JP2848903B2 - Separating agent for optical isomers - Google Patents
Separating agent for optical isomersInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は光学異性体の分離剤に関し、詳しくは担体に
結合したフラボプロテインが使用されることを特徴とす
る光学異性体用分離剤に関する。Description: BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an optical isomer separating agent, and more particularly, to an optical isomer separating agent characterized in that flavoprotein bound to a carrier is used.
従って本発明は光学異性体の分離が技術課題として提
起されている化学の分野、とりわけ医薬品の分野におい
て利用される。Therefore, the present invention is used in the field of chemistry where separation of optical isomers is raised as a technical problem, especially in the field of pharmaceuticals.
不斉炭素原子を含むキラルな化学物質について、その
光学異性体を分離することが特に医薬品の分野において
強く要求されている。すなわち一つのラセミ体を構成す
る複数の光学異性体の中の一つのものが特別に顕著な医
薬上の有用性、例えば顕著な薬理作用、顕著な生体内利
用性を示し、あるいは反対に顕著な毒性を示すことが一
般事実として明らかになり、従って医薬品としてはラセ
ミ体によって投与されるよりも、分離された光学異性体
によって投与される方がより合理的であり、治療効果を
高める結果となるからである。For chiral chemicals containing asymmetric carbon atoms, there is a strong demand for separating optical isomers, especially in the field of pharmaceuticals. That is, one of a plurality of optical isomers constituting one racemate shows a particularly significant pharmaceutical utility, for example, a significant pharmacological action, a significant bioavailability, or conversely, a significant Toxicities become common facts, and thus are more rational and more therapeutic for pharmaceuticals when administered as separated optical isomers than for racemic administration Because.
光学異性体の分離については従来から幾多の実験室的
方法が報告されてきたが、工業的規模において実施でき
るものは少なく、これは非常に困難な技術課題であると
考えられてきた。しかしカラムクロマトグラフィーの進
歩により、とりわけ液体クロマトグラフィーにより光学
異性体を分離する方法が一般に知られるようになり、例
えば下記文献１）〜９）に示されるごとくである。A number of laboratory methods have been reported for the separation of optical isomers, but few can be performed on an industrial scale, and this has been considered to be a very difficult technical task. However, with the progress of column chromatography, a method for separating optical isomers, especially by liquid chromatography, has become generally known, for example, as shown in the following documents 1) to 9).
１） ディー・ダブル・アームストロングら：ジャーナ
ル・オブ・クロマトグラフィック・サイエンス,22巻（1
984）411頁−415頁（D.W.Armstrong et al:Journal of
Chromatographic Science, Vol22（1984）411-415） ２） イエルゲン・ヘルマンソン：ジャーナル・オブ・
クロマトグラフィー，325（1985）379頁−384頁（Jorge
n Hermansson:Journal of Chromatography,325（1985）
379-384） ３） アイ・ダブル・ウェイナーら：ジャーナル・オブ
・クロマトグラフィー，284（1984）117頁−124頁（I.
W.Wainer et al:Journal of Chromatography,284（19
84）117-124） ４） エス・アレンマルクら：ジャーナル・オブ・クロ
マトグラフィー，264（1983）63頁−68頁（S.Allenmark
et al :Journal of Chromatography,264（1983）63-6
8） ５） エス・アレンマルクら：ジャーナル・オブ・クロ
マトグラフィー，237（1982）473頁−477頁（S.Allenma
rk et al :Journal of Chromatography,237（1982）473
-477） ６） 米国特許第4,539,399号明細書 ７） 特開昭60-41619号公報 ８） 特開昭63-307829号公報 ９） 特開昭64-3129号公報 上記文献のうち、１）はキラルなシクロデキストリン
を使用する分離方法を開示し、６）は該シクロデキスト
リンをシリカゲルに結合せしめた固定相を使用して分離
する方法を開示している。２）はキラルなα１−酸性糖
蛋白を使用する技術を開示しており、３）は（Ｒ）−Ｎ
−（3,5−ジニトロベンゾイル）フェニルグリシンを使
用する技術を開示している。４）および５）は牛血清ア
ルブミンをそれぞれシリカおよびアガロースに結合せし
めた固定相を使用して分離する方法を開示している。
７）はオロソムコイド、その官能類似体等を使用して分
離する方法を開示している。８）はオボムコイドを担体
に結合せしめた固定相を使用して分離する方法を開示し
ている。９）はアビジンを担体に結合せしめた固定相を
使用して分離する方法を開示している。1) Dee Double Armstrong et al .: Journal of Chromatographic Science, 22 vol.
