヘキサンから） MS（GCMS）244，246 （ｃ）８−ブロモ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン３−（２−ブロモフェノキシ）プロパン酸（20.1ｇ:上記工程（ｂ）からの粗製生成物）およびポリリン酸(200ｇ)を90℃で４時間加熱し、次いで氷上に注いだ。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（１：９エーテル：イソヘキサン）によって精製し、副表題化合物を固体（15.3ｇ）として得た。 mp 57〜65℃（エタノールから） MS（GCMS）226，228 （ｄ）６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾールアセトニトリル（100ml）中の８−ブロモ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン(4.21ｇ；上記工程（ｃ）から)およびN,N−ジメチル−メチレンアンモニウムクロリド（2.08ｇ）を還流下で４時間加熱し、次いで蒸発させた。残留物、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（4.97ｇ）、トリエチルアミン（ 15ml）、４−ｔ−ブチル−2,6−ジメチルフェノール（少量の結晶）およびエタノール（200ml）を還流下で３時間加熱し、次いで蒸発させた。残留物をエタノールで摩砕し、残った固体をエタノールから再結晶して副表題化合物を黄色固体（1.52ｇ）として得た。 mp 182℃（エタノールから） MS（EI）362，364，366（M⁺）（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−カルボニトリル６−ブロモ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（348mg）、シアン化銅（0.26ｇ）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（６ml）を還流下で１時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして残留物が残るまで蒸発させて、これを酢酸エチルに再溶解し、そして水で２回洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー(１：１〜３：１ジクロロメタン：イソヘキサン)にかけ、表題化合物を黄色固体（268mg）として得た。 mp 244〜246℃（エタノールから） MS（EI）309，311 実施例 52 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4, 3−ｃ〕ピラゾール−６−アミドオキシム２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−６−カルボニトリル（47mg；上記実施例51から)、ヒドロキシアミン塩酸塩（0.25ｇ）、炭酸カリウム（0.21ｇ）およびメタノール（10ml ）を含む溶液を還流下で一夜加熱した。水性処理に次いで、溶離剤としてエーテル、次に９：１エーテル：ジクロロメタン、次に酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけ、続いてHPLC（２：３酢酸エチル：ジクロロメタン）にかけ、表題化合物を黄色固体として得た（42mg）。 mp 204〜209℃（分解） MS（FAB）343，345 実施例 53 ３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール− ２−イル)キノリン（ａ）３−(N,N−ジメチルアミノメチル)〔１〕ベンゾチオピラン−４−オンエタノール（20ml）中のチオクロマン−４−オン（5.58ｇ）、パラホルムアルデヒド（0.99ｇ、0.031モル）、ジメチルアミン塩酸塩（3.47ｇ、0.043モル）および濃塩酸（0.9ml）の溶液を、還流下で24時間加熱した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、副表題生成物7.10ｇを黄色油として得た。 GC／MS 222（M⁺）（ｂ）３−（2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２−イル）キノリン３−（N,N−ジメチルアミノエチル）〔１〕ベンゾチオピラン−４−オン塩酸塩（515mg；上記工程（ａ）の中間体をエーテル性塩化水素と反応させることによって製造した）および３−ヒドラジノキノリン二塩酸塩(510mg)をトリエチルアミン（0.335ml）を含むエタノールの溶液(10ml)に溶解した。混合物を窒素下に、5.5時間加熱還流し、次いで冷却した。ロータリーエバポレータで揮発物を除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、茶色の油(500mg)に濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：イソヘキサン（１：１）で溶離してオレンジ色の油(130mg)を得た。エタノールから再結晶して、表題化合物を茶色の固体(23mg)として得た。 mp 160〜161℃ MS（EI）317（M⁺）実施例 54 ２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール− ２−イル)ベンゾチアゾールエタノール(50ml)中の２−ヒドラジノベンゾチアゾール（385mg）および３−( N,N−ジメチルアミノメチル)〔１〕ベンゾチオピラン−４−オン塩酸塩(600mg；上記実施例１（ａ）の中間体をエーテル性塩化水素と反応させて製造した)を、窒素下で還流した。105分後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、順に水で１回、希塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回そしてブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィーにかけイソヘキサン：酢酸エチル（２：１、１：１、１：２）で溶離して精製し、エタノールから再結晶して表題生成物（50mg）を得た。 mp 246℃ MS（EI）323（M⁺）実施例 55 ２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール −２−イル)ベンゾチアゾール（ａ）2,3−ジヒドロ−３−(ジメチルアミノメチル)〔１〕ベンゾピラン−４− オン塩酸塩クロマン−４−オン（30ｇ）、パラホルムアルデヒド（12ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（40ｇ）および濃塩酸（10ml）を乾燥エタノール（150ml）中で懸濁し、還流下で一夜加熱した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、形成した固体を集め、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、副表題化合物（40g）を得た。 MS（EI）206（M⁺）（ｂ）２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール −２−イル)ベンゾチアゾール実施例２の方法に従って、２−ヒドラジノベンゾチアゾールおよび2,3−ジヒドロ−３−（ジメチルアミノメチル）〔１〕ベンゾピラン−４−オン塩酸塩（上記工程（ａ）から）から製造した。 mp＞250℃ MS（EI）307（M⁺）実施例 56 ２−（2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２−イル）ベンゾチアゾールジメチルスルホキシド（７ml）中の２−（2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２−イル）ベンゾチアゾール（133mg；上記実施例３から）の懸濁液にｏ−クロラニル（360mg）を添加し、140℃で2.5時間加熱した。反応混合物を冷却して、水酸化ナトリウム溶液（2.5M）上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（２回）。有機相を水酸化ナトリウム溶液（2.5M）で１回そしてブラインで１回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィーにかけイソヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離して精製し、そして酢酸エチルから再結晶して、表題化合物（22mg）を得た。 mp 206〜209℃ MS（EI）305（M⁺）実施例 57 ３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２− イル)キノリン（ａ）３−（５−（２−プロペニルオキシフェニル）−2H−テトラゾール−２− イル）キノリン反応温度を５℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン（25ml）および２Ｍ塩酸（12ml）中の３−アミノキノリンの溶液に、水（12ml）中の硝酸ナトリウム（240mg）の溶液を滴加した。