JP2804276B2 - Imidazo [2,1-b] thiazoles - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類に
関し、更に詳細には、一般式（Ｉ） ［式中、R₁及びR₂はそれぞれ同一又は異なり、水素原
子、低級アルキル基、アセチル基、ヒドロキシアルキル
基、カルボン酸アルキルエステル基を;R₃は、 （R₅及びR₆はそれぞれ同一又は異なり、水素原子、低級
アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジル基あるい
はR₅とR₆はこれらが結合している窒素原子と一緒にモル
ホリノ基などの環を形成することができる基を表す）、
−CH（OH）−R₇（R₇は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル基、シクロアルキル基を表す）、 （R₈及びR₉はそれぞれ同一又は異なり、水素原子、シア
ノ基、カルボン酸アルキルエステル基を表す）、２−シ
アノ−３−ヒドロキシプロピル基、テトラゾリル基を;R
₄は水素原子、低級アルキル基を表す。］で示されるイ
ミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類又はその薬理学的に許
容される塩に関する。Description: FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to novel imidazo [2,1-b] thiazoles, and more particularly to the general formula (I) [Wherein, R ₁ and R ₂ are the same or each a hydrogen atom, a lower alkyl group, an acetyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxylic acid alkyl ester group; R ₃ is (R ₅ and R ₆ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyalkyl group, a benzyl group, or R ₅ and R ₆ together with the nitrogen atom to which they are bonded form a ring such as a morpholino group Represents a group that can
—CH (OH) —R ₇ (R ₇ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a cycloalkyl group), (R ₈ and R ₉ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a cyano group, a carboxylic acid alkyl ester group), a 2-cyano-3-hydroxypropyl group, a tetrazolyl group;
₄ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. [2,1-b] thiazoles or a pharmacologically acceptable salt thereof.

従来の技術 従来より、イミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類につい
ては種々の化合物が単離され公知となっている。これら
化合物のうち、幾つかは医薬としての有用性が示唆さ
れ、その薬理作用については鎮痛・消炎作用（特公昭59
−40835号、同59−53278号など）、抗血栓作用（特開昭
56−115780号）、抗高血圧作用・利尿作用（特開昭57−
21389号）などに対応する効果が既に公知となってい
る。しかしながら、イミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類
の脳機能改善作用あるいは抗潰瘍作用に関しては未だ具
体的な開示はなく、示唆され見当たらない。2. Description of the Related Art Conventionally, various compounds of imidazo [2,1-b] thiazoles have been isolated and known. Among these compounds, some are suggested to be useful as medicines, and their pharmacological effects are analgesic and anti-inflammatory (see Japanese Patent Publication No.
-40835, 59-53278, etc.), antithrombotic action (Japanese Unexamined Patent Publication
56-115780), antihypertensive action and diuretic action (JP-A-57-780)
No. 21389) has already been known. However, no specific disclosure has been made yet on the cerebral function-improving effect or the anti-ulcer effect of imidazo [2,1-b] thiazoles, and no suggestion is found.

発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、公知のイミダゾール類あるいはチアゾ
ール類を出発物質として多くの化合物を合成し、これら
化合物につき種々検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で示
されるイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類が公知の脳機
能改善作用あるいは抗潰瘍作用を示す薬剤とは化学構造
的に異なるにも拘らず優れた脳機能改善作用あるいは抗
潰瘍作用を有するとの知見を得、本発明を完成するに至
った。Problems to be Solved by the Invention The present inventors have synthesized a large number of compounds using known imidazoles or thiazoles as starting materials, and have conducted various studies on these compounds, and as a result, they are represented by the general formula (I). Finding that imidazo [2,1-b] thiazoles have excellent brain function improving or anti-ulcer activity despite chemical structural differences from known brain function improving or anti-ulcer agents To complete the present invention.

即ち、本発明は一般式（Ｉ）で示される新規なイミダ
ゾ［2,1−ｂ］チアゾール類又はその薬理学的に許容さ
れる塩を提供することを目的とする。That is, an object of the present invention is to provide a novel imidazo [2,1-b] thiazole represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

問題点を解決するための手段 本発明によって提供される一般式（Ｉ）で示されるイ
ミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類は、新規化合物であ
り、以下の方法に従って製造することができる。Means for Solving the Problems The imidazo [2,1-b] thiazole represented by the general formula (I) provided by the present invention is a novel compound and can be produced according to the following method.

［式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は前記と同じ意味を、Ｘはハ
ロゲンを表す］ ［式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は前記と同じ意味を表す］ ［式中、R₁、R₂、R₃及びR₄は前記と同じ意味を表す］ 即ち、一般式（II）若しくは（III）で示される２−
アミノチアゾール類若しくは２−メルカプトイミダゾー
ル類を出発物質として、一般式（Ｉ）で示されるイミダ
ゾ［2,1−ｂ］チアゾール類を製造することができる。 [Wherein, R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ have the same meaning as described above, and X represents halogen] [Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ represent the same meaning as described above] [Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ represent the same meaning as described above]. That is, 2-, represented by the general formula (II) or (III)
Starting from aminothiazoles or 2-mercaptoimidazoles, imidazo [2,1-b] thiazoles represented by the general formula (I) can be produced.