984) pp. 411-415 (DWArmstrong et al: Journal of
Chromatographic Science, Vol 22 (1984) 411-415) 2) Jergen Hermannson: Journal of
Chromatography, 325 (1985) 379-384 (Jorge
n Hermansson: Journal of Chromatography, 325 (1985)
379-384) 3) I Double Weiner et al .: Journal of Chromatography, 284 (1984) pp. 117-124 (I.
W. Wainer et al: Journal of Chromatography, 284 (19
84) 117-124) 4) S. Allenmark et al .: Journal of Chromatography, 264 (1983) pp. 63-68 (S. Allenmark)
et al: Journal of Chromatography, 264 (1983) 63-6
8) 5) S. Allenmark et al .: Journal of Chromatography, 237 (1982) pp. 473-477 (S. Allenma)
rk et al: Journal of Chromatography, 237 (1982) 473
477) 6) US Pat. No. 4,539,399 7) JP-A-60-41619 8) JP-A-63-307829 9) JP-A-64-3129 A separation method using a chiral cyclodextrin is disclosed, and 6) discloses a method for separating the cyclodextrin using a stationary phase bonded to silica gel. 2) discloses a technique using chiral α 1 -acid glycoprotein, and 3) discloses (R) -N
-Discloses a technique using (3,5-dinitrobenzoyl) phenylglycine. 4) and 5) disclose a method for separating bovine serum albumin using a stationary phase bound to silica and agarose, respectively.
7) discloses a method for separation using orosomucoid, a functional analog thereof, and the like. 8) discloses a method for separating ovomucoid using a stationary phase bound to a carrier. 9) discloses a method for separating avidin using a stationary phase bound to a carrier.
しかしながら１）〜７）の技術における使用資材は一
般に高価である。またこれらの技術における分離方法は
主として多量の有機溶媒を使用する液体グロマトグラフ
ィーによって行われるので、使用資材は有機溶媒による
変性に対して安定でなければならないが、例えばアルブ
ミン、オロソムコイドはこの条件を十分に満足すること
ができない。However, the materials used in the techniques 1) to 7) are generally expensive. Since the separation method in these techniques is mainly performed by liquid chromatography using a large amount of an organic solvent, the materials used must be stable against denaturation by the organic solvent.For example, albumin and orosomucoid satisfy this condition. I cannot be satisfied enough.
８）は比較的安価な資材を使用し、有機溶媒による変
成に対しても安定で塩基性の物質の分離に広く用いられ
ている。一方、９）は酸性の物質の分離に用いられてい
る。8) uses relatively inexpensive materials, is stable against denaturation by organic solvents, and is widely used for separating basic substances. On the other hand, 9) is used for separating acidic substances.
しかし、開示されている上記技術を用いても化合物に
よっては光学異性体の分離ができない場合もあり、新し
い光学異性体分離剤の開発が要望されていた。However, even if the disclosed technology is used, optical isomers cannot be separated depending on the compound in some cases, and development of a new optical isomer separating agent has been demanded.
