JPH01149792A - ６‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２Ｈ‐チエノ〔２，３‐ｅ〕‐１，２‐チアジン‐３‐カルボキサミド‐１，１‐ジオキシドのエノールエーテル、その製造方法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（２−ピリジル）−２Ｈ−チェノ［２，３−ｅ
ｌ−１，２−チアジン−３−カルボキサミド−１，１−
ジオキシドのエノールエーテル、その製造方法および抗
炎症性作用を利用して薬物中で使用することに関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）抗炎
症性鎮痛剤は、米国特許第４．１．８０，６６２号明細
書に開示されている。この米国特許明細書に記載されて
いる物質の中では、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジル）　−２１＋−チェノ［２
，３−ｅｌ−１，２−チアジン−３−カルボキサミド−
１，１−ジオキシド（クロルテノキシカム）が特に有効
であることが証明されている。しかしながら、その極性
かつ酸性の構造のため、この化合物はまれに胃腸管の刺
激を引き起こし得る。この物質の局所調製物は、皮膚に
不十分にしか浸透し得ないという欠点とその濃い黄色に
よりおおっている衣類が着色するという欠点を有してい
る。

オキシカムエノールエーテルはヨーロッパ特許第０．１
４９．１７７号明細書から公知である。しかじながら、
このヨーロッパ特許明細書に記載されているエノールエ
ーテルは、その薬理学的活性がエーテル化されていない
オキシカムの活性より低いという欠点を有している。

驚くべきことに、本発明者は、本発明のエノールエーテ
ルは、無色でありそれ故局所投与に適しており、エーテ
ル化されていないクロルテノキシカムより高い薬理学的
活性を有していることを見出した。

（課題を解決するための手段） それ故、本発明は式Ｉ Ｃ）ｈ−ＣＨ−０−Ｃ−０−Ｒ 〔式中、Ｒは（ｃ＋〜Ｃ６）−アルキル基、（Ｃｓ−Ｃ
７）−シクロアルキル基またはベンジル基を意味する。

〕であられされる化合物に関する。

本明細書中で使用される（Ｃ＋〜Ｃ６）−アルキル基と
いう術語は、直鎖状または技分かれした、炭素原子数１
〜６の飽和炭化水素基、例えば、メチル基、エチル基、
イソプロピル基、ｔ−ブチル基および−・キシル基を表
す。ハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子またはヨウ
素原子を意味する。

好ましい一つの化合物は、６−クロロ−４−（１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エトキシ）−２−メチル−Ｎ
−（２−ピリジル）−２１１−チェノ［２，３−ｅｌ−
Ｌ２−チアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキ
シドである。

式ｌで表される化合物は、式■ ０□ 〔門゛ばアルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属
カチオンまたはテトラアルキルアンモニウムを意味する
。〕 で表されるクロルテノキシカムの塩と式■■ ＣＨ３−Ｃｌ−０−Ｃ−０−Ｒｍ 〔式中、Ｒは上記の意味を有し、そしてＸはハロゲン原
子を意味する。〕 で表される化合物とを、反応に対して不活性な極性の非
プロトン性溶媒中で反応させることにより製造される。

必要なりロルテノキシカムの塩は単離形で使用され得る
。しかしながら、当該塩は、反応溶液に少なくとも１当
量の強塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物またはアル
カリ金属炭酸塩を添加することによりその場で製造され
得る。

式■の化合物と式■の化合物の反応は、反応に対して不
活性な極性の非プロトン製溶媒、例えばジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ
）、アセトン、２−ブタン等の中で行われる。反応温度
は臨界的ではなく室温と使用した個々の溶媒の沸点との
間にある。反応時間は、反応温度および脱離基Ｘによっ
て決まるが、一般に２〜３０時間の間にある。反応はヨ
ウ化ナトリウムを添加することにより促進されることが
でき（Ｆｉｎｃｋｅｌｓｔｅｉｎ反応）、その際ＮａＩ
はアルカリ化剤を基準として３倍まで過剰に使用される
。

好ましい反応条件は、クロルテノキシカムと式■の化合
物とを、溶剤としてのアセトンおよび３〜４倍過剰の塩
基としての炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの中で還
流温度で反応させることであり、その際アルカリ他剤１
モルあたり１．５〜２倍モルのＮａｌが使用される。

