JP2756424B2 - アダマンチル基を含有する新規の二芳香族アセチレン化合物とそれを含有する医薬用および化粧品用の組成物およびそれらの使用方法 - Google Patents

アダマンチル基を含有する新規の二芳香族アセチレン化合物とそれを含有する医薬用および化粧品用の組成物およびそれらの使用方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規で有用な工業製品
としての、アセチレン型の不飽和化合物およびアダマン
チル型の基の両方を有する二芳香族化合物に関する。ま
た、ヒトの医学または獣医学において使用される医薬用
組成物、または化粧品用組成物におけるこれらの新規な
化合物の用途に関する。
【０００２】本発明の化合物は、細胞の分化および増殖
の分野において際だった活性を有しており、特に角質化
障害に関連する皮膚病、炎症および／または免疫アレル
ギー部分を持つ皮膚病（または皮膚病のようなもの）、
および良性か悪性かを問わず皮膚または表皮の増殖に対
し、局所的処置または全身処置という形で適用できると
いう利用用途がある。これらの化合物は、結合組織の退
化の病気の処置に用いられ、光により誘発されたものか
年齢によるものかを問わず、皮膚の老化をコントロール
し、治癒障害を処置するために使用することができる。
さらに、眼科の分野、特にコルネオパシー（corneopath
ies）の治療に適用できる。さらにまた、本発明の化合
物は、骨粗しょう症の治療、またはウィルス性の病気の
治療、並びに、ビタミンＡ過多症に関わるあらゆる症状
の治療にも有利に適用することができる。最後に、一般
に、ステロイドおよび甲状腺ホルモンのレセプターの上
科に属するレセプターの発現の変異に関するいくつかの
疾患の治療に適用できる。
【０００３】また、本発明の化合物は、ボディまたは髪
を清潔にするための化粧品用組成物に使用することがで
きる。
【０００４】
【発明の構成】本発明の化合物は、次の一般式（Ｉ）：
【化１０】 ［式（Ｉ）中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表
し、Ｒ1は、水素原子、−ＣＨ3基、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ
4基、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ5基、−Ｏ−Ｒ6基、−Ｏ−
（ＣＨ2）m−（ＣＯ）n−Ｒ7基、−（ＣＨ2）p−ＣＯ−
Ｒ8基、−（ＣＨ2）p−ＣＯ−Ｏ−Ｒ9基、または、−Ｓ
（Ｏ）p−Ｒ10基を表し、ｍ、ｎ、ｐおよび基Ｒ4ないし
Ｒ10は、後述する意味を有するものであり、Ａｒは、次
の式（ａ）−（ｆ）
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】 の基から選ばれた基で、Ｒ10およびＲ11は、後述する意
味を有するものであり、Ｒ2は、水素原子またはハロゲ
ン原子、１から２０の炭素原子を有する直鎖状 または分
枝状のアルキル基、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−
Ｏ−ＣＨ3基、または、−Ｏ−Ｒ13基を表し、Ｒ13は、
後述する意味を有するものであり、Ｒ3は、−Ｏ−ＣＨ2
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3基、−（Ｙ）n−（ＣＨ
2）q−Ｒ14基、−（ＣＨ2）m−Ｙ−（ＣＨ2）q−Ｒ
14基、または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）t−Ｒ14基を表
し、ｍ、ｎ、ｑおよびｔ値、およびＹおよびＲ14基は、
後述する意味を有するものであり、上述した全てにおい
て、ｍは、同一かまたは異なった、１、２または３の整
数であり、ｎは、同一かまたは異なった０または１の整
数であり、ｐは、０、１、２または３の整数であり、ｑ
は、０と１２を含む０から１２までの整数であり、ｔ
は、０と１０を含む０から１０までの整数であり、Ｒ4
は、水素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ5は、低
級アルキル基を表し、Ｒ6は、水素原子または低級アル
キル基を表し、Ｒ7は、低級アルキル基または複素環を
表し、Ｒ8は、水素原子、低級アルキル基または次の基
（ＩＩ）
【化１７】 （式（ＩＩ）中、Ｒ´とＲ″は同一かまたは異なってお
り、水素原子、低級アルキル基、モノヒドロキシアルキ
ル基、ポリヒドロキシアルキル基、任意に置換されたア
リール基を表すか、Ｎ原子と共同してアミノ酸またはペ
プチドの残基または複素環を形成する）を表し、Ｒ9
は、水素原子、直鎖状または分枝状で１から２０の炭素
原子を有するアルキル基、アルケニル基、モノヒドロキ
シアルキル基またはポリヒドロキシアルキル基、ペンタ
エリトリトール基、任意に置換されたアリール基または
アラルキル基または糖の残基を表し、Ｒ10は、水素原子
または低級アルキル基を表し、Ｒ11は、水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシル基、または−
Ｏ−Ｒ12基または−Ｏ−ＣＯＲ12基を表し、Ｒ12は後述
する意味を有するものであり、Ｒ12は、低級アルキル基
を表し、Ｒ13は、水素原子または１から２０の炭素原子
を有する直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、Ｒ14
は、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、Ｃ3−Ｃ6の環式脂肪族基、ヒドロキシルが、メ
トキシ、アセトキシまたはアセトニドの形態で任意に保
護された、モノヒドロキシアルキル基またはポリヒドロ
キシアルキル基、アリールまたはアラルキル基、−ＣＯ
−Ｒ8基、−ＣＯＯＲ9基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ10基、次の
式（ＩＩＩ）
【化１８】 で示される基、またはＲ3が−（Ｙ）n−（ＣＨ2）q−Ｒ
14基を意味し、ｎが０である場合は、ヒドロキシル基、
−Ｏ−Ｒ12基または−Ｏ−ＣＯＲ基12を表し、Ｙは、酸
素原子または硫黄原子または−Ｓ（Ｏ）p基を表す］に
よって表すことができる。
【０００５】また、本発明は、基Ｒ1 または基Ｒ14がカ
ルボン酸の官能基、またはスルホン酸の官能基を表し、
または基Ｒ14がアミンの官能基を表わす場合における、
上述した式（Ｉ）の化合物の塩類、並びに前記化合物の
キラルの類似化合物を提供することを目的とする。ま
た、本発明の組成物が塩類の形態をとる場合、アルカリ
金属またはアルカリ土類金属、または亜鉛、または有機
アミンの塩類であることが好ましい。
【０００６】本発明において、低級アルキル基は、１か
