JP2830487B2 - 薬物徐放性リン酸カルシウムセメント - Google Patents

薬物徐放性リン酸カルシウムセメント

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はリン酸カルシウムセメン
トを基材とする薬物徐放性セメントに関する。
【0002】
【従来の技術】従来、生体適合性の良い薬物徐放性材料
としては、例えば特開昭59−101145号公報や特
開昭60−106459号公報において、抗生剤や抗ガ
ン剤を多孔性のセラミックスと組合せたものが提案され
ている。しかしながら、前記薬物徐放性材料はいずれも
ある一定の形状を有するセラミックス材が基材であり、
術前又は術中に埋入部位に合わせて加工を施さなければ
ならないという問題がある。
【0003】一方、前記薬物徐放性材料として、リン酸
カルシウム系セメントが開発されている。前記リン酸カ
ルシウム系セメントは、術前又は術中に粉剤と液剤とを
混合し、ペースト状としたものを、埋入部位に注入放置
し、硬化させるので、非常に取り扱いが容易である。し
かしながら前記リン酸カルシウム系セメントの殆んど
は、例えば特開昭60−253454号公報に開示され
るように、液剤としてかなり高濃度の酸を用いているた
め、セメントの硬化が終了するまでは生体刺激が激し
く、また硬化後も未反応の酸の溶出によりpHが低下
し、その結果として生体に刺激を与え、更には薬効が低
下するなどの問題がある。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
親和性に優れ、薬物をすべて放出した後も生体内から取
り出す必要が無く、また中性付近のpHで硬化するの
で、生体刺激性が少なく、混合した薬物の薬効を損うこ
とのない薬物徐放性リン酸カルシウムセメントを提供す
ることにある。
【0005】本発明の別の目的は、操作性に優れ任意の
場所に充填することのできる薬物徐放性リン酸カルシウ
ムセメントを提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、粉剤と
液剤とから成り、且つ薬物を含有するリン酸カルシウム
セメントであって、該リン酸カルシウムセメントの粉剤
の主成分が、Ca/Pモル比1.40〜1.498とな
るように混合したα型第3リン酸カルシウムと第1リン
酸カルシウムとの混合物であることを特徴とする薬物徐
放性リン酸カルシウムセメントが提供される。
【0007】また本発明によれば、前記リン酸カルシウ
ムセメントの粉剤の主成分として、更に第2リン酸カル
シウムを含有することを特徴とする前記薬物徐放性リン
酸カルシウムセメントが提供される。
【0008】以下本発明を詳細に説明する。
【0009】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセメ
ントは、特定のCa/Pモル比を有するα型第3リン酸
カルシウムと第1リン酸カルシウムとの混合物を粉剤の
主成分とすることを特徴とする。
【0010】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセメ
ントにおいて、粉剤の主成分として用いるα型第3リン
酸カルシウムと第1リン酸カルシウムとは、水の存在下
にて反応し、第2リン酸カルシウム及びリン酸8カルシ
ウムを生成し、硬化する成分である。前記第1リン酸カ
ルシウムとしては、市販の第1リン酸カルシウム1水和
物等を好ましく挙げることができる。また前記反応は、
pH6〜8で最も速やかに進行する。
【0011】前記α型第3リン酸カルシウムと第1リン
酸カルシウムとの混合割合は、Ca/Pモル比で1.4
0〜1.498の範囲とする必要がある。前記Ca/P
モル比が1.40未満若しくは1.498を超える場合
には、硬化に長時間を要し、また強度も低下するので前
記範囲とする必要がある。
【0012】また本発明の薬物徐放性リン酸カルシウム
セメントは、前記粉材の主成分として、更に第2リン酸
カルシウムを含有することもできる。前記第2リン酸カ
ルシウムは、α型第3リン酸カルシウムと水の存在下に
て反応し、第8リン酸カルシウムを生成し、硬化する成
分であり、セメント硬化体の強度をより向上させる成分
である。前記第2リン酸カルシウムとしては、市販の第
2リン酸カルシウム2水和物等を好ましく挙げることが
できる。また前記反応は、pH6〜8で最も速やかに進
行する。
【0013】この際前記第2リン酸カルシウムの混合割
合は、粉材全体に対して、10重量%以下とするのが好
ましく、5重量%以下とするのが特に好ましい。前記第
2リン酸カルシウムの混合割合が10重量%を超える場
合には逆に強度が低下するので好ましくない。
【0014】更に前記粉材には、必要に応じて生体親和