前記の課題にかんがみ、本発明者らは卵白に含まれる
糖蛋白質を利用して従来の技術では分離の難しいメキシ
レチンやオクスプレノロール等の光学異性体を分離する
技術の提供を目的として種々の検討を行った。その結
果、卵白より簡単に入手することができるフラボプロテ
インを使用することにより目的を達成することができる
ことを見出し、本発明を完成するに到った。In view of the above problems, the present inventors have made various efforts to provide a technique for separating optical isomers such as mexiletine and oxprenolol, which is difficult to separate by conventional techniques, using glycoproteins contained in egg white. Study was carried out. As a result, they have found that the object can be achieved by using flavoprotein which can be easily obtained from egg white, and have completed the present invention.
即ち本発明は、フラボプロテインを担体に結合した固
定相からなることを特徴とする光学異性体用分離剤を開
示するものである。That is, the present invention discloses a separating agent for optical isomers, which comprises a stationary phase in which a flavoprotein is bound to a carrier.
以下に本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
フラボプロテインは卵白中に存在し、分子量が約32,0
00〜36,000、等電点が3.9〜4.1の糖蛋白質である。卵白
からフラボプロテインを精製する方法としては、イオン
交換クロマトグラフィー法等がある。例えば、卵白をpH
4.3に調整したのち、陰イオン交換樹脂を加えてフラボ
プロテインを吸着させ、その後樹脂からフラボプロテイ
ンをpH3.1の溶離液を用いて溶出させる方法、あるいは
分子ふるいによるゲルクロマトグラフィーを行う方法、
さらには疎水性クロマトグラフィーを用いる方法等によ
り容易にフラボプロテインが得られる。しかし卵白より
リゾチームあるいはコンアルブミンを採取した後の残液
からこれらの副産物として容易に分画することもでき
る。従って本発明においては、フラボプロテインはこの
ようにして安価に製造したフラボプロテインを入手して
使用すればよく、フラボプロテインの入手方法は特別に
限定される必要はない。Flavoprotein is present in egg white and has a molecular weight of about 32,0
It is a glycoprotein with an isoelectric point of 3.9 to 4.1, 00 to 36,000. Methods for purifying flavoprotein from egg white include ion-exchange chromatography. For example, egg white
After adjusting to 4.3, a method of adding an anion exchange resin to adsorb flavoprotein and then eluting the flavoprotein from the resin using an eluent of pH 3.1, or a method of performing gel chromatography by molecular sieve,
Further, flavoprotein can be easily obtained by a method using hydrophobic chromatography or the like. However, it can also be easily fractionated as a by-product from the residual liquid obtained after collecting lysozyme or conalbumin from egg white. Therefore, in the present invention, the flavoprotein may be obtained and used inexpensively produced flavoprotein, and the method of obtaining the flavoprotein does not need to be particularly limited.
本発明に用いられる担体はフラボプロテインと結合
し、固定相を形成し得るものであればよい。本発明によ
る光学異性体の分離は主として液体クロマトグラフィー
によって行われるので、担体としては例えばシリカゲ
ル、セルロース、合成ポリマー等が好ましく用いられ
る。The carrier used in the present invention may be any as long as it can bind to flavoprotein and form a stationary phase. Since the separation of the optical isomer according to the present invention is mainly carried out by liquid chromatography, for example, silica gel, cellulose, synthetic polymer and the like are preferably used as the carrier.
フロボプロテインを担体に結合する方法は、固定相を
形成するために通常に行われている方法に従って行えば
よい。従って、例えばアミノプロピルシリカゲルを担体
とし、N,N−ジサクシニミジルカーボネートを架橋剤と
してフラボプロテインを結合したり、あるいはシリカゲ
ルを担体とし、３−グリシドキシプロピルトリメトキシ
シランを架橋剤としてフラボプロテインを結合したり、
あるいはセルロースを担体とし、ブロムシアンで活性化
してからこれにフラボプロテインを結合したり、イオン
交換合成ポリマーにフラボプロテインを結合したりする
方法が挙げられる。The method of binding the froboprotein to the carrier may be performed according to a method generally used for forming a stationary phase. Therefore, for example, aminopropyl silica gel is used as a carrier and N, N-disuccinimidyl carbonate is used as a cross-linking agent to bind flavoprotein, or silica gel is used as a carrier and 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane is used as a cross-linking agent to form a flavoprotein. Binding proteins,
Alternatively, there may be mentioned a method in which cellulose is used as a carrier and activated with bromo cyanide and then bound to flavoprotein, or flavoprotein is bound to an ion-exchange synthetic polymer.
