JP2787713B2 - 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩 - Google Patents
新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 「式中、R1は、置換されていてもよい低級アルキル、低
級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基を；R2
は、水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよい
アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ
基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されていてもよい
カルボキシル基、保護されていてもよいアミノ低級アル
キル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級
アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基お
よび保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基か
ら選ばれる１つ以上の基を；R3は、水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されて
いてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミ
ノ基またはニトロ基を； ［なお、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子またはR1と一緒
になって式 （式中、R4は、水素原子または低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ低
級アルキル基、低級アルキリデン基およびR4が結合する
炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ば
れる１つ以上の基を;Bは、酸素原子、硫黄原子または低
級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を示
す。）で表わされる基を示す。］を；およびＸは、ハロ
ゲン原子を示す。」 で表わされる新規なイソチアゾロ−ナフチリジンおよび
イソチアゾロ−キノリン誘導体並びにそれらの塩に関す
る。
級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基を；R2
は、水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよい
アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ
基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されていてもよい
カルボキシル基、保護されていてもよいアミノ低級アル
キル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級
アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基お
よび保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基か
ら選ばれる１つ以上の基を；R3は、水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されて
いてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミ
ノ基またはニトロ基を； ［なお、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子またはR1と一緒
になって式 （式中、R4は、水素原子または低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ低
級アルキル基、低級アルキリデン基およびR4が結合する
炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ば
れる１つ以上の基を;Bは、酸素原子、硫黄原子または低
級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を示
す。）で表わされる基を示す。］を；およびＸは、ハロ
ゲン原子を示す。」 で表わされる新規なイソチアゾロ−ナフチリジンおよび
イソチアゾロ−キノリン誘導体並びにそれらの塩に関す
る。
本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌、
とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発揮
する一般式［Ｉ］で表わされる新規な化合物およびその
塩を提供することにある。
とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発揮
する一般式［Ｉ］で表わされる新規な化合物およびその
塩を提供することにある。
［従来の技術］ 従来、キノロン系合成抗菌剤としてノルフロキサシ
ン、エノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシ
ンなどが広く臨床で用いられているが、抗菌力において
いまだ不十分な面が見られる。
ン、エノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシ
ンなどが広く臨床で用いられているが、抗菌力において
いまだ不十分な面が見られる。
［発明が解決しようとする課題］ そのため、グラム陰性菌のみならずグラム陽性菌に対
しても有効で広範囲な抗菌スペクトルを有する合成抗菌
剤の開発が望まれていた。
しても有効で広範囲な抗菌スペクトルを有する合成抗菌
剤の開発が望まれていた。
［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究
を行った結果、一般式［Ｉ］のイソチアゾロ−ナフチリ
ジンおよびイソチアゾロ−キノリン誘導体並びにそれら
の塩が、所期の目的を達成することを見出し、本発明を
完成するに至った。
を行った結果、一般式［Ｉ］のイソチアゾロ−ナフチリ
ジンおよびイソチアゾロ−キノリン誘導体並びにそれら
の塩が、所期の目的を達成することを見出し、本発明を
完成するに至った。
なお、本明細書において特にことわらないかぎり、ハ
ロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子また
はヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはペ
ンチルなどのＣ１〜５アルキル基を；低級アルコキシ基
とは、たとえば、−Ｏ−低級アルキル基（低級アルキル
基は、上記したＣ１〜５アルキル基を示す。）を；低級
アルコキシカルボニル基とは、たとえば、 低級アルキル基（低級アルキル基は、上記したＣ１〜５
アルキル基を示す。）を；低級アルキルアミノ基とは、
たとえば、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロピル
アミノなどのＣ１〜５アルキルアミノ基を；ジ−低級ア
ルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノまたは
ジエチルアミノなどのジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ基
を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチ
ル、アミノエチルまたはアミノプロピルなどのアミノ−
Ｃ１〜５アルキル基を；低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミ
ノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピル
またはプロピルアミノエチルなどのＣ１〜５アルキルア
ミノ−Ｃ１〜５アルキル基を；ジ−低級アルキルアミノ
低級アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチ
ル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルまた
はジメチルアミノプロピルなどのジ−Ｃ１〜５アルキル
アミノ−Ｃ１〜５アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキ
ル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエ
チルまたはヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃ
１〜５アルキル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、た
とえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチ
ル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチ
ル、トリクロロエチルまたはクロロプロピルなどのハロ
ゲノ−Ｃ１〜５アルキル基を；低級アルケニル基とは、
たとえば、ビニルまたはアリルなどのＣ２〜５アルケニ
ル基を；低級アルキリデン基とは、たとえば、メチレ
ン、エチリデン、プロピリデンまたはイソプロピリデン
などのＣ１〜５アルキリデン基を；シクロアルキル基と
は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ３〜６シクロア
ルキル基を；シクロアルカン環とは、たとえば、シクロ
プロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロ
ヘキサンなどのＣ３〜６シクロアルカン環を；アリール
基とは、フェニルまたはナフチル基をそれぞれ意味す
る。
ロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子また
はヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルまたはペ
ンチルなどのＣ１〜５アルキル基を；低級アルコキシ基
とは、たとえば、−Ｏ−低級アルキル基（低級アルキル
基は、上記したＣ１〜５アルキル基を示す。）を；低級
アルコキシカルボニル基とは、たとえば、 低級アルキル基（低級アルキル基は、上記したＣ１〜５
アルキル基を示す。）を；低級アルキルアミノ基とは、
たとえば、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロピル
アミノなどのＣ１〜５アルキルアミノ基を；ジ−低級ア
ルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチルアミノまたは
ジエチルアミノなどのジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ基
を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチ
ル、アミノエチルまたはアミノプロピルなどのアミノ−
Ｃ１〜５アルキル基を；低級アルキルアミノ低級アルキ
ル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミ
ノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピル
またはプロピルアミノエチルなどのＣ１〜５アルキルア
ミノ−Ｃ１〜５アルキル基を；ジ−低級アルキルアミノ
低級アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチ
ル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルまた
はジメチルアミノプロピルなどのジ−Ｃ１〜５アルキル
アミノ−Ｃ１〜５アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキ
ル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエ
チルまたはヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃ
１〜５アルキル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、た
とえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチ
ル、トリクロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチ
ル、トリクロロエチルまたはクロロプロピルなどのハロ
ゲノ−Ｃ１〜５アルキル基を；低級アルケニル基とは、
たとえば、ビニルまたはアリルなどのＣ２〜５アルケニ
ル基を；低級アルキリデン基とは、たとえば、メチレ
ン、エチリデン、プロピリデンまたはイソプロピリデン
などのＣ１〜５アルキリデン基を；シクロアルキル基と
は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ３〜６シクロア
ルキル基を；シクロアルカン環とは、たとえば、シクロ
プロパン、シクロブタン、シクロペンタンまたはシクロ
ヘキサンなどのＣ３〜６シクロアルカン環を；アリール
基とは、フェニルまたはナフチル基をそれぞれ意味す
る。
以下に、本発明を詳細に説明する。
R1は、置換されていてもよい低級アルキル、低級アル
ケニル、シクロアルキルまたはアリール基を示すが、こ
れらの置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護
されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよ
いヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケ
ニル基、ハロゲノ低級アルキル基、保護されていてもよ
い低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ
基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されてい
てもよい。
ケニル、シクロアルキルまたはアリール基を示すが、こ
れらの置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護
されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよ
いヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケ
ニル基、ハロゲノ低級アルキル基、保護されていてもよ
い低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ
基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されてい
てもよい。
カルボキシル基の保護基としては、通常当該分野で使
用される保護基が挙げられ、たとえば、接触還元、化学
的還元もしくはその他の緩和な条件で処理することによ
り脱離するエステル形成基、生体内において容易に脱離
するエステル形成基、または水もしくはアルコールで処
理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機リ
ン基もしくは有機スズ基などの特開昭59-80665号に記載
された通常のカルボキシル保護基などが挙げられる。
用される保護基が挙げられ、たとえば、接触還元、化学
的還元もしくはその他の緩和な条件で処理することによ
り脱離するエステル形成基、生体内において容易に脱離
するエステル形成基、または水もしくはアルコールで処
理することにより容易に脱離する有機シリル基、有機リ
ン基もしくは有機スズ基などの特開昭59-80665号に記載
された通常のカルボキシル保護基などが挙げられる。
アミノ基、低級アルキルアミノ基、アミノ低級アルキ
ル基および低級アルキルアミノ低級アルキル基の保護基
としては、通常当該分野で使用される保護基が挙げら
れ、たとえば、ホルミル、アセチル、ベンジルおよび特
開昭59-80665号に記載された通常のアミノ保護基などが
挙げられる。
ル基および低級アルキルアミノ低級アルキル基の保護基
としては、通常当該分野で使用される保護基が挙げら
れ、たとえば、ホルミル、アセチル、ベンジルおよび特
開昭59-80665号に記載された通常のアミノ保護基などが
挙げられる。
また、ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級アルキル
基の保護基としては、通常当該分野で使用される保護基
が挙げられ、たとえば、水またはアルコールで処理する
ことにより容易に脱離する有機シリル基並びにホルミ
ル、アセチルおよびベンジルなどの特開昭59-80665号に
記載された通常のヒドロキシル保護基などが挙げられ
る。
基の保護基としては、通常当該分野で使用される保護基
が挙げられ、たとえば、水またはアルコールで処理する
ことにより容易に脱離する有機シリル基並びにホルミ
ル、アセチルおよびベンジルなどの特開昭59-80665号に
記載された通常のヒドロキシル保護基などが挙げられ
る。
一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化
水素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、
クエン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸な
どの有機カルボン酸との塩；またはメタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチ
レンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、
たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ
金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；またはトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンも
しくはN,N′−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒
素有機塩基との塩などを挙げることができる。
水素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、
クエン酸、トリクロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸な
どの有機カルボン酸との塩；またはメタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチ
レンスルホン酸もしくはナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、
たとえば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ
金属との塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；またはトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピ
リジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−
ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンも
しくはN,N′−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒
素有機塩基との塩などを挙げることができる。
また、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩において、
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包含し、また、すべての結晶形、溶媒和物および
水和物を包含するものである。
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異
性体を包含し、また、すべての結晶形、溶媒和物および
水和物を包含するものである。
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、公知方法にしたがって得ることがで
きるが、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって
合成することができる。
きるが、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって
合成することができる。
「式中、R1、R2、R3、R4、 ＢおよびＸは、前記したと同様の意味を；R1aは、R1と
同様の置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケ
ニル、シクロアルキルまたはアリール基を；R5、水素原
子またはカルボキシル保護基を；R5aは、カルボキシル
保護基を；R6は、低級アルキル基を；X1は、Ｘと同様の
ハロゲン原子を； （なお、Yaは、水素原子またはＹと同様のハロゲン原子
を示す。）で表わされる基を示す。」 一般式［II］、［III］、［VI］、［VIIa］、［VII
b］および［VIII］の化合物の塩としては、一般式
［Ｉ］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられ
る。
同様の置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケ
ニル、シクロアルキルまたはアリール基を；R5、水素原
子またはカルボキシル保護基を；R5aは、カルボキシル
保護基を；R6は、低級アルキル基を；X1は、Ｘと同様の
ハロゲン原子を； （なお、Yaは、水素原子またはＹと同様のハロゲン原子
を示す。）で表わされる基を示す。」 一般式［II］、［III］、［VI］、［VIIa］、［VII
b］および［VIII］の化合物の塩としては、一般式
［Ｉ］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられ
る。
R5およびR5aのカルボキシル保護基としては、前述し
たカルボキシル保護基と同様の通常のカルボキシル保護
基を挙げることができる。
たカルボキシル保護基と同様の通常のカルボキシル保護
基を挙げることができる。
ついで、一般式［Ｉ］の本発明化合物の製造法を、前
述の製造ルートにしたがって、各工程についてさらに詳
細に説明する。
述の製造ルートにしたがって、各工程についてさらに詳
細に説明する。
（１）一般式［III］の化合物またはその塩は、一般式
［II］の化合物またはその塩を通常当該分野で知られて
いるケトエステル化に付すことによって得ることができ
る。
［II］の化合物またはその塩を通常当該分野で知られて
いるケトエステル化に付すことによって得ることができ
る。
（ｉ）たとえば、一般式［II］の化合物またはその塩の
カルボキシル基を常法にしたがって塩化チオニルまたは
五塩化リンなどのハロゲン化剤で酸ハライドに誘導した
後、マロン酸ジエステルのナトリウムまたはエトキシマ
グネシウムなどの金属塩と反応させ、ついで、含水溶媒
中、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を
用いて部分的にカルボキシル保護基を脱離および脱炭酸
反応に付すことによって、一般式［III］の化合物また
はその塩に誘導することができる。
カルボキシル基を常法にしたがって塩化チオニルまたは
五塩化リンなどのハロゲン化剤で酸ハライドに誘導した
後、マロン酸ジエステルのナトリウムまたはエトキシマ
グネシウムなどの金属塩と反応させ、ついで、含水溶媒
中、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸を
用いて部分的にカルボキシル保護基を脱離および脱炭酸
反応に付すことによって、一般式［III］の化合物また
はその塩に誘導することができる。
酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩との反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよぼさない
ものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；
ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテ
ルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよ
びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並びに
N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類などが挙げられ、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。
使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよぼさない
ものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；
ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテ
ルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムおよ
びジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並びに
N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類などが挙げられ、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。
マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、一般式［I
I］の化合物またはその塩から誘導される酸ハライドに
対して、等モル以上、好ましくは、１〜３倍モルであ
る。
I］の化合物またはその塩から誘導される酸ハライドに
対して、等モル以上、好ましくは、１〜３倍モルであ
る。
この反応は、通常、−50〜100℃で、５分〜30時間実
施すればよい。
施すればよい。
（ii）別法として、たとえば、アンゲバンテ・ヘミ・イ
ンターナショナル・エディション・イン・イングリッシ
ュ（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.）第18巻、第72頁（1979
年）に記載の方法に準じて、一般式［II］の化合物また
はその塩のカルボキシル基を、たとえば、N,N′−カル
ボニルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、マ
ロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、一般
式［III］の化合物またはその塩を得ることもできる。
ンターナショナル・エディション・イン・イングリッシ
ュ（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.）第18巻、第72頁（1979
年）に記載の方法に準じて、一般式［II］の化合物また
はその塩のカルボキシル基を、たとえば、N,N′−カル
ボニルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、マ
ロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、一般
式［III］の化合物またはその塩を得ることもできる。