このようにして形成したジアゾニウム塩溶液を、ピリジン(25ml)中の４−メチルベンゼンスルホン酸〔(２−プロペニルオキシ−フェニル)メチレン〕ヒドラジン（Bull．Chem．Soc．Japan，1 980、第53巻、第429頁；1.00ｇ）の溶液に、反応温度を−５℃未満に維持しながら添加した。反応物を室温に暖まらせ、20時間撹拌した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン（１：４）を用いて、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、淡黄色固体(600mg)を得て、これを酢酸エチルから再結晶し、副表題化合物(575mg) を淡黄色固体として得た。 MS（APCI＋ループ）302（（M+H-N₂）⁺）（ｂ）３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール −２−イル)キノリンキシレン（50ml）中の３−（５−（２−プロペニルオキシフェニル）−2H−テトラゾール−２−イル）キノリン(530mg；上記工程（ａ）から)の溶液を窒素下で３時間150℃に加熱した。次いで溶液を蒸発し、残留物をエタノールから再結晶した。さらに分離用HPLC（酢酸エチル：ジクロロメタン３：４７）を用いて精製し、表題化合物（95mg）を明るい黄色固体として得た。 MS（EI）301（M⁺）実施例 58 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−(３−ピリジル)〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例５に記載の方法に従って、３−アミノピリジンを出発物質として用いて製造した。 mp 134〜5℃ MS（EI）251 M⁺ 実施例 59 ２−（２−クロロピリジン−５−イル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール実施例５の方法に従って、５−アミノ−２−クロロピリジンを出発物質として用いて製造した。 mp 170〜1℃ MS（EI）285／287（M⁺）実施例 60 ２−(２−クロロピリジン−５−イル)−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾールこの化合物は実施例７の反応混合物からも単離された。 mp 188〜90℃ MS（EI）283／285（M⁺）実施例 61 ２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕チオピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン（ａ）２−クロロ−３−（２−（４−クロロフェニル）−2H−テトラゾール−５ −イル）−ピリジン濃塩酸(2.5ml)を含む水性エタノール（１：１；20ml）中の４−クロロアニリンの溶液に、水（２ml）中の硝酸ナトリウム（0.26ｇ）を０〜５℃でゆっくりと添加した。10分後、溶液を滴下ロートに移し、０℃でピリジン（25ml）中の２− クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒドトシルヒドラゾン（２−クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒドから製造し、後者はQueguinter（J．Chem．Soc ．，（１９９０）Perkin Trans I，2409）の方法に従って製造した）の溶液に滴加した。2.5時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、そして層を分離した。水性相を酢酸エチルで１回抽出し、次いで合わせた酢酸エチル相を水で１回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して暗色の油を得た。クロマトグラフィーにかけイソヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離して精製し、副表題生成物（0.47ｇ）を得た。 MS（FAB）292，294，296（(M+H)⁺）（ｂ）２−プロペニルチオ−３−（２−（４−クロロフェニル）−2H−テトラゾール−５−イル）−ピリジンジメチルアセトアミド（15ml）中の２−クロロ−３−（２−（４−クロロフェニル）−2H−テトラゾール−５−イル）−ピリジン（0.3ｇ；上記工程（ａ）から)の溶液に、アリルメルカプタン(1.2ml)および炭酸カリウム(0.9ｇ)を添加し、そして窒素下、50℃で加熱した。２時間後、加熱をやめ、反応混合物を室温で一夜放置した。暗色溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、塩酸（2.5M）で酸性にし、そして層を分離した。酢酸エチル層を塩酸（2.5M）で１回、水酸化ナトリウム（2.5M）で２回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して部分的に精製された副表題生成物（1.0ｇ）を得た。 MS（ESI）330，332（(M+H)⁺）（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3',4' ：4,5〕チオピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン部分的に生成された２−プロペニルチオ−３−（２−（４−クロロフェニル） −2H−テトラゾール−５−イル）−ピリジン（1.0ｇ；上記工程（ｂ）から）をキシレン（100ml）中に溶解し、そして窒素下で加熱還流した。1.75時間後、溶媒を除去し、そして得られた残留物をクロマトグラフィーにかけイソヘキサン：イソプロピルアルコール（19：１）を溶離して精製した。エタノールから再結晶し、表題化合物（0.092ｇ）を得た。 mp 179〜181℃ MS（ESI）302，304（(M+H)⁺）実施例 62 １−(４−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕ピラノ〔2,3 −ｂ〕ピリジン−３−イル）メタノール（ａ）１−（４−クロロフェニル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）− 1H−ピラゾロ−4,5−ジカルボン酸ジメチル２−クロロ−３−（２−（４−クロロフェニル）−2H−テトラゾール−５−イル）ピリジン（0.58ｇ；上記実施例１（ａ）から）およびアセチレンジカルボン酸ジメチル(2.5ml)をキシレン(20ml)に溶解し、そして窒素下で還流した。19時間後、溶媒を蒸発し、そして得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製した。イソヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離し、副表題生成物（0.51ｇ）を得た。 MS（ESI）406，408，410（M⁺）（ｂ）１−（４−クロロフェニル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）− ５−ヒドロキシメチルピラゾール−４−イル）メタノールテトラヒドロフラン（10ml）中の１−（４−クロロフェニル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）−1H−ピラゾロ−４，５−ジカルボン酸ジメチル(0.4 ｇ；上記工程（ａ）から)の溶液に、−78℃で水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ；2.25ml）を添加した。17時間経って周囲温度に暖めた後、注意深く水を添加し、炭酸水素ナトリウムで溶液を塩基性にし、次いで塩化ナトリウムで飽和させた。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機画分をプールし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィーにかけ酢酸エチル：メタノール（19：１）で溶離して副表題生成物（0.125 ｇ）を得た。 MS（ESI）350，352，354（(M+H)⁺）（ｃ）１−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕ピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン−３−イル）メタノールジメチルアセトアミド（５ml）中の１−（４−クロロフェニル）−３−（２− クロロピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシメチルピラゾール− ４−イル）メタノール(0.115ｇ；上記工程（ｂ）から)の溶液に、周囲温度で水素化ナトリウム（油中60％；0.03ｇ）を添加した。