ら６の炭素原子を有するものを意味すると理解され、メ
チル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、tert−
ブチル基、ヘキシル基であることが好ましい。
【０００７】１から２０の炭素原子を有する直鎖状また
は分枝状のアルキル基は、特に、メチル基、エチル基、
プロピル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、ドデ
シル基、ヘキサデシル基およびオクタデシル基を意味す
るものとする。
【０００８】モノヒドロキシアルキル基は、好ましくは
２または３の炭素原子を有する基を意味し、特に、２−
ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基または
３−ヒドロキシプロピル基である
【０００９】ポリヒドロキシアルキル基は、２，３−ジ
ヒドロキシプロピル基、２，３，４−トリヒドロキシブ
チル基、または２，３，４，５−テトラヒドロキシペン
チル基のような、好ましくは３から６の炭素原子と、２
から５のヒドロキシル基を含有する基を意味するものと
し、本願明細書で用いる「ポリヒドロキシアルキル基」
なる語は、ペンタエリトリトール基を含まないものとす
る。
【００１０】アリール基は、好ましくは少なくとも一つ
のハロゲン原子、ヒドロキシル官能基、またはニトロ官
能基で任意に置換されたフェニル基を意味するものとす
る。
【００１１】アラルキル基は、好ましくは少なくとも一
つのハロゲン原子、ヒドロキシル官能基、またはニトロ
官能基で任意に置換されたベンジル基、またはフェネチ
ル基を意味するものとする。
【００１２】アルケニル基は、特にアリル基のような、
好ましくは２から５の炭素原子を含有し、１つまたはそ
れ以上の不飽和エチレン（ethylenic unsaturations）
を有する基を意味するものとする。
【００１３】アルキニル基は、プロパギル基のような、
２から６の炭素原子を有する基を意味するものとする。
【００１４】糖残基は、グルコース、ガラクトースまた
はマンノース、あるいはグルクロン酸から誘導された残
基を意味するものである。
【００１５】アミノ酸残基は、リジン、グリシン、また
はアスパラギン酸から誘導された残基を意味するもので
あり、ペプチド残基は、アミノ酸の結合により生じたジ
ペプチド残基またはトリペプチド残基を意味するものと
する。
【００１６】最後に、複素環基は、上述したＣ１−Ｃ６
アルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキ
シアルキル基で４位が任意に置換された、ピペラジノ
基、ピロリジノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基を意味
するものとする。
【００１７】Ｘ、Ｒ2 およびＲ11基がハロゲン原子であ
る場合、ハロゲン原子は、フッ素、塩素または臭素原子
であることが好ましい。
【００１８】本発明の上述した式（Ｉ）の化合物として
は、特に、次に記載するもの： ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ
ニルエチニル］安息香酸 ５−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルエチニル］−２−チオフェンカルボン酸 ５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ
ニルエチニル］−２−チオフェンカルボン酸 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルエチニル］−４−チオフェンカルボン酸 ６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルエチニル］−２−ナフトエ酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ノニルオキシフ
ェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヘキシルオキシ
フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ドデシルオキシ
フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−シクロプロピル
メトキシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［２−ヘキシルオキシ−５−（１−アダマンチル）
−４−ヘキシルオキシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヘプチルオキシ
フェニルエチニル］安息香酸 ６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］ニコチン酸 ４−［２−メトキシ−５−（１−アダマンチル）−４−
メトキシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［２−メトキシエトキシメトキシ−５−（１−アダ
マンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエ
チニル］安息香酸 ４−［２−メトキシ−５−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシ
フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］ベンズアルデヒド ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］ベンゼンメタノール ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］ベンジル＝アセタート ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］フェニル＝アセタート ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］フェノール ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］フェノキシエチルモルホ
リン ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］ベンズアミド Ｎ−エチル−４−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシエトキシメトキシフェニルエチニル］ベンズアミ
ド ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］安息香酸モルホリド ２−