活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム
塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、具体的
には前述の（１）（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。
塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、具体的
には前述の（１）（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。
N,N′−カルボニルジイミダゾールおよびマロン酸モ
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［II］
の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以
上、好ましくは、１〜２倍モルである。
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［II］
の化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以
上、好ましくは、１〜２倍モルである。
この反応は、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜80
℃で、５分〜30時間実施すればよい。
℃で、５分〜30時間実施すればよい。
（２）一般式［VI］の化合物またはその塩は、一般式
［III］の化合物またはその塩を、塩基の存在下、一般
式［IV］の化合物と反応させ、ついで、一般式［Ｖ］の
化合物と反応させることによって得ることができる。
［III］の化合物またはその塩を、塩基の存在下、一般
式［IV］の化合物と反応させ、ついで、一般式［Ｖ］の
化合物と反応させることによって得ることができる。
この一連の反応で使用される溶媒としては、反応に悪
影響をおよぼさないものであれば特に限定されないが、
たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳
香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
ニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよ
びジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレ
ン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類などが挙げられ、
これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用しても
よい。
影響をおよぼさないものであれば特に限定されないが、
たとえば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳
香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
ニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよ
びジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレ
ン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類などが挙げられ、
これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用しても
よい。
この反応で用いられる塩基としては、カリウムtert−
ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる。
ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［III］の化合物またはその
塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜1.2倍モル
であり、また、一般式［IV］の化合物の使用量は、一般
式［III］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上、好ましくは、１〜２倍モルである。
塩に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜1.2倍モル
であり、また、一般式［IV］の化合物の使用量は、一般
式［III］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上、好ましくは、１〜２倍モルである。
一般式［IV］の化合物との反応は、通常、０〜40℃
で、30分〜36時間実施すればよい。
で、30分〜36時間実施すればよい。
また、一般式［Ｖ］の化合物の使用量は、一般式［II
I］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であ
る。
I］の化合物またはその塩に対して、等モル以上であ
る。
一般式［Ｖ］の化合物との反応は、通常、０〜40℃
で、30分〜36時間実施すればよい。
で、30分〜36時間実施すればよい。
（３）一般式［VIIa］の化合物またはその塩は、一般式
［VI］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基
の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって
得ることができる。
［VI］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基
の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって
得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、
ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類などが挙げられ、また、こ
れらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、
ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキ
シドのようなスルホキシド類などが挙げられ、また、こ
れらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
この反応で必要に応じて用いられるフッ化塩として
は、たとえば、フッ化ナトリウムまたはフッ化カリウム
などのフッ化アルカリが挙げられ、必要に応じて用いら
れる塩基としては、たとえば、炭酸カリウム、カリウム
tert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げら
れ、それらの使用量は、一般式［VI］の化合物またはそ
の塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1.
0〜1.5倍モルである。
は、たとえば、フッ化ナトリウムまたはフッ化カリウム
などのフッ化アルカリが挙げられ、必要に応じて用いら
れる塩基としては、たとえば、炭酸カリウム、カリウム
tert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げら
れ、それらの使用量は、一般式［VI］の化合物またはそ
の塩に対して、それぞれ、等モル以上、好ましくは、1.
0〜1.5倍モルである。
この反応は、通常、０〜180℃で、30分〜30時間実施
すればよい。
すればよい。
（４）（ｉ）一般式［VIIb］の化合物またはその塩は、
たとえば、R1aがヒドロキシル、メルカプトまたはアミ
ノ基で置換された低級アルキル基であり、かつ、Yaがハ
ロゲン原子である一般式［VIIa］の化合物またはその塩
を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉
環反応に付すことによって得ることができる。
たとえば、R1aがヒドロキシル、メルカプトまたはアミ
ノ基で置換された低級アルキル基であり、かつ、Yaがハ
ロゲン原子である一般式［VIIa］の化合物またはその塩
を、フッ化塩もしくは塩基の存在下または不存在下に閉
環反応に付すことによって得ることができる。
この反応は前述の（３）で説明した閉環反応と同様の
反応条件で実施すればよい。
反応条件で実施すればよい。
（ii）別法として、一般式［VIIb］の化合物またはその
塩は、一般式［VI］の化合物またはその塩を、フッ化塩
もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付す
ことによって得ることもできる。
塩は、一般式［VI］の化合物またはその塩を、フッ化塩
もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付す
ことによって得ることもできる。
この反応で必要に応じて用いられるフッ化塩または塩
基の使用量は、一般式［VI］の化合物またはその塩に対
して、それぞれ、２倍モル以上である。
基の使用量は、一般式［VI］の化合物またはその塩に対
して、それぞれ、２倍モル以上である。
この反応は、通常、０〜180℃で、30分〜30時間実施
すればよい。
すればよい。
（５）（ｉ）一般式［VIII］の化合物またはその塩は、
一般式［VIIa］の化合物もしくはその塩または一般式
［VIIb］の化合物もしくはその塩を、たとえば、水硫化
ナトリウムのような水硫化アルカリと反応させることに
よって得ることができる。
一般式［VIIa］の化合物もしくはその塩または一般式
［VIIb］の化合物もしくはその塩を、たとえば、水硫化
ナトリウムのような水硫化アルカリと反応させることに
よって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；
並びに含水テトラヒドロフランおよび含水ジオキサンな
どの含水エーテル類などが挙げられ、また、これらの溶
媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；
並びに含水テトラヒドロフランおよび含水ジオキサンな
どの含水エーテル類などが挙げられ、また、これらの溶
媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
水硫化アルカリの使用量は、一般式［VIIa］の化合物
もしくはその塩または一般式［VIIb］の化合物もしくは
その塩に対して、等モル以上、好ましくは、３〜５倍モ
ルである。
もしくはその塩または一般式［VIIb］の化合物もしくは
その塩に対して、等モル以上、好ましくは、３〜５倍モ
ルである。
この反応は、通常、０〜100℃、好ましくは、50〜100
℃で、１時間48時間実施すればよい。
℃で、１時間48時間実施すればよい。
（ii）別法として、一般式［VIII］の化合物またはその
塩は、一般式［VIIa］の化合物もしくはその塩または一
般式［VIIb］の化合物もしくはその塩を常法にしたがっ
て酸化させ、スルフィニル体に誘導した後、ついで、得
られた化合物を、たとえば、水硫化ナトリウムのような
水硫化アルカリと反応させることによって得ることがで
きる。
塩は、一般式［VIIa］の化合物もしくはその塩または一
般式［VIIb］の化合物もしくはその塩を常法にしたがっ
て酸化させ、スルフィニル体に誘導した後、ついで、得
られた化合物を、たとえば、水硫化ナトリウムのような
水硫化アルカリと反応させることによって得ることがで
きる。
（６）一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、塩基の存
在下、一般式［VIII］の化合物またはその塩にヒドロキ
シルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることによって
得ることができる。
在下、一般式［VIII］の化合物またはその塩にヒドロキ
シルアミン−Ｏ−スルホン酸を反応させることによって
得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、含水テトラヒドロフランおよび含水ジオキサンなど
の含水エーテル類などが挙げられ、また、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、含水テトラヒドロフランおよび含水ジオキサンなど
の含水エーテル類などが挙げられ、また、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられる塩基としては、たとえば、炭酸
水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
アルカリなどの無機塩基が挙げられ、その使用量は、一
般式［VIII］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上、好ましくは、７〜８倍モルである。
水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
アルカリなどの無機塩基が挙げられ、その使用量は、一
般式［VIII］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上、好ましくは、７〜８倍モルである。
また、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸の使用量
は、一般式［VIII］の化合物またはその塩に対して、等
モル以上、好ましくは、２〜３倍モルである。
は、一般式［VIII］の化合物またはその塩に対して、等
モル以上、好ましくは、２〜３倍モルである。
この反応は、通常、０〜40℃で、10分〜５時間実施す
ればよい。
ればよい。
このようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物または
その塩を、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲ
ン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付
すことによって、またはそれらを適宜組み合わせること
によって、他の一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に誘
導することができる。
その塩を、たとえば、酸化、還元、転位、置換、ハロゲ
ン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付
すことによって、またはそれらを適宜組み合わせること
によって、他の一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に誘
導することができる。
上で述べた製造法における一般式［II］、［III］、
［VI］、［VIIa］、［VIIb］および［VIII］の化合物に
おいて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、
互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性
体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物およ
びすべての結晶形を使用することができる。
［VI］、［VIIa］、［VIIb］および［VIII］の化合物に
おいて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、
互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性
体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物およ
びすべての結晶形を使用することができる。
一般式［II］、［III］、［VI］、［VIIa］、［VII
b］および［VIII］の化合物において、アミノ基、ヒド
ロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あ
らかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反
応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離すること
ができる。
b］および［VIII］の化合物において、アミノ基、ヒド
ロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あ
らかじめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反
応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離すること
ができる。
また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのま
まつぎの反応に用いてもよい。
まつぎの反応に用いてもよい。
つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一
般式［II］の化合物またはその塩の製造法について説明
する。
般式［II］の化合物またはその塩の製造法について説明
する。
一般式［II］の化合物またはその塩は、公知方法にし
たがって得ることができるが、たとえば、つぎに示す製
造ルートにしたがって合成することができる。
たがって得ることができるが、たとえば、つぎに示す製
造ルートにしたがって合成することができる。
「式中、R3、R5、R5a、 およびＸは、前記したと同様の意味を有し；R5bは、R5
と同様のカルボキシル保護基を；R2aは、水素原子また
はR2と同様の保護されていてもよいアミノ基、保護され
ていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキル
アミノ基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル
基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アル
キル基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基もしく
は保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基を；
R2bは、R2と同様の低級アルキル基を；R2cは、水素原子
またはR2と同様の低級アルキル基を示す。」 一般式［Ｘ］、［XI］または［XVII］の化合物もしく
はそれらの塩において、２つのR5bは同一または異なっ
ていてもよい。
と同様のカルボキシル保護基を；R2aは、水素原子また
はR2と同様の保護されていてもよいアミノ基、保護され
ていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキル
アミノ基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル
基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アル
キル基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基もしく
は保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基を；
R2bは、R2と同様の低級アルキル基を；R2cは、水素原子
またはR2と同様の低級アルキル基を示す。」 一般式［Ｘ］、［XI］または［XVII］の化合物もしく
はそれらの塩において、２つのR5bは同一または異なっ
ていてもよい。
一般式［IX］、［XI］、［XII］、［XIII］、［XI
V］、［XV］、［XVI］、［XVII］、［XVIII］、［II
a］、［IIb］および［IIc］の化合物の塩としては、一
般式［Ｉ］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げら
れる。
V］、［XV］、［XVI］、［XVII］、［XVIII］、［II
a］、［IIb］および［IIc］の化合物の塩としては、一
般式［Ｉ］の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げら
れる。
また、一般式［Ｘ］および［XII］の化合物の活性メ
チレンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウム
またはリチウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられ
る。
チレンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウム
またはリチウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられ
る。
ついで、一般式［II］の化合物またはその塩の製造法
を前述の製造ルートにしたがってさらに詳細に説明す
る。
を前述の製造ルートにしたがってさらに詳細に説明す
る。
一般式［IX］の化合物またはその塩を米国特許第3,59
0,036号に記載の方法に準じて、一般式［Ｘ］の化合物
またはその塩と反応させることによって、一般式［XI］
の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の脱保護お
よび脱炭酸反応に付し、ついで、カルボキシル保護基を
導入することによって、一般式［XII］の化合物または
その塩に誘導することができる。
0,036号に記載の方法に準じて、一般式［Ｘ］の化合物
またはその塩と反応させることによって、一般式［XI］
の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の脱保護お
よび脱炭酸反応に付し、ついで、カルボキシル保護基を
導入することによって、一般式［XII］の化合物または
その塩に誘導することができる。
これをケーミシェ・ベリヒテ（Chem.Ber.）第99巻、
第2407頁（1966年）に記載の方法に準じて、一般式［XI
II］の化合物またはその塩に誘導することができる。
第2407頁（1966年）に記載の方法に準じて、一般式［XI
II］の化合物またはその塩に誘導することができる。
さらに、一般式［XIII］の化合物またはその塩をジア
ゾアルカンと反応させることによって、一般式［XIV］
の化合物またはその塩に誘導することができる。
ゾアルカンと反応させることによって、一般式［XIV］
の化合物またはその塩に誘導することができる。
一般式［IIa］の化合物またはその塩は、通常のシク
ロプロパン環を形成する反応、具体的には、一般式［XI
II］の化合物もしくはその塩または一般式［XIV］の化
合物もしくはその塩を水素化ナトリウムまたはカリウム
tert−ブトキシドなどの塩基の存在下に、ヨウ化トリメ
チルスルホキソニウムと反応させ、一般式［XV］の化合
物またはその塩に誘導し、ついで、脱保護、還元、アミ
ノ化、クルチウス（Curtius）反応もしくはアルキル化
などの自体公知の反応に付すことによって、またはこれ
らの反応を適宜組み合わせることによって得ることがで
きる。
ロプロパン環を形成する反応、具体的には、一般式［XI
II］の化合物もしくはその塩または一般式［XIV］の化
合物もしくはその塩を水素化ナトリウムまたはカリウム
tert−ブトキシドなどの塩基の存在下に、ヨウ化トリメ
チルスルホキソニウムと反応させ、一般式［XV］の化合
物またはその塩に誘導し、ついで、脱保護、還元、アミ
ノ化、クルチウス（Curtius）反応もしくはアルキル化
などの自体公知の反応に付すことによって、またはこれ
らの反応を適宜組み合わせることによって得ることがで
きる。
一般式［IIb］の化合物またはその塩は、一般式［XII
I］の化合物またはその塩を、通常の脱保護および脱炭
酸反応に付すことによって、一般式［XVI］の化合物ま
たはその塩に誘導し、ついで、これをジアゾアルカンと
1,3−双極子付加反応に付し、さらに加熱脱窒素させる
ことによって得ることができる。
I］の化合物またはその塩を、通常の脱保護および脱炭
酸反応に付すことによって、一般式［XVI］の化合物ま
たはその塩に誘導し、ついで、これをジアゾアルカンと
1,3−双極子付加反応に付し、さらに加熱脱窒素させる
ことによって得ることができる。
また、別法として一般式［IIb］の化合物またはその
塩は、一般式［XV］の化合物またはその塩を通常の脱保
護および脱炭酸反応に付しても得ることができる。
塩は、一般式［XV］の化合物またはその塩を通常の脱保
護および脱炭酸反応に付しても得ることができる。
一般式［XVI］の化合物またはその塩を臭素または塩
素を用いて付加反応に付した後、たとえば、1,8−ジア
ザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）のよう
な塩基を作用させ、ついで、一般式［Ｘ］の化合物また
はその塩を反応させ、一般式［XVII］の化合物またはそ
の塩に誘導し、ついで、これを通常の脱保護および脱炭
酸反応に付し、さらに、カルボキシル保護基を導入する
ことによって、一般式［XVIII］の化合物またはその塩
に誘導することができる。さらに、一般式［XVIII］の
化合物またはその塩を、脱保護、還元、アミノ化、クル
チウス反応もしくはアルキル化などの自体公知の反応に
付すことによって、またはこれらの反応を適宜組み合わ
せることによって、一般式［IIc］の化合物またはその
塩を得ることができる。
素を用いて付加反応に付した後、たとえば、1,8−ジア
ザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）のよう
な塩基を作用させ、ついで、一般式［Ｘ］の化合物また
はその塩を反応させ、一般式［XVII］の化合物またはそ
の塩に誘導し、ついで、これを通常の脱保護および脱炭
酸反応に付し、さらに、カルボキシル保護基を導入する
ことによって、一般式［XVIII］の化合物またはその塩
に誘導することができる。さらに、一般式［XVIII］の
化合物またはその塩を、脱保護、還元、アミノ化、クル
チウス反応もしくはアルキル化などの自体公知の反応に
付すことによって、またはこれらの反応を適宜組み合わ
せることによって、一般式［IIc］の化合物またはその
塩を得ることができる。
さらに、一般式［IX］、［XI］、［XII］、［XII
I］、［XIV］、［XV］、［XVI］、［XVII］および［XVI
II］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基また
はカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれら
の基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知
の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
I］、［XIV］、［XV］、［XVI］、［XVII］および［XVI
II］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基また
はカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれら
の基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知
の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上で述べた製造法における一般式［IX］、［XI］、
［XII］、［XIII］、［XIV］、［XV］、［XVI］、［XVI
I］、［XVIII］、［IIa］、［IIb］および［IIc］の化
合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体、互変異性体など）が存在する場合、これらすべて
の異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和
物およびすべての結晶形を使用することができる。
［XII］、［XIII］、［XIV］、［XV］、［XVI］、［XVI