性に富むハイドロキシアパタイト、β型リン酸カルシウ
ム、硫酸バリウム等のX線造影材等を添加して用いても
よい。
【0015】本発明において用いる液材としては、水の
みでも十分であるが、操作性をより向上させるために、
コンドロイチン硫酸ナトリウムやヒアルロン酸ナトリウ
ム等のムコ多糖類を、また硬化時間を短縮するためにコ
ハク酸ナトリウムや乳酸ナトリウム等の水溶性ナトリウ
ム塩類等を添加して用いてもよい。
【0016】前記粉材と液材との配合割合は、重量部で
300〜50:100の範囲とするのが好ましい。前記
粉材の配合割合が50未満の場合には、硬化に長時間を
要し、300を超えると練和時の操作性が低下するので
好ましくない。
【0017】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセメ
ントにおいて使用する薬物としては、抗生材、抗ガン
材、骨形成因子(BMP)等の特別の作用を有するタン
パク質等を好ましく挙げることができる。前記抗生材
は、化学構造や活性の相違により、更にペニシリン系、
セフェム系、アミノグリコミド系、テトラサイクリン
系、マクロライト系、モノバクタム系等に分類すること
ができる。前記薬物を具体的に列挙すると、塩酸テトラ
サイクリン、塩酸ドキシサイクリン、エリスロマイシ
ン、ジョサマイシン、スルベニシリンナトリウム、セフ
ァゾリンナトリウム、マイトマイシンC等を好ましく挙
げることができる。
【0018】前記薬物の配合割合は、使用する薬物の有
効濃度以上であって、充填される動物等に害を及ぼさな
い程度の量であれば特に限定されるものではない。
【0019】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセメ
ントを調整する際のpHは、通常前記薬物の薬効が、p
H6〜8の中性付近にて最も良く発揮され、酸性又はア
ルカリ性の環境下においては不安定となり急速に薬効を
失う(例えば、塩酸テトラサイクリンや塩酸ドキシサイ
クリンは、酸には強いがアルカリには弱く、またエリス
ロマイシンやジョサマイシンは酸に弱く、更には、スル
ベニシリンナトリウム、セファゾリンナトリウム、マイ
トマイシンC等は中性では安定ではあるが、酸性及びア
ルカリ性の環境下では不安定である)ので、また前記α
型第3リン酸カルシウムと第1リン酸カルシウムとの反
応が、pH6〜8で最も良く進行するので、pH6〜8
とするのが好ましい。
【0020】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセメ
ントを調整するには、前記薬物が粉末状の場合には、前
記リン酸カルシウムセメントの粉材に予め混合し、得ら
れた粉材と液材とを、また水に易溶な薬物、例えば塩酸
テトラサイクリンやセファゾリンナトリウム等を用いる
場合には、予め液材に溶かして配合し、得られた液材と
粉材とをそれぞれ混合する等して得ることができる。
【0021】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセメ
ントを使用するには、該粉材及び液材を練和したペース
ト若しくは硬化したセメントを埋入部位に充填すること
により使用することができる。この際、本発明の薬物徐
放性リン酸カルシウムセメントは、生体親和性の良いリ
ン酸カルシウムセメントを粉材の主成分として用いてい
るので、薬効がなくなったと認められた後でも体内から
取り出す必要がない。
【0022】また本発明の薬物徐放性リン酸カルシウム
セメントの極めて有効な使用方法として、例えば人工関
節の置換手術に本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセ
メントを併用し、抗生材等の薬物の放出により手術後の
感染を防止するとともに、本来の生体親和性に富む生体
用セメントとして、すなわち周囲に新生骨を誘導し、人
工関節と骨とを接合させる使用方法等が考えられる。
【0023】
【発明の効果】本発明の薬物徐放性リン酸カルシウムセ
メントは、生体親和性に富む特定組成のリン酸カルシウ
ムセメントを基材としているため、操作性に優れ、任意
の場所に充填することができ、また中性付近のpHで硬
化するので、薬物の薬効を損なう心配がなく、かつ生体
刺激性が低い。更には生体親和性に優れているので薬物
がすべて放出されたあとも、生体外に取り出す必要がな
く、薬物徐放性セメントとして有用である。
【0024】
【実施例】以下、実施例及び比較例により本発明を更に
詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
【0025】
【参考例1】α型第3リン酸カルシウムと第1リン酸カ
ルシウム(和光純薬工業株式会社製;第1リン酸カルシ
ウム1水和物,食品添加物用)とをCa/Pモル比が