反応を周囲温度で24時間次いで80℃で24時間、それから125℃で58時間保った。冷却した反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸塩溶液との間で分配し、そして有機相を飽和重炭酸塩溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィーにかけヘキサン：酢酸エチル（２：１／１：１／０：１）を溶離して精製し、エタノールから再結晶し、表題化合物（0.013ｇ）を得た。 mp 257℃（分解） MS（EI）313，315（M⁺）実施例 63 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕ピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン（ａ）２−プロプ−２−エニルオキシ−３−（２−（４−クロロフェニル）−2H −テトラゾール−５−イル）−ピリジンジメチルホルムアミド（５ml）中の２−クロロ−３−（２−（４−クロロフェニル）−2H−テトラゾール−５−イル）−ピリジン(0.3ｇ；上記実施例１（ａ）から)の溶液に、窒素下、周囲温度で、アリルアルコール（0.1ml）、60％水素化ナトリウム(50mg)および１５−クラウン−５(0.25ml)を添加した。４時間後、追加分のアリルアルコール（２滴）、60％水素化ナトリウム（20mg）および15−クラウン−５(0.1ml)を添加した。18時間後、マゼンタ溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、そして層を分離した。水性層を酢酸エチルでもう１回抽出し、酢酸エチル層をプールし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を溶離して精製し、副表題生成物（0.25ｇ）を得た。 MS（ESI）314，316（(M+H)⁺）（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3',4' ：4,5〕ピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン実施例１（ｃ）の方法に従って、２−プロプ−２−エニルオキシ−３−（２− （４−クロロフェニル）−2H−テトラゾール−５−イル）−ピリジン（0.25ｇ；上記工程（ａ）から）から製造した。 MS（ESI）286，288（(M+H)⁺）実施例 64 ２−(４−クロロフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロピリジノ〔2,3−ｈ〕シンノノリンテトラヒドロフラン（10ml）中の１Ｍボラン溶液を、窒素下、25℃で２−（４ −クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロピリジノ〔2,3−ｈ〕シンノリン −３（2H）−オン（290mg）に添加した。2.5時間後、メタノ−ル(10ml)および濃塩酸（0.1ml）を添加し、そして得られた混合物を30分加熱還流し、次いで冷却し、蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム溶液で２回、ブラインで１回抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。エタノール／水混合物から再結晶して、表題化合物（216mg）を得た。 MS（EI）297／299 mp 142〜3℃ 実施例 65 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−７−オキシドピリジノ〔2,3−ｈ〕シンノリンジクロロメタン(５ml)中の２−(４−クロロフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロピリジノ〔2,3−ｈ〕シンノリン(実施例64)（25mg）の溶液に、25℃で３ −クロロペルオキシ安息香酸（35mg）を添加した。４時間後、反応混合物を試験して澱粉／KIに対して陰性になるまで、メタ重亜硫酸ナトリウムを添加した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（４：１）で溶離して精製し、表題化合物（17mg）を得た。 MS（APCI）314／316 M+H mp 202℃（分解）実施例 66 ２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−９−オキシドピリジノ〔4,3−ｈ〕シンノリンジクロロメタン(５ml)中の２−(４−クロロフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロピリジノ〔4,3−ｈ〕シンノリン（実施例68）(25mg)の溶液に、25℃で３ −クロロペルオキシ安息香酸（35mg）を添加した。４時間後、反応混合物を試験して澱粉／KIに対して陰性になるまで、メタ重亜硫酸ナトリウムを添加した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（４：１）で溶離して精製し、表題化合物（19mg ）を得た。 MS（APCI）314／316 M+H mp 216℃（分解）実施例 67 2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−２−（４−メチルフェニル）ピリド〔3,4−ｈ〕シンノリン冷却した4,4a,5,6−テトラヒドロ−２−（４−メチルフェニル）ピリド〔3,4 −ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン(0.14ｇ)に、テトラヒドロフラン中のボラン −テトラヒドロフラン錯体の1.0Ｍ溶液（2.4ml）を添加した。添加後、混合物を４時間室温に暖まらせてから、メタノール、次いで水で注意深くクエンチした。水性相を酢酸エチル（３回）で抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（３：10酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチル）によって精製し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、表題化合物を黄色固体（30mg）として得た。 mp 158〜159℃ MS（EI）277（M⁺，100％）実施例 68 ２−(４−クロロフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドローピリド〔4,3−ｈ〕シンノリン冷却した２−（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロ−ピリド〔4, 3−ｈ〕シンノリン−３(2H)−オン（0.35ｇ）に、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体の1.0Ｍ溶液(5.6ml)を添加した。添加後、混合物を２時間室温に暖まらせてから、メタノールで注意深くクエンチした。溶媒を真空で除去し、次いで、メタノール（10ml）および濃塩酸（1ml）を添加し、得られた懸濁液を還流下で30分加熱した。室温に冷却して、溶媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。イソプロパノールから再結晶し、表題化合物を黄色針状結晶（0.15mg）として得た。 mp 170〜172℃ Ms（EI）297／299(M⁺)，297（100％）薬理学的データ試験Ａ−慢性移植片対宿主試験 J M Doutrelepontら〔Clin Exp Immunol、1999、第83巻、第133〜6頁；マウスにおける慢性移植片対宿主(c-GVH)疾患の阻害〕の方法を用いて本発明の化合物の薬理学的活性を証明することができる。試験化合物を、TW EEN-80と共に生理食塩水中の懸濁液として21日間、毎日、マウスの皮下に投与した。２−(４−クロロフェニル)−4,4a,5,6−テトラヒドロ−ピリド〔4,3−ｈ〕シンノリン−３（2H）−オンは、10mgkg^-1の一回用量で、45％IgE産生を阻害することがわかった。２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,3−ｈ〕シンノリンは、10mgkg^-1の一回用量で、58％IgE産生を阻害することがわかった。試験Ｂ−好酸球増加症の阻害マウス肺中の、炎症細胞における本発明の化合物の効果を、BrusselleらのCli n．Exp．Allergy、1994年、第24巻、第73〜80頁から応用された以下の方法によって評価した。好酸球数のマーカーとして好酸球ペルオキシダーゼの測定はChen geらのJ．Pharmacol Exp．Ther．1993年、第264巻、第922〜929頁から応用させた。雄Balb／ｃマウスを卵白アルブミン／Al(OH)₃混合物に対して感作した。化合物の投与は感作後14日で開始した。５％Tween-80中の懸濁液または溶液（用量および化合物の溶解性に応じて）として、毎日、経口または皮下のいずれかで化合物を投与した。感作後17日および化合物の４回目の投与後１時間に、マウスを、卵白アルブミンの溶液（2%w／v）を噴霧されたパースペックス室に入れた。マウスに30〜40分間、卵白アルブミンを吸入させた。このチャレンジを、毎日同じ時間にさらに３または７日繰り返した。４日のチャレンジの場合、投与の最終日に、卵白アルブミンの追加のチャレンジを最初のチャレンジの後４時間与えた。下記の日に、動物をと殺し、そして下記パラメーターの阻害を、対象動物に対する比較によって測定した。（１）肺胞細気管支炎洗浄における、炎症細胞、特に好酸球の数の増加（４日投与後）。（２）均質化された肺組織中の好酸球ペルオキシダーゼ活性の増加によって測定された、肺組織内の好酸球の蓄積（８日投与後）。（３）全血から得られた血清中に存在する抗体の力価(IgE，IgG1およびIgG2a) における増加（８日投与後）。本発明のある種の化合物は、慢性移植片対宿主試験における活性および0.1〜1 0mg／kgの範囲でのED₅₀の好酸球増加症の阻害活性を示した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１０月６日（１９９８．１０．６）【補正内容】請求の範囲１．式Ｉ〔式中、Ａ、A¹、A²およびA³は、すべてCHまたはCR⁴であるか、またはA、A¹、A²および A³の一つは窒素であり、他はすべてCHまたはCR⁴であり、ＸはCH₂、ＯまたはS(O)_m（ここでｍは、０、１または２である）であり、Ｙは単結合、(CH₂)_n（ここでｎは、１または２である）、C=0またはCR⁵R⁶（ここでR⁵およびR⁶は、C₁ _〜6アルキルであるかもしくはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルもしくは４−ピペリジニル環を形成する）であり、Ｚは単結合またはCH₂であり、 R¹は水素、C₁ _〜6アルキルまたはC₁ _〜6アルコキシであり、 R²は水素であり、そしてR³は水素またはC₁ _〜6アルキルであるか、またはR²はR³ と一緒に一つの結合を形成し、 R⁴は、独立してOH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、アミドキシム、CO₂ R⁷、NR⁸R⁹、SO₂NR⁸R⁹、NR¹⁰C(O)R¹¹、メトキシ（場合によりCO₂R¹²によって置換されている）、C₁ _〜6アルキルまたはC₂ _〜6アルコキシ（この最後の二つの基は、場合によりヒドロキシまたはCO₂R¹²から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されている）であり、ｐは０、１、２、３または４であり、 R⁷、R¹⁰およびR¹¹は独立して水素もしくはC₁ _〜6アルキルであるか、またはR¹¹ はAr²であり、 R⁸およびR⁹は、独立して水素、C₁ _〜6アルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、 Ar¹およびAr²は、独立して、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリル、キノキサリニルであり、これらはいずれも場合により、CO₂H、CO₂C₁ _〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、C₂ _〜6アルコキシ、およびC₁ _〜6アルキル（場合により酸素が介在している）（これらの最後の四つの基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC₁ _〜6アルキルから選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されている）から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されているが、但し・Ａ、A¹、A²およびA³がフェニル環を形成する時は、（ａ）ＺはCH₂である時、またはＸがCH₂、SOもしくはSO₂である時は、ＹはC=0ではなく、（ｂ）R⁵およびR⁶がこれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−ピペリジニル環を形成する時は、ＸはＯであり、（ｃ）ＸがS(O)_mまたはＯであり、そしてＹおよびＺの両方が単結合を表す時、R³ はC₁ _〜6アルキルを表さず、（ｄ）Ｚが単結合であり、そしてR²およびR³が一緒になって一つの結合を表す時にのみ、R¹はC₁ _〜6アルコキシであり、（ｅ）ＸがCH₂であり、Ｚは単結合であり、R²およびR³が一緒になって一つの結合を表し、R¹は水素を表し、そして（ｉ）ＹがCH₂であり、A¹がCR⁴（ここで、R⁴は水素またはメトキシである）である時、Ar¹は４−フルオロフェニルを表さず、（ii）ＹがCH₂であり、A¹がCR⁴（ここで、R⁴はクロロである）である時、Ar¹ は３−メチルフェニルまたは４−カルボキシフェニルを表さず、（iii）ＹがCH₂であり、A¹がCR⁴（ここで、R⁴はメトキシである）である時は、Ar¹は２−メチルフェニルを表さず、（iv）Ｙが単結合であり、A¹がCR⁴（ここで、R⁴は水素である）である時は、A r¹は４−フルオロフェニルを表さず、（ｆ）ＸがＯを表し、ＹがCH₂を表し、そしてR¹、R²、R³およびR⁴のすべてがＨを表す時、Ar¹は２−ピリジルを表さず、そして（ｇ）ＸおよびＹの両方がCH₂を表し、そしてR¹、R²、R³およびR⁴のすべてがＨを表す時、Ar¹はベンゾチアゾール−２−イルを表さない〕の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の、アレルギーまたは炎症状態を治療するための医薬の製造における使用。２．式中、Ａ、A¹、A²およびA³がすべてCHであるか、またはＡ、A¹またはA²の一つが窒素であり、そして他がCHまたはCR⁴である、請求項１に記載の使用。３．式中、Ar¹が場合により４−位で置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の使用。４．式中、ＹがCH₂である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。５．式中、Ｚが単結合である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。６．式中、R¹、R²およびR³がすべて水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。７．式中、R⁴がNHCOMe、ニトロ、アミノ、NMe₂、NHEt、ヒドロキシ、メトキシ、 OCH₂CO₂Me、OCH₂CO₂HまたはＣ(NH)NHOHである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。８．請求項１の化合物が、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール− ４（2H）−オン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール，５−オキシド、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール，5,5−ジオキシド、２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3− ｃ〕ピラゾール，5,5−ジオキシド、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−3a−メチル〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−4,4−ジメチル〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3− ｃ〕ピラゾール、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−イル）アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、８−クロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−ブロモフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、 6,8−ジクロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−３−メチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(３−ブロモ−４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−アミン、２−(４−クロロ−2,6−ジニトロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−５− オキシド〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−６−オール、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル）アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−N,N−ジメチル〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−７−オール、メチル｛２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕−ピラゾール−７−イル｝オキシアセテート、｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル｝オキシ酢酸、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−N,N−ジメチル−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−インデノ〔1,2 −ｃ〕ピリダジン、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−4a−メチル−2H−インデノ〔1,2−ｃ〕ピリダジン、２−(４−クロロフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−８−アミン、２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−エチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、７−クロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−８−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、８−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−フェニル−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロインデノ〔1,2−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メトキシー〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（４−メチルフェニル）〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−６−カルボニトリル、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミドキシム、３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール −２−イル）キノリン、２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール −２−イル)ベンゾチアゾール、２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２ −イル)ベンゾチアゾール、２−（2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２−イル）ベンゾチアゾール、３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２ −イル)キノリン、 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−(3−ピリジル)〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(２−クロロピリジン−５−イル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(２−クロロピリジン−５−イル)−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4 ,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3'4'：４，５〕チオピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン、１−(４−クロロフェニル−2,4−ジヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕ピラノ〔2, 3−ｂ〕ピリジン−３−イル)メタノール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔３',4':4,5 〕ピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロピリジノ〔2,3− ｈ〕シンノリン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−７−オキシドピリジノ〔2,3−ｈ〕シンノリン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−９−オキシドピリジノ〔4,3−ｈ〕シンノリン、 2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−２−(４−メチルフェニル)ピリド〔3,4−ｈ〕シンノリン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−ピリド〔4,3− ｈ〕シンノリン、または医薬上許容しうるそれらの塩である、請求項１の使用。９．状態が喘息である請求項１〜８のいずれか一項記載の使用。 10．追加の但し書き：・Ａ、A¹、A²およびA³がフェニル環を形成する時、（ｈ）ＸがＳであり、Ｙが(CH₂)₂であり、Ｚが単結合であり、そしてR¹、R²、R³ およびR⁴がＨを表す時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｉ）ＸがＯであり、ＹおよびＺの両方がCH₂を表し、R¹、R²およびR³が水素であり、Ａ、A¹およびA³がCHであり、A²がCR⁴（ここでR⁴は、OHまたはメトキシである）である時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｊ）ＸがＯであり、ＹがC=0であり、Ｚが単結合であり、R¹がメチルであり、R² およびR³が一緒になって一つの結合を表し、 (ｉ)R⁴がＨである時、Ar¹は未置換のフェニル、３−ブロモ−、３−メトキシ −または３−メチルフェニルを表さず、そして (ii)A²がCR⁴（ここでR⁴は、ニトロまたはブロモである）である時、Ar¹は未置換のフェニル、３−ブロモ−または３−メチルフェニルを表さず、（ｋ）ＸがＯであり、ＹがCH₂または(CH₂)₂であり、Ｚが単結合であり、R²およびR³の両方がＨを表すか、または一緒になって一つの結合を表し、そしてR¹およびR⁴がＨを表す時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｌ）ＸがＯであり、ＹがCH₂であり、Ｚが単結合であり、R²およびR⁴がＨを表し、そして (ｉ)R¹がＨであり、そしてR³がメチルである時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、 (ii)R¹およびR³がＨを表す時、Ar¹は４−クロロ−または４−メチルフェニルを表さず、 (iii)R¹がメチルであり、そしてR³がＨである時、Ar¹未置換のフェニル、４− クロロ−または４−メチルフェニルを表さず、（ｍ）ＸがＯであり、ＹがC=0であり、Ｚが単結合であり、R²およびR³が一緒になって一つの結合を表し、そしてAr¹が未置換のフェニルであり、そして (ｉ)R¹がメチルである時、A²はCR⁴（ここでR⁴は、クロロまたはメチルである）ではなく、そして（ii）R¹がエチルである時、A²は，CR⁴（ここでR⁴はＨである）ではなく、（ｎ）ＸおよびＹの両方がCH₂を表し、Ｚが単結合であり、A²がCR⁴（ここでR⁴はＨである）であり、そして（ｉ）R¹、R²およびR³がＨを表す時、Ar¹は未置換のフェニルまたは３−クロロフェニルを表さず、（ii）R¹がＨまたはメチルであり、そしてR²およびＲ³が一緒になって一つの結合を表す時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｏ）ＸがＳであり、ＹおよびＺの両方が単結合を表し、R²およびR³が一緒になって一つの結合を表し、そしてR¹およびR⁴がＨを表す時、Ar¹は未置換のフェニル、３−クロロまたは４−メトキシフェニルを表さない：を有する、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。 11．請求項７に記載の定義を有する式（Ｉ）の化合物。 12．式（ＩＡ）〔式中、ＸはＯ、Ｓ(O)_mまたはCH₂を表し、Ｙは単結合、C(R³)R⁴または(CH₂)_nを表し、ｍは０、１または２を表し、ｎは１または２を表し、ＲはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、CO₂R⁵、NR⁶R⁷、 NR⁸C(O)R⁹、メトキシ（場合により、CO₂R¹⁰によって置換されている）、C₁ _〜6アルキル、またはC₂ _〜6アルコキシ（これらの最後の二つの基は場合により、NH₂、ヒドロキシまたはCO₂R¹¹から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されている）を表し、 R¹およびR²の両方はＨを表すか、または一緒になって一つの結合を表し、 R³およびR⁴は、独立してC₁ _〜6アルキルを表すか、またはこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−ピペリジル環を形成し、 R⁶はＨ、C₁ _〜6アルキルを表すか、またはR⁷およびこれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、 R⁷はＨ、C₁ _〜6アルキル、CH₂Ar²を表すか、またはR⁶およびこれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、 R⁹はＨ、C₁ _〜5アルキルまたはAr³を表し、 R⁵、R⁸、R¹⁰およびR¹¹は独立してＨまたはC₁ _〜6アルキルを表し、そして Ar¹はピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリル、またはキノキサリニルを表し、これらはすべて場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）、フェノキシ、C₂ _〜6アルコキシおよびC₁ _〜6アルキル（これらの最後の三つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC₁ _〜 ₆ アルキルから選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されている）から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されており、 Ar²およびAr³は、独立して、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ（場合により、ハロゲンによって置換されている）から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されたフェニル、フェノキシ、C₂ _〜6アルコキシおよびC₁ _〜6 アルキル（これらの最後の三つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC₁ _〜6アルキルから選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されている）を表すが、但しＡがヒドロキシまたはNH₂によって置換されたC₂ _〜6アルコキシを表す時、またはAr¹、Ar²およびAr³がヒドロキシによって置換されたC₂ _〜6アルコキシによって置換されている時は、酸素原子に対してα位である炭素原子には適切なものとしてのヒドロキシまたはNH₂置換基が結合されておらず、そしてさらに、但し書きとして（ａ）ＸがＯを表し、ＹがCH₂を表し、そしてＡ、R¹およびR²がすべてＨを表す時、Ar¹は２−ピリジルを表さず、そして（ｂ）ＸおよびＹの両方がCH₂を表し、そしてＡ、R¹およびR²がすべてＨを表す時、Ar¹はベンゾチアゾール−２−イルを表さない〕の化合物またはその医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。 13．式（ＩＢ）〔式中、ＸはＯまたはＳを表し、ＹはCH₂または(CH₂)₂を表し、 R¹はＨ、C₁ _〜6アルキルまたはCH₂OR¹³を表し、 R²はＨ、C₁ _〜6アルキルを表すか、またはR³と一緒になって一つの結合を形成し、 R³はＨを表すか、またはR²と一緒になって一つの結合を形成し、 R¹³はＨまたはC₁ _〜6アルキルを表し、そして Ar¹は、場合により、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されたフェニルを表す〕の化合物またはその医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。 14．治療に使用するための式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物。 15．医薬上許容しうる担体または希釈剤と合わせて式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物を含有する医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437 31/4439 31/4439 31/4745 31/4745 31/502 31/502 31/5025 31/5025 Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 19/02 19/02 27/14 27/14 29/00 29/00 １０１１０１ 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 237/26 Ｃ０７Ｄ 237/26 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｐ１０５Ｚ１１９１１９ 491/052 491/052 491/147 491/147 495/04 １１１ 495/04 １１１ 495/14 495/14 Ｆ (31)優先権主張番号９６１９６４２．３ (32)優先日平成８年９月20日(1996．9．20) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ハースト，サイモンイギリス国ノッティンガムシア州エヌ・ジー２５ジェイ・ジェイ．ウェストブリッジフォード．ブレイクロード１ (72)発明者ペリー，マシューイギリス国レスターシア州エル・イー11 ４エス・エル．ラフバラ．ケニルワースアベニュー11 (72)発明者フィリップス，アイフィーオンアメリカ合衆国ニューヨーク州 14586. ウェストヘンリエッタ．カウンテスドライブ161

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、Ａ、A¹、A²およびA³は、すべてCHまたはCR⁴であるか、またはＡ、A¹、A²およびＡ³の一つは窒素であり、他はすべてCHまたはCR⁴であり、ＸはCH₂、ＯまたはS(O)_m（ここでｍは、０、１または２である）であり、Ｙは単結合、(CH₂)_n（ここでｎは、１または２である）、C=0またはCR⁵R⁶（ここでR⁵およびR⁶は、C₁ _〜6アルキルであるかもしくはそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルもしくは４−ピペリジニル環を形成する）であり、Ｚは単結合またはCH₂であり、 R¹は水素、C₁ _〜6アルキルまたはC₁ _〜6アルコキシであり、 R²は水素であり、そしてR³は水素またはC₁ _〜6アルキルであるか、またはR² はR³と一緒に一つの結合を形成し、 R⁴は、独立してOH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、アミドキシム、 CO₂R⁷、NR⁸R⁹、SO₂NR⁸R⁹、NR¹⁰C(O)R¹¹、メトキシ(場合により、CO₂R¹²によって置換されている)、C₁ _〜6アルキルまたはC₂ _〜6アルコキシ（この最後の二つの基は、場合によりNH₂、ヒドロキシまたはCO₂R¹²から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されている）であり、ｐは０、１、２、３または４であり、 R⁷、R¹⁰およびR¹¹は独立して水素もしくはC₁ _〜6アルキルであるか、またはR¹¹ はAr²であり、 R⁸およびR⁹は、独立して水素、C₁ _〜6アルキルであるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、 Ar¹およびAr²は、独立して、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリル、キノキサリニルであり、これらはいずれも場合により、CO₂H、CO₂C₁ _〜6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、C₂ _〜6アルコキシ、およびC₁ _〜6アルキル（場合により酸素が介在している）（これらの最後の四つの基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC₁ _〜6アルキルから選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されている）から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されているが、但し・Ａ、A¹、A²およびA³がフェニル環を形成する時は、（ａ）ＺはCH₂である時、またはＸがCH₂、SOもしくはSO₂である時は、ＹはC=0 ではなく、（ｂ） R⁵およびR⁶がこれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロフェニル、シクロヘキシルまたは４−ピペリジニル環を形成する時は、ＸはＯであり、（ｃ）ＸがS(O)_mまたはＯであり、そしてＹおよびＺの両方が単結合を表す時、R³はC₁ _〜6アルキルを表さず、（ｄ）Ｚが単結合であり、そしてR²およびR³が一緒になって一つの結合を表す時にのみ、R¹はC₁ _〜6アルコキシであり、（ｅ）ＸがCH₂であり、Ｚは単結合であり、R²およびR³が一緒になって一つの結合を表し、R¹は水素を表し、そして（ｉ）ＹがCH₂であり、A¹がCR⁴（ここで、R⁴は水素またはメトキシである）である時、Ar¹は４−フルオロフェニルを表さず、（ii）ＹがCH₂であり、A¹がCR⁴（ここで、R⁴はクロロである）である時、Ar¹ は３−メチルフェニルまたは４−カルボキシフェニルを表さず、（iii）ＹがCH₂であり、A¹がCR⁴（ここで、R⁴はメトキシである）である時は、Ar¹は２−メチルフェニルを表さず、（iv）Ｙが単結合であり、A¹がCR⁴(ここで、R⁴は水素である)である時は、Ar¹は４−フルオロフェニルを表さず、（ｆ）ＸがＯを表し、ＹがCH₂を表し、そしてR¹、R²、R³およびR⁴のすべてがHを表す時、Ar¹は２−ピリジルを表さず、そして（ｇ）ＸおよびＹの両方がCH₂を表し、そしてR¹、R²、R³およびR⁴のすべてがHを表す時、Ar¹はベンゾチアゾール−２−イルを表さない〕の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、アレルギーまたは炎症状態を治療するための医薬の製造における使用。２．式中、Ａ、A¹、A²およびA³がすべてCHであるか、またはＡ、A¹またはA²の一つが窒素であり、そして他がCHまたはCR⁴である、請求項１の使用。３．式中、Ar¹が場合により４−位で置換されたフェニルである、請求項１または２の使用。４．式中、ＹがCH₂である、請求項１〜３のいずれか一項の使用。５．式中、Ｚが単結合である、請求項１〜４のいずれか一項の使用。６．式中、R¹、R²およびR³がすべて水素である、請求項１〜５のいずれか一項の使用。７．式中、R⁴がNHCOMe、ニトロ、アミノ、NMe₂、NHEt、ヒドロキシ、メトキシ、 OCH₂CO₂Me、OCH₂CO₂HまたはC(NH)NHOHである、請求項１から６のいずれか一項の使用。８．請求項１の化合物が、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンズ〔ｇ〕インダゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール −４（2H）−オン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3 −ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−3a−メチル〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−4,4−ジメチル〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−イル）アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、８−クロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−ブロモフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−シクロフェニル）−８−メトキシ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、 6,8−ジクロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−３−メチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(３−プロモ−４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−アミン、２−(４−クロロ−2,6−ジニトロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−５− オキシド〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−６−オール、Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル）アセトアミド、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−N,N−ジメチル〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−７−オール、メチル｛２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕−ピラゾール−７−イル｝オキシアセテート、｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル｝オキシ酢酸、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−N,N−ジメチル−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−インデノ〔1,2 −ｃ〕ピリダジン、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−4a−メチル−2H−インデノ〔1,2−ｃ〕ピリダジン、２−(４−クロロフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ〔ｈ〕キノリン、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−８−アミン、２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−エチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、７−クロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−８−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、８−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−フェニル−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロインデノ〔1,2−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メトキシー〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（４−メチルフェニル）〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−６−カルボニトリル、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔 4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミドキシム、３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール −２−イル)キノリン、２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール −２−イル)ベンゾチアゾール、２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２ −イル)ベンゾチアゾール、２−（2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２−イル）べンゾチアゾール、３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２ −イル)キノリン、 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−(３−ピリジル)〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(２−クロロピリジン−５−イル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(２−クロロピリジン−５−イル)−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3'4'：4,5 〕チオピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン、１−(４−クロロフェニル−2,4−ジヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕ピラノ〔 2,3−ｂ〕ピリジン−３−イル)メタノール、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3',4'：4 ,5〕ピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロピリジノ〔2,3 −ｈ〕シンノリン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−７−オキシドピリジノ〔2,3−ｈ〕シンノリン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−９−オキシドピリジノ〔4,3−ｈ〕シンノリン、 2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−２−(４−メチルフェニル)ピリド〔3,4−ｈ〕シンノリン、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−ピリド〔4,3 −ｈ〕シンノリン、または医薬上許容しうるそれらの塩である、請求項１の使用。９．状態が喘息である請求項１〜８のいずれか一項記載の使用。 10．追加の但し書き：・Ａ、A¹、A²およびA³がフェニル環を形成する時、（ｈ）ＸがＳであり、Ｙが(CH₂)₂であり、Ｚが単結合であり、そしてR¹、R² 、R³およびR⁴がＨを表す時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｉ）ＸがＯであり、ＹおよびＺの両方がCH₂を表し、R¹、R²およびR³が水素であり、Ａ、A¹およびA³がCHであり、A²がCR⁴（ここでR⁴は、OH またはメトキシである）である時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｊ）ＸがＯであり、ＹがC=0であり、Ｚが単結合であり、R¹がメチルであり、R²およびR³が一緒になって一つの結合を表し、（ｉ） R⁴がＨである時、Ar¹は未置換のフェニル、３−ブロモ−、３−メトキシ−または３−メチルフェニルを表さず、そして（ii） A²がCR⁴（ここでR⁴は、ニトロまたはブロモである）である時、Ar¹は未置換のフェニル、３−ブロモーまたは３−メチルフェニルを表さず、（ｋ）ＸがＯであり、ＹがCH₂または(CH₂)₂であり、Ｚが単結合であり、R²およびR³の両方がHを表すか、または一緒になって一つの結合を表し、そしてR¹およびR⁴がHを表す時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｌ）ＸがＯであり、ＹがCH₂であり、Ｚが単結合であり、R²およびR⁴がHを表し、そして（ｉ） R¹がＨであり、そしてR³がメチルである時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ii） R¹およびR³がＨを表す時、Ar¹は４−クロロ−または４−メチルフェニルを表さず、（iii） R¹がメチルであり、そしてR³がＨである時、Ar¹未置換のフェニル、４−クロロ−または４−メチルフェニルを表さず、（ｍ）ＸがＯであり、ＹがC=0であり、Ｚが単結合であり、R²およびR³が一緒になって一つの結合を表し、そしてAr¹が未置換のフェニルであり、そして（ｉ） R¹がメチルである時、A²はCR⁴（ここでR⁴は、クロロまたはメチルである）ではなく、そして（ii） R¹がエチルである時、A²は，CR⁴（ここでR⁴はＨである）ではなく、（ｎ）ＸおよびＹの両方がCH₂を表し、Ｚが単結合であり、A²がCR⁴（ここで R⁴はＨである）であり、そして（ｉ） R¹、R²およびR³がＨを表す時、Arは未置換のフェニルまたは３−クロロフェニルを表さず、（ii） R¹がＨまたはメチルであり、そしてR²およびR³が一緒になって一つの結合を表す時、Ar¹は未置換のフェニルを表さず、（ｏ）ＸがＳであり、ＹおよびＺの両方が単結合を表し、R²およびR³が一緒になって一つの結合を表し、そしてR¹およびR⁴がＨを表す時、Ar¹は未置換のフェニル、３−クロロまたは４−メトキシフェニルを表さない：を有する、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬上許容しうるその誘導体。 11．請求項７に定義した式（Ｉ）の化合物。 12．式（ＩＡ）〔式中、ＸはＯ、S(O)_mまたはCH₂を表し、Ｙは単結合、C(R³)R⁴または(CH₂)_nを表し、ｍは０、１または２を表し、ｎは１または２を表し、ＲはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニルCO₂R⁵、 NR⁶R⁷、NR⁸C(O)R⁹、メトキシ（場合により、CO₂R¹⁰によって置換されている）、 C₁ _〜6アルキル、またはC₂ _〜6アルコキシ（これらの最後の二つの基は場合により、NH₂、ヒドロキシまたはCO₂R¹¹から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されている）を表し、 R¹およびR²の両方はＨを表すか、または一緒になって一つの結合を表し、 R³およびR⁴は、独立してC₁ _〜6アルキルを表すか、または一緒になってこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロフェニル、シクロヘキシルまたは４−ピペリジル環を形成し、 R⁶はＨ、C₁ _〜6アルキルを表すか、またはR⁷およびこれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、 R⁷はＨ、C₁ _〜6アルキル、CH₂Ar²を表すか、またはR⁶およびこれが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、 R⁹はＨ、C₁ _〜5アルキルまたはAr³を表し、 R⁵、R⁸、R¹⁰およびR¹¹は独立してＨまたはC₁ _〜6アルキルを表し、そして Ar¹はピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリル、またはキノキサリニルを表し、これらはすべて場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ（場合によりハロゲンによって置換されている）、フェノキシ、C₂ _〜6アルコキシおよびC₁ _〜6アルキル（これらの最後の三つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC₁ _〜 ₆ アルキルから選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されている）から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されており、 Ar²およびAr³は、独立して、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ（場合により、ハロゲンによって置換されている）から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されたフェニル、フェノキシ、C₂ _〜6アルコキシおよびC₁ _〜6アルキル（これらの最後の三つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC₁ _〜6アルキルから選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されている）を表すが、但しＡがヒドロキシまたはNH₂によって置換されたC₂ _〜6アルコキシを表す時、またはAr¹、Ar²およびAr³がヒドロキシによって置換されたC₂ _〜6アルコキシによって置換されている時は、酸素原子に対してαである炭素原子には適切なものとしてのヒドロキシまたはNH₂置換基が結合されておらず、そしてさらに、但し書きとして（ａ）ＸがＯを表し、ＹがCH₂を表し、そしてＡ、R¹およびR²がすべてＨを表す時、Ar¹は２−ピリジルを表さず、そして（ｂ）ＸおよびＹの両方がCH₂を表し、そしてＡ、R¹およびR²がすべてＨを表す時、Ar¹はベンゾチアゾール−２−イルを表さない〕の化合物またはその医薬上許容しうる誘導体。 13．式（ＩＢ）〔式中、ＸはＯまたはＳを表し、ＹはCH₂または(CH₂)₂を表し、 R¹はＨ、C₁ _〜6アルキルまたはCH₂OR¹³を表し、 R²はＨ、C₁ _〜6アルキルを表すか、またはR³と一緒になって一つの結合を形成し、 R³はＨを表すか、またはR²と一緒になって一つの結合を形成し、 R¹³はＨまたはC₁ _〜6アルキルを表し、そして Ar¹は、場合により、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されたフェニルを表す〕の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 14．治療に使用するための式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物。 15．医薬上許容しうる担体または希釈剤と合わせて式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合物からなる医薬組成物。