JP2804276B2 - イミダゾ［２，１―ｂ］チアゾール類 - Google Patents
イミダゾ［２，１―ｂ］チアゾール類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類に
関し、更に詳細には、一般式（Ｉ） ［式中、R1及びR2はそれぞれ同一又は異なり、水素原
子、低級アルキル基、アセチル基、ヒドロキシアルキル
基、カルボン酸アルキルエステル基を;R3は、 （R5及びR6はそれぞれ同一又は異なり、水素原子、低級
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジル基あるい
はR5とR6はこれらが結合している窒素原子と一緒にモル
ホリノ基などの環を形成することができる基を表す）、
−CH（OH）−R7（R7は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル基、シクロアルキル基を表す）、 （R8及びR9はそれぞれ同一又は異なり、水素原子、シア
ノ基、カルボン酸アルキルエステル基を表す）、２−シ
アノ−３−ヒドロキシプロピル基、テトラゾリル基を;R
4は水素原子、低級アルキル基を表す。］で示されるイ
ミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類又はその薬理学的に許
容される塩に関する。
関し、更に詳細には、一般式（Ｉ） ［式中、R1及びR2はそれぞれ同一又は異なり、水素原
子、低級アルキル基、アセチル基、ヒドロキシアルキル
基、カルボン酸アルキルエステル基を;R3は、 （R5及びR6はそれぞれ同一又は異なり、水素原子、低級
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジル基あるい
はR5とR6はこれらが結合している窒素原子と一緒にモル
ホリノ基などの環を形成することができる基を表す）、
−CH（OH）−R7（R7は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル基、シクロアルキル基を表す）、 （R8及びR9はそれぞれ同一又は異なり、水素原子、シア
ノ基、カルボン酸アルキルエステル基を表す）、２−シ
アノ−３−ヒドロキシプロピル基、テトラゾリル基を;R
4は水素原子、低級アルキル基を表す。］で示されるイ
ミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類又はその薬理学的に許
容される塩に関する。
従来の技術 従来より、イミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類につい
ては種々の化合物が単離され公知となっている。これら
化合物のうち、幾つかは医薬としての有用性が示唆さ
れ、その薬理作用については鎮痛・消炎作用（特公昭59
−40835号、同59−53278号など）、抗血栓作用（特開昭
56−115780号）、抗高血圧作用・利尿作用（特開昭57−
21389号）などに対応する効果が既に公知となってい
る。しかしながら、イミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類
の脳機能改善作用あるいは抗潰瘍作用に関しては未だ具
体的な開示はなく、示唆され見当たらない。
ては種々の化合物が単離され公知となっている。これら
化合物のうち、幾つかは医薬としての有用性が示唆さ
れ、その薬理作用については鎮痛・消炎作用（特公昭59
−40835号、同59−53278号など）、抗血栓作用（特開昭
56−115780号）、抗高血圧作用・利尿作用（特開昭57−
21389号）などに対応する効果が既に公知となってい
る。しかしながら、イミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類
の脳機能改善作用あるいは抗潰瘍作用に関しては未だ具
体的な開示はなく、示唆され見当たらない。
発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、公知のイミダゾール類あるいはチアゾ
ール類を出発物質として多くの化合物を合成し、これら
化合物につき種々検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示
されるイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類が公知の脳機
能改善作用あるいは抗潰瘍作用を示す薬剤とは化学構造
的に異なるにも拘らず優れた脳機能改善作用あるいは抗
潰瘍作用を有するとの知見を得、本発明を完成するに至
った。
ール類を出発物質として多くの化合物を合成し、これら
化合物につき種々検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示
されるイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類が公知の脳機
能改善作用あるいは抗潰瘍作用を示す薬剤とは化学構造
的に異なるにも拘らず優れた脳機能改善作用あるいは抗
潰瘍作用を有するとの知見を得、本発明を完成するに至
った。
即ち、本発明は一般式（Ｉ）で示される新規なイミダ
ゾ［2,1−ｂ］チアゾール類又はその薬理学的に許容さ
れる塩を提供することを目的とする。
ゾ［2,1−ｂ］チアゾール類又はその薬理学的に許容さ
れる塩を提供することを目的とする。
問題点を解決するための手段 本発明によって提供される一般式（Ｉ）で示されるイ
ミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類は、新規化合物であ
り、以下の方法に従って製造することができる。
ミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類は、新規化合物であ
り、以下の方法に従って製造することができる。
［式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同じ意味を、Ｘはハ
ロゲンを表す］ ［式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同じ意味を表す］ ［式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同じ意味を表す］ 即ち、一般式（II）若しくは（III）で示される２−
アミノチアゾール類若しくは２−メルカプトイミダゾー