1.40、1.43、1.46、1.49、1.498
になるようにそれぞれ混合し、セメント粉材を得た。次
いで得られた粉材100重量部と液材として水60重量
部とを、練和し、硬化させた。硬化時のセメントペース
トのpHをリトマス試験紙を用いて測定したところ、い
ずれもpH6〜8の範囲内であった。また硬化時間及び
得られたセメント硬化体の圧縮強度を測定した。結果を
表1に示す。硬化時間はJIS R5201に準じ、ま
た圧縮強度は、セメント硬化体(7mmφ,14mmL)を
人工体液に3日間浸漬した後、取り出して濡れた状態で
インストロン社製万能試験機を使用して測定した。
【0026】
【参考例2】α型第3リン酸カルシウムと第1リン酸カ
ルシウムとをCa/Pモル比1.33及び1.499と
した以外は、参考例1と同様にして硬化時間と圧縮強度
を測定した。結果を表1に示す。
【0027】
【表1】
【0028】
【参考例3】α型第3リン酸カルシウムと第1リン酸カ
ルシウムとをCa/Pモル比1.49になるよう混合し
た混合物に、更に第2リン酸カルシウム(和光純薬工業
株式会社製;第2リン酸カルシウム2水和物,特級)を
粉材全体に対して2重量%、5重量%、7重量%、10
重量%、12重量%含有するようにそれぞれ混合し、セ
メント粉材を得た。次いで得られた粉材100重量部と
液材として水60重量部とを、練和し、硬化させた。硬
化時のセメントペーストのpHをリトマス試験紙を用い
て測定したところ、いずれもpH6〜8の範囲内であっ
た。また硬化時間及び得られたセメント硬化体の圧縮強
度を、参考例1と同様にして測定した。結果を表2に示
す。
【0029】
【表2】
【0030】
【実施例1】α型第3リン酸カルシウムと第1リン酸カ
ルシウムとをCa/Pモル比が1.49となるように混
合したセメント粉材(以下セメント粉材Aと称す)5g
及び前記セメント粉材Aに、さらに第2リン酸カルシウ
ムを粉材全体に対して3重量%含有するように添加混合
したセメント粉材(以下セメント粉材Bと称す)3g
に、それぞれ市販の注射用セファゾリンナトリウム水溶
液(藤沢薬品工業株式会社製)を1.6g混合し、得ら
れた混合物(以下それぞれセメント混合物A、セメント
混合物Bという)を用いて、5mmφ、3mmLの円盤を5
個作製した。得られた円盤を100mlの生理食塩水中
に入れ、紫外吸収法を用いて薬物の溶出状態を調べたと
ころ、セメント混合物A、セメント混合物Bのいずれに
ついても1日で約50重量%、3日で約70重量%が溶
出し、その後徐々に減少し、2週間後にほぼすべて溶出
した。つまり2週間にわたって薬効が持続すると思われ
る。
【0031】
【実施例2】実施例1で調製したセメント混合物A及び
セメント混合物Bを用いて、最大径1〜2mmφの顆粒状
硬化体を作製した。一方、犬の大腿骨に人工的に骨髄炎
を生じさせ、皮質骨を切除し、炎症部を掻爬した後、該
欠損部に上記顆粒を充填した。また前記セメント混合物
A及びセメント混合物Bをペースト状のまま、同様の処
置を施した他の犬の欠損部に注入し充填した。
【0032】術後3ヶ月にて患部を切開して状態を確認
したが、3ケ月後にはいずれの場合も硬化したセメント
は多量の新生骨に取り囲まれており、骨の欠損は完全に
治癒しているのが認められた。また、いずれの場合にお
いても骨髄炎の再発は認められなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI A61L 27/00 A61L 27/00 J // A61K 6/033 A61K 6/033 C04B 12/02 C04B 12/02 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 9/00,45/00,47/00,47/02 A61K 6/033,6/06 A61L 25/00,27/00 C04B 12/00,12/02

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 粉剤と液剤とから成り、且つ薬物を含有
    するリン酸カルシウムセメントであって、該リン酸カル
    シウムセメントの粉剤の主成分が、Ca/Pモル比1.
    40〜1.498となるように混合したα型第3リン酸
    カルシウムと第1リン酸カルシウムとの混合物であるこ
    とを特徴とする薬物徐放性リン酸カルシウムセメント。
  2. 【請求項2】 前記リン酸カルシウムセメントの粉剤の
    主成分として、更に第2リン酸カルシウムを含有するこ
    とを特徴とする請求項1記載の薬物徐放性リン酸カルシ
    ウムセメント。
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