JPH11196890A - 光学活性３−キヌクリジノールの製法 - Google Patents
光学活性３−キヌクリジノールの製法Info
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- JPH11196890A JPH11196890A JP192698A JP192698A JPH11196890A JP H11196890 A JPH11196890 A JP H11196890A JP 192698 A JP192698 A JP 192698A JP 192698 A JP192698 A JP 192698A JP H11196890 A JPH11196890 A JP H11196890A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性３-キヌクリジノールを効率よく製
造する方法を提供すること。 【解決手段】 以下の式： 【化１】 で表される３-キヌクリジノンと、３-キヌクリジノンを
立体選択的に還元し得る生物学的触媒とを反応させる工
程を包含する方法によって、光学活性３-キヌクリジノ
ールを製造する。
造する方法を提供すること。 【解決手段】 以下の式： 【化１】 で表される３-キヌクリジノンと、３-キヌクリジノンを
立体選択的に還元し得る生物学的触媒とを反応させる工
程を包含する方法によって、光学活性３-キヌクリジノ
ールを製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬に利用
される光学活性な生理活性化合物および液晶材料の合成
中間体として有用である光学活性３-キヌクリジノール
の製造に関する。より詳細には、本発明は、生物学的触
媒である微生物または微生物に由来する酵素を用いて、
３-キヌクリジノンを立体選択的に還元して、光学活性
３-キヌクリジノール、特に(R)-(-)-３-キヌクリジノー
ルを生成する方法に関する。
される光学活性な生理活性化合物および液晶材料の合成
中間体として有用である光学活性３-キヌクリジノール
の製造に関する。より詳細には、本発明は、生物学的触
媒である微生物または微生物に由来する酵素を用いて、
３-キヌクリジノンを立体選択的に還元して、光学活性
３-キヌクリジノール、特に(R)-(-)-３-キヌクリジノー
ルを生成する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、生理活性を有する多くの化合物
は、その光学異性体の混合物として使用されている。し
かし、望ましい活性は、一方の光学異性体のみに存在す
る場合が多い。さらに、所望の活性を有しない他方の光
学異性体が、生体に対して毒性を有する場合があること
も知られている。従って、有効かつ安全な医薬または生
理活性化合物を提供するためには、その原料または合成
中間体として用いられる光学純度の高い光学活性物質の
製造方法を開発することが強く要望されている。
は、その光学異性体の混合物として使用されている。し
かし、望ましい活性は、一方の光学異性体のみに存在す
る場合が多い。さらに、所望の活性を有しない他方の光
学異性体が、生体に対して毒性を有する場合があること
も知られている。従って、有効かつ安全な医薬または生
理活性化合物を提供するためには、その原料または合成
中間体として用いられる光学純度の高い光学活性物質の
製造方法を開発することが強く要望されている。
【０００３】３-キヌクリジノンの還元生成物である３-
キヌクリジノールは、スクアレンシンターゼ阻害作用を
有する動脈硬化の治療剤、またはムスカリン受容体拮抗
作用を有する気管支拡張剤、および胃腸運動抑制剤など
の合成中間体として知られる化合物である（特開平８−
１３４０６７号、ＥＰ−４０４７３７Ａ２、ＥＰ−４２
４０２１Ａ１、ＷＯ９２／０４３４６、およびＷＯ９３
／０６０９８を参照）。
キヌクリジノールは、スクアレンシンターゼ阻害作用を
有する動脈硬化の治療剤、またはムスカリン受容体拮抗
作用を有する気管支拡張剤、および胃腸運動抑制剤など
の合成中間体として知られる化合物である（特開平８−
１３４０６７号、ＥＰ−４０４７３７Ａ２、ＥＰ−４２
４０２１Ａ１、ＷＯ９２／０４３４６、およびＷＯ９３
／０６０９８を参照）。
【０００４】不斉炭素原子を有する３-キヌクリジノー
ルには、光学異性体が存在する。従って、合成中間体と
して有用な光学活性３-キヌクリジノールを分離する必
要があり、現在までにいくつかの試みがなされている。
ルには、光学異性体が存在する。従って、合成中間体と
して有用な光学活性３-キヌクリジノールを分離する必
要があり、現在までにいくつかの試みがなされている。
【０００５】光学活性３-キヌクリジノールの製法とし
て、これまでに、例えば、１-ベンジル-３-ヒドロキシ
キヌクリジウムクロライドをD-酒石酸誘導体で光学分割
し、(S)-(+)-３-キヌクリジノールを生産する方法（Isr
ael Journal of Chemistry, 9,267-268(1971)）、およ
びD-グルコースからの(S)-(+)-３-キヌクリジノールの
合成方法（Tetrahedron Letters, 27, 3057-3058(198
6)）が報告されている。
て、これまでに、例えば、１-ベンジル-３-ヒドロキシ
キヌクリジウムクロライドをD-酒石酸誘導体で光学分割
し、(S)-(+)-３-キヌクリジノールを生産する方法（Isr
ael Journal of Chemistry, 9,267-268(1971)）、およ
びD-グルコースからの(S)-(+)-３-キヌクリジノールの
合成方法（Tetrahedron Letters, 27, 3057-3058(198
6)）が報告されている。
【０００６】微生物や酵素を利用する方法として、例え
ば、(R,S)-キヌクリジニルブチレートに、馬血清ブチル
コリンエステラーゼを作用させ、光学活性(S)-(+)-３-
キヌクリジニルブチレートを残存させる方法（Life Sci
ence, 21, 1293-1302 (1977)）、およびBacillus属に属
する微生物由来のプロテアーゼを作用させ、高い光学純
度の光学活性(R)-(-)-３-キヌクリジノールを製造する
方法（US 5215918A）が知られている。
ば、(R,S)-キヌクリジニルブチレートに、馬血清ブチル
コリンエステラーゼを作用させ、光学活性(S)-(+)-３-
キヌクリジニルブチレートを残存させる方法（Life Sci
ence, 21, 1293-1302 (1977)）、およびBacillus属に属
する微生物由来のプロテアーゼを作用させ、高い光学純
度の光学活性(R)-(-)-３-キヌクリジノールを製造する
方法（US 5215918A）が知られている。