本発明の主要な点は光学異性体の分離にあたりフラボ
プロテインが使用されることにあるので、本発明は担体
との結合方法によって特別に限定されるものではない。The present invention is not particularly limited by the method of binding to a carrier, because the main point of the present invention is to use flavoprotein in the separation of optical isomers.
本発明の分離剤は前記したごとく、フラボプロテイン
を担体に結合して得られた固定相からなることを特徴と
する。従って本発明の分離剤には当該固定相が必須の構
成成分として含まれるが、同時に分離剤中に他の成分、
例えばシリカゲルやセルロースが任意に選択されて加え
られることは自由であり、分離効率の向上のために適宜
行うことができる。As described above, the separating agent of the present invention comprises a stationary phase obtained by binding flavoprotein to a carrier. Therefore, the separating agent of the present invention contains the stationary phase as an essential component, but at the same time, other components in the separating agent,
For example, silica gel or cellulose can be arbitrarily selected and added, and can be appropriately performed to improve the separation efficiency.
本発明において光学異性体とは分子内に不斉炭素原子
を有するキラル化合物を言い、多くの医薬品にその例を
見ることができる。例えばイブプロフェン、ケトプロフ
ェン、プログルミド、フルルビプロフェン、クロルフェ
ネシン、ピンドロール、クロルフェニラミン、クロルプ
レナリン、クレマスチン、アロプレノロール、オクスプ
レノロール、アスコルビン酸、プロプラノロール、メキ
シレチン等を挙げることができる。これらにおいては互
いに鏡像関係にある複数の光学異性体が存在し、一体と
なってラセミ体を形成している。本発明の分離剤はこれ
らラセミ体を対象として、それらからそれらを構成する
光学異性体を分離するのに特に有効である。In the present invention, the optical isomer refers to a chiral compound having an asymmetric carbon atom in the molecule, and examples thereof can be found in many pharmaceuticals. Examples thereof include ibuprofen, ketoprofen, proglumide, flurbiprofen, chlorphenesin, pindolol, chlorpheniramine, chlorprenaline, clemastine, alloprenolol, oxprenolol, ascorbic acid, propranolol, mexiletine and the like. In these, a plurality of optical isomers having a mirror image relationship with each other exist, and form a racemic body integrally. The separating agent of the present invention is particularly effective for separating these racemates from the optical isomers constituting them.
本発明の分離剤は主として液体クロマトグラフィーに
おいて使用される。従ってその使用方法は液体クロマト
グラフィーにおける通常の操作によって行えばよく、例
えば本発明分離剤をカラムに充填し、光学異性体に係る
ラセミ体をチャージし、次にリン酸緩衝液、エタノール
水溶液、イソプロパノール等の移動相を流通せしめ、保
持時間の差によって、所用の光学異性体を単離すればよ
い。The separating agent of the present invention is mainly used in liquid chromatography. Therefore, the method of its use may be carried out by a usual operation in liquid chromatography.For example, a column is filled with the separating agent of the present invention, a racemic substance related to an optical isomer is charged, and then a phosphate buffer, an aqueous ethanol solution, and isopropanol And the like, and the required optical isomer may be isolated based on the difference in retention time.