ル類を出発物質として、一般式（Ｉ）で示されるイミダ
ゾ［2,1−ｂ］チアゾール類を製造することができる。
ロゲンを表す］ ［式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同じ意味を表す］ ［式中、R1、R2、R3及びR4は前記と同じ意味を表す］ 即ち、一般式（II）若しくは（III）で示される２−
アミノチアゾール類若しくは２−メルカプトイミダゾー
ル類を出発物質として、一般式（Ｉ）で示されるイミダ
ゾ［2,1−ｂ］チアゾール類を製造することができる。
これら製造方法を更に詳細に検討すると、 ２−ア
ミノチアゾール類（II）とハロゲン化プロパルギルをエ
タノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、モノ
メチルアルコールなどのアルコール類若しくはメチルエ
チルケトンなどの溶媒中、還流下若しくは室温で２時間
乃至４日間反応させて２−イミノ−３−プロパルギルチ
アゾール類（II−ａ）とし、これを水酸化ナトリウム、
アルコキシナトリウムなどの縮合剤の存在下に前記アル
コール中で閉環させる方法（第一法） ２−アミノチ
アゾール類（II）とクロルアセトアルデヒド水溶液をエ
タノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類中、還流
下若しくは90〜120℃で反応させて閉環させる方法（第
二法） ２−メルカプトイミダゾール類（III）を、
２−クロルアセト酢酸エチルなどのハロゲン化ケトン化
合物とアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトンなどのケトン系溶媒中で還流下、２〜８時間反
応させ閉還させる方法（第三法） などを適宜選択して
使用することができる。
ミノチアゾール類（II）とハロゲン化プロパルギルをエ
タノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、モノ
メチルアルコールなどのアルコール類若しくはメチルエ
チルケトンなどの溶媒中、還流下若しくは室温で２時間
乃至４日間反応させて２−イミノ−３−プロパルギルチ
アゾール類（II−ａ）とし、これを水酸化ナトリウム、
アルコキシナトリウムなどの縮合剤の存在下に前記アル
コール中で閉環させる方法（第一法） ２−アミノチ
アゾール類（II）とクロルアセトアルデヒド水溶液をエ
タノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類中、還流
下若しくは90〜120℃で反応させて閉環させる方法（第
二法） ２−メルカプトイミダゾール類（III）を、
２−クロルアセト酢酸エチルなどのハロゲン化ケトン化
合物とアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトンなどのケトン系溶媒中で還流下、２〜８時間反
応させ閉還させる方法（第三法） などを適宜選択して
使用することができる。
これらの方法において使用される一般式（II）及び
（III）で示される出発物質は、当業者が必要に応じて
容易に入手若しくは合成することができるものであり、
例えば、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティー（Journal of the American Chemical S
ociety）68巻、457頁（1946年）、同71巻、4007頁（194
9年）などの文献記載の方法に準じて合成することがで
きる。
（III）で示される出発物質は、当業者が必要に応じて
容易に入手若しくは合成することができるものであり、
例えば、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティー（Journal of the American Chemical S
ociety）68巻、457頁（1946年）、同71巻、4007頁（194
9年）などの文献記載の方法に準じて合成することがで
きる。
また、例えば、一般式（Ｉ−ａ）の化合物の５位に置
換基を導入する場合には、ウイルスマイヤー（Vilsmeie
r）反応、マンニッヒ（Mannich）反応あるいは還元反応
などの公知の方法に従い所望の置換基を導入して、目的
とする化合物を取得することができる。
換基を導入する場合には、ウイルスマイヤー（Vilsmeie
r）反応、マンニッヒ（Mannich）反応あるいは還元反応
などの公知の方法に従い所望の置換基を導入して、目的
とする化合物を取得することができる。
上記の製造方法により合成される一般式（Ｉ）で示さ
れるイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類は、例えば、溶
媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化などの常法を用い
て反応混合物から分離、精製することができる。
れるイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類は、例えば、溶
媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化などの常法を用い
て反応混合物から分離、精製することができる。
更に、上記の製造方法により取得される一般式（Ｉ）
の化合物は、所望に応じて薬理学的に許容される各種塩
に変換することができ、これら化合物の酸付加塩として
は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸の付加
塩、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラトル
エンスルホン酸などの有機酸の付加塩が、あるいはこれ
ら化合物の塩基の塩としては、例えば（ナトリウム、カ
リウムなどの）アルカリ金属、（カルシウムなどの）ア
ルカリ土類金属などの無機塩基との塩、アンモニウム
塩、アルキルアミン類、ピリジンなどの有機塩基との塩
が挙げられる。
の化合物は、所望に応じて薬理学的に許容される各種塩
に変換することができ、これら化合物の酸付加塩として
は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸の付加
塩、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラトル
エンスルホン酸などの有機酸の付加塩が、あるいはこれ