これら製造方法を更に詳細に検討すると、 ２−ア
ミノチアゾール類（II）とハロゲン化プロパルギルをエ
タノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、モノ
メチルアルコールなどのアルコール類若しくはメチルエ
チルケトンなどの溶媒中、還流下若しくは室温で２時間
乃至４日間反応させて２−イミノ−３−プロパルギルチ
アゾール類（II−ａ）とし、これを水酸化ナトリウム、
アルコキシナトリウムなどの縮合剤の存在下に前記アル
コール中で閉環させる方法（第一法） ２−アミノチ
アゾール類（II）とクロルアセトアルデヒド水溶液をエ
タノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類中、還流
下若しくは90〜120℃で反応させて閉環させる方法（第
二法） ２−メルカプトイミダゾール類（III）を、
２−クロルアセト酢酸エチルなどのハロゲン化ケトン化
合物とアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトンなどのケトン系溶媒中で還流下、２〜８時間反
応させ閉還させる方法（第三法） などを適宜選択して
使用することができる。Examination of these production methods in more detail shows that 2-aminothiazoles (II) and propargyl halide are reacted under reflux or at room temperature in a solvent such as ethanol, n-butanol, ethylene glycol, monomethyl alcohol or methyl ethyl ketone. The mixture was reacted for 2 hours to 4 days to give 2-imino-3-propargylthiazoles (II-a),
Method for Closing Ring in the Alcohol in the Presence of Condensing Agent such as Sodium Alkoxy (First Method) 2-Aminothiazole (II) and chloroacetaldehyde aqueous solution are refluxed or dissolved in alcohols such as ethanol and n-butanol. Method for Reacting at ~ 120 ° C to Close the Ring (Second Method) 2-mercaptoimidazoles (III)
A method in which a halogenated ketone compound such as ethyl 2-chloroacetoacetate and a ketone-based solvent such as acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone are reacted under reflux for 2 to 8 hours to perform closure (third method). Can be used.

これらの方法において使用される一般式（II）及び
（III）で示される出発物質は、当業者が必要に応じて
容易に入手若しくは合成することができるものであり、
例えば、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティー（Journal of the American Chemical S
ociety）68巻、457頁（1946年）、同71巻、4007頁（194
9年）などの文献記載の方法に準じて合成することがで
きる。The starting materials represented by the general formulas (II) and (III) used in these methods can be easily obtained or synthesized by those skilled in the art as required,
For example, the Journal of the American Chemical Society
vol.68, p.457 (1946), Vol.71, p.4007 (194
9 years) and the like.

また、例えば、一般式（Ｉ−ａ）の化合物の５位に置
換基を導入する場合には、ウイルスマイヤー（Vilsmeie
r）反応、マンニッヒ（Mannich）反応あるいは還元反応
などの公知の方法に従い所望の置換基を導入して、目的
とする化合物を取得することができる。In addition, for example, when a substituent is introduced at the 5-position of the compound of the general formula (Ia), Vilsmeie
r) A desired compound can be obtained by introducing a desired substituent according to a known method such as a reaction, a Mannich reaction or a reduction reaction.

上記の製造方法により合成される一般式（Ｉ）で示さ
れるイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類は、例えば、溶
媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化などの常法を用い
て反応混合物から分離、精製することができる。The imidazo [2,1-b] thiazole represented by the general formula (I) synthesized by the above-mentioned production method is separated from the reaction mixture by a conventional method such as solvent extraction, chromatography, and crystallization. It can be purified.

更に、上記の製造方法により取得される一般式（Ｉ）
の化合物は、所望に応じて薬理学的に許容される各種塩
に変換することができ、これら化合物の酸付加塩として
は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸の付加
塩、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラトル
エンスルホン酸などの有機酸の付加塩が、あるいはこれ
ら化合物の塩基の塩としては、例えば（ナトリウム、カ
リウムなどの）アルカリ金属、（カルシウムなどの）ア
ルカリ土類金属などの無機塩基との塩、アンモニウム
塩、アルキルアミン類、ピリジンなどの有機塩基との塩
が挙げられる。Furthermore, the general formula (I) obtained by the above-mentioned production method
Can be converted into various pharmacologically acceptable salts, if desired. Examples of acid addition salts of these compounds include addition salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and hydrobromic acid. And addition salts of organic acids such as oxalic acid, citric acid, methanesulfonic acid, and paratoluenesulfonic acid, or salts of bases of these compounds include, for example, alkali metals (such as sodium and potassium) and (such as calcium) Salts with inorganic bases such as alkaline earth metals, ammonium salts, alkylamines, salts with organic bases such as pyridine and the like can be mentioned.

従って、一般式（Ｉ）で示されるイミダゾ［2,1−
ｂ］チアゾール類を薬理学的に許容される各種塩に変換
する場合には、例えば、酸付加塩を形成する場合には、
本発明化合物を化学量論量に対応する酸と適当な溶媒中
で反応させることにより取得することができる。Therefore, the imidazo [2,1-
b] When converting thiazoles into various pharmacologically acceptable salts, for example, when forming an acid addition salt,
It can be obtained by reacting the compound of the present invention with an acid corresponding to a stoichiometric amount in an appropriate solvent.

なお、本発明により取得される化合物には、右旋性、
左旋性あるいはこれらの混合物などの光学異性体やシス
型、トランス型の立体異性体が存在する場合もあるが、
いずれの化合物も本発明の範囲内に包含されるものであ
る。The compounds obtained according to the present invention include dextrorotatory,
Optical isomers such as levorotation or mixtures thereof and cis- and trans-stereoisomers may exist,
All compounds are included within the scope of the present invention.

本発明に係わる化合物の幾つかは、低酸素負荷時の生
存時間の延長およびシアン化カリウム（KCN）による生
存時間の延長を示し、かつ脳虚血に対しても有意な効果
を示すことから、脳機能改善剤として有用である。Some of the compounds according to the present invention show prolongation of survival time under hypoxic load and prolongation of survival time by potassium cyanide (KCN), and also have a significant effect on cerebral ischemia. Useful as an improver.

また、本発明に係わる化合物の幾つかは、アスピリン
潰瘍、水浸拘束ストレス潰瘍並びにエタノール潰瘍に対
して有意な効果を示し、かつ胃酸分泌抑制作用も強いこ
とから、抗潰瘍剤としても有用である。In addition, some of the compounds according to the present invention show significant effects on aspirin ulcer, water immersion restraint stress ulcer and ethanol ulcer, and also have a strong inhibitory effect on gastric acid secretion, so that they are also useful as antiulcer agents. .