以下に記載する実施例によって本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
実施例１ アミノプロピルシリカゲル3gおよびN,N−ジサクシニ
ミジルカーボネート2gを0.1M炭酸水素ナトリウム緩衝液
（pH6.8）100mlに入れ、一夜撹拌し、ガラスフィルター
上にとり、水洗して活性化アミノプロピルシリカゲルの
懸濁液を用意した。別にフラボプロテイン2gを0.1M炭酸
水素ナトリウム緩衝液（pH6.8）30mlに溶解した溶液を
用意し、それを前記懸濁液に加え、本発明分離剤を得
た。Example 1 3 g of aminopropyl silica gel and 2 g of N, N-disuccinimidyl carbonate were placed in 100 ml of 0.1 M sodium bicarbonate buffer (pH 6.8), stirred overnight, taken on a glass filter, washed with water and activated amino acid. A suspension of propyl silica gel was prepared. Separately, a solution prepared by dissolving 2 g of flavoprotein in 30 ml of 0.1 M sodium hydrogen carbonate buffer (pH 6.8) was prepared, and the solution was added to the suspension to obtain a separating agent of the present invention.
得られた分離剤をスチールカラムに充填し、光学異性
体分離用カラムとした。The obtained separating agent was packed in a steel column to obtain a column for separating optical isomers.
実施例２ シリカゲル10gを140℃にて24時間乾燥し、冷却後、ト
ルエン140mlに懸濁し、３−グリシドキシプロピルトリ
メトキシシラン15mlを加え、加熱還流し、５時間後に上
部より低沸点留分を除き、ガラスフィルター上にとり、
トルエン、テトラヒドロフラン、メタノールで順次洗浄
し、60℃で２時間乾燥して、エポキシ活性化シリカゲル
を得た。この5gをpH8.5のホウ酸緩衝液50mlに懸濁し、
これにフラボプロテイン500mgを加え、室温にて24時間
反応させた。ガラスフィルター上にとり、水洗して本発
明分離剤を得た。Example 2 10 g of silica gel was dried at 140 ° C. for 24 hours, cooled, suspended in 140 ml of toluene, added with 15 ml of 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane, and heated to reflux. Except, take on a glass filter,
Washed sequentially with toluene, tetrahydrofuran and methanol, and dried at 60 ° C. for 2 hours to obtain an epoxy-activated silica gel. This 5 g was suspended in 50 ml of borate buffer at pH 8.5,
To this, 500 mg of flavoprotein was added and reacted at room temperature for 24 hours. It was placed on a glass filter and washed with water to obtain the separating agent of the present invention.
得られた分離剤を20mMリン酸緩衝液（pH7.0）に懸濁
し、カラムに充填し、光学異性体分離用カラムとした。The obtained separating agent was suspended in a 20 mM phosphate buffer (pH 7.0) and packed in a column to prepare a column for separating optical isomers.
実施例３ 0.1M炭酸水素ナトリウム緩衝液（pH8.3）に市販のブ
ロムシアン活性化セファローズ4Bを加えて膨潤させ、こ
れにフラボプロテインを加えて混合し、本発明分離剤を
得た。Example 3 Commercially available bromocyan-activated Sepharose 4B was added to a 0.1 M sodium bicarbonate buffer solution (pH 8.3) to swell, and flavoprotein was added and mixed to obtain a separating agent of the present invention.
実施例４ 市販の陰イオン交換合成ポリマーをスチールカラムに
充填し、このカラムにpH5.0でフラボプロテイン水溶液
を流通させフラボプロテインを結合せしめ光学異性体分
離用カラムとした。Example 4 A commercially available anion-exchange synthetic polymer was packed in a steel column, and an aqueous solution of flavoprotein was passed through the column at pH 5.0 to bind the flavoprotein to obtain a column for separating optical isomers.
以下の実験例によって本発明の効果を示す。 The effects of the present invention are shown by the following experimental examples.
実験例１ 実施例１で用意された光学異性体分離用カラムを用い
て塩酸メキシレチンのエナンチオマーにおける分離を試
みた。Experimental Example 1 Separation of mexiletine hydrochloride in the enantiomer was attempted using the column for separating optical isomers prepared in Example 1.