ら化合物の塩基の塩としては、例えば（ナトリウム、カ
リウムなどの）アルカリ金属、（カルシウムなどの）ア
ルカリ土類金属などの無機塩基との塩、アンモニウム
塩、アルキルアミン類、ピリジンなどの有機塩基との塩
が挙げられる。
従って、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［2,1−
ｂ］チアゾール類を薬理学的に許容される各種塩に変換
する場合には、例えば、酸付加塩を形成する場合には、
本発明化合物を化学量論量に対応する酸と適当な溶媒中
で反応させることにより取得することができる。
ｂ］チアゾール類を薬理学的に許容される各種塩に変換
する場合には、例えば、酸付加塩を形成する場合には、
本発明化合物を化学量論量に対応する酸と適当な溶媒中
で反応させることにより取得することができる。
なお、本発明により取得される化合物には、右旋性、
左旋性あるいはこれらの混合物などの光学異性体やシス
型、トランス型の立体異性体が存在する場合もあるが、
いずれの化合物も本発明の範囲内に包含されるものであ
る。
左旋性あるいはこれらの混合物などの光学異性体やシス
型、トランス型の立体異性体が存在する場合もあるが、
いずれの化合物も本発明の範囲内に包含されるものであ
る。
本発明に係わる化合物の幾つかは、低酸素負荷時の生
存時間の延長およびシアン化カリウム（KCN）による生
存時間の延長を示し、かつ脳虚血に対しても有意な効果
を示すことから、脳機能改善剤として有用である。
存時間の延長およびシアン化カリウム（KCN）による生
存時間の延長を示し、かつ脳虚血に対しても有意な効果
を示すことから、脳機能改善剤として有用である。
また、本発明に係わる化合物の幾つかは、アスピリン
潰瘍、水浸拘束ストレス潰瘍並びにエタノール潰瘍に対
して有意な効果を示し、かつ胃酸分泌抑制作用も強いこ
とから、抗潰瘍剤としても有用である。
潰瘍、水浸拘束ストレス潰瘍並びにエタノール潰瘍に対
して有意な効果を示し、かつ胃酸分泌抑制作用も強いこ
とから、抗潰瘍剤としても有用である。
本発明に係わる化合物を脳機能改善剤あるいは抗潰瘍
剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当
な投与方法により投与することができる。経口投与用の
形態としては、例えば錠剤、顆粒、カプセル剤、丸剤、
散剤などが、また、非経口投与用の形態としては、例え
ば、注射剤、坐剤、液剤などが挙げられる。これら医薬
投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物（及
びその塩）を常法に従い調製することができ、例えば経
口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ
糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、
グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他
必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の
投与剤型に調製することができる。
剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当
な投与方法により投与することができる。経口投与用の
形態としては、例えば錠剤、顆粒、カプセル剤、丸剤、
散剤などが、また、非経口投与用の形態としては、例え
ば、注射剤、坐剤、液剤などが挙げられる。これら医薬
投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物（及
びその塩）を常法に従い調製することができ、例えば経
口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ
糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、
グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他
必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の
投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセ
リン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、寒天、トラガラントガムなどの稀釈剤を用いて、必
要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤
などを使用することができる。
リン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、寒天、トラガラントガムなどの稀釈剤を用いて、必
要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤
などを使用することができる。
本発明の化合物を脳機能改善剤あるいは抗潰瘍剤とし
て処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、
成人一人当たり、経口投与の場合、１日5mg乃至800mg、
好ましくは5mg乃至400mg、非経口投与の場合、１日1mg
乃至300mg、好ましくは1mg乃至200mgの範囲で投与さ
れ、それぞれ１日乃至３回の分割投与により所望の治療
効果が期待できる。
て処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、
成人一人当たり、経口投与の場合、１日5mg乃至800mg、
好ましくは5mg乃至400mg、非経口投与の場合、１日1mg
乃至300mg、好ましくは1mg乃至200mgの範囲で投与さ
れ、それぞれ１日乃至３回の分割投与により所望の治療
効果が期待できる。
発明の効果 本発明化合物は強い低酸素障害に対する抑制作用を有
し、脳卒中などにより発生する脳障害に対して有効な脳
機能改善作用を示す。
し、脳卒中などにより発生する脳障害に対して有効な脳
機能改善作用を示す。
また、本発明化合物は強い胃酸分泌抑制作用を有し、
アスピリン潰瘍、水浸拘束ストレス潰瘍並びにエタノー
ル潰瘍に対しても強い抗潰瘍作用を示す。
アスピリン潰瘍、水浸拘束ストレス潰瘍並びにエタノー
ル潰瘍に対しても強い抗潰瘍作用を示す。
更に、本発明化合物の毒性は低く、経口および非経口
