JP2792600B2 - メバロン酸生産菌 - Google Patents
メバロン酸生産菌Info
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- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/04—Oxygen as only ring hetero atoms containing a five-membered hetero ring, e.g. griseofulvin, vitamin C
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、メバロン酸生産菌、詳しくは、高収率でメ
バロン酸を生産することのできる、メバロン酸生産菌に
関するものである。
バロン酸を生産することのできる、メバロン酸生産菌に
関するものである。
尚、メバロン酸は酸型とラクトン型の２通りの構造を
示すが、相互に変換することが公知であり、以下本明細
書では特に断らないかぎり、両型を総称してメバロン酸
という。
示すが、相互に変換することが公知であり、以下本明細
書では特に断らないかぎり、両型を総称してメバロン酸
という。
メバロン酸は、ライト等によって始めて単離された物
質であり〔Journal of American Chemical Society,78,
5373,1956〕、コレステロールを始めとする各種イソプ
レノイド化合物の重要な中間体として知られている。
質であり〔Journal of American Chemical Society,78,
5373,1956〕、コレステロールを始めとする各種イソプ
レノイド化合物の重要な中間体として知られている。
また、メバロン酸は、種々の微生物及び植物に対して
成長促進作用を有する等、生物の代謝に重要な役割を果
たしているため、微生物、植物等の成長促進剤として用
いられ、また、ピレスロイド系農薬、ユビキノン（呼吸
系補酵素）、ドリコール（多糖類の生合成必須因子）、
及び脂溶性ビタミン等の前駆体等に用いられている。
成長促進作用を有する等、生物の代謝に重要な役割を果
たしているため、微生物、植物等の成長促進剤として用
いられ、また、ピレスロイド系農薬、ユビキノン（呼吸
系補酵素）、ドリコール（多糖類の生合成必須因子）、
及び脂溶性ビタミン等の前駆体等に用いられている。
従来これらの研究には化学合成されたラセミ体が使用
されており、天然型のメバロン酸（Ｒ型）は入手し難い
ものであった。
されており、天然型のメバロン酸（Ｒ型）は入手し難い
ものであった。
サッカロマイコプシス・フィブリゲラ等の微生物を用
いて天然型のメバロン酸を製造する方法では、未だ満足
のいく収量を得るに至っていない。
いて天然型のメバロン酸を製造する方法では、未だ満足
のいく収量を得るに至っていない。
従って、本発明の目的は、高収率でメバロン酸を生産
できるメバロン酸生産菌を提供することにある。
できるメバロン酸生産菌を提供することにある。
本発明者等は、上記目的を達成すべく鋭意検討を進め
た結果、サッカロマイコプシス・フィブリゲラに属し且
つ特定な化合物に対する耐性を有する菌株が選択的に高
いメバロン酸生産能を有することを見いだし本発明を完
成するに至った。
た結果、サッカロマイコプシス・フィブリゲラに属し且
つ特定な化合物に対する耐性を有する菌株が選択的に高
いメバロン酸生産能を有することを見いだし本発明を完
成するに至った。
即ち、本発明は、サッカロマイコプシス・フィブリゲ
ラ（Saccharomycopsis fibuligera）に属しML−236Bに
耐性を有する、メバロン酸生産菌を提供するものであ
る。
ラ（Saccharomycopsis fibuligera）に属しML−236Bに
耐性を有する、メバロン酸生産菌を提供するものであ
る。
以下、本発明のメバロン酸生産菌について詳述する。
本発明のメバロン酸生産菌は、サッカロマイコプシス
・フィブリゲラ（Saccharomycopsis fibuligera）に属
するメバロン酸生産菌、即ちメバロン酸生合金の酵素系
を有している微生物であって、且つML−236Bに耐性を有
するものである。
・フィブリゲラ（Saccharomycopsis fibuligera）に属
するメバロン酸生産菌、即ちメバロン酸生合金の酵素系