本発明に係わる化合物を脳機能改善剤あるいは抗潰瘍
剤として使用する場合には、経口又は非経口などの適当
な投与方法により投与することができる。経口投与用の
形態としては、例えば錠剤、顆粒、カプセル剤、丸剤、
散剤などが、また、非経口投与用の形態としては、例え
ば、注射剤、坐剤、液剤などが挙げられる。これら医薬
投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物（及
びその塩）を常法に従い調製することができ、例えば経
口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ
糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、
グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他
必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の
投与剤型に調製することができる。When the compound according to the present invention is used as a brain function improving agent or an anti-ulcer agent, it can be administered by an appropriate administration method such as oral or parenteral. Forms for oral administration include, for example, tablets, granules, capsules, pills,
Powders and the forms for parenteral administration include, for example, injections, suppositories, liquids and the like. In preparing these pharmaceutical compositions, the compound of the present invention (and salts thereof) can be prepared according to a conventional method. For example, in the case of an oral preparation, lactose, glucose, corn starch, sucrose, etc. Agents, disintegrants such as calcium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, lubricants such as calcium stearate, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, hydrogenated oil, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinyl alcohol, gelatin, Binders such as gum arabic,
A desired dosage form can be prepared using a humectant such as glycerin or ethylene glycol, or, if necessary, a surfactant or a flavoring agent.

また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセ
リン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、寒天、トラガラントガムなどの稀釈剤を用いて、必
要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤
などを使用することができる。In the case of parenteral preparations, a diluent such as water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, agar, or tragarant gum is used, and if necessary, a solubilizing agent, a buffer, a preservative, a flavoring agent, or the like. , A coloring agent and the like can be used.

本発明の化合物を脳機能改善剤あるいは抗潰瘍剤とし
て処方する場合、その投与単位は本発明化合物として、
成人一人当たり、経口投与の場合、１日5mg乃至800mg、
好ましくは5mg乃至400mg、非経口投与の場合、１日1mg
乃至300mg、好ましくは1mg乃至200mgの範囲で投与さ
れ、それぞれ１日乃至３回の分割投与により所望の治療
効果が期待できる。When the compound of the present invention is formulated as a brain function improving agent or an anti-ulcer agent, the dosage unit is as the compound of the present invention.
5mg to 800mg / day, per adult, for oral administration,
Preferably 5 mg to 400 mg, 1 mg daily for parenteral administration
The dose is in the range of 1 to 300 mg, preferably in the range of 1 to 200 mg, and a desired therapeutic effect can be expected by dividing the dose into 1 to 3 times each day.

発明の効果 本発明化合物は強い低酸素障害に対する抑制作用を有
し、脳卒中などにより発生する脳障害に対して有効な脳
機能改善作用を示す。Effects of the Invention The compound of the present invention has a strong inhibitory action against hypoxic injury and shows an effective brain function improving action against brain damage caused by stroke or the like.

また、本発明化合物は強い胃酸分泌抑制作用を有し、
アスピリン潰瘍、水浸拘束ストレス潰瘍並びにエタノー
ル潰瘍に対しても強い抗潰瘍作用を示す。Further, the compound of the present invention has a strong gastric acid secretion inhibitory action,
It also has a strong antiulcer effect against aspirin ulcer, water immersion stress ulcer and ethanol ulcer.

更に、本発明化合物の毒性は低く、経口および非経口
投与のどちらにおいても効果を示すことから、人に使用
するための医療用薬剤としても有用である。Further, the compound of the present invention has low toxicity and shows an effect in both oral and parenteral administration, and thus is useful as a medical drug for human use.

実施例及び試験例 以下に、本発明化合物の実施例並びに試験例を記載
し、更に詳細かつ具体的に説明する。但し、本発明はそ
の要旨を越えない限り、これら実施例などにより限定さ
れるものではない。Examples and Test Examples Hereinafter, examples and test examples of the compound of the present invention will be described, and further detailed and specific explanations will be given. However, the present invention is not limited by these examples and the like unless it exceeds the gist.

参考例１ 3,6−ジメチル−５−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール 3,6−ジメチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾールの塩酸
塩3.34gをオキシ塩化リン5ml、ジメチルホルムアミド20
mlより調製した混液中へ加え、60℃で７時間加熱した。
反応終了後、反応液を氷水中へ注ぎアンモニア水で中和
し、クロロホルム抽出した。クロロホルム相より表記化
合物3.0gを得た。Reference Example 1 3,6-Dimethyl-5-formylimidazo [2,1-b] thiazole 3.34 g of 3,6-dimethylimidazo [2,1-b] thiazole hydrochloride was added to phosphorus oxychloride (5 ml) and dimethylformamide 20.
The mixture was added to the mixture prepared from the above, and heated at 60 ° C. for 7 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was poured into ice water, neutralized with aqueous ammonia, and extracted with chloroform. 3.0 g of the title compound was obtained from the chloroform phase.

融 点 143.0℃〜144.0℃ NMR δ（CDCl₃） 2.63（s,3H,CH₃） 2.75（d,3H,CH₃） 6.41（q,1H,骨格） 9.70（s,1H,CHO） 参考例２ ５−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール イミダゾ［2,1−ｂ］チアゾールを用いて、実施例５
と同様にホルミル化反応を行い、表記化合物を31.1％収
率で得た。Melting point 143.0 ° C to 144.0 ° C NMR δ (CDCl ₃ ) 2.63 (s, 3H, CH ₃ ) 2.75 (d, 3H, CH ₃ ) 6.41 (q, 1H, skeleton) 9.70 (s, 1H, CHO) Reference Example 2 Example 5 Using 5-formylimidazo [2,1-b] thiazole using imidazo [2,1-b] thiazole
The formylation reaction was carried out in the same manner as in the above to give the title compound in a yield of 31.1%.