投与のどちらにおいても効果を示すことから、人に使用
するための医療用薬剤としても有用である。
投与のどちらにおいても効果を示すことから、人に使用
するための医療用薬剤としても有用である。
実施例及び試験例 以下に、本発明化合物の実施例並びに試験例を記載
し、更に詳細かつ具体的に説明する。但し、本発明はそ
の要旨を越えない限り、これら実施例などにより限定さ
れるものではない。
し、更に詳細かつ具体的に説明する。但し、本発明はそ
の要旨を越えない限り、これら実施例などにより限定さ
れるものではない。
参考例１ 3,6−ジメチル−５−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール 3,6−ジメチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾールの塩酸
塩3.34gをオキシ塩化リン5ml、ジメチルホルムアミド20
mlより調製した混液中へ加え、60℃で７時間加熱した。
反応終了後、反応液を氷水中へ注ぎアンモニア水で中和
し、クロロホルム抽出した。クロロホルム相より表記化
合物3.0gを得た。
ゾール 3,6−ジメチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾールの塩酸
塩3.34gをオキシ塩化リン5ml、ジメチルホルムアミド20
mlより調製した混液中へ加え、60℃で７時間加熱した。
反応終了後、反応液を氷水中へ注ぎアンモニア水で中和
し、クロロホルム抽出した。クロロホルム相より表記化
合物3.0gを得た。
融 点 143.0℃〜144.0℃ NMR δ（CDCl3） 2.63（s,3H,CH3） 2.75（d,3H,CH3） 6.41（q,1H,骨格） 9.70（s,1H,CHO） 参考例２ ５−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール イミダゾ［2,1−ｂ］チアゾールを用いて、実施例５
と同様にホルミル化反応を行い、表記化合物を31.1％収
率で得た。
と同様にホルミル化反応を行い、表記化合物を31.1％収
率で得た。
融 点 − NMR δ（CDCl3） 7.06（d,1H,骨格） 7.99（s,1H,骨格） 8.21（d,1H,骨格） 9.69（s,1H,CHO） 実施例１ ５−アミノメチル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チ
アゾール塩酸塩 ５−ヒドロキシイミノメチレン−６−メチルイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール3.6gを1N塩酸50mlに懸濁し、こ
れに氷冷下亜鉛末3.6gを３回に分けて加えた。氷冷下で
の撹拌を１時間行った後、アンモニア水でアルカリと
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相より得た結晶
を塩酸塩にしエタノールより再結晶し、表記化合物1.5g
を得た。
アゾール塩酸塩 ５−ヒドロキシイミノメチレン−６−メチルイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール3.6gを1N塩酸50mlに懸濁し、こ
れに氷冷下亜鉛末3.6gを３回に分けて加えた。氷冷下で
の撹拌を１時間行った後、アンモニア水でアルカリと
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相より得た結晶
を塩酸塩にしエタノールより再結晶し、表記化合物1.5g
を得た。
融 点 − NMR δ（CDCl3） 2.53（s,3H,CH3） 7.56（d,1H,骨格） 8.42（d,1H,骨格） 実施例２ 3,6−ジメチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ［2,1−
ｂ］チアゾール 参考例１で得た3,6−ジメチル−５−ホルミルイミダ
ゾ［2,1−ｂ］チアゾール1.8gをエタノール40mlに懸濁
した後、水素化ホウ素ナトリウム1.89gを加え、50℃で3
0分温めた後、反応液を乾固して得た残渣を水洗して表
記化合物1.78gを得た。
ｂ］チアゾール 参考例１で得た3,6−ジメチル−５−ホルミルイミダ
ゾ［2,1−ｂ］チアゾール1.8gをエタノール40mlに懸濁
した後、水素化ホウ素ナトリウム1.89gを加え、50℃で3
0分温めた後、反応液を乾固して得た残渣を水洗して表
記化合物1.78gを得た。
融 点 169.0〜171.0℃ NMR δ（DMSO−d6） 2.0〜2.7（b,1H,OH） 2.22（s,3H,CH3） 2.61（d,3H,CH3） 4.73（s,2H,CH2） 6.27（q,1H,骨格） 実施例３〜５ 次表に、実施例２に準じて合成した各実施例化合物を
掲げる。
掲げる。
実施例６〜11 ６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾールあるいは
3,6−ジメチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール5mMをエ
タノール20mlに溶かし、酢酸1ml、対応するアミン6mM、
37％ホルマリン7mMを加え、室温で２時間撹拌した。反
応液を乾固し、残渣を水に溶かし、塩基で中和後クロロ
ホルム抽出した。クロロホルム相より該化合物の遊離塩
基を得、次いで塩酸で塩とした。
3,6−ジメチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール5mMをエ
タノール20mlに溶かし、酢酸1ml、対応するアミン6mM、
37％ホルマリン7mMを加え、室温で２時間撹拌した。反
応液を乾固し、残渣を水に溶かし、塩基で中和後クロロ
ホルム抽出した。クロロホルム相より該化合物の遊離塩
基を得、次いで塩酸で塩とした。
次表に、上記に準じて合成した各実施例化合物を掲げ
る。
る。
実施例12〜18 ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール、3,6−ジメチル−５−ホルミルイミダゾ［2,1−
ｂ］チアゾールあるいは２−ブチル−3,6−ジメチル−
５−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール20mMをテ
トラヒドロフラン30mlに溶かし、冷却下、対応するグリ
ニャール試薬を加え、30分間撹拌、その後室温で３時間