I］、［XVIII］、［IIa］、［IIb］および［IIc］の化
合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体、互変異性体など）が存在する場合、これらすべて
の異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水和
物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、反応終了後、反応目的物は単離せずに、そのま
まつぎの反応に用いてもよい。
まつぎの反応に用いてもよい。
このようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物または
その塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなど
の常法にしたがって単離精製することができる。
その塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなど
の常法にしたがって単離精製することができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に
使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤
を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠
剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射
剤などの形態で経口または非経口で投与することができ
る。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年
齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、
通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注
射、点滴、直腸部位への投与など）的投与により、１
日、0.1〜100mg/Kgを１回から数回に分割して投与すれ
ばよい。
使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤
を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠
剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸
濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射
剤などの形態で経口または非経口で投与することができ
る。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年
齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、
通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注
射、点滴、直腸部位への投与など）的投与により、１
日、0.1〜100mg/Kgを１回から数回に分割して投与すれ
ばよい。
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を
説明する。
説明する。
1.抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERA
PY）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］にしたが
い、ハート・インフュージョン・ブロース（Heart Infu
sion broth）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養し、
菌量を106個/mlに調整した菌液１白金耳を、薬剤を含む
ハート・インフュージョン・アガー（Heart Infusion a
gar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時間培
養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止さ
れた最小濃度をもってMIC（μg/ml）とした。
PY）第29巻、第１号、第76〜79頁（1981年）］にしたが
い、ハート・インフュージョン・ブロース（Heart Infu
sion broth）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養し、
菌量を106個/mlに調整した菌液１白金耳を、薬剤を含む
ハート・インフュージョン・アガー（Heart Infusion a
gar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時間培
養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止さ
れた最小濃度をもってMIC（μg/ml）とした。
その結果を表−１に示す。
なお、表−１中の記号はつぎの意味を示す。
＊：β−ラクタマーゼ産生菌 ＊＊:MRSA［メチシリン（Methicillin）耐性黄色ブドウ
球菌］ 被検化合物Ａ 7,9−ジシクロプロピル−６−フルオロ−2,3,4,9−テ
トラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4−ジ
オン ［発明の効果］ 以上の結果から、本発明化合物は、優れた抗菌作用を
発揮することが容易に理解できる。
球菌］ 被検化合物Ａ 7,9−ジシクロプロピル−６−フルオロ−2,3,4,9−テ
トラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4−ジ
オン ［発明の効果］ 以上の結果から、本発明化合物は、優れた抗菌作用を
発揮することが容易に理解できる。
［実施例］ つぎに本発明化合物の製造法を具体的に参考例および
実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定され
るものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であ
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
キーゼルゲル60、アート.7734［Kieselgel 60、Art.773
4（メルク社製）］を用いた。
り、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
キーゼルゲル60、アート.7734［Kieselgel 60、Art.773
4（メルク社製）］を用いた。
また、以下に使用される略号は、つぎの意味を有す
る。
る。
Me;メチル Et;エチル Z;ベンジルオキシカルボニル d1−TFA;重トリフルオロ酢酸 参考例１ 60％水素化ナトリウム5.57gをN,N−ジメチルホルムア
ミド260mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、マロン酸
ジ−tert−ブチルエステル30.0gを１時間を要して滴下
し、同温度で10分間撹拌した後、得られた混合物に2,3,
4,5−テトラフルオロ安息香酸エチルエステル25.7gを加
え、室温で10時間撹拌する。反応混合物を水800mlおよ
び酢酸エチル300mlの混合溶媒に加え、6N塩酸でpH3に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をトリフルオロ酢酸100mlに溶解させ、室温で20時間撹
拌する。減圧下に反応混合物を濃縮した後、得られた残
留物にジエチルエーテル150mlおよび水400mlを順次加
え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にトル
エン60mlを加え、1.5時間還流する。減圧下に反応混合
物を濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結
晶を取すれば、４−カルボキシメチル−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル15.4g（収率50.8％）
を得る。
ミド260mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、マロン酸
ジ−tert−ブチルエステル30.0gを１時間を要して滴下
し、同温度で10分間撹拌した後、得られた混合物に2,3,
4,5−テトラフルオロ安息香酸エチルエステル25.7gを加
え、室温で10時間撹拌する。反応混合物を水800mlおよ
び酢酸エチル300mlの混合溶媒に加え、6N塩酸でpH3に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をトリフルオロ酢酸100mlに溶解させ、室温で20時間撹
拌する。減圧下に反応混合物を濃縮した後、得られた残
留物にジエチルエーテル150mlおよび水400mlを順次加
え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にトル
エン60mlを加え、1.5時間還流する。減圧下に反応混合
物を濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結
晶を取すれば、４−カルボキシメチル−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル15.4g（収率50.8％）
を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01710 参考例２ ４−カルボキシメチル−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル15.0gをジエチルエーテル25mlに溶解
させ、室温でジフェニルジアゾメタン−石油エーテル溶
液を赤色が消失しなくなるまで滴下する。析出結晶を
取すれば、４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−
2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル22.2g（収
率90.6％）を得る。
酸エチルエステル15.0gをジエチルエーテル25mlに溶解
させ、室温でジフェニルジアゾメタン−石油エーテル溶
液を赤色が消失しなくなるまで滴下する。析出結晶を
取すれば、４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−
2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル22.2g（収
率90.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01730 参考例３ ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2,3,5−
トリフルオロ安息香酸エチルエステル32.3gをN,N−ジメ
チルホルムアミド240mlに溶解させ、この溶液にパラホ
ルムアルデヒド2.38gおよびナトリウムエチラート51mg
を加えた後、室温で２時間撹拌する。反応混合物に酢酸
エチル250mlおよび水600mlを順次加え、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれ
ば、４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル24.0g（収率69.4％）を得る。
トリフルオロ安息香酸エチルエステル32.3gをN,N−ジメ
チルホルムアミド240mlに溶解させ、この溶液にパラホ
ルムアルデヒド2.38gおよびナトリウムエチラート51mg
を加えた後、室温で２時間撹拌する。反応混合物に酢酸
エチル250mlおよび水600mlを順次加え、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれ
ば、４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル24.0g（収率69.4％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例４ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシエチル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチル
エステル24.0gを塩化メチレン240mlに溶解させ、この溶
液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド6.6gを加えた
後、トリエチルアミン11.6gを10分間を要して滴下し、
同温度で１時間撹拌する。反応混合物に水200mlを加
え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去すれば、４−（１−ジフェニルメトキシカル
ボニルビニル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチル
エステル22.9g（収率99.3％）を得る。
ロキシエチル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチル
エステル24.0gを塩化メチレン240mlに溶解させ、この溶
液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド6.6gを加えた
後、トリエチルアミン11.6gを10分間を要して滴下し、
同温度で１時間撹拌する。反応混合物に水200mlを加
え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去すれば、４−（１−ジフェニルメトキシカル
ボニルビニル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチル
エステル22.9g（収率99.3％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例５ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−
2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル9.9gをア
ニソール40mlに溶解させ、この溶液にトリフルオロ酢酸
40mlを加えた後、室温で１時間撹拌する。減圧下に反応
混合物を濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサン100ml
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整
した後、水層を分取する。分取した水層に酢酸エチル10
0mlを加え、6N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去すれば、４−（１−カルボキシビニ
ル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル6.0
g（収率97.3％）を得る。
2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル9.9gをア
ニソール40mlに溶解させ、この溶液にトリフルオロ酢酸
40mlを加えた後、室温で１時間撹拌する。減圧下に反応
混合物を濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサン100ml
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整
した後、水層を分取する。分取した水層に酢酸エチル10
0mlを加え、6N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去すれば、４−（１−カルボキシビニ
ル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル6.0
g（収率97.3％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01710,1695（sh） 参考例６ ４−（１−カルボキシビニル）−2,3,5−トリフルオ
ロ安息香酸エチルエステル2.36gをN,N−ジメチルホルム
アミド47mlに溶解させ、130〜140℃で７時間撹拌する。
減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれ
ば、2,3,5−トリフルオロ−４−ビニル安息香酸エチル
エステル1.55g（収率82.1％）を得る。
ロ安息香酸エチルエステル2.36gをN,N−ジメチルホルム
アミド47mlに溶解させ、130〜140℃で７時間撹拌する。
減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれ
ば、2,3,5−トリフルオロ−４−ビニル安息香酸エチル
エステル1.55g（収率82.1％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例７ 2,3,5−トリフルオロ−４−ビニル安息香酸エチルエ
ステル1.5gをテトラヒドロフラン15mlに溶解させ、この
溶液に氷冷下、ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液
（予めＮ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア2.5gから調製し
た）を加えた後、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応
混合物を濃縮し、得られた残留物をキシレン30mlに溶解
させ、１時間還流する。減圧下に反応混合物を濃縮すれ
ば、４−シクロプロピル−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル1.5g（収率94.3％）を得る。
ステル1.5gをテトラヒドロフラン15mlに溶解させ、この
溶液に氷冷下、ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液
（予めＮ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア2.5gから調製し
た）を加えた後、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応
混合物を濃縮し、得られた残留物をキシレン30mlに溶解
させ、１時間還流する。減圧下に反応混合物を濃縮すれ
ば、４−シクロプロピル−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル1.5g（収率94.3％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01715 参考例８ 参考例１、２、３、４、５、６および７と同様にし
て、つぎの化合物を得る。
て、つぎの化合物を得る。
４−シクロプロピル−2,5−ジフルオロ安息香酸エチ
ルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例９ 60％水素化ナトリウム2.5gをN,N−ジメチルホルムア
ミド230mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、ヨウ化ト
リメチルスルホキソニウム13.7gを加え、室温で１時間
撹拌した後、得られた混合物に４−（１−ジフェニルメ
トキシカルボニルビニル）−2,3,5−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル22.9gを加え、同温度で２時間撹拌
する。反応混合物に酢酸エチル250mlおよび水700mlを順
次加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；トルエン）で精製すれば、４−（１−ジフ
ェニルメトキシカルボニルシクロプロピル）−2,3,5−
トリフルオロ安息香酸エチルエステル15.8g（収率66.9
％）を得る。
ルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例９ 60％水素化ナトリウム2.5gをN,N−ジメチルホルムア
ミド230mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、ヨウ化ト
リメチルスルホキソニウム13.7gを加え、室温で１時間
撹拌した後、得られた混合物に４−（１−ジフェニルメ
トキシカルボニルビニル）−2,3,5−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル22.9gを加え、同温度で２時間撹拌
する。反応混合物に酢酸エチル250mlおよび水700mlを順
次加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；トルエン）で精製すれば、４−（１−ジフ
ェニルメトキシカルボニルシクロプロピル）−2,3,5−
トリフルオロ安息香酸エチルエステル15.8g（収率66.9
％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01725 参考例10 ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル1
2.2gをアニソール60mlに溶解させ、この溶液にトリフル
オロ酢酸60mlを加えた後、室温で２時間撹拌する。減圧
下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサ
ンを加えて結晶を取すれば、４−（１−カルボキシシ
クロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチル
エステル7.1g（収率91.7％）を得る。
ピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル1
2.2gをアニソール60mlに溶解させ、この溶液にトリフル
オロ酢酸60mlを加えた後、室温で２時間撹拌する。減圧
下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサ
ンを加えて結晶を取すれば、４−（１−カルボキシシ
クロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチル
エステル7.1g（収率91.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01715,1685 参考例11 参考例１、２、３、４、９および10と同様にして、つ
ぎの化合物を得る。
ぎの化合物を得る。
６−（１−カルボキシシクロプロピル）−２−クロロ
−５−フルオロニコチン酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01710,1690 参考例12 ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−2,3,5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル6.6gをN,N−ジメチ
ルホルムアミド66mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、ク
ロル炭酸エチル3.0gおよびトリエチルアミン2.8gを加え
た後、同温度で30分間撹拌する。ついで、氷冷下、アジ
化ナトリウム1.9gを加え、同温度で１時間撹拌する。反
応混合物に酢酸エチル120mlおよび水250mlを順次加え、
2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をジオキサン60mlおよびベンジルア
ルコール4.9gの混合溶媒に溶解させ、１時間還流する。
減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれ
ば、４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロ
プロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエス
テル7.8g（収率86.7％）を得る。
−５−フルオロニコチン酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01710,1690 参考例12 ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−2,3,5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル6.6gをN,N−ジメチ
ルホルムアミド66mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、ク
ロル炭酸エチル3.0gおよびトリエチルアミン2.8gを加え
た後、同温度で30分間撹拌する。ついで、氷冷下、アジ
化ナトリウム1.9gを加え、同温度で１時間撹拌する。反
応混合物に酢酸エチル120mlおよび水250mlを順次加え、
2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をジオキサン60mlおよびベンジルア
ルコール4.9gの混合溶媒に溶解させ、１時間還流する。
減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれ
ば、４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロ
プロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエス
テル7.8g（収率86.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01735,1700 同様にして、つぎの化合物を得る。
６−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチル
エステル IR（KBr）cm-1；νC=01730,1685 参考例13 参考例１、２、３、４、９、10および12と同様にし
て、つぎの化合物を得る。
ロピル）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸エチル
エステル IR（KBr）cm-1；νC=01730,1685 参考例13 参考例１、２、３、４、９、10および12と同様にし
て、つぎの化合物を得る。
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−2,5−ジフルオロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01720,1700 参考例14 ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル5.6gをエタノール34mlおよびジオキサン34mlの混合溶
媒に溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液34mlを加えた
後、室温で１時間撹拌する。反応混合物に水150mlを加
え、2N塩酸でpH1に調整した後、酢酸エチル150mlを加
え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にｎ−
ヘキサンを加えて結晶を取すれば、４−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−2,3,5−
トリフルオロ安息香酸5.17g（収率99.4％）を得る。
ロピル）−2,5−ジフルオロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01720,1700 参考例14 ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル5.6gをエタノール34mlおよびジオキサン34mlの混合溶