融 点 − NMR δ（CDCl₃） 7.06（d,1H,骨格） 7.99（s,1H,骨格） 8.21（d,1H,骨格） 9.69（s,1H,CHO） 実施例１ ５−アミノメチル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チ
アゾール塩酸塩 ５−ヒドロキシイミノメチレン−６−メチルイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール3.6gを1N塩酸50mlに懸濁し、こ
れに氷冷下亜鉛末3.6gを３回に分けて加えた。氷冷下で
の撹拌を１時間行った後、アンモニア水でアルカリと
し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相より得た結晶
を塩酸塩にしエタノールより再結晶し、表記化合物1.5g
を得た。Melting point-NMR δ (CDCl ₃ ) 7.06 (d, 1H, skeleton) 7.99 (s, 1H, skeleton) 8.21 (d, 1H, skeleton) 9.69 (s, 1H, CHO) Example 1 5-aminomethyl-6 -Methylimidazo [2,1-b] thiazole hydrochloride 3.6 g of 5-hydroxyiminomethylene-6-methylimidazo [2,1-b] thiazole was suspended in 50 ml of 1N hydrochloric acid, and 3.6 g of zinc dust was added thereto under ice-cooling. Was added in three portions. After stirring under ice cooling for 1 hour, the mixture was made alkaline with aqueous ammonia and extracted with ethyl acetate. The crystals obtained from the ethyl acetate phase were converted into the hydrochloride and recrystallized from ethanol to give 1.5 g of the title compound.
I got

融 点 − NMR δ（CDCl₃） 2.53（s,3H,CH₃） 7.56（d,1H,骨格） 8.42（d,1H,骨格） 実施例２ 3,6−ジメチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ［2,1−
ｂ］チアゾール 参考例１で得た3,6−ジメチル−５−ホルミルイミダ
ゾ［2,1−ｂ］チアゾール1.8gをエタノール40mlに懸濁
した後、水素化ホウ素ナトリウム1.89gを加え、50℃で3
0分温めた後、反応液を乾固して得た残渣を水洗して表
記化合物1.78gを得た。Melting point-NMR δ (CDCl ₃ ) 2.53 (s, 3H, CH ₃ ) 7.56 (d, 1H, skeleton) 8.42 (d, 1H, skeleton) Example 2 3,6-dimethyl-5-hydroxymethylimidazo [2 , 1−
b] Thiazole 1.8 g of 3,6-dimethyl-5-formylimidazo [2,1-b] thiazole obtained in Reference Example 1 was suspended in 40 ml of ethanol, and 1.89 g of sodium borohydride was added. Three
After warming for 0 minutes, the residue obtained by evaporating the reaction solution was washed with water to obtain 1.78 g of the title compound.

融 点 169.0〜171.0℃ NMR δ（DMSO−d₆） 2.0〜2.7（b,1H,OH） 2.22（s,3H,CH₃） 2.61（d,3H,CH₃） 4.73（s,2H,CH₂） 6.27（q,1H,骨格） 実施例３〜５ 次表に、実施例２に準じて合成した各実施例化合物を
掲げる。Melting point 169.0-171.0 ° C NMR δ (DMSO-d ₆ ) 2.0-2.7 (b, 1H, OH) 2.22 (s, 3H, CH ₃ ) 2.61 (d, 3H, CH ₃ ) 4.73 (s, 2H, CH ₂ 6.27 (q, 1H, skeleton) Examples 3 to 5 In the following table, each example compound synthesized according to Example 2 is listed.

実施例６〜11 ６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾールあるいは
3,6−ジメチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール5mMをエ
タノール20mlに溶かし、酢酸1ml、対応するアミン6mM、
37％ホルマリン7mMを加え、室温で２時間撹拌した。反
応液を乾固し、残渣を水に溶かし、塩基で中和後クロロ
ホルム抽出した。クロロホルム相より該化合物の遊離塩
基を得、次いで塩酸で塩とした。 Examples 6 to 11 6-methylimidazo [2,1-b] thiazole or
Dissolve 5 mM 3,6-dimethylimidazo [2,1-b] thiazole in 20 ml ethanol, 1 ml acetic acid, 6 mM corresponding amine,
37% formalin (7 mM) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was evaporated to dryness, the residue was dissolved in water, neutralized with a base and extracted with chloroform. The free base of the compound was obtained from the chloroform phase, and then salted with hydrochloric acid.

次表に、上記に準じて合成した各実施例化合物を掲げ
る。The following table lists the compounds of the examples synthesized according to the above.

実施例12〜18 ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール、3,6−ジメチル−５−ホルミルイミダゾ［2,1−
ｂ］チアゾールあるいは２−ブチル−3,6−ジメチル−
５−ホルミルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール20mMをテ
トラヒドロフラン30mlに溶かし、冷却下、対応するグリ
ニャール試薬を加え、30分間撹拌、その後室温で３時間
若しくは50℃で30分間加熱した。冷後、塩酸で中和し、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相より該化合物を得
た。 Examples 12 to 18 5-Formyl-6-methylimidazo [2,1-b] thiazole, 3,6-dimethyl-5-formylimidazo [2,1-
b] thiazole or 2-butyl-3,6-dimethyl-
20 mM of 5-formylimidazo [2,1-b] thiazole was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, the corresponding Grignard reagent was added under cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes, and then heated at room temperature for 3 hours or at 50 ° C. for 30 minutes. After cooling, neutralize with hydrochloric acid,
Extraction with ethyl acetate gave the compound from the ethyl acetate phase.

次表に、上記に準じて合成した各実施例化合物を掲げ
る。The following table lists the compounds of the examples synthesized according to the above.

実施例19 ６−メチル−５−テトラゾリルイミダゾ［2,1−ｂ］チ
アゾール ５−シアノ−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾ
ール8.8g、塩化アンモニウム4.3g、アジ化ナトリウム5.
3g、塩化リチウム0.7gをジメチルホルムアミド50ml中12
0℃で18時間加熱した。反応液を留去後、1N水酸化ナト
リウムに溶かし活性炭処理後、塩酸で中和し、析出した
結晶を取、1N塩酸で再結晶し表記化合物8.2gを得た。 Example 19 6-methyl-5-tetrazolylimidazo [2,1-b] thiazole 8.8 g of 5-cyano-6-methylimidazo [2,1-b] thiazole, 4.3 g of ammonium chloride, sodium azide 5.
3 g, lithium chloride 0.7 g in 50 ml of dimethylformamide 12
Heated at 0 ° C. for 18 hours. After evaporating the reaction solution, the residue was dissolved in 1N sodium hydroxide, treated with activated carbon, neutralized with hydrochloric acid, and the precipitated crystals were recrystallized with 1N hydrochloric acid to obtain 8.2 g of the title compound.

融 点 250.0℃以上 NMR δ（DMSO−d₆） 2.59（s,3H,CH₃） 7.38（d,1H,骨格） 8.20（d,1H,骨格） 実施例20 ５−（２−ジシアノメチレン）−６−メチルイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール3.3g、マロンニトリル1.5gをメタノール15ml、ピ
リジン1ml中室温で１時間撹拌後、冷却し、析出した結
晶を取、これをメタノールより再結晶し表記化合物3.
6gを得た。Melting point 250.0 ° C or higher NMR δ (DMSO-d ₆ ) 2.59 (s, 3H, CH ₃ ) 7.38 (d, 1H, skeleton) 8.20 (d, 1H, skeleton) Example 20 5- (2-dicyanomethylene)- 6-Methylimidazo [2,1-b] thiazole 3.3 g of 5-formyl-6-methylimidazo [2,1-b] thiazole and 1.5 g of malononitrile were stirred at room temperature for 1 hour in 15 ml of methanol and 1 ml of pyridine, and then cooled. The precipitated crystals were collected and recrystallized from methanol to give the title compound 3.
6 g were obtained.

融 点 199.0℃ NMR δ（CDCl₃） 2.53（s,3H,CH₃） 7.02（d,1H,骨格） 7.45（s,1H,CH） 8.28（d,1H,骨格） 実施例21 エチル ３−［６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾ
ール−５−イル］アクリレエート ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール33.2gをマロン酸3.12g、ピペラジン1.70gとジメ
チルホルムアミド50ml中、120℃で３時間加熱した。反
応終了後溶媒を留去し、残渣に水を加え３−［６−メチ
ルイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール−５−イル］アクリ
ル酸の結晶3.30gを得た。Melting point 199.0 ° C NMR δ (CDCl ₃ ) 2.53 (s, 3H, CH ₃ ) 7.02 (d, 1H, skeleton) 7.45 (s, 1H, CH) 8.28 (d, 1H, skeleton) Example 21 ethyl 3- [ 6-Methylimidazo [2,1-b] thiazol-5-yl] acrylate 5-formyl-6-methylimidazo [2,1-b] thiazole 33.2 g in malonic acid 3.12 g, piperazine 1.70 g and dimethylformamide 50 ml At 120 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, and water was added to the residue to obtain 3.30 g of crystals of 3- [6-methylimidazo [2,1-b] thiazol-5-yl] acrylic acid.

この結晶2.0gを濃硫酸2mlを含むエタノール20ml中で
２時間還流した。冷後析出した目的物の硫酸塩結晶2.96
gを得た。2.0 g of these crystals were refluxed for 2 hours in 20 ml of ethanol containing 2 ml of concentrated sulfuric acid. 2.96 sulfate crystals of the target product precipitated after cooling
g was obtained.

これを水酸化ナトリウム溶液で遊離化し、エタノール
より再結晶し表記化合物1.50gを得た。This was liberated with a sodium hydroxide solution and recrystallized from ethanol to obtain 1.50 g of the title compound.

融 点 135.0〜136.0℃ NMR δ（CDCl₃） 1.33（t,3H,CH₂CH₃） 2.48（s,3H,CH₃） 4.25（q,2H,CH₂CH₃） 5.96（d,1H,CH） 6.88（d,1H,CH） 7.59（d,1H,CH） 7.70（d,1H,CH） 実施例22 メチル ２−シアノ−３−［６−メチルイミダゾ［2,1
−ｂ］チアゾール−５−イル］アクリレエート ５−ホルミル−６−メチルイミダゾ［2,1−ｂ］チア
ゾール3.32gをメチルシアノアセテート2.38gとメタノー
ル20ml中で２時間還流した。冷後析出した結晶を取
し、メタノールより再結晶し、表記化合物4.01gを得
た。Melting point 135.0-136.0 ° C NMR δ (CDCl ₃ ) 1.33 (t, 3H, CH ₂ CH ₃ ) 2.48 (s, 3H, CH ₃ ) 4.25 (q, 2H, CH ₂ CH ₃ ) 5.96 (d, 1H, CH 6.88 (d, 1H, CH) 7.59 (d, 1H, CH) 7.70 (d, 1H, CH) Example 22 Methyl 2-cyano-3- [6-methylimidazo [2,1
-B] Thiazol-5-yl] acrylate 3.32 g of 5-formyl-6-methylimidazo [2,1-b] thiazole was refluxed in 2.38 g of methyl cyanoacetate and 20 ml of methanol for 2 hours. After cooling, the precipitated crystals were collected and recrystallized from methanol to obtain 4.01 g of the title compound.

融 点 − NMR δ（CDCl₃） 2.55（s,3H,CH₃） 3.90（s,3H,CH₃） 6.96（d,1H,骨格） 8.12（s,1H,CH） 8.41（d,1H,骨格） 実施例23 メチル ２−シアノ−３−［3,6−ジメチルイミダゾ
［2,1−ｂ］チアゾール−５−イル］アクリレエート ５−ホルミル−3,6−ジメチルイミダゾ［2,1−ｂ］チ
アゾール1.80gとメチルシアノアセテート1.5gをメタノ
ール30ml中に溶かし、ピペリジン２〜３滴加えた後、３
時間還流した。冷後析出した結晶を取し、エタノール
より再結晶し、表記化合物1.70gを得た。Melting point-NMR δ (CDCl ₃ ) 2.55 (s, 3H, CH ₃ ) 3.90 (s, 3H, CH ₃ ) 6.96 (d, 1H, skeleton) 8.12 (s, 1H, CH) 8.41 (d, 1H, skeleton Example 23) Methyl 2-cyano-3- [3,6-dimethylimidazo [2,1-b] thiazol-5-yl] acrylate 5-formyl-3,6-dimethylimidazo [2,1-b] thiazole Dissolve 1.80 g and methyl cyanoacetate 1.5 g in methanol 30 ml, add 2-3 drops of piperidine,
Refluxed for hours. After cooling, the precipitated crystals were collected and recrystallized from ethanol to give 1.70 g of the title compound.

融 点 195.5〜196.5℃ 実施例24（錠剤の調製） 本発明化合物（実施例２） 250g 乳糖 620g コーンスターチ 400g ヒドロキシプロピルセルロース 20g ステアリン酸マグネシウム 10g 上記した本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均
一になるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロー
スの5w/v％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。
16メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠し、
１錠当たりの重量130mg、直径7mm、主薬含量25mgの錠剤
とした。Melting point 195.5-196.5 ° C Example 24 (Preparation of tablets) Compound of the present invention (Example 2) 250 g Lactose 620 g Corn starch 400 g Hydroxypropyl cellulose 20 g Magnesium stearate 10 g Mix the above compound of the present invention, lactose and corn starch until uniform After that, a 5 w / v% ethanol solution of hydroxypropylcellulose is added and kneaded and granulated.
After passing through a 16-mesh sieve and sieving, tableted by a conventional method,
Each tablet had a weight of 130 mg, a diameter of 7 mm, and a drug content of 25 mg.

実施例25（カプセル剤の調製） 本発明化合物（実施例13） 250g 乳糖 620g アビセル 620g ステアリン酸マグネシウム 10g 上記した本発明化合物、乳糖、アビセル及びステアリ
ン酸マグネシウムを均一になるまで十分混合した後、３
号カプセルに充填し、１カプセル当たりの内容物の重量
150mg、主薬含量25mgのカプセル剤とした。Example 25 (Preparation of capsule) Compound of the present invention (Example 13) 250 g Lactose 620 g Avicel 620 g Magnesium stearate 10 g After thoroughly mixing the above compound of the present invention, lactose, Avicel and magnesium stearate until uniform, 3
No. capsules, the weight of contents per capsule
The capsules were 150 mg and the active ingredient content was 25 mg.

試験例１ 低酸素負荷時の生存時間に対する作用 試験方法：戸部らの方法（日本薬理学雑誌81巻、421〜4
29頁、1983年）に準じ、排気口を有する20×10×30cmの
箱に95％N₂＋５％O₂の混合ガスを10/minの流量で通気
し、容器内空気と置換することにより低酸素状態を生じ
させた。ddy系雄性マウス（５週齢、対照群６匹、被験
化合物群６匹）を同時に箱内に入れ、通気を開始し、呼
吸停止に至るまでの時間を測定した。また、10分以上生
存したマウスは、平均生存時間の算出の際には生存時間
を10分として計算した。Test Example 1 Effect on survival time under hypoxic load Test method: Tobe et al. Method (Japanese Pharmacological Magazine Vol. 81, 421-4
29 page, 1983), a gas mixture of 95% N ₂ + 5% O ₂ is passed through a 20 × 10 × 30 cm box having an exhaust port at a flow rate of 10 / min to replace the air in the container. Hypoxia was produced. Male ddy mice (5 weeks old, 6 control groups, 6 test compound groups) were simultaneously placed in a box, ventilation was started, and the time until respiratory arrest was measured. In addition, mice that survived for 10 minutes or more were calculated with the survival time being 10 minutes when calculating the average survival time.

被験化合物は生理食塩水に溶解し、溶解不可能なもの
は0.5％ツイーン80（Tween80）で懸濁して、10ml/kgの
割合で実験開始30分前に腹腔内投与した。The test compound was dissolved in physiological saline, and the insoluble compound was suspended in 0.5% Tween 80 and administered intraperitoneally at a rate of 10 ml / kg 30 minutes before the start of the experiment.

なお、対照には生理食塩水を10ml/kgの割合で実験開
始30分前に腹腔内投与した。As a control, physiological saline was intraperitoneally administered at a rate of 10 ml / kg 30 minutes before the start of the experiment.

試験結果：次表に示した。Test results: shown in the following table.

対照群の平均生存時間（220秒）を100％として、各被
験化合物の延命率（％）を算出した。Assuming that the average survival time (220 seconds) of the control group was 100%, the survival rate (%) of each test compound was calculated.

試験例２ KCN投与後の生存時間に対する作用 試験方法:ddy系雄性マウス（５週齢、一群10匹）にKCN
3.0mg/kgを５秒間に尾静脈内投与し、呼吸停止までの時
間（生存時間）を測定した。 Test Example 2 Effect on survival time after KCN administration Test method: ddy male mice (5 weeks old, 10 mice per group)
3.0 mg / kg was administered into the tail vein for 5 seconds, and the time until respiratory arrest (survival time) was measured.

被験化合物は生理食塩水に溶解し、溶解不可能なもの
は0.5％ツイーン80（Tween80）で懸濁して、10ml/kgの
割合で実験開始30分前に腹腔内投与した。The test compound was dissolved in physiological saline, and the insoluble compound was suspended in 0.5% Tween 80 and administered intraperitoneally at a rate of 10 ml / kg 30 minutes before the start of the experiment.

なお、対照には生理食塩水を10ml/kgの割合で実験開
始30分前に腹腔内投与した。As a control, physiological saline was intraperitoneally administered at a rate of 10 ml / kg 30 minutes before the start of the experiment.

試験結果：次表に示した。Test results: shown in the following table.

対照群の平均生存時間（50秒）を100％として、各被
験化合物の延命率（％）を算出した。Assuming that the average survival time (50 seconds) of the control group was 100%, the survival rate (%) of each test compound was calculated.

試験例３ 抗脳虚血試験 試験方法：戸部らの方法（日本薬理学雑誌81巻、421〜4
29頁、1983年）に準じ、ddy系雄性マウス（体重24〜27
g、対照群12匹、被験化合物群８〜11匹）に被験化合物5
0mg/kgを腹腔内に投与し、投与30分後に断頭した。断頭
後、頭部のgasping様呼吸が停止するまでの時間（生存
時間）を測定した。 Test Example 3 Anti-cerebral ischemia test Test method: Tobe et al. Method (Japanese Pharmacological Magazine Vol. 81, 421-4)
According to p. 29, 1983), ddy male mice (body weight 24-27)
g, control group 12 animals, test compound group 8-11 animals)
0 mg / kg was intraperitoneally administered, and the head was decapitated 30 minutes after the administration. After the decapitation, the time until the gasping-like respiration of the head stopped (survival time) was measured.

試験結果：次表に示した。Test results: shown in the following table.

対照群の平均生存時間（18秒）を100％として、各化
合物の延命率（％）を算出した。Assuming that the average survival time (18 seconds) of the control group was 100%, the survival rate (%) of each compound was calculated.

試験例４ アスピリン潰瘍モデルに対する潰瘍作用 試験方法:24時間絶食したWistar系雄性ラット（７〜８
週齢、体重180〜227g;被験化合物投与群７〜８匹、対照
群16匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化
合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、更にア
スピリン200mg/kgを経口投与した。アスピリン投与７時
間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微鏡下で点状及
び線状のerosion（びらん）及び潰瘍の長径を測定し、
潰瘍指数並びに抑制率を算出した。 Test Example 4 Ulcer effect on aspirin ulcer model Test method: Wistar male rats (7-8
Weekly, body weight 180 to 227 g; test compound administration group 7 to 8 animals, control group 16 animals) were orally administered with 100 mg / 5 ml / kg of each test compound suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic, and 30 minutes after administration, Aspirin was further administered orally at 200 mg / kg. Seven hours after the administration of aspirin, the stomach was removed under ether anesthesia, and point and linear erosion (erosion) and the major axis of the ulcer were measured under a microscope.
The ulcer index and inhibition rate were calculated.

なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を5ml/kgの
用量で経口投与した。The control group was orally administered a 5% aqueous solution of gum arabic at a dose of 5 ml / kg.

試験結果：次表に示した。Test results: shown in the following table.

試験例５ 水浸拘束ストレス潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用 試験方法:24時間絶食したWistar系雄性ラット（７〜８
週齢、体重191〜238g;被験化合物投与群７〜８匹、対照
群16匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化
合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に東大薬作
型ストレスケージを用いて22±１℃の水浴に剣状突起部
までを水浸し、６時間のストレス負荷を行った。ストレ
ス負荷後、ラットを頚椎脱臼により致死させ、胃を摘出
し、顕微鏡下で点状及び線状erosion（びらん）及び潰
瘍の長径を測定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。 Test Example 5 Anti-ulcer effect on water immersion restraint stress ulcer model Test method: Wistar male rats (7-8
Weekly, body weight: 191 to 238 g; test compound administration group: 7 to 8 animals; control group: 16) were orally administered with 100 mg / 5 ml / kg of each test compound suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic, and 30 minutes after administration, the University of Tokyo Using a medicated stress cage, the xiphoid portion was immersed in a water bath at 22 ± 1 ° C., and subjected to a 6-hour stress load. After stress loading, the rats were killed by cervical dislocation, the stomach was removed, and the point and linear erosion (erosion) and the major axis of the ulcer were measured under a microscope, and the ulcer index and the inhibition rate were calculated.

なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を5ml/kgの
用量で使用した。The control group used a 5% aqueous solution of gum arabic at a dose of 5 ml / kg.

試験結果：次表に示した。Test results: shown in the following table.

試験例６ エタノール潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用 試験方法:24時間絶食したWistar系雄性ラット（７〜８
週齢、体重180〜250g;被験化合物投与群５匹、対照群４
〜７匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化
合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、更に無
水エタノール5ml/kgを経口投与した。無水エタノール投
与１時間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し、顕微鏡下で
点状及び線状のerosion（びらん）及び潰瘍の長径を測
定し、潰瘍指数並びに抑制率を算出した。 Test Example 6 Anti-ulcer effect on ethanol ulcer model Test method: Wistar male rats (7-8
Week age, body weight 180-250 g; test compound administration group 5 animals, control group 4
To 7 animals) were orally administered with 100 mg / 5 ml / kg of each test compound suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic, and 30 minutes after administration, 5 ml / kg of absolute ethanol was further orally administered. One hour after the administration of absolute ethanol, the stomach was removed under ether anesthesia, and point and linear erosion (erosion) and the major axis of the ulcer were measured under a microscope, and the ulcer index and the inhibition rate were calculated.

なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を5ml/kgの
用量で経口投与した。The control group was orally administered a 5% aqueous solution of gum arabic at a dose of 5 ml / kg.

試験結果：次表に示した。Test results: shown in the following table.

試験例７ 胃酸分泌抑制作用 試験方法:24時間絶食したWistar系雄性ラット（７〜８
週齢、体重192〜241g;被験化合物投与群８〜９匹、対照
群15匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁した各被験化
合物100mg/5ml/kgを経口投与し、投与30分後に、エーテ
ル麻酔下に幽門結紮を行った。４時間後にエーテル麻酔
下、胃を摘出し胃液を採取した。採取した胃液を４℃で
10分間遠心分離（2,500rpm）し、上清を採取後、胃液量
及びpHメーターを用いて胃液pHを測定した。更に、Ｔ
pfer試薬及びフェノールフタレイン試薬でそれぞれ遊離
塩酸量及び総酸度を測定した。また、胃液の一部を用い
てAnsonのカイゼン（Casein）法に準じて、胃液中のペ
プシン分泌量を測定した。 Test Example 7 Gastric Acid Secretion Inhibition Test Method: Wistar male rats (7-8
Weekly, body weight 192 to 241 g; test compound administration group 8 to 9 animals, control group 15 animals) were orally administered with 100 mg / 5 ml / kg of each test compound suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic, Pylorus ligation was performed under ether anesthesia. Four hours later, the stomach was removed under anesthesia with ether, and gastric juice was collected. At 4 ° C
After centrifugation (2,500 rpm) for 10 minutes and collecting the supernatant, the gastric fluid volume and the gastric pH were measured using a pH meter. Further, T
The free hydrochloric acid amount and the total acidity were measured with a pfer reagent and a phenolphthalein reagent, respectively. Further, the amount of pepsin secreted in the gastric fluid was measured using a part of the gastric fluid according to Anson's Kaizen (Casein) method.

なお、対照群には５％アラビアゴム水溶液を5ml/kgの
用量で経口投与した。The control group was orally administered a 5% aqueous solution of gum arabic at a dose of 5 ml / kg.

試験結果：次表に示した。Test results: shown in the following table.

試験例８ 急性毒性 試験方法:SLC−ICR系雄性マウス（６〜７週齢、体重26.
6〜33.6g、１群５匹）に５％アラビアゴム水溶液に懸濁
した被験化合物500及び1,000mg/5ml/kgを１回強制経口
投与した。その後７日間マウスの死亡の有無を観察し
た。 Test Example 8 Acute toxicity Test method: SLC-ICR male mouse (6-7 weeks old, body weight 26.
Test compound 500 and 1,000 mg / 5 ml / kg suspended in a 5% aqueous solution of gum arabic were orally administered once to 6 to 33.6 g (5 animals per group) by gavage. Thereafter, the mice were observed for death for 7 days.

試験結果：次表に示した。Test results: shown in the following table.

フロントページの続き (56)参考文献 特公 昭44−32793（ＪＰ，Ｂ１) 英国特許1464259（ＧＢ，Ｂ) Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ−Ｃｈ ｉｍ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．17（Ｎｏ. ３）Ｐ271−274（1982) Ｂｏｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｆａｒｍ．，Ｖ ｏｌ．118（Ｎｏ．11）Ｐ694−698 （1979) Ｆａｒｍａｃｏ．Ｅｄ．Ｓｃｉ．，Ｖ ｏｌ．38（Ｎｏ．８）Ｐ533−545 （1983) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 513/04 A61K 31/425 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)Continuation of the front page (56) References JP-B-44-32793 (JP, B1) British Patent 1,644,259 (GB, B) Eur. J. Med. Chem-Chim. Ther. , Vol. 17 (No. 3) P271-274 (1982) Boll. Chim. Farm. , Vol. 118 (No. 11) P694-698 (1979) Farmaco. Ed. Sci. , Vol. 38 (No. 8) P533-545 (1983) (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁶ , DB name) C07D 513/04 A61K 31/425 CA (STN) REGISTRY (STN)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、R₁及びR₂はそれぞれ同一又は異なり、水素原
子、低級アルキル基、アセチル基、ヒドロキシアルキル
基、カルボン酸アルキルエステル基を;R₃は−CH₂−Ｎ
（R₅）−R₆（R₅及びR₆はそれぞれ同一又は異なり、水素
原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジ
ル基あるいはR₅とR₆はこれらが結合している窒素原子と
一緒にモルホリノ基などの環を形成することができる基
を表す）、−CH（OH）−R₇（R₇は水素原子、低級アルキ
ル基、フェニル基、シクロアルキル基を表す）、−CH＝
Ｃ（R₈）−R₉（R₈及びR₉はそれぞれ同一又は異なり、水
素原子、シアノ基、カルボン酸アルキルエステル基を表
す）、２−シアノ−３−ヒドロキシプロピル基、テトラ
ゾリル基を;R₄は水素原子、低級アルキル基を表す。］
で示されるイミダゾ［2,1−ｂ］チアゾール類又はその
薬理学的に許容される塩。1. The compound of the general formula (I) Wherein R ₁ and R ₂ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an acetyl group, a hydroxyalkyl group, or a carboxylic acid alkyl ester group; R ₃ represents —CH ₂ —N
(R ₅ ) —R ₆ (R ₅ and R ₆ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyalkyl group, a benzyl group or R ₅ and R ₆ together with a nitrogen atom to which they are bonded. represents a group that can form a ring such as a morpholino group), - CH (OH) -R 7 (R 7 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a cycloalkyl group), - CH =
C (R ₈ ) —R ₉ (R ₈ and R ₉ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a cyano group, a carboxylic acid alkyl ester group), a 2-cyano-3-hydroxypropyl group, or a tetrazolyl group; ₄ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.