なお、移動相は10％の２−プロパノールを含む20mMリ
ン酸緩衝液（k/k2）（pH6.0）を使用し、流速を1.0ml/m
inとした。The mobile phase used was 20 mM phosphate buffer (k / k2) (pH 6.0) containing 10% 2-propanol, and the flow rate was 1.0 ml / m2.
in.
結果を第１図に示す。 The results are shown in FIG.
第１図より本発明分離剤によって各光学異性体が分離
されたことが判明した。From FIG. 1, it was found that each optical isomer was separated by the separating agent of the present invention.
実験例２ 実験例１と同様にしてケトプロフェンのラセミ体にお
ける分離を試みた。但し移動相のpHは5.5とした。Experimental Example 2 Separation of a racemic ketoprofen was attempted in the same manner as in Experimental Example 1. However, the pH of the mobile phase was 5.5.
結果を第２図に示す。 The results are shown in FIG.
第２図より本発明分離剤によって各光学異性体が分離
されたことが判明した。From FIG. 2, it was found that each optical isomer was separated by the separating agent of the present invention.
実験例３ 実験例２と同様にしてオクスプレノロールのラセミ体
における分離を試みた。Experimental Example 3 Separation of racemic oxprenolol was attempted in the same manner as in Experimental Example 2.
結果を第３図に示す。 The results are shown in FIG.
第３図より本発明分離剤によって各光学異性体が分離
されたことが判明した。From FIG. 3, it was found that each optical isomer was separated by the separating agent of the present invention.
第１図は実験例１の結果を示す液体クロマトグラム、第
２図は実験例２の結果を示す液体クロマトグラム、第３
図は実験例３の結果を示す液体クロマトグラムである。1 is a liquid chromatogram showing the results of Experimental Example 1, FIG. 2 is a liquid chromatogram showing the results of Experimental Example 2, and FIG.
The figure is a liquid chromatogram showing the results of Experimental Example 3.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 59/84 Ｃ０７Ｃ 59/84 213/10 213/10 217/18 217/18 217/34 217/34 Ｃ０７Ｋ 14/465 Ｃ０７Ｋ 14/465 17/08 17/08 17/14 17/14 (72)発明者 井上 廣 岐阜県本巣郡糸貫町仏生寺24―３ (72)発明者 坂下 繁 岐阜県羽島郡笠松町北及713 (72)発明者 浅川 直樹 茨城県つくば市並木３―26―13 (56)参考文献 特開 昭63−307829（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−3129（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−218249（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−500242（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07B 57/00 C07K 17/00 C07K 14/465──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI C07C 59/84 C07C 59/84 213/10 213/10 217/18 217/18 217/34 217/34 C07K 14/465 C07K 14 / 465 17/08 17/08 17/14 17/14 (72) Inventor Hiroshi Inoue 24-3 Busei-ji Temple, Itonuki-cho, Motosu-gun, Gifu Prefecture (72) Inventor Shigeru Sakashita 713 Kita-yo, Kasamatsu-cho, Hashima-gun, Gifu Prefecture (72) Invention Naoki Asakawa 3-26-13 Namiki, Tsukuba, Ibaraki (56) References JP-A-63-307829 (JP, A) JP-A-64-3129 (JP, A) JP-A-63-218249 (JP, A) ) Special table 63-500242 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) C07B 57/00 C07K 17/00 C07K 14/465
Claims (2)
からなることを特徴とする光学異性体用分離剤。1. A separating agent for optical isomers, comprising a stationary phase in which a flavoprotein is bound to a carrier.
リマーである請求項１記載の光学異性体用分離剤。2. The separating agent for optical isomers according to claim 1, wherein the carrier is silica gel, cellulose or a synthetic polymer.
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|---|---|---|---|---|
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