若しくは50℃で30分間加熱した。冷後、塩酸で中和し、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相より該化合物を得
た。
ゾール、3,6−ジメチル−５−ホルミルイミダゾ［2,1−
ｂ］チアゾールあるいは２−ブチル−3,6−ジメチル−
５−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール20mMをテ
トラヒドロフラン30mlに溶かし、冷却下、対応するグリ
ニャール試薬を加え、30分間撹拌、その後室温で３時間
若しくは50℃で30分間加熱した。冷後、塩酸で中和し、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相より該化合物を得
た。
次表に、上記に準じて合成した各実施例化合物を掲げ
る。
る。
実施例19 ６−メチル−５−テトラゾリルイミダゾ［2,1−ｂ］チ
アゾール ５−シアノ−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾ
ール8.8g、塩化アンモニウム4.3g、アジ化ナトリウム5.
3g、塩化リチウム0.7gをジメチルホルムアミド50ml中12
0℃で18時間加熱した。反応液を留去後、1N水酸化ナト
リウムに溶かし活性炭処理後、塩酸で中和し、析出した
結晶を取、1N塩酸で再結晶し表記化合物8.2gを得た。
アゾール ５−シアノ−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾ
ール8.8g、塩化アンモニウム4.3g、アジ化ナトリウム5.
3g、塩化リチウム0.7gをジメチルホルムアミド50ml中12
0℃で18時間加熱した。反応液を留去後、1N水酸化ナト
リウムに溶かし活性炭処理後、塩酸で中和し、析出した
結晶を取、1N塩酸で再結晶し表記化合物8.2gを得た。
融 点 250.0℃以上 NMR δ（DMSO−d6） 2.59（s,3H,CH3） 7.38（d,1H,骨格） 8.20（d,1H,骨格） 実施例20 ５−（２−ジシアノメチレン）−６−メチルイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール3.3g、マロンニトリル1.5gをメタノール15ml、ピ
リジン1ml中室温で１時間撹拌後、冷却し、析出した結
晶を取、これをメタノールより再結晶し表記化合物3.
6gを得た。
［2,1−ｂ］チアゾール ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール3.3g、マロンニトリル1.5gをメタノール15ml、ピ
リジン1ml中室温で１時間撹拌後、冷却し、析出した結
晶を取、これをメタノールより再結晶し表記化合物3.
6gを得た。
融 点 199.0℃ NMR δ（CDCl3） 2.53（s,3H,CH3） 7.02（d,1H,骨格） 7.45（s,1H,CH） 8.28（d,1H,骨格） 実施例21 エチル ３−［６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾ
ール−５−イル］アクリレエート ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール33.2gをマロン酸3.12g、ピペラジン1.70gとジメ
チルホルムアミド50ml中、120℃で３時間加熱した。反
応終了後溶媒を留去し、残渣に水を加え３−［６−メチ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−５−イル］アクリ
ル酸の結晶3.30gを得た。
ール−５−イル］アクリレエート ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール33.2gをマロン酸3.12g、ピペラジン1.70gとジメ
チルホルムアミド50ml中、120℃で３時間加熱した。反
応終了後溶媒を留去し、残渣に水を加え３−［６−メチ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−５−イル］アクリ
ル酸の結晶3.30gを得た。
この結晶2.0gを濃硫酸2mlを含むエタノール20ml中で
２時間還流した。冷後析出した目的物の硫酸塩結晶2.96
gを得た。
２時間還流した。冷後析出した目的物の硫酸塩結晶2.96
gを得た。
これを水酸化ナトリウム溶液で遊離化し、エタノール
より再結晶し表記化合物1.50gを得た。
より再結晶し表記化合物1.50gを得た。
融 点 135.0〜136.0℃ NMR δ（CDCl3） 1.33（t,3H,CH2CH3） 2.48（s,3H,CH3） 4.25（q,2H,CH2CH3） 5.96（d,1H,CH） 6.88（d,1H,CH） 7.59（d,1H,CH） 7.70（d,1H,CH） 実施例22 メチル ２−シアノ−３−［６−メチルイミダゾ［2,1
−ｂ］チアゾール−５−イル］アクリレエート ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール3.32gをメチルシアノアセテート2.38gとメタノー
ル20ml中で２時間還流した。冷後析出した結晶を取
し、メタノールより再結晶し、表記化合物4.01gを得
た。
−ｂ］チアゾール−５−イル］アクリレエート ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール3.32gをメチルシアノアセテート2.38gとメタノー
ル20ml中で２時間還流した。冷後析出した結晶を取
し、メタノールより再結晶し、表記化合物4.01gを得
た。
融 点 − NMR δ（CDCl3） 2.55（s,3H,CH3） 3.90（s,3H,CH3） 6.96（d,1H,骨格） 8.12（s,1H,CH） 8.41（d,1H,骨格） 実施例23 メチル ２−シアノ−３−［3,6−ジメチルイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール−５−イル］アクリレエート ５−ホルミル−3,6−ジメチルイミダゾ［2,1−ｂ］チ
アゾール1.80gとメチルシアノアセテート1.5gをメタノ
ール30ml中に溶かし、ピペリジン２〜３滴加えた後、３
時間還流した。冷後析出した結晶を取し、エタノール
より再結晶し、表記化合物1.70gを得た。
［2,1−ｂ］チアゾール−５−イル］アクリレエート ５−ホルミル−3,6−ジメチルイミダゾ［2,1−ｂ］チ