クロルテノキシカムは米国特許筒４．１８０，６６２号
明細書に従って製造され得る。式■の化合物は市販され
またはＨ，Ｍｊｉｌｌｅｒ、　Ｊ、　Ｌｉｅｂｉｇｓ　
Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ。

２５８、５０　（１８９０）の方法に従ってまたはヨー
ロッパ特許筒０．４１７．１７７号明細書に従って製造
され得る。

式■の新規化合物は試験管中モデルで顕著な抗炎症活性
を示す。

この薬理学的特性に基づいて、新規化合物は単独でまた
は別の活性物質との混合物として通例のガレヌス調製物
の形で、リウマチのような疾患において炎症を抑制しそ
して痛みを除去するために使用されることができる。

抗炎症特性は、一般に知られている標準方法、例えば、
カラゲナン誘発うット足腫脹テストを用いて求めること
ができる。このテスト（例２）において、クロルテノキ
シカム、クロルテノキシカムのエノールエーテル、即ち
、６−クロロ−４−（１−（エトキシカルボニルオキシ
）エトキシ）−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−２
Ｈ−チェノ［２，３−ｅｌ−１，２−チアジン−３−カ
ルボキサミド−１，１−ジオキシド、ピロキシカム（２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−４−ヒドロキシ−２
１４−Ｌ２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１
，２−ジオキシド）およびピロキシカムのエノールエー
テル、即ち、４−ｍ−エトキシカルボニルオキシ）エト
キシ）−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−２８−１
゜２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミドル１，１−
ジオキシドは、抗炎症活性で比較され、与えられた実験
条件下で炎症の８０％抑制はクロルテノキシカムのエノ
ールエーテルを用いてのみ達成されることがわかった。

炎症の５０％抑制の値から、クロルテノキシカムのエノ
ールエーテルはクロルテノキシカムのほとんど２倍有効
の効力を有し、一方ピロキシカムのエノールエーテルは
ピロキシカムよりずっと弱い効力しかな、い。従って、
以下の抗炎症効力の減少順序が得られる： クロルテノキシカムエノールエーテル／クロルテノキシ
カム／ピロキシカム／ピロキシカムエノールエーテル 式■の化合物は哺乳動物特にヒトに使用され通例の方法
で、例えば経口または非経口的に投与されることができ
る。この化合物は好ましくは経口または局所投与され、
その際経口投与の一日投与量は約０．５〜１００　ｒｎ
ｇ、好ましくは１．０〜１０ｍｇである。しかしならが
、治療する医師は、−船釣条件および患者の年齢、対応
する式■の物質、疾患の種類および調製物の種類によっ
て、これ以上または以下の投与量をも処方することが可
能である。

局所投与の場合、式■の化合物の濃度は０．０１〜３％
の間にある。

式■の化合物は単独でまたは別の薬学的活性物質と組み
合わせて投与されることができ、その際式Ｉの化合物の
含有量は０．１〜９９％の間にある。

薬学的に活性な化合物は、一般に、適切な不活性補助剤
および／または賦形剤または希釈剤、例えば、薬学的に
容認できる溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース
、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ポリアルキレングリコール、石油ゼリー等との混合
物として存在する。

薬学的製剤は固体の形で、例えば錠剤、被覆錠剤、座剤
、カプセル剤等として、半固体の形で、例えば軟膏剤ま
たはゲルとして、または液体の形で、例えば溶液、懸濁
液または乳液として存在し得る。場合によって、これら
の製剤は滅菌され、保存則、安定剤、乳化剤、浸透圧を
加減する塩等の補助剤を含有する。

特に、薬学的製剤は本発明による化合物を別の治療上有
用な物質と組み合わせて含有し得る。本発明による化合
物は、これらの物質と共に、例えば上述の補助剤および
／または賦形剤または希釈剤と合わせて組合せ製剤に調
製されることができる。

（実施例） 例１ ６−クロロ−４−（１−（エトキシカルボニルオキシ）
エトキシ）−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−２Ｈ
−チェノ［２゜３−ｅｌ−１，２−チアジン−３−カル
ボキサミド−１，１−ジオキシド ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−
ピリジル）−２Ｈ−チエノー（２，３−ｅｌ−１，２−
チアジン−３−カルボキサアミド−１，１−ジオキシド
Ｌｏｇ　（２６，９ミリモル）、炭酸カリウム９．２９
ｇ　（９９，５ミリモル）および炭酸１−クロロエチル
−エチル１５．１ｇ　（９９，５ミリモル）を１５０１
ｎ１のアセトン中で２０時間還流下に加熱する。次いで
、ヨウ化ナトリウム２４．５ｇ（１６３，３ミリモル）
を加え、この混合物をさらに５時間還流下に加熱する。

その後、沈澱した塩化ナトリウムを吸引濾過し、濾液を
蒸発させ、残留物を１００ｍｆｆ１の塩化メチレンおよ
び１００戚の飽和重炭酸ナトリウム溶液の間で分離する
。相を分離し、有機相を１００’　ｄの水および２０ｄ
の３％濃度の重亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして蒸発させ
る。

得られる油状粗生成物（１７，５ｇ）をシリカゲル（シ
リカゲル６０：　１００ｇ、粒度０．０４〜ｏ、０６．
３鵬、溶離剤：塩化メチレン：酢酸エチル＝　９　：　
１）を介して濾過する。薄オレンジ色の結晶１０．１ｇ
が得られる。この結晶を１７ｄのジオキサン中に沸点で
溶解し、活性炭素０．６ｇをこの溶液に加え、次いでこ
の溶液を熱時濾過する。濾液を冷却しジエチルエーテル
４０成を添加する。沈澱した無色の結晶を吸引濾過し、
エーテルで洗浄し５０°Ｃ／１　ｍｂａｒで乾燥する。

収ｆｉ＝無色の結晶６．３ｇ（理論量の４８％）融点：
　１４８　’Ｃ（分解） ’Ｈ−Ｎ？ｌＲ（ＣＤＣＩ＋＋）： デルタ（ｐｐｍ）：　８．９　（ｓ　ブロード、　ＩＨ
；　−、ＮＨ−）；　８．３（ｍ；　２Ｈ；　　Ｐｙ−
Ｈ）；　７．８　　（ｍ；　　ＩＨ；　　Ｐｙ−Ｈ）；
　　７．２　（ｓ；ＩＨ；　Ｔｈ−Ｈ）；　７．１　　
（ｍ：　　ＩＨ；　　Ｐｙ−Ｈ）；　　６．５　　（ｑ
；　　ＩＩＩ；０−ＣＩ−０）；　　４．１　　（ｑ；
　２８：　　−ＣＨｚ−）；　３．２　　（ｓ；　３Ｈ
；Ｎ−ＣＩ５）；　　１．７　　（ｄ；　３Ｈ；　　−
ＣＩ−ＣＨ３−）、　　１．２　（ｔ、　３８；−ＣＨ
２−Ｃｌ：Ｉ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： デルタ（ｐｐｍ）：　１５７．９；　１５３．１；　１
５０．５；　１４７．９；　１４２゜１；　　１３７．
９；　　１３５．９；　　１３５．５；　　１３４．９
；　　１２６．６；１２１．１；１２０．１：　　１１
３．９，１００．１；　　６４．４；　　３６．７；１
９．９；　　１３．７　　。

例２ カラゲナン誘発うット足腫脹テスト 試験物質の抗炎症作用を、カラゲナンにより誘発された
ラット足の腫脹に対するそれら物質の阻害作用によって
試験する。

使用した試験物質は以下の通りである。

クロルテノキシカム　（６−クロロ−４−ヒドロキシ−
２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−２Ｈ−チェノ［２
，３−ｅｌ−１，２−チアジン−３−カルボキサミド−
１，１−ジオキシド） クロルテノキシカムエノールエーテル（６−クロロ−４
−（１−（エトキシカルボニルオキシ）エトキシ）−２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−２Ｈ−チェノ［２，
３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド−１
，１−ジオキシド ピロキシカム　（２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−
４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキサミド−１，１−ジオキシド） ピロキシカムエノールエーテル（４−（１−（エトキシ
カルボニルオキシ）エトキシ）−２−メチル−Ｎ−（２
−ピリジル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキサミド−１，１−ジオキシド） 実験を始める前に、ラットの右後ろ足の体積をプレチス
モ測定法により求め、置き換えられた水のｍｌを記録し
た。

試験物質を０．５％濃度のカルボキシメチルセルロース
中の懸濁液として食道消息子を用いて経口で投与する。

用量は体重１　ｋｇあたり０．３．１．０．３．０およ
び１０ｍｇである。８匹を物質および投与量または対照
ごとに試験する。炎症はラムダカラジーナンを０．９％
のＮａＣ１に溶解した２％濃度溶液０゜０５−を試験動
物の右後ろ足に注射することにより１時間後に誘発され
る。炎症誘発の３および４時間後、ラットの右後ろ足の
体積測定を再度プレチスモ測定法により行う。炎症の抑
制は％で示す。

８０χおよび５０χＩＨＤ（抑制用量）をこの値から換
算する。（８０χＩＨＤは炎症を８０χ抑制することが
できる体重１ｋｇあたりの用ｉｔｍｇを示している。）
８０χＴＨＤ値： ３時間後　　４時間後　　　幾何 力ラゲナン　力ラゲナン　　平均 物質　　　　　　　　　　（■／ｋｇ）　　　（■／ｋ
ｇ）　　　（ｍｇ／ｋｇ）クロルテノキシカム エノールエーテル　　　　　３．０１　　　　３．０３
　　　　３．０２クロルテノキシカム　　　　ｎ、ｅ、
　　　　　ｎ、ｅ、　　　　　ｎ、ｅ。

ピロキシカム　　　　　　　ｎ、ｅ、　　　　　ｎ、ｅ
、　　　　　ｎ、ｅ。

ピロキシカム エノールエーテル　　　　　ｎ、ｅ、　　　　　ｎ、ｅ
、　　　　　ｎ、ｅ。

ｎ、ｅ：　　到達し得す ５０χＩ）１０値： ３時間後　　４時間後　　　幾何 カラゲナン　力ラゲナン　　平均 物質　　　　　　　　　　（ｍｇ／ｋｇ）　　　（■／
ｋｇ）　　　（■／ｋｇ）クロルテノキシカム エノールエーテル　　　　　０．２３　　　　０．３６
　　　　０．２９クロルテノキシカム　　　　０．３５
　　　　０．６０　　　　０．４６ピロキシカム　　　
　　　　３．８８　　　　５．０６　　　　４．４３ピ
ロキシカム エノールエーテル　　　　　＞１０　　　　　＞１０　
　　　　＞１０例３ クロルテノキシカムエノールエーテルゲルバッチの調製 ＦＲＹＭＡ法装置内で６−クロロ−４−（Ｌ　（エトキ
シカルボニルオキシ）エトキシ）−２−メチル−Ｎ−（
２−ピリジル）−２Ｈ−チェノ［２，３−ｅ］−１，２
−チアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド
８ｇをエタノール４．７１７ｇおよび水２．０８２ｇに
溶解する。この溶液にカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ
）　１６７ｇを攪拌しながら滴下して導入する。ルビト
ール（Ｌｕｖｉｔｏｌ）　ＥＨＯ１３９ｇを添加後、こ
のバッチをジイソプロピルアミン８３ｇ、エタノール８
３３ｇおよび水８３３ｇから８円型された溶液で中和し
、次いでジイソプロピルアミン２８ｇ１エタノール５５
５ｇおよび水５５５ｇからなる溶液でｐｔ＋　７．５に
合わせる。このゲルをチューブ内に満たす。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒは（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル基、（Ｃ＿
   ５〜Ｃ＿７）−シクロアルキル基またはベンジル基を意
   味する。〕 で表される化合物。
2. （２）６−クロロ−４−（１−（エトキシカルボニルオ
   キシ）エトキシ）−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）
   −２Ｈ−チエノ−［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−
   ３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド
3. （３）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｍ＾＋はアルキル金属カチオンまたはアルカリ
   土類金属カチオンまたはテトラアルキルアンモニウムを
   意味する。〕 で表されるクロルテノキシカムの塩と式III ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｒは上記意味を有し、そしてＸはハロゲン原子
   を意味する。〕 で表される化合物とを、反応に対して不活性な極性の非
   プロトン性溶剤中で反応させることを特徴とする式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒは上記意味を有する。〕 で表される化合物の製造方法。
4. （４）炎症性疾患の治療に有効な量の請求項１記載の式
   I で表される化合物を、薬学的に容認できる賦形剤、
   基剤または希釈剤と組み合わせて含有する薬学的組成物
   。
5. （５）炎症性疾患の治療に有効な量の請求項１記載の式
   I で表される化合物を、治療上活性な別の化合物およ
   び薬学的に容認できる賦形剤、基剤または希釈剤と組み
   合わせて含有する薬学的組成物。
6. （６）請求項１記載の式 I で表される化合物の有効量
   を薬学的に容認できる賦形剤、基剤または希釈剤と組み
   合わせて投与することを特徴とする、炎症性疾患の治療
   方法。