【０００７】しかし、これらの方法は、低い光学純度、
または合成工程の煩雑さから大量生産が容易でないなど
の問題を含む。また、いずれの方法も、ラセミ体の３-
キヌクリジノールを光学分割して目的の光学異性体を得
る手法であるため、目的としない他方の光学異性体が残
存する。そのため、これらの方法では、目的としない光
学異性体に関して、その不斉炭素の立体配置を反転させ
て目的の光学異性体へ変換させる工程、あるいは目的と
しない光学異性体をラセミ化して、再度の光学分割によ
る目的の光学異性体を得る工程を必要とし、生産コスト
が高くなる問題点がある。
または合成工程の煩雑さから大量生産が容易でないなど
の問題を含む。また、いずれの方法も、ラセミ体の３-
キヌクリジノールを光学分割して目的の光学異性体を得
る手法であるため、目的としない他方の光学異性体が残
存する。そのため、これらの方法では、目的としない光
学異性体に関して、その不斉炭素の立体配置を反転させ
て目的の光学異性体へ変換させる工程、あるいは目的と
しない光学異性体をラセミ化して、再度の光学分割によ
る目的の光学異性体を得る工程を必要とし、生産コスト
が高くなる問題点がある。
【０００８】一方、３-キヌクリジノンのルイス酸付加
物をロジウム錯化合物を触媒として不斉水素化して、光
学活性３-キヌクリジノールを製造する方法（特開平９
−１９４４８０）が報告されているが、光学純度が低
く、工業的な製造方法ではない。
物をロジウム錯化合物を触媒として不斉水素化して、光
学活性３-キヌクリジノールを製造する方法（特開平９
−１９４４８０）が報告されているが、光学純度が低
く、工業的な製造方法ではない。
【０００９】このような観点から、光学活性３-キヌク
リジノール、特に合成中間体として有用な(R)-(-)-３-
キヌクリジノールを極めて高い光学純度で効率よく、３
-キヌクリジノンから直接製造する方法が強く要望され
ている。
リジノール、特に合成中間体として有用な(R)-(-)-３-
キヌクリジノールを極めて高い光学純度で効率よく、３
-キヌクリジノンから直接製造する方法が強く要望され
ている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記課題を
解決するものであり、その目的とするところは、立体選
択性の高い生物学的触媒を利用し、高い光学純度を有す
る光学活性３-キヌクリジノールを効率良く製造する方
法を提供することにある。
解決するものであり、その目的とするところは、立体選
択性の高い生物学的触媒を利用し、高い光学純度を有す
る光学活性３-キヌクリジノールを効率良く製造する方
法を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、光学活性３-
キヌクリジノールを製造する方法であって、以下の式：
キヌクリジノールを製造する方法であって、以下の式：
【００１２】
【化２】
【００１３】で表される３-キヌクリジノンと、３-キヌ
クリジノンを立体選択的に還元し得る生物学的触媒とを
反応させる工程を包含する。
クリジノンを立体選択的に還元し得る生物学的触媒とを
反応させる工程を包含する。
【００１４】好ましい実施態様においては、前記方法
は、生成した光学活性３-キヌクリジノールを３-キヌク
リジノンと分離する工程をさらに包含する。
は、生成した光学活性３-キヌクリジノールを３-キヌク
リジノンと分離する工程をさらに包含する。
【００１５】好ましい実施態様においては、前記生物学
的触媒は、ロドトルラ（Rhodotorula）属、キャンディ
ダ（Candida）属、スポリディオボルス（Sporidiobolu
s）属、ロドスポリディウム（Rhodosporidium）属、シ
ゾサッカロマイセス（Schizosaccharomyces）属、クリ
プトコッカス（Cryptococcus）属、トリコスポロン（Tr
ichosporon）属、ゴルドナ（Gordona）属、ピキア（Pic
hia）属、およびノカルディア（Nocardia）属に属する
微生物からなる群から選択される微生物に由来する。
的触媒は、ロドトルラ（Rhodotorula）属、キャンディ
ダ（Candida）属、スポリディオボルス（Sporidiobolu
s）属、ロドスポリディウム（Rhodosporidium）属、シ
ゾサッカロマイセス（Schizosaccharomyces）属、クリ
プトコッカス（Cryptococcus）属、トリコスポロン（Tr
ichosporon）属、ゴルドナ（Gordona）属、ピキア（Pic
hia）属、およびノカルディア（Nocardia）属に属する
微生物からなる群から選択される微生物に由来する。
【００１６】好ましい実施態様においては、前記光学活
性３-キヌクリジノールは(R)-(-)-３-キヌクリジノール
である。
性３-キヌクリジノールは(R)-(-)-３-キヌクリジノール
である。
【００１７】好ましい実施態様においては、前記生物学
的触媒は、微生物菌体、微生物培養液、微生物菌体の処
理物、および精製酵素からなる群から選択される。より
好ましい実施態様においては、前記生物学的触媒は微生
物菌体のアセトン処理物である。
的触媒は、微生物菌体、微生物培養液、微生物菌体の処
理物、および精製酵素からなる群から選択される。より
好ましい実施態様においては、前記生物学的触媒は微生
物菌体のアセトン処理物である。
【００１８】好ましい実施態様において、前記微生物
は、Rhodotorula rubra、Rhodotorulaglutinis、Rhodot
orula graminis、Rhodotorula minuta、Candida albica
ns、Candida parapsilosis、Candida intermedia、Cand
ida antarctica、Sporidiobolus salmonicolor、Rhodos
poridium toruloides、Schizosaccharomyces octosporu
s、Cryptococcus laurentii、Cryptococcus terreus、T
richosporon cutaneum、Gordona terrae、Pichia anoma
la、およびNocardia asteroidesからなる群から選択さ
れる微生物である。より好ましい実施態様において、前
記微生物は、Rhodotorula rubra JCM3782、Rhodotorula
rubra JCM3785、Rhodotorula rubra JCM8113、Rhodoto
rula rubra JCM8117、Rhodotorula glutinis IFO389、R
hodotorula graminis IFO0190、Rhodotorula minuta IF
O0879、Candida albicans JCM1542、Candida albicans
JCM2909、Candida parapsilosis JCM1618、Candida par
apsilosis JCM1785、Candida intermedia IFO0761、Can
dida antarctica JCM3941、Sporidiobolus salmonicolo
r IFO1035、Sporidiobolus salmonicolor IFO1845、Spo
ridiobolus salmonicolor AKU4429、Rhodosporidium to
ruloides IFO8766、Cryptococcus laurentii IFO0609、
Cryptococcus terreus IFO0727、Trichosporon cutaneu
m IFO1198、Gordona terrae JCM3206、Pichia anomala
IFO10213、およびNocardia asteroides IFO3384からな
る群から選択される微生物である。
は、Rhodotorula rubra、Rhodotorulaglutinis、Rhodot
orula graminis、Rhodotorula minuta、Candida albica
ns、Candida parapsilosis、Candida intermedia、Cand
ida antarctica、Sporidiobolus salmonicolor、Rhodos
poridium toruloides、Schizosaccharomyces octosporu
s、Cryptococcus laurentii、Cryptococcus terreus、T
richosporon cutaneum、Gordona terrae、Pichia anoma
la、およびNocardia asteroidesからなる群から選択さ
れる微生物である。より好ましい実施態様において、前
記微生物は、Rhodotorula rubra JCM3782、Rhodotorula
rubra JCM3785、Rhodotorula rubra JCM8113、Rhodoto
rula rubra JCM8117、Rhodotorula glutinis IFO389、R
hodotorula graminis IFO0190、Rhodotorula minuta IF
O0879、Candida albicans JCM1542、Candida albicans
JCM2909、Candida parapsilosis JCM1618、Candida par
apsilosis JCM1785、Candida intermedia IFO0761、Can
dida antarctica JCM3941、Sporidiobolus salmonicolo
r IFO1035、Sporidiobolus salmonicolor IFO1845、Spo
ridiobolus salmonicolor AKU4429、Rhodosporidium to
ruloides IFO8766、Cryptococcus laurentii IFO0609、
Cryptococcus terreus IFO0727、Trichosporon cutaneu
m IFO1198、Gordona terrae JCM3206、Pichia anomala
IFO10213、およびNocardia asteroides IFO3384からな
る群から選択される微生物である。
【００１９】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳しく説明する。
【００２０】本発明の方法は、３-キヌクリジノンに生
物学的触媒を作用させて、３-キヌクリジノンを立体選
択的に還元することにより、光学活性３-キヌクリジノ
ールに変換する。
物学的触媒を作用させて、３-キヌクリジノンを立体選
択的に還元することにより、光学活性３-キヌクリジノ
ールに変換する。
【００２１】本発明の方法に用いられる生物学的触媒の
基質は、式：
基質は、式：
【００２２】
【化３】
【００２３】により示される３-キヌクリジノンであ
る。本発明の方法に用いられる基質は、塩酸塩などの無
機酸塩、および酢酸塩などの有機酸塩を含む。
る。本発明の方法に用いられる基質は、塩酸塩などの無
機酸塩、および酢酸塩などの有機酸塩を含む。
【００２４】本発明に用いられ得る生物学的触媒は、３
-キヌクリジノンのカルボニル基を立体選択的に還元し
得る。詳細には、本発明に用いられ得る生物学的触媒
は、３-キヌクリジノンのカルボニル基を立体選択的に
還元して、光学活性３-キヌクリジノールに変換するカ
ルボニル還元酵素を含有（産生）する任意の微生物（例
えば、酵母、糸状菌および細菌）に由来する。このよう
な酵素を含有（産生）する微生物は、例えば、実施例１
に記載の方法を用いて、３-キヌクリジノンから生成さ
れる(R)-(-)-３-キヌクリジノールまたはその光学異性
体である(S)-(+)-３-キヌクリジノールについて分析す
ることによりスクリーニングされ得る。
-キヌクリジノンのカルボニル基を立体選択的に還元し
得る。詳細には、本発明に用いられ得る生物学的触媒
は、３-キヌクリジノンのカルボニル基を立体選択的に
還元して、光学活性３-キヌクリジノールに変換するカ
ルボニル還元酵素を含有（産生）する任意の微生物（例
えば、酵母、糸状菌および細菌）に由来する。このよう
な酵素を含有（産生）する微生物は、例えば、実施例１
に記載の方法を用いて、３-キヌクリジノンから生成さ
れる(R)-(-)-３-キヌクリジノールまたはその光学異性
体である(S)-(+)-３-キヌクリジノールについて分析す
ることによりスクリーニングされ得る。
【００２５】前記の酵素活性を有する酵素を含有（また
は産生）する微生物として、好ましくは、ロドトルラ
（Rhodotorula）属、キャンディダ（Candida）属、スポ
リディオボルス（Sporidiobolus）属、ロドスポリディ
ウム（Rhodosporidium）属、シゾサッカロマイセス（Sc
hizosaccharomyces）属、クリプトコッカス（Cryptococ
cus）属、トリコスポロン（Trichosporon）属、ゴルド
ナ（Gordona）属、ピキア（Pichia）属、およびノカル
ディア（Nocardia）属に属する微生物が挙げられる。よ
り好ましくは、Rhodotorula rubra JCM3782、Rhodotoru
la rubra JCM3785、Rhodotorula rubra JCM8113、Rhodo
torula rubra JCM8117、Rhodotorula glutinis IFO38
9、Rhodotorula graminis IFO0190、Rhodotorula minut
a IFO0879、Candida albicans JCM1542、Candida albic
ans JCM2909、Candida parapsilosis JCM1618、Candida
parapsilosis JCM1785、Candida intermedia IFO076
1、Candidaintermedia AKU4429、Candida antarctica J
CM3941、Sporidiobolus salmonicolor IFO1035、Sporid
iobolus salmonicolor IFO1845、Sporidiobolus salmon
icolor AKU4429、Rhodosporidium toruloides IFO876
6、Cryptococcus laurentii IFO0609、Cryptococcus te
rreus IFO0727、Trichosporon cutaneum IFO1198、Gord
ona terrae JCM3206、Pichia anomala IFO10213、およ
びNocardia asteroidesIFO3384などである。これらの微
生物株は、理化学研究所微生物系統保存施設（ＪＣ
Ｍ）、（財）発酵研究所（ＩＦＯ）、または京都大学農
学部（ＡＫＵ）などの微生物保存機関から入手できる。
は産生）する微生物として、好ましくは、ロドトルラ
（Rhodotorula）属、キャンディダ（Candida）属、スポ
リディオボルス（Sporidiobolus）属、ロドスポリディ
ウム（Rhodosporidium）属、シゾサッカロマイセス（Sc
hizosaccharomyces）属、クリプトコッカス（Cryptococ
cus）属、トリコスポロン（Trichosporon）属、ゴルド
ナ（Gordona）属、ピキア（Pichia）属、およびノカル
ディア（Nocardia）属に属する微生物が挙げられる。よ
り好ましくは、Rhodotorula rubra JCM3782、Rhodotoru
la rubra JCM3785、Rhodotorula rubra JCM8113、Rhodo
torula rubra JCM8117、Rhodotorula glutinis IFO38
9、Rhodotorula graminis IFO0190、Rhodotorula minut
a IFO0879、Candida albicans JCM1542、Candida albic
ans JCM2909、Candida parapsilosis JCM1618、Candida
parapsilosis JCM1785、Candida intermedia IFO076
1、Candidaintermedia AKU4429、Candida antarctica J
CM3941、Sporidiobolus salmonicolor IFO1035、Sporid
iobolus salmonicolor IFO1845、Sporidiobolus salmon
icolor AKU4429、Rhodosporidium toruloides IFO876
6、Cryptococcus laurentii IFO0609、Cryptococcus te
rreus IFO0727、Trichosporon cutaneum IFO1198、Gord
ona terrae JCM3206、Pichia anomala IFO10213、およ
びNocardia asteroidesIFO3384などである。これらの微
生物株は、理化学研究所微生物系統保存施設（ＪＣ
Ｍ）、（財）発酵研究所（ＩＦＯ）、または京都大学農
学部（ＡＫＵ）などの微生物保存機関から入手できる。
【００２６】本発明の方法において、生物学的触媒とし
て用いられる微生物は、野性株、変異株（例えば、紫外
線照射などにより誘導される）、あるいは細胞融合もし
くは遺伝子組換え法などの遺伝子工学的手法により誘導
される組換え体などのいずれの株であってもよい。組換
え体などの操作された微生物は、例えば、MolecularClo
ning A Laboratory Manual第２版（Sambrook, J.ら編、
Cold Spring Harborlaboratory Press, 1989）に記載さ
れるような、当業者に公知な技術を用いて容易に作成さ
れ得る。
て用いられる微生物は、野性株、変異株（例えば、紫外
線照射などにより誘導される）、あるいは細胞融合もし
くは遺伝子組換え法などの遺伝子工学的手法により誘導
される組換え体などのいずれの株であってもよい。組換
え体などの操作された微生物は、例えば、MolecularClo
ning A Laboratory Manual第２版（Sambrook, J.ら編、
Cold Spring Harborlaboratory Press, 1989）に記載さ
れるような、当業者に公知な技術を用いて容易に作成さ
れ得る。
【００２７】上記微生物の培養は、日常的に用いられ
る、当業者に周知な固体培地または液体培地のどちらを
用いてもよい。好ましくは、上記微生物の培養は液体培
地を用いて行われる。微生物の培養に使用される培地の
成分は、炭素源および窒素源として、培養される微生物
が利用できる任意の炭素源および窒素源を用いることが
できる。このような炭素源として、好ましくは、デンプ
ン、スクロースまたはグルコースなどの糖、グリセロー
ルなどのアルコール類、および有機酸（例えば、酢酸お
よびクエン酸）またはその塩（例えば、ナトリウム塩）
である。窒素源として、好ましくは、酵母エキス、カゼ
イン、コーンスチープリカー、ペプトン、肉エキスなど
の天然窒素源および硫安、塩安、尿素等の無機窒素化合
物を用いることができる。炭素源の濃度は１〜２０％、
好ましくは１〜５％の範囲である。窒素源の濃度は１〜
２０％、好ましくは１〜５％の範囲である。培養温度
は、上記の酵素が安定であり、そして培養される微生物
が十分に生育できる限り、任意の温度が可能であるが、
好ましくは２０〜３０℃である。培養時間は、上記の酵
素が十分に産生される限り、任意の時間であるが、好ま
しくは１６〜４８時間程度である。培養は、好ましく
は、好気的な条件下で、例えば、通気攪拌または振とう
を用いて行うことができる。
る、当業者に周知な固体培地または液体培地のどちらを
用いてもよい。好ましくは、上記微生物の培養は液体培
地を用いて行われる。微生物の培養に使用される培地の
成分は、炭素源および窒素源として、培養される微生物
が利用できる任意の炭素源および窒素源を用いることが
できる。このような炭素源として、好ましくは、デンプ
ン、スクロースまたはグルコースなどの糖、グリセロー
ルなどのアルコール類、および有機酸（例えば、酢酸お
よびクエン酸）またはその塩（例えば、ナトリウム塩）
である。窒素源として、好ましくは、酵母エキス、カゼ
イン、コーンスチープリカー、ペプトン、肉エキスなど
の天然窒素源および硫安、塩安、尿素等の無機窒素化合
物を用いることができる。炭素源の濃度は１〜２０％、
好ましくは１〜５％の範囲である。窒素源の濃度は１〜
２０％、好ましくは１〜５％の範囲である。培養温度
は、上記の酵素が安定であり、そして培養される微生物
が十分に生育できる限り、任意の温度が可能であるが、
好ましくは２０〜３０℃である。培養時間は、上記の酵
素が十分に産生される限り、任意の時間であるが、好ま
しくは１６〜４８時間程度である。培養は、好ましく
は、好気的な条件下で、例えば、通気攪拌または振とう
を用いて行うことができる。
【００２８】本発明の方法で用いられる生物学的触媒
は、上記の微生物培養から得られる任意の調製物を包含
し得る。このような調製物として、例えば、上記の微生
物培養から得られる微生物菌体、微生物培養液、微生物
菌体の処理物、および種々の程度に精製された酵素など
を含む。微生物培養液は、微生物菌体を含む培養液、お
よび遠心分離などにより微生物菌体を除いた培養液の両
方を意味する。微生物菌体の処理物として、例えば、ア
セトン処理物、超音波処理などによる細胞破砕物、固定
化菌体などが含まれる。これらは、当業者に周知の方法
により調製され得る。例えば、アセトン処理物は、培養
により得られた微生物菌体またはその懸濁液を、冷却し
た（例えば、−２０℃）アセトン中に攪拌し、その後例
えば濾過により得られる、上記の酵素活性を保持した粉
体状の菌体処理物である。微生物菌体の固定化は、例え
ば、微生物菌体の存在下で、カラギーナンまたはアクリ
ルアミドなどのゲル化剤をゲル化することによって行わ
れる。酵素の精製は、例えば、アセトン処理物および細
胞破砕物を用いて、硫安沈澱、イオン交換クロマトグラ
フィー、疎水相互作用クロマトグラフィーなどの、当業
者に周知の方法を用いて行われ、種々の精製度の酵素
（ほぼ均一までに精製された酵素を含む）が得られ得
る。
は、上記の微生物培養から得られる任意の調製物を包含
し得る。このような調製物として、例えば、上記の微生
物培養から得られる微生物菌体、微生物培養液、微生物
菌体の処理物、および種々の程度に精製された酵素など
を含む。微生物培養液は、微生物菌体を含む培養液、お
よび遠心分離などにより微生物菌体を除いた培養液の両
方を意味する。微生物菌体の処理物として、例えば、ア
セトン処理物、超音波処理などによる細胞破砕物、固定
化菌体などが含まれる。これらは、当業者に周知の方法
により調製され得る。例えば、アセトン処理物は、培養
により得られた微生物菌体またはその懸濁液を、冷却し
た（例えば、−２０℃）アセトン中に攪拌し、その後例
えば濾過により得られる、上記の酵素活性を保持した粉
体状の菌体処理物である。微生物菌体の固定化は、例え
ば、微生物菌体の存在下で、カラギーナンまたはアクリ
ルアミドなどのゲル化剤をゲル化することによって行わ
れる。酵素の精製は、例えば、アセトン処理物および細
胞破砕物を用いて、硫安沈澱、イオン交換クロマトグラ
フィー、疎水相互作用クロマトグラフィーなどの、当業
者に周知の方法を用いて行われ、種々の精製度の酵素
（ほぼ均一までに精製された酵素を含む）が得られ得
る。
【００２９】本発明の方法では、前記生物学的触媒を含
有する適切な反応液中で、例えば、３-キヌクリジノン
を立体選択的に還元し、生成物として光学活性３-キヌ
クリジノール、特に(R)-(-)-３-キヌクリジノールを得
る。
有する適切な反応液中で、例えば、３-キヌクリジノン
を立体選択的に還元し、生成物として光学活性３-キヌ
クリジノール、特に(R)-(-)-３-キヌクリジノールを得
る。
【００３０】本発明の方法の１つの実施態様において、
光学活性３-キヌクリジノール、例えば(R)-(-)-３-キヌ
クリジノールは、３-キヌクリジノンの存在下、前記の
微生物を培養することによって得ることができる。培養
液に添加する３-キヌクリジノンの量は、０.１〜１０wt
/vol％、好ましくは０.１〜５wt/vol％である。添加さ
れた３-キヌクリジノンは必ずしも完全に溶解しなくて
もよい。添加された３-キヌクリジノンが完全に溶解し
ない場合、例えば、塩（例えば、塩酸塩）として溶解性
を向上させても良く、あるいはエタノールのような有機
溶媒を、還元反応を実質的に阻害しない程度（例えば、
５％）に添加してもよい。
光学活性３-キヌクリジノール、例えば(R)-(-)-３-キヌ
クリジノールは、３-キヌクリジノンの存在下、前記の
微生物を培養することによって得ることができる。培養
液に添加する３-キヌクリジノンの量は、０.１〜１０wt
/vol％、好ましくは０.１〜５wt/vol％である。添加さ
れた３-キヌクリジノンは必ずしも完全に溶解しなくて
もよい。添加された３-キヌクリジノンが完全に溶解し
ない場合、例えば、塩（例えば、塩酸塩）として溶解性
を向上させても良く、あるいはエタノールのような有機
溶媒を、還元反応を実質的に阻害しない程度（例えば、
５％）に添加してもよい。
【００３１】本発明の方法の別の実施態様において、光
学活性３-キヌクリジノール、例えば(R)-(-)-３-キヌク
リジノールは、適切な反応液（水または緩衝液）中で、
培養された微生物の菌体またはその処理物（例えば、ア
セトン処理物）を３-キヌクリジノンと接触させ、反応
することにより得ることができる。反応液に添加する３
-キヌクリジノンの量は、０.１〜２０wt/vol％、好まし
くは０.１〜１０wt/vol％である。添加された３-キヌク
リジノンは必ずしも完全に溶解しなくてもよい。添加さ
れた３-キヌクリジノンが完全に溶解しない場合、例え
ば、塩（例えば、塩酸塩）として溶解性を向上させても
良く、あるいはエタノールのような溶媒を、生物学的触
媒による還元反応を実質的に阻害しない濃度（例えば、
５％まで）に添加してもよい。特に菌体処理物を使用す
る場合、上記のカルボニル還元酵素の補酵素のＮＡＤＰ
Ｈを添加することが好ましい。その添加量は、２〜４０
０g/l、より好ましくは２〜２００g/lである。
学活性３-キヌクリジノール、例えば(R)-(-)-３-キヌク
リジノールは、適切な反応液（水または緩衝液）中で、
培養された微生物の菌体またはその処理物（例えば、ア
セトン処理物）を３-キヌクリジノンと接触させ、反応
することにより得ることができる。反応液に添加する３
-キヌクリジノンの量は、０.１〜２０wt/vol％、好まし
くは０.１〜１０wt/vol％である。添加された３-キヌク
リジノンは必ずしも完全に溶解しなくてもよい。添加さ
れた３-キヌクリジノンが完全に溶解しない場合、例え
ば、塩（例えば、塩酸塩）として溶解性を向上させても
良く、あるいはエタノールのような溶媒を、生物学的触
媒による還元反応を実質的に阻害しない濃度（例えば、
５％まで）に添加してもよい。特に菌体処理物を使用す
る場合、上記のカルボニル還元酵素の補酵素のＮＡＤＰ
Ｈを添加することが好ましい。その添加量は、２〜４０
０g/l、より好ましくは２〜２００g/lである。
【００３２】本発明の方法のさらに別の実施態様におい
て、反応に用いる生物学的触媒を適切に選択することに
より、上記と同じ反応条件下で、立体配置が(S)配置の
光学活性３-キヌクリジノールを得ることができる。
て、反応に用いる生物学的触媒を適切に選択することに
より、上記と同じ反応条件下で、立体配置が(S)配置の
光学活性３-キヌクリジノールを得ることができる。
【００３３】反応は、制御されたｐＨのもとで行われ得
る。反応のための至適なｐＨを保持するために、例えば
リン酸緩衝液などの緩衝液が使用される。反応液のｐＨ
は、５〜９、好ましくは６〜８である。あるいは、反応
の進行に伴って変化するｐＨをモニターしながら、酸
（例えば、硫酸）およびアルカリ（例えば、水酸化ナト
リウム）を添加することによって反応液のｐＨを至適な
ｐＨに維持および調節し得る。
る。反応のための至適なｐＨを保持するために、例えば
リン酸緩衝液などの緩衝液が使用される。反応液のｐＨ
は、５〜９、好ましくは６〜８である。あるいは、反応
の進行に伴って変化するｐＨをモニターしながら、酸
（例えば、硫酸）およびアルカリ（例えば、水酸化ナト
リウム）を添加することによって反応液のｐＨを至適な
ｐＨに維持および調節し得る。
【００３４】本発明の方法で用いられる生物学触媒の量
は、特に限定されないが、その基質である３-キヌクリ
ジノンに対して、約０.１〜１０ｇ／基質mol、好ましく
は約１〜５ｇ／基質molである。
は、特に限定されないが、その基質である３-キヌクリ
ジノンに対して、約０.１〜１０ｇ／基質mol、好ましく
は約１〜５ｇ／基質molである。
【００３５】反応温度は１０℃〜５０℃、好ましくは２
５℃〜３５℃である。反応時間は、用いる生物学的触媒
の量、反応温度、反応ｐＨなどに依存して変動するが、
通常１〜７２時間程度である。
５℃〜３５℃である。反応時間は、用いる生物学的触媒
の量、反応温度、反応ｐＨなどに依存して変動するが、
通常１〜７２時間程度である。
【００３６】本発明の方法では、生成した光学活性３-
キヌクリジノールは、必要に応じて、基質の３-キヌク
リジノンおよび生成した光学活性３-キヌクリジノール
の化学的特性または物理的特性の差異を利用して分離さ
れ得る。本発明の方法では、表１に示すように、適切な
生物学的触媒を選択することによって、光学純度が１０
０％の光学活性３-キヌクリジノール、すなわち(R)-(-)
-３-キヌクリジノールまたは(S)-(+)-３-キヌクリジノ
ールが生成するため、光学活性３-キヌクリジノールの
一方の光学異性体のみを得ることができる。
キヌクリジノールは、必要に応じて、基質の３-キヌク
リジノンおよび生成した光学活性３-キヌクリジノール
の化学的特性または物理的特性の差異を利用して分離さ
れ得る。本発明の方法では、表１に示すように、適切な
生物学的触媒を選択することによって、光学純度が１０
０％の光学活性３-キヌクリジノール、すなわち(R)-(-)
-３-キヌクリジノールまたは(S)-(+)-３-キヌクリジノ
ールが生成するため、光学活性３-キヌクリジノールの
一方の光学異性体のみを得ることができる。
【００３７】生成した光学活性３-キヌクリジノール
は、反応終了後、その性質（例えば、溶解度、疎水性）
に依存して、例えば、溶媒抽出法、結晶析出法、カラム
クロマトグラフ法などの当該分野で通常用いられる分離
操作を用いて、未反応の３-キヌクリジノンと分離され
る。例えば、溶媒抽出法では、塩基性条件下、トルエン
で反応液から未反応の３-キヌクリジノンを抽出した
後、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒を用い、生
成した光学活性３-キヌクリジノールを回収することが
できる。
は、反応終了後、その性質（例えば、溶解度、疎水性）
に依存して、例えば、溶媒抽出法、結晶析出法、カラム
クロマトグラフ法などの当該分野で通常用いられる分離
操作を用いて、未反応の３-キヌクリジノンと分離され
る。例えば、溶媒抽出法では、塩基性条件下、トルエン
で反応液から未反応の３-キヌクリジノンを抽出した
後、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒を用い、生
成した光学活性３-キヌクリジノールを回収することが
できる。
【００３８】得られた生成物は、必要に応じて、上記の
手段を用いて、さらに精製され得る。この場合、第２の
手段は、第１の手段と異なる方が好ましい（例えば、第
１の手段として溶媒抽出を用いた場合、第２の手段とし
て、例えばカラムクロマトグラフィが挙げられる）。
手段を用いて、さらに精製され得る。この場合、第２の
手段は、第１の手段と異なる方が好ましい（例えば、第
１の手段として溶媒抽出を用いた場合、第２の手段とし
て、例えばカラムクロマトグラフィが挙げられる）。
【００３９】
【実施例】以下の実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。
【００４０】生成した３-キヌクリジノンの定量ならび
に光学純度の測定は、以下の分析条件を用いて、ガスク
ロマトグラフィーにより行った。
に光学純度の測定は、以下の分析条件を用いて、ガスク
ロマトグラフィーにより行った。
【００４１】（ガスクロマトグラフィー分析条件） カラム：alpa-DEX120（長さ：３０m、内径：０.２５mmI
D；スペルコ社製） カラム初期温度：１４０℃（１０分） インジェクター温度：２２０℃ 検出器温度：２２０℃ キャリアーガス：ヘリウム（２００kPa） 検出器：ＦＩＤ ＜実施例１＞５００ml容三角フラスコに、１００mlのＹ
Ｍ培地（ポリペプトン（日本製薬製）５g/l、酵母エキ
ス（日本製薬製）３g/l、麦芽エキス（Ｄｉｆｃｏ社
製）３g/l、グルコース１０g/l、ｐＨ５.５）を入れ、
１２１℃、１５分間オートクレーブ滅菌した後、あらか
じめ同培地で前培養しておいたロドトルラ・ルブラ（Rh
odotorula rubra）JCM3782の培養液を接種し、２５℃で
２日間、ロータリーシェーカーで回転培養（１６０rp
m）を行った。
D；スペルコ社製） カラム初期温度：１４０℃（１０分） インジェクター温度：２２０℃ 検出器温度：２２０℃ キャリアーガス：ヘリウム（２００kPa） 検出器：ＦＩＤ ＜実施例１＞５００ml容三角フラスコに、１００mlのＹ
Ｍ培地（ポリペプトン（日本製薬製）５g/l、酵母エキ
ス（日本製薬製）３g/l、麦芽エキス（Ｄｉｆｃｏ社
製）３g/l、グルコース１０g/l、ｐＨ５.５）を入れ、
１２１℃、１５分間オートクレーブ滅菌した後、あらか
じめ同培地で前培養しておいたロドトルラ・ルブラ（Rh
odotorula rubra）JCM3782の培養液を接種し、２５℃で
２日間、ロータリーシェーカーで回転培養（１６０rp
m）を行った。
【００４２】この培養液に、３-キヌクリジノン塩酸塩
８０８mg（５０mM）を添加し、さらに５日間回転培養を
続けた。培養終了後、培養液に１００gの炭酸カリウム
を加え塩基性条件下にした後、未反応の３-キヌクリジ
ノンを５０mlのトルエンで２回抽出除去した。その後、
生成物を反応液から、５０mlのクロロホルムで２回抽出
した。
８０８mg（５０mM）を添加し、さらに５日間回転培養を
続けた。培養終了後、培養液に１００gの炭酸カリウム
を加え塩基性条件下にした後、未反応の３-キヌクリジ
ノンを５０mlのトルエンで２回抽出除去した。その後、
生成物を反応液から、５０mlのクロロホルムで２回抽出
した。
【００４３】抽出液をガスクロマトグラフィーで分析し
た結果、２１０mg（収率３３％）の(R)-(-)-３-キヌク
リジノールが、光学純度１００％e.e.（エナンチオマー
過剰率）で得られた。
た結果、２１０mg（収率３３％）の(R)-(-)-３-キヌク
リジノールが、光学純度１００％e.e.（エナンチオマー
過剰率）で得られた。
【００４４】＜実施例２＞種々の微生物を用いて、実施
例１に記載のように、反応を行い、そして生成物を抽出
した。抽出液の分析結果を表１に示す。
例１に記載のように、反応を行い、そして生成物を抽出
した。抽出液の分析結果を表１に示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】表１は、多くの微生物で、光学純度が１０
０％e.e.で光学活性３-キヌクリジノール（すなわち、
一方の光学異性体のみ）が得られたことを示す。
０％e.e.で光学活性３-キヌクリジノール（すなわち、
一方の光学異性体のみ）が得られたことを示す。
【００４７】＜実施例３＞３Ｌ容ジャーファーメンター
に、実施例１に記載のＹＭ培地２Ｌを入れ、１２１℃、
１５分間オートクレーブ滅菌した後、あらかじめ同培地
で前培養しておいたロドトルラ・ルブラ（Rhodotorula
rubra）JCM3782の培養液を接種し、２５℃で２日間、通
気攪拌培養（通気量：１vvm、攪拌速度：５００rpm）を
行った。得られた培養液を遠心分離（１８０００rpm、
２０分）し、６１ｇのロドトルラ・ルブラ（Rhodotorul
a rubra）JCM3782の湿菌体を得た。
に、実施例１に記載のＹＭ培地２Ｌを入れ、１２１℃、
１５分間オートクレーブ滅菌した後、あらかじめ同培地
で前培養しておいたロドトルラ・ルブラ（Rhodotorula
rubra）JCM3782の培養液を接種し、２５℃で２日間、通
気攪拌培養（通気量：１vvm、攪拌速度：５００rpm）を
行った。得られた培養液を遠心分離（１８０００rpm、
２０分）し、６１ｇのロドトルラ・ルブラ（Rhodotorul
a rubra）JCM3782の湿菌体を得た。
【００４８】４００mlの０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７.
０）に、得られた菌体６１ｇを懸濁した後、３-キヌク
リジノン塩酸塩１２.９ｇ（２００mM）とスクロース４
０ｇを添加し、２５℃で、４日間攪拌した。反応終了
後、４００ｇの炭酸カリウムを加え塩基性条件下にした
後、未反応の３-キヌクリジノンを２００mlのトルエン
で２回抽出除去した。その後、生成物を２００mlのクロ
ロホルムで２回抽出した。
０）に、得られた菌体６１ｇを懸濁した後、３-キヌク
リジノン塩酸塩１２.９ｇ（２００mM）とスクロース４
０ｇを添加し、２５℃で、４日間攪拌した。反応終了
後、４００ｇの炭酸カリウムを加え塩基性条件下にした
後、未反応の３-キヌクリジノンを２００mlのトルエン
で２回抽出除去した。その後、生成物を２００mlのクロ
ロホルムで２回抽出した。
【００４９】抽出液をガスクロマトグラフィーで分析し
た結果、(R)-(-)-３-キヌクリジノールが６.６ｇ（収率
６５％）で得られ、その光学純度は１００％e.e.（エナ
ンチオマー過剰率）であった。
た結果、(R)-(-)-３-キヌクリジノールが６.６ｇ（収率
６５％）で得られ、その光学純度は１００％e.e.（エナ
ンチオマー過剰率）であった。
【００５０】＜実施例４＞４００mlの０.１Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ７.０）に、実施例３に記載されるように培
養を行って得られた菌体６１ｇを懸濁した後、３-キヌ
クリジノン塩酸塩６.５ｇ（１００mM）とスクロース４
０ｇを添加し、２５℃で、４日間攪拌した。反応終了
後、４００ｇの炭酸カリウムを加え塩基性条件下にした
後、生成物を２００mlのクロロホルムで２回抽出した。
衝液（ｐＨ７.０）に、実施例３に記載されるように培
養を行って得られた菌体６１ｇを懸濁した後、３-キヌ
クリジノン塩酸塩６.５ｇ（１００mM）とスクロース４
０ｇを添加し、２５℃で、４日間攪拌した。反応終了
後、４００ｇの炭酸カリウムを加え塩基性条件下にした
後、生成物を２００mlのクロロホルムで２回抽出した。
【００５１】抽出液をガスクロマトグラフィーで分析し
た結果、(R)-(-)-３-キヌクリジノールが５.０ｇ（収率
９９％）で得られ、その光学純度は１００％e.e.（エナ
ンチオマー過剰率）であった。
た結果、(R)-(-)-３-キヌクリジノールが５.０ｇ（収率
９９％）で得られ、その光学純度は１００％e.e.（エナ
ンチオマー過剰率）であった。
【００５２】＜実施例５＞実施例３と同様にして得られ
たロドトルラ・ルブラ（Rhodotorula rubra）JCM3782の
菌体１２ｇを２００mlの冷アセトン（−２０℃）に分散
し、約５分攪拌した後、ろ過により菌体を回収した。同
様の処理をさらに３回行った後、真空乾燥によりアセト
ンを除去し、粉末状のアセトン処理菌体２.４ｇを得
た。
たロドトルラ・ルブラ（Rhodotorula rubra）JCM3782の
菌体１２ｇを２００mlの冷アセトン（−２０℃）に分散
し、約５分攪拌した後、ろ過により菌体を回収した。同
様の処理をさらに３回行った後、真空乾燥によりアセト
ンを除去し、粉末状のアセトン処理菌体２.４ｇを得
た。
【００５３】２０mlの０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７.
０）に、得られたアセトン処理菌体２.４ｇを分散した
後、３-キヌクリジノン塩酸塩６４８mg（２００mM）と
ＮＡＤＰＨ １.８ｇとを添加し、２５℃で、４８時間攪
拌した。反応終了後、２０ｇの炭酸カリウムを加え塩基
性条件下にした後、未反応の３-キヌクリジノンを１０m
lのトルエンで２回抽出除去した。その後、生成物を１
０mlのクロロホルムで２回抽出した。
０）に、得られたアセトン処理菌体２.４ｇを分散した
後、３-キヌクリジノン塩酸塩６４８mg（２００mM）と
ＮＡＤＰＨ １.８ｇとを添加し、２５℃で、４８時間攪
拌した。反応終了後、２０ｇの炭酸カリウムを加え塩基
性条件下にした後、未反応の３-キヌクリジノンを１０m
lのトルエンで２回抽出除去した。その後、生成物を１
０mlのクロロホルムで２回抽出した。
【００５４】抽出液をガスクロマトグラフィーで分析し
た結果、３６４mg（収率７１％）の(R)-(-)-３-キヌク
リジノールが光学純度１００％e.e.（エナンチオマー過
剰率）で得られた。
た結果、３６４mg（収率７１％）の(R)-(-)-３-キヌク
リジノールが光学純度１００％e.e.（エナンチオマー過
剰率）で得られた。
【００５５】＜実施例６＞種々の微生物を用いて、実施
例５に記載のように、培養菌体をアセトン処理し、反応
を行い、そして生成物を抽出した。抽出液の分析結果を
表２に示す。
例５に記載のように、培養菌体をアセトン処理し、反応
を行い、そして生成物を抽出した。抽出液の分析結果を
表２に示す。
【００５６】
【表２】
【００５７】表２は、アセトン処理菌体を用いても、高
い光学純度で生成物が得られることを示す。さらに、培
養菌体をアセトン処理することにより、収率が増大して
いることを示す。
い光学純度で生成物が得られることを示す。さらに、培
養菌体をアセトン処理することにより、収率が増大して
いることを示す。
【００５８】
【発明の効果】本発明によれば、光学活性３-キヌクリ
ジノール、特に(R)-(-)-３-キヌクリジノールを高い光
学純度で効率よく製造することができる。微生物菌体の
アセトン処理物は、培養菌体よりも高い収率で(R)-(-)-
３-キヌクリジノールを生成し得る。得られる光学活性
３-キヌクリジノールは、動脈硬化、気管支喘息、また
は胃腸運動抑制などの治療剤を製造するための合成中間
体として有用である。
ジノール、特に(R)-(-)-３-キヌクリジノールを高い光
学純度で効率よく製造することができる。微生物菌体の
アセトン処理物は、培養菌体よりも高い収率で(R)-(-)-
３-キヌクリジノールを生成し得る。得られる光学活性
３-キヌクリジノールは、動脈硬化、気管支喘息、また
は胃腸運動抑制などの治療剤を製造するための合成中間
体として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:365） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:72） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:725） (Ｃ１２Ｐ 17/12 Ｃ１２Ｒ 1:84） Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (7)
- 【請求項１】 光学活性３-キヌクリジノールの製造方
法であって、以下の式： 【化１】 で表される３-キヌクリジノンと、３-キヌクリジノンを
立体選択的に還元し得る生物学的触媒とを反応させる工
程を包含する、方法。 - 【請求項２】 生成した光学活性３-キヌクリジノール
を３-キヌクリジノンと分離する工程をさらに包含す
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記生物学的触媒が、ロドトルラ（Rhod
otorula）属、キャンディダ（Candida）属、スポリディ
オボルス（Sporidiobolus）属、ロドスポリディウム（R
hodosporidium）属、シゾサッカロマイセス（Schizosac
charomyces）属、クリプトコッカス（Cryptococcus）
属、トリコスポロン（Trichosporon）属、ゴルドナ（Go
rdona）属、ピキア（Pichia）属、およびノカルディア
（Nocardia）属に属する微生物からなる群から選択され
る微生物に由来する、請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】 前記光学活性３-キヌクリジノールが(R)
-(-)-３-キヌクリジノールである、請求項１から３のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項５】 前記生物学的触媒が、微生物菌体、微生
物培養液、微生物菌体の処理物、および精製酵素からな
る群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項６】前記生物学的触媒が微生物菌体のアセトン
処理物である、請求項１から５のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項７】 前記微生物が、Rhodotorula rubra、Rho
dotorula glutinis、Rhodotorula graminis、Rhodotoru
la minuta、Candida albicans、Candida parapsilosi
s、Candida intermedia、Candida antarctica、Sporidi
obolus salmonicolor、Rhodosporidium toruloides、Sc
hizosaccharomyces octosporus、Cryptococcus laurent
ii、Cryptococcus terreus、Trichosporon cutaneum、G
ordonaterrae、Pichia anomala、およびNocardia aster
oidesからなる群から選択される微生物である、請求項
１から６のいずれかに記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP192698A JP3891522B2 (ja) | 1998-01-07 | 1998-01-07 | 光学活性３−キヌクリジノールの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP192698A JP3891522B2 (ja) | 1998-01-07 | 1998-01-07 | 光学活性３−キヌクリジノールの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11196890A true JPH11196890A (ja) | 1999-07-27 |
| JP3891522B2 JP3891522B2 (ja) | 2007-03-14 |
Family
ID=11515217
Family Applications (1)
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