アゾール1.80gとメチルシアノアセテート1.5gをメタノ
ール30ml中に溶かし、ピペリジン２〜３滴加えた後、３
時間還流した。冷後析出した結晶を取し、エタノール
より再結晶し、表記化合物1.70gを得た。
融 点 195.5〜196.5℃ 実施例24（錠剤の調製） 本発明化合物（実施例２） 250g 乳糖 620g コーンスターチ 400g ヒドロキシプロピルセルロース 20g ステアリン酸マグネシウム 10g 上記した本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均
一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロー
スの5w/v％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。
16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mgの錠剤
とした。
一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロー
スの5w/v％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。
16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mgの錠剤
とした。
実施例25（カプセル剤の調製） 本発明化合物（実施例13） 250g 乳糖 620g アビセル 620g ステアリン酸マグネシウム 10g 上記した本発明化合物、乳糖、アビセル及びステアリ
ン酸マグネシウムを均一になるまで十分混合した後、３
号カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物の重量
150mg、主薬含量25mgのカプセル剤とした。
ン酸マグネシウムを均一になるまで十分混合した後、３
号カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物の重量
150mg、主薬含量25mgのカプセル剤とした。
試験例１ 低酸素負荷時の生存時間に対する作用 試験方法：戸部らの方法（日本薬理学雑誌81巻、421〜4
29頁、1983年）に準じ、排気口を有する20×10×30cmの
箱に95％N2＋５％O2の混合ガスを10/minの流量で通気
し、容器内空気と置換することにより低酸素状態を生じ
させた。ddy系雄性マウス（５週齢、対照群６匹、被験
化合物群６匹）を同時に箱内に入れ、通気を開始し、呼
吸停止に至るまでの時間を測定した。また、10分以上生
存したマウスは、平均生存時間の算出の際には生存時間
を10分として計算した。
29頁、1983年）に準じ、排気口を有する20×10×30cmの
箱に95％N2＋５％O2の混合ガスを10/minの流量で通気
し、容器内空気と置換することにより低酸素状態を生じ
させた。ddy系雄性マウス（５週齢、対照群６匹、被験
化合物群６匹）を同時に箱内に入れ、通気を開始し、呼
吸停止に至るまでの時間を測定した。また、10分以上生
存したマウスは、平均生存時間の算出の際には生存時間
を10分として計算した。
被験化合物は生理食塩水に溶解し、溶解不可能なもの
は0.5％ツイーン80（Tween80）で懸濁して、10ml/kgの
割合で実験開始30分前に腹腔内投与した。
は0.5％ツイーン80（Tween80）で懸濁して、10ml/kgの
割合で実験開始30分前に腹腔内投与した。
なお、対照には生理食塩水を10ml/kgの割合で実験開
始30分前に腹腔内投与した。
始30分前に腹腔内投与した。
試験結果：次表に示した。
対照群の平均生存時間（220秒）を100％として、各被
験化合物の延命率（％）を算出した。
験化合物の延命率（％）を算出した。
試験例２ KCN投与後の生存時間に対する作用 試験方法:ddy系雄性マウス（５週齢、一群10匹）にKCN
3.0mg/kgを５秒間に尾静脈内投与し、呼吸停止までの時
間（生存時間）を測定した。
3.0mg/kgを５秒間に尾静脈内投与し、呼吸停止までの時
間（生存時間）を測定した。
被験化合物は生理食塩水に溶解し、溶解不可能なもの
は0.5％ツイーン80（Tween80）で懸濁して、10ml/kgの
割合で実験開始30分前に腹腔内投与した。
は0.5％ツイーン80（Tween80）で懸濁して、10ml/kgの
割合で実験開始30分前に腹腔内投与した。
なお、対照には生理食塩水を10ml/kgの割合で実験開
始30分前に腹腔内投与した。
始30分前に腹腔内投与した。
試験結果：次表に示した。
対照群の平均生存時間（50秒）を100％として、各被
験化合物の延命率（％）を算出した。
験化合物の延命率（％）を算出した。
試験例３ 抗脳虚血試験 試験方法：戸部らの方法（日本薬理学雑誌81巻、421〜4
29頁、1983年）に準じ、ddy系雄性マウス（体重24〜27
g、対照群12匹、被験化合物群８〜11匹）に被験化合物5
0mg/kgを腹腔内に投与し、投与30分後に断頭した。断頭
後、頭部のgasping様呼吸が停止するまでの時間（生存
時間）を測定した。
29頁、1983年）に準じ、ddy系雄性マウス（体重24〜27
g、対照群12匹、被験化合物群８〜11匹）に被験化合物5
0mg/kgを腹腔内に投与し、投与30分後に断頭した。断頭
後、頭部のgasping様呼吸が停止するまでの時間（生存
時間）を測定した。
試験結果：次表に示した。
対照群の平均生存時間（18秒）を100％として、各化
合物の延命率（％）を算出した。
合物の延命率（％）を算出した。
試験例４ アスピリン潰瘍モデルに対する潰瘍作用 試験方法:24時間絶食したWistar系雄性ラット（７〜８
週齢、体重180〜227g;被験化合物投与群７〜８匹、対照
群16匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化
合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、更にア
スピリン200mg/kgを経口投与した。アスピリン投与７時
間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微鏡下で点状及
び線状のerosion（びらん）及び潰瘍の長径を測定し、
潰瘍指数並びに抑制率を算出した。
週齢、体重180〜227g;被験化合物投与群７〜８匹、対照
群16匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化