を有している微生物であって、且つML−236Bに耐性を有
するものである。
本発明のメバロン酸生産菌は、上記の基本的性質を有
する菌株であれば自然界から新たに分離された菌株でも
既存の微生物突然変異誘発法（例えば、紫外線、Ｘ線及
びγ線照射などの物理的処理やニトロソグアニジンなど
の薬剤による化学的処理による方法）で処理することに
よって得られた菌株であってもよい。
する菌株であれば自然界から新たに分離された菌株でも
既存の微生物突然変異誘発法（例えば、紫外線、Ｘ線及
びγ線照射などの物理的処理やニトロソグアニジンなど
の薬剤による化学的処理による方法）で処理することに
よって得られた菌株であってもよい。
そのような性質を具備する菌株の具体例としては、例
えば、サッカロマイコプシス・フィブリゲラ IFO 010
7をML−236Bで処理することによって得られるADK 8107
株（微工研条寄第2320号、FERM BP−2320）及びADK 81
08株（微工研条寄第2321号、FERM BP−2321）等をあげ
ることができる。尚、IFOは財団法人醗酵研究所保存菌
株を示す。
えば、サッカロマイコプシス・フィブリゲラ IFO 010
7をML−236Bで処理することによって得られるADK 8107
株（微工研条寄第2320号、FERM BP−2320）及びADK 81
08株（微工研条寄第2321号、FERM BP−2321）等をあげ
ることができる。尚、IFOは財団法人醗酵研究所保存菌
株を示す。
本発明において耐性の対象となるML−236Bとは、特公
昭56−12114号公報及び特公昭59−45360号公報等に記載
されている、下記式〔Ｉ〕で示される構造を有する化学
物質である。
昭56−12114号公報及び特公昭59−45360号公報等に記載
されている、下記式〔Ｉ〕で示される構造を有する化学
物質である。
本発明において、「ML−236Bに耐性を有する」とは、
その菌株がML−236B添加培地においても生育を示すこと
であり、例えば、ML−236B0.0004重量％、好ましくは0.
003重量％、さらに好ましくは0.02重量％の添加培地に
おいて、菌を25℃で７日間静置培養したときの660nm吸
光度A1が、ML−236B無添加の培地において菌を同様に培
養したときの660nm吸光度A0の70％以上である場合〔即
ち（A1/A0）×100≧70の場合〕、その菌はML−236Bに耐
性を有するという。
その菌株がML−236B添加培地においても生育を示すこと
であり、例えば、ML−236B0.0004重量％、好ましくは0.
003重量％、さらに好ましくは0.02重量％の添加培地に
おいて、菌を25℃で７日間静置培養したときの660nm吸
光度A1が、ML−236B無添加の培地において菌を同様に培
養したときの660nm吸光度A0の70％以上である場合〔即
ち（A1/A0）×100≧70の場合〕、その菌はML−236Bに耐
性を有するという。
本発明のメバロン酸生産菌を使用すれば、高収率でメ
バロン酸を製造することができる。
バロン酸を製造することができる。
本発明のメバロン酸生産菌を使用してメバロン酸を製
造するには、サッカロマイコプシス・フィブリゲラ（Sa
ccharomycopsis fibuligera）に属しML−236Bに耐性を
有するメバロン酸生産菌、好ましくはサッカロマイコプ
シス・フィブリゲラIFO 0107の変異株であるADK 8107
株（微工研条寄第2320号、FERM BP−2320）及び／又はA
DK 8108株（微工研条寄第2321号、FERM BP−2321）を
培養し、培養液からメバロン酸を採取すれば良い。
造するには、サッカロマイコプシス・フィブリゲラ（Sa
ccharomycopsis fibuligera）に属しML−236Bに耐性を
有するメバロン酸生産菌、好ましくはサッカロマイコプ
シス・フィブリゲラIFO 0107の変異株であるADK 8107
株（微工研条寄第2320号、FERM BP−2320）及び／又はA
DK 8108株（微工研条寄第2321号、FERM BP−2321）を
培養し、培養液からメバロン酸を採取すれば良い。
具体的には、例えば、米国特許第3,617,447号明細書
等に記載されている通常の培養方法によって本発明の菌
を培養した培養液から公知の方法によりメバロン酸を採
取することができるが、下記の製造方法によるのが、さ
らに高収率でメバロン酸を製造できるので好ましい。
等に記載されている通常の培養方法によって本発明の菌
を培養した培養液から公知の方法によりメバロン酸を採
取することができるが、下記の製造方法によるのが、さ
らに高収率でメバロン酸を製造できるので好ましい。
まず、使用する培地としては、炭素源５〜15重量％、
有機態窒素源0.5〜３重量％、所望により細胞膜の可溶
化作用を持つ非イオン界面活性剤0.02〜0.1重量％及び
水（残部）からなる培地を挙げることができ、この培地
はさらにリン酸塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カル
シウム塩等が添加されていてもよいが、これらの添加物
を加える場合は、好ましくは各々0.01〜５重量％とする
のが良い。
有機態窒素源0.5〜３重量％、所望により細胞膜の可溶
化作用を持つ非イオン界面活性剤0.02〜0.1重量％及び
水（残部）からなる培地を挙げることができ、この培地
はさらにリン酸塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カル
シウム塩等が添加されていてもよいが、これらの添加物
を加える場合は、好ましくは各々0.01〜５重量％とする
のが良い。
また、合成高分子、シリコーン系の消泡剤も本発明の
目的を逸脱しない範囲内で所望により培地に添加するこ
とができる。
目的を逸脱しない範囲内で所望により培地に添加するこ
とができる。
次に、上記の培地に本発明の菌を接種し、20〜40℃、
好ましくは25〜35℃で培養すれば良いが、振盪培養の場
合は、150〜220rpmの条件で行うのが効率的で好まし
く、また通気撹拌培養の場合は、100〜500rpmで0.2〜1.
5vvm、好ましくは200〜400rpmで0.5〜1.0vvmの条件で行
うのが効率的で好ましい。
好ましくは25〜35℃で培養すれば良いが、振盪培養の場
合は、150〜220rpmの条件で行うのが効率的で好まし
く、また通気撹拌培養の場合は、100〜500rpmで0.2〜1.
5vvm、好ましくは200〜400rpmで0.5〜1.0vvmの条件で行
うのが効率的で好ましい。
さらに、一定時間振盪培養及び／又は通気撹拌培養
後、培養液中に少なくとも炭素源を含有する基質を一回
または複数回繰り返し添加して培養を継続すると効率的
にメバロン酸を得ることができ好ましい。
後、培養液中に少なくとも炭素源を含有する基質を一回
または複数回繰り返し添加して培養を継続すると効率的
にメバロン酸を得ることができ好ましい。
本発明の菌を使用して製造されたメバロン酸は公知の
精製法により精製することができる。例えば、培養終了
後、培養物を遠心分離濾過、有機合成膜菌体分離等の公
知の方法で菌体を除いた後、公知の精製法を使用すれば
よく、かかる精製法としては、例えば、逆浸透膜、シリ
カゲル、イオン交換樹脂、ポーラスポリマー樹脂による
精製、更に酢酸エチル、メチルエチルケトン等による溶
剤抽出や、減圧蒸留、分子蒸留、結晶化等による方法な
どを挙げることができる。
精製法により精製することができる。例えば、培養終了
後、培養物を遠心分離濾過、有機合成膜菌体分離等の公
知の方法で菌体を除いた後、公知の精製法を使用すれば
よく、かかる精製法としては、例えば、逆浸透膜、シリ
カゲル、イオン交換樹脂、ポーラスポリマー樹脂による
精製、更に酢酸エチル、メチルエチルケトン等による溶
剤抽出や、減圧蒸留、分子蒸留、結晶化等による方法な
どを挙げることができる。
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限
定されるものではない。
定されるものではない。
尚、実施例及び比較例におけるメバロン酸の定量及び
菌の耐性試験は以下のようにして行った。
菌の耐性試験は以下のようにして行った。
試料溶液1.0mlを試験管にとり50％（w/w）リン酸を５
〜６滴加えて酸性とする。これにNa2SO4約1gを添加し、
さらに酢酸エチル2.0mlを加えて30秒間撹拌する。これ
をローターの半径15cm、2500rpmにて２分間遠心分離し
上層の酢酸エチル層を別の試験管Ａにとり蒸発乾固させ
る。下層の水層には更に酢酸エチル2.0ml加えて30秒間
撹拌する。これを同様に遠心分離し、上層の酢酸エチル
層を前記試験管Ａにとり再び乾固させる。さらに同様の
操作を繰り返し、合計酢酸エチル層6mlの乾固物を得
る。この乾固物を、10mg/mlのδ−バレロラクトン（ア
ルドリッチ社製）を内部標準として含むイソプロパノー
ル1mlに溶解し高速液体クロマトグラフィー（HPLC）に
より定量した。尚、HPLC条件は以下の通りである。
〜６滴加えて酸性とする。これにNa2SO4約1gを添加し、
さらに酢酸エチル2.0mlを加えて30秒間撹拌する。これ
をローターの半径15cm、2500rpmにて２分間遠心分離し
上層の酢酸エチル層を別の試験管Ａにとり蒸発乾固させ
る。下層の水層には更に酢酸エチル2.0ml加えて30秒間
撹拌する。これを同様に遠心分離し、上層の酢酸エチル
層を前記試験管Ａにとり再び乾固させる。さらに同様の
操作を繰り返し、合計酢酸エチル層6mlの乾固物を得
る。この乾固物を、10mg/mlのδ−バレロラクトン（ア
ルドリッチ社製）を内部標準として含むイソプロパノー
ル1mlに溶解し高速液体クロマトグラフィー（HPLC）に
より定量した。尚、HPLC条件は以下の通りである。
カラム：ヌクレオジル 5N（CH3）２（西ドイツ、M.
ナーゲル社製）直径4.6mm、長さ250mm、40℃ 移動相:n−ヘキサン／イソプロパノール＝9/1、2.0ml
/min. 検出器：示差屈折計（昭和電工（株）製、SE−61型） 注入量:5μ 〔耐性試験〕 炭素化合物同化試験用培地（Bacto−yeast nitrogen
base:Difco社製）0.67重量％、グルコース0.5重量％及
び水（残部）からなる培地5mlとML−236B水溶液をそれ
ぞれ別に殺菌し、植菌前に所定のML−236B濃度となるよ
うに混合する。この培地に、殺菌生理食塩水3mlに１白
金耳接種した菌体懸濁液0.2mlを接種し、25℃で静置培
養する。対照試験として、ML−236Bを含まない培地を用
意し、菌を同様に接種、培養する。
ナーゲル社製）直径4.6mm、長さ250mm、40℃ 移動相:n−ヘキサン／イソプロパノール＝9/1、2.0ml
/min. 検出器：示差屈折計（昭和電工（株）製、SE−61型） 注入量:5μ 〔耐性試験〕 炭素化合物同化試験用培地（Bacto−yeast nitrogen
base:Difco社製）0.67重量％、グルコース0.5重量％及
び水（残部）からなる培地5mlとML−236B水溶液をそれ
ぞれ別に殺菌し、植菌前に所定のML−236B濃度となるよ
うに混合する。この培地に、殺菌生理食塩水3mlに１白
金耳接種した菌体懸濁液0.2mlを接種し、25℃で静置培
養する。対照試験として、ML−236Bを含まない培地を用
意し、菌を同様に接種、培養する。
耐性の判定は、対照試験と比較しながら、660nmの吸
光度により菌の増殖を経時的に測定することにより行
い、培養７日目においてML−236Bを添加したものの吸光
度A1が対照試験の吸光度A0の70％以上の増殖を示す場合
に添加したML−236Bに対して耐性があると判断した。
光度により菌の増殖を経時的に測定することにより行
い、培養７日目においてML−236Bを添加したものの吸光
度A1が対照試験の吸光度A0の70％以上の増殖を示す場合
に添加したML−236Bに対して耐性があると判断した。
実施例１〜２及び比較例１ グルコース10重量％、ポリペプトン（日本製薬（株）
製）0.5重量％、コーンステイプリカー（日本食品加工
（株）製）1.0重量％、KH2PO40.1重量％、MgSO4・7H2O
0.05重量％、CaCO31重量％、ポリエーテル系消泡剤（旭
電化工業（株）製アデカノールLG−294）0.05重量％及
び水（残部）からなる培地20と200mlを用意し、200ml
の培地にサッカロマイコプシス・フィブリゲラADK 810
7株（微工研条寄第2320、FERM BP−2320）を１白金耳接
種し28℃で３日間振盪培養し、これを上記20の培地に
接種し、28℃、回転数300rpm、通気量20／分でグルコ
ース濃度、pH、溶在酸素濃度を測定しつつ通気撹拌培養
を行った。培養３日目に、グルコースの50重量％水溶液
を2.0kg流化し、さらに培養７日目にグルコースの50重
量％水溶液2.0kgを流加し、計12日間培養を継続し、培
養を終了した。培養終了後、培養物から得たメバロン酸
を、前記定量法により測定したところ、メバロン酸の量
は19000μg/mlであった（実施例１）。
製）0.5重量％、コーンステイプリカー（日本食品加工
（株）製）1.0重量％、KH2PO40.1重量％、MgSO4・7H2O
0.05重量％、CaCO31重量％、ポリエーテル系消泡剤（旭
電化工業（株）製アデカノールLG−294）0.05重量％及
び水（残部）からなる培地20と200mlを用意し、200ml
の培地にサッカロマイコプシス・フィブリゲラADK 810
7株（微工研条寄第2320、FERM BP−2320）を１白金耳接
種し28℃で３日間振盪培養し、これを上記20の培地に
接種し、28℃、回転数300rpm、通気量20／分でグルコ
ース濃度、pH、溶在酸素濃度を測定しつつ通気撹拌培養
を行った。培養３日目に、グルコースの50重量％水溶液
を2.0kg流化し、さらに培養７日目にグルコースの50重
量％水溶液2.0kgを流加し、計12日間培養を継続し、培
養を終了した。培養終了後、培養物から得たメバロン酸
を、前記定量法により測定したところ、メバロン酸の量
は19000μg/mlであった（実施例１）。
また、サッカロマイコプシス・フィブリゲラのADK 8
107株（微工研条寄第2330、FERM BP−2320）をADK 810
8株（微工研条寄第2321、FERM BP−2321）に代えた他は
実施例１と同様にして培養した場合（実施例２）には、
12日間培養を継続して得られたメバロン酸の量は19400
μg/mlであった。
107株（微工研条寄第2330、FERM BP−2320）をADK 810
8株（微工研条寄第2321、FERM BP−2321）に代えた他は
実施例１と同様にして培養した場合（実施例２）には、
12日間培養を継続して得られたメバロン酸の量は19400
μg/mlであった。
また、実施例で用いたサッカロマイコプシス・フィブ
リゲラのADK 8107株（微工研条寄第2320、FERM BP−23
20）をIFO 1745に代えた他は実施例１と同様にして培
養を行った場合（比較例１）には、12日間の培養を継続
して得られたメバロン酸の量は10600μg/mlであった。
リゲラのADK 8107株（微工研条寄第2320、FERM BP−23
20）をIFO 1745に代えた他は実施例１と同様にして培
養を行った場合（比較例１）には、12日間の培養を継続
して得られたメバロン酸の量は10600μg/mlであった。
また、各菌においてML−236Bの耐性についても試験を
行った。下記表−１に、各菌のメバロン酸生産量、及び
ML−236B濃度と対照試験に対する吸光度の割合〔（A1/A
0）×100〕を示す。
行った。下記表−１に、各菌のメバロン酸生産量、及び
ML−236B濃度と対照試験に対する吸光度の割合〔（A1/A
0）×100〕を示す。
〔発明の効果〕 本発明のメバロン酸生産菌によれば、高収率でしかも
効率的に作業性良くメバロン酸を得ることができる。
効率的に作業性良くメバロン酸を得ることができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 7/42 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:645） (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C12N 1/00 - 1/38 C12P 1/00 - 41/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (1)
- 【請求項１】サッカロマイコプシス・フィブリゲラ（Sa
ccharomycopsis fibuligera）に属しML−236Bに耐性を
有する、メバロン酸生産菌。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1094927A JP2792600B2 (ja) | 1989-04-14 | 1989-04-14 | メバロン酸生産菌 |
| US07/477,572 US5116757A (en) | 1989-04-14 | 1990-02-09 | Mevalonic acid-producing microorganism |
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