媒に溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液34mlを加えた
後、室温で１時間撹拌する。反応混合物に水150mlを加
え、2N塩酸でpH1に調整した後、酢酸エチル150mlを加
え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にｎ−
ヘキサンを加えて結晶を取すれば、４−（１−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−2,3,5−
トリフルオロ安息香酸5.17g（収率99.4％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01710,1675 同様にして、つぎの化合物を得る。
４−シクロプロピル−2,3,5−トリフルオロ安息香酸 IR（KBr）cm-1；νC=01700 ６−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸 IR（KBr）cm-1；νC=01725,1695 参考例15 ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸7.50gを無水テ
トラヒドロフラン75mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、
N,N′−カルボニルジイミダゾール4.99gを加え、室温で
１時間撹拌した後、得られた混合物にエトキシカルボニ
ル酢酸のマグネシウム塩4.40gを加え、同温度で20時間
撹拌する。反応混合物を酢酸エチル150mlおよび水200ml
の混合溶媒に加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝50:1）で精製すれば、４−（１
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル8.1
0g（収率90.6％）を得る。
ロピル）−２−クロロ−５−フルオロニコチン酸 IR（KBr）cm-1；νC=01725,1695 参考例15 ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸7.50gを無水テ
トラヒドロフラン75mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、
N,N′−カルボニルジイミダゾール4.99gを加え、室温で
１時間撹拌した後、得られた混合物にエトキシカルボニ
ル酢酸のマグネシウム塩4.40gを加え、同温度で20時間
撹拌する。反応混合物を酢酸エチル150mlおよび水200ml
の混合溶媒に加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝50:1）で精製すれば、４−（１
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル8.1
0g（収率90.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01725,1700（sh） 同様にして、つぎの化合物を得る。
４−シクロプロピル−2,3,5−トリフルオロベンゾイ
ル酢酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01740,1685 ６−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−２−クロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸
エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01705 参考例16 ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル
エステル3.00gを無水テトラヒドロフラン30mlに溶解さ
せ、この溶液に氷冷下、60％水素化ナトリウム303mgを
加え、室温で15分間撹拌した後、得られた混合物にシク
ロプロピルイソチオシアネート820mgを加え、同温度で2
4時間撹拌する。ついで、反応混合物にヨウ化メチル1.0
8gを加え、室温で23時間撹拌する。反応混合物を酢酸エ
チル100mlおよび水100mlの混合液に加え、2N塩酸でpH7.
0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝1:4）で精製すれば、２［４−（１−
ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−2,
3,5−トリフルオロベンゾイル］−３−シクロプロピル
アミノ−３−メチルチオアクリル酸エチルエステル2.09
g（収率55.3％）を得る。
ル酢酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01740,1685 ６−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−２−クロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸
エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01705 参考例16 ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル
エステル3.00gを無水テトラヒドロフラン30mlに溶解さ
せ、この溶液に氷冷下、60％水素化ナトリウム303mgを
加え、室温で15分間撹拌した後、得られた混合物にシク
ロプロピルイソチオシアネート820mgを加え、同温度で2
4時間撹拌する。ついで、反応混合物にヨウ化メチル1.0
8gを加え、室温で23時間撹拌する。反応混合物を酢酸エ
チル100mlおよび水100mlの混合液に加え、2N塩酸でpH7.
0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝1:4）で精製すれば、２［４−（１−
ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−2,
3,5−トリフルオロベンゾイル］−３−シクロプロピル
アミノ−３−メチルチオアクリル酸エチルエステル2.09
g（収率55.3％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01710 同様にして、表−２の化合物を得る。
表−２中のR1a、R2、 およびＸは、つぎの式で表わされる化合物の置換基を示
す。
す。
参考例17 ２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル］−
３−シクロプロピルアミノ−３−メチルチオアクリル酸
エチルエステル2.07gをジメチルスルホキシド21mlに溶
解させ、この溶液に炭酸カリウム626mgを加え、90〜100
℃で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル100mlお
よび水100mlの混合溶媒に加え、2N塩酸でpH1.5に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチ
ル＝5:1）で精製すれば、７−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−２−メチルチオ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル32
0mg（収率16.0％）を得る。
クロプロピル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル］−
３−シクロプロピルアミノ−３−メチルチオアクリル酸
エチルエステル2.07gをジメチルスルホキシド21mlに溶
解させ、この溶液に炭酸カリウム626mgを加え、90〜100
℃で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル100mlお
よび水100mlの混合溶媒に加え、2N塩酸でpH1.5に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチ
ル＝5:1）で精製すれば、７−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−２−メチルチオ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル32
0mg（収率16.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01715 同様にして、表−３の化合物を得る。
表−３中のR1a、R2および は、つぎの式で表わされる化合物の置換基を示す。
参考例18 ７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−２
−メチルチオ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチルエステル310mgをエタノール6mlに
懸濁させ、この懸濁液に70％水硫化ナトリウム140mgを
加え、５時間還流する。反応混合物を酢酸エチル50mlお
よび水50mlの混合溶媒に加え、2N塩酸でpH1.5に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタ
ノール＝50:1）で精製すれば、７−（１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−２−メルカプト−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル270mg（収率89.4％）を得る。
ロピル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−２
−メチルチオ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチルエステル310mgをエタノール6mlに
懸濁させ、この懸濁液に70％水硫化ナトリウム140mgを
加え、５時間還流する。反応混合物を酢酸エチル50mlお
よび水50mlの混合溶媒に加え、2N塩酸でpH1.5に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタ
ノール＝50:1）で精製すれば、７−（１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロ
ピル−6,8−ジフルオロ−２−メルカプト−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル270mg（収率89.4％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01690（sh）,1650 同様にして、表−４の化合物を得る。
表−４中のR1、R2および は、つぎの式で表わされる化合物の置換基を示す。
実施例１ ７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−２
−メルカプト−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチルエステル240mgをテトラヒドロフ
ラン2.4mlおよび水12mlの混合溶媒に懸濁させ、この懸
濁液に炭酸水素ナトリウム294mgを加え、室温で15分間
撹拌する。反応混合物にヒドロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸121mgを加え、室温で２時間撹拌する。反応混合
物をクロロホルム50mlおよび水20mlの混合溶媒に加え、
2N塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取する。分取
した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を
取すれば、７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−９−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロイソチアゾロ［5,4−
ｂ］キノリン−3,4−ジオン150mg（収率66.4％）を得
る。
ロピル）−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−２
−メルカプト−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸エチルエステル240mgをテトラヒドロフ
ラン2.4mlおよび水12mlの混合溶媒に懸濁させ、この懸
濁液に炭酸水素ナトリウム294mgを加え、室温で15分間
撹拌する。反応混合物にヒドロキシルアミン−Ｏ−スル
ホン酸121mgを加え、室温で２時間撹拌する。反応混合
物をクロロホルム50mlおよび水20mlの混合溶媒に加え、
2N塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取する。分取
した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を
取すれば、７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−９−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロイソチアゾロ［5,4−
ｂ］キノリン−3,4−ジオン150mg（収率66.4％）を得
る。
IR（KBr）cm-1；νC=01720（sh）,1695 同様にして、表−５の化合物を得る。
表−５中のR1、R2および は、つぎの式で表わされる化合物の置換基を示す。
実施例２ 30％臭化水素−酢酸溶液1.1mlに、氷冷下、７−（１
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
９−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−2,3,4,9−テト
ラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4−ジオ
ン110mgを加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、得られた残留物にクロロホルム5mlおよび
水5mlを順次加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
7.5に調整する。析出晶を取すれば、７−（１−アミ
ノシクロプロピル）−９−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロイソチアゾロ［5,4−
ｂ］キノリン−3,4−ジオン33mg（収率41.5％）を得
る。
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
９−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−2,3,4,9−テト
ラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4−ジオ
ン110mgを加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、得られた残留物にクロロホルム5mlおよび
水5mlを順次加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH
7.5に調整する。析出晶を取すれば、７−（１−アミ
ノシクロプロピル）−９−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロイソチアゾロ［5,4−
ｂ］キノリン−3,4−ジオン33mg（収率41.5％）を得
る。
融点;273〜276℃ （再結溶媒；クロロホルム−エタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01610 NMR（d1−TFA）δ値； 1.10〜2.30（8H,m）,3.80〜4.30（1H,m）， 8.18（1H,dd,J＝2.0Hz,J＝9.5Hz） 実施例３ 30％臭化水素−酢酸溶液0.7mlに、氷冷下、７−（１
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
6,8−ジフルオロ−９−エチル−2,3,4,9−テトラヒドロ
イソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4−ジオン70mgを
加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応混合物を濃
縮し、得られた残留物にクロロホルムを加えて結晶を
取し、エタノールで洗浄すれば、７−（１−アミノシク
ロプロピル）−6,8−ジフルオロ−９−エチル−2,3,4,9
−テトラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4
−ジオンの臭化水素酸塩44mg（収率70.9％）を得る。
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
6,8−ジフルオロ−９−エチル−2,3,4,9−テトラヒドロ
イソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4−ジオン70mgを
加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応混合物を濃
縮し、得られた残留物にクロロホルムを加えて結晶を
取し、エタノールで洗浄すれば、７−（１−アミノシク
ロプロピル）−6,8−ジフルオロ−９−エチル−2,3,4,9
−テトラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4
−ジオンの臭化水素酸塩44mg（収率70.9％）を得る。
融点；＞280℃ （再結溶媒；クロロホルム−メタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01665 NMR（d1−TFA）δ値； 1.30〜2.30（7H,m）,4.76（2H,q,J＝7.5Hz）， 8.29（1H,dd,J＝1.5Hz,J＝9.0Hz） 同様にして、つぎの化合物を得る。
７−（１−アミノシクロプロピル）−6,8−ジフルオ
ロ−９−（2,4−ジフルオロフェニル）−2,3,4,9−テト
ラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4−ジオ
ンの臭化水素酸塩 融点;246〜250℃ （再結溶媒；クロロホルム−メタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01665 NMR（d1−TFA）δ値； 1.20〜2.10（4H,m）,6.80〜8.50（4H,m） ７−（１−アミノシクロプロピル）−９−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロイソチア
ゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4−ジオンの臭化水素酸塩 融点；＞280℃ （再結溶媒；クロロホルム−メタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01660 NMR（d1−TFA）δ値； 1.30〜2.20（8H,m）,3.80〜4.30（1H,m）， 8.42（1H,d,J＝9.5Hz）,8.91（1H,d,J＝6Hz） ７−（１−アミノシクロプロピル）−９−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロイソチア
ゾロ［5,4−ｂ］−8,9−ナフチリジン−3,4−ジオンの
臭化水素酸塩 融点;247〜252℃ （再結溶媒；クロロホルム−メタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01665 NMR（d1−TFA）δ値； 1.10〜2.60（8H,m）,3.60〜4.20（1H,m）， 8.63（1H,d,J＝10.5Hz）
ロ−９−（2,4−ジフルオロフェニル）−2,3,4,9−テト
ラヒドロイソチアゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4−ジオ
ンの臭化水素酸塩 融点;246〜250℃ （再結溶媒；クロロホルム−メタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01665 NMR（d1−TFA）δ値； 1.20〜2.10（4H,m）,6.80〜8.50（4H,m） ７−（１−アミノシクロプロピル）−９−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロイソチア
ゾロ［5,4−ｂ］キノリン−3,4−ジオンの臭化水素酸塩 融点；＞280℃ （再結溶媒；クロロホルム−メタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01660 NMR（d1−TFA）δ値； 1.30〜2.20（8H,m）,3.80〜4.30（1H,m）， 8.42（1H,d,J＝9.5Hz）,8.91（1H,d,J＝6Hz） ７−（１−アミノシクロプロピル）−９−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−2,3,4,9−テトラヒドロイソチア
ゾロ［5,4−ｂ］−8,9−ナフチリジン−3,4−ジオンの
臭化水素酸塩 融点;247〜252℃ （再結溶媒；クロロホルム−メタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01665 NMR（d1−TFA）δ値； 1.10〜2.60（8H,m）,3.60〜4.20（1H,m）， 8.63（1H,d,J＝10.5Hz）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−187472（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−175485（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−193275（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 513/04,513/06,513/14,513/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 「式中、R1は、置換されていてもよい低級アルキル、低
級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基を；R2
は、水素原子、低級アルキル基、保護されていてもよい
アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ
基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されていてもよい
カルボキシル基、保護されていてもよいアミノ低級アル
キル基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級
アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基お
よび保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基か
ら選ばれる１つ以上の基を；R3は、水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、保護されて
いてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミ
ノ基またはニトロ基を； ［なお、Ｙは、水素原子、ハロゲン原子またはR1と一緒
になって式 （式中、R4は、水素原子または低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ低
級アルキル基、低級アルキリデン基およびR4が結合する
炭素原子と共にシクロアルカン環を形成する基から選ば
れる１つ以上の基を;Bは、酸素原子、硫黄原子または低
級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を示
す。）で表わされる基を示す。］を；およびＸは、ハロ
ゲン原子を示す。」 で表わされるイソチアゾロ−ナフチリジンおよびイソチ
アゾロ−キノリン誘導体並びにそれらの塩。
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|---|---|---|---|
| JP1196205A JP2787713B2 (ja) | 1989-07-28 | 1989-07-28 | 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1196205A JP2787713B2 (ja) | 1989-07-28 | 1989-07-28 | 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPH0358992A JPH0358992A (ja) | 1991-03-14 |
| JP2787713B2 true JP2787713B2 (ja) | 1998-08-20 |
Family
ID=16353946
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1196205A Expired - Fee Related JP2787713B2 (ja) | 1989-07-28 | 1989-07-28 | 新規なイソチアゾローナフチリジンおよびイソチアゾローキノリン誘導体並びにそれらの塩 |
Country Status (1)
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| US7659399B2 (en) | 2005-01-05 | 2010-02-09 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 1-thia-2,4a-diaza-cyclopenta[b]napththalene-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents |
| US7199128B2 (en) | 2005-02-02 | 2007-04-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 8-N-substituted-2H-isothiazolo[5,4-b]quinolizine-3,4-diones and related compounds as antiinfective agents |
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| US8173636B2 (en) | 2009-04-03 | 2012-05-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Hydroxylthienoquinolones and related compounds as anti-infective agents |
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
-
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- 1989-07-28 JP JP1196205A patent/JP2787713B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH0358992A (ja) | 1991-03-14 |
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