合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、更にア
スピリン200mg/kgを経口投与した。アスピリン投与７時
間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微鏡下で点状及
び線状のerosion（びらん）及び潰瘍の長径を測定し、
潰瘍指数並びに抑制率を算出した。
なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を5ml/kgの
用量で経口投与した。
用量で経口投与した。
試験結果：次表に示した。
試験例５ 水浸拘束ストレス潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用 試験方法:24時間絶食したWistar系雄性ラット（７〜８
週齢、体重191〜238g;被験化合物投与群７〜８匹、対照
群16匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化
合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に東大薬作
型ストレスケージを用いて22±１℃の水浴に剣状突起部
までを水浸し、６時間のストレス負荷を行った。ストレ
ス負荷後、ラットを頚椎脱臼により致死させ、胃を摘出
し、顕微鏡下で点状及び線状erosion（びらん）及び潰
瘍の長径を測定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。
週齢、体重191〜238g;被験化合物投与群７〜８匹、対照
群16匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化
合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に東大薬作
型ストレスケージを用いて22±１℃の水浴に剣状突起部
までを水浸し、６時間のストレス負荷を行った。ストレ
ス負荷後、ラットを頚椎脱臼により致死させ、胃を摘出
し、顕微鏡下で点状及び線状erosion（びらん）及び潰
瘍の長径を測定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。
なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を5ml/kgの
用量で使用した。
用量で使用した。
試験結果：次表に示した。
試験例６ エタノール潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用 試験方法:24時間絶食したWistar系雄性ラット（７〜８
週齢、体重180〜250g;被験化合物投与群５匹、対照群４
〜７匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化
合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、更に無
水エタノール5ml/kgを経口投与した。無水エタノール投
与１時間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微鏡下で
点状及び線状のerosion（びらん）及び潰瘍の長径を測
定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。
週齢、体重180〜250g;被験化合物投与群５匹、対照群４
〜７匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化
合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、更に無
水エタノール5ml/kgを経口投与した。無水エタノール投
与１時間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微鏡下で
点状及び線状のerosion（びらん）及び潰瘍の長径を測
定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。
なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を5ml/kgの
用量で経口投与した。
用量で経口投与した。
試験結果：次表に示した。
試験例７ 胃酸分泌抑制作用 試験方法:24時間絶食したWistar系雄性ラット（７〜８
週齢、体重192〜241g;被験化合物投与群８〜９匹、対照
群15匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化
合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、エーテ
ル麻酔下に幽門結紮を行った。４時間後にエーテル麻酔
下、胃を摘出し胃液を採取した。採取した胃液を４℃で
10分間遠心分離（2,500rpm）し、上清を採取後、胃液量
及びpHメーターを用いて胃液pHを測定した。更に、Ｔ
pfer試薬及びフェノールフタレイン試薬でそれぞれ遊離
塩酸量及び総酸度を測定した。また、胃液の一部を用い
てAnsonのカイゼン（Casein）法に準じて、胃液中のペ
プシン分泌量を測定した。
週齢、体重192〜241g;被験化合物投与群８〜９匹、対照
群15匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化
合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、エーテ
ル麻酔下に幽門結紮を行った。４時間後にエーテル麻酔
下、胃を摘出し胃液を採取した。採取した胃液を４℃で
10分間遠心分離（2,500rpm）し、上清を採取後、胃液量
及びpHメーターを用いて胃液pHを測定した。更に、Ｔ
pfer試薬及びフェノールフタレイン試薬でそれぞれ遊離
塩酸量及び総酸度を測定した。また、胃液の一部を用い
てAnsonのカイゼン（Casein）法に準じて、胃液中のペ
プシン分泌量を測定した。
なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を5ml/kgの
用量で経口投与した。
用量で経口投与した。
試験結果：次表に示した。
試験例８ 急性毒性 試験方法:SLC−ICR系雄性マウス（６〜７週齢、体重26.
6〜33.6g、１群５匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁
した被験化合物500及び1,000mg/5ml/kgを１回強制経口
投与した。その後７日間マウスの死亡の有無を観察し
た。
6〜33.6g、１群５匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁
した被験化合物500及び1,000mg/5ml/kgを１回強制経口
投与した。その後７日間マウスの死亡の有無を観察し
た。
試験結果：次表に示した。
フロントページの続き (56)参考文献 特公 昭44−32793（ＪＰ，Ｂ１) 英国特許1464259（ＧＢ，Ｂ) Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ−Ｃｈ ｉｍ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．17（Ｎｏ. ３）Ｐ271−274（1982) Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．，Ｖ ｏｌ．118（Ｎｏ．11）Ｐ694−698 （1979) Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ．，Ｖ ｏｌ．38（Ｎｏ．８）Ｐ533−545 （1983) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 513/04 A61K 31/425 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、R1及びR2はそれぞれ同一又は異なり、水素原
子、低級アルキル基、アセチル基、ヒドロキシアルキル
基、カルボン酸アルキルエステル基を;R3は−CH2−Ｎ
（R5）−R6（R5及びR6はそれぞれ同一又は異なり、水素
原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジ
ル基あるいはR5とR6はこれらが結合している窒素原子と
一緒にモルホリノ基などの環を形成することができる基
を表す）、−CH（OH）−R7（R7は水素原子、低級アルキ
ル基、フェニル基、シクロアルキル基を表す）、−CH＝
Ｃ（R8）−R9（R8及びR9はそれぞれ同一又は異なり、水
素原子、シアノ基、カルボン酸アルキルエステル基を表
す）、２−シアノ−３−ヒドロキシプロピル基、テトラ
ゾリル基を;R4は水素原子、低級アルキル基を表す。］
で示されるイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類又はその
薬理学的に許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63329341A JP2804276B2 (ja) | 1988-12-28 | 1988-12-28 | イミダゾ［２，１―ｂ］チアゾール類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63329341A JP2804276B2 (ja) | 1988-12-28 | 1988-12-28 | イミダゾ［２，１―ｂ］チアゾール類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02178289A JPH02178289A (ja) | 1990-07-11 |
| JP2804276B2 true JP2804276B2 (ja) | 1998-09-24 |
Family
ID=18220371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63329341A Expired - Fee Related JP2804276B2 (ja) | 1988-12-28 | 1988-12-28 | イミダゾ［２，１―ｂ］チアゾール類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2804276B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5919799A (en) * | 1995-03-13 | 1999-07-06 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Imidazothiazole compound |
| EP0799830B1 (de) * | 1996-04-04 | 2002-05-29 | Rolic AG | Imidazothiazol-Derivate als komponente flüssigkristalline Mischungen |
| WO2014015167A2 (en) * | 2012-07-18 | 2014-01-23 | University Of Notre Dame Du Lac | 5,5-heteroaromatic anti-infective compounds |
-
1988
- 1988-12-28 JP JP63329341A patent/JP2804276B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．，Ｖｏｌ．１１８（Ｎｏ．１１）Ｐ６９４−６９８（１９７９） |
| Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ−Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．１７（Ｎｏ．３）Ｐ２７１−２７４（１９８２） |
| Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．３８（Ｎｏ．８）Ｐ５３３−５４５（１９８３） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02178289A (ja) | 1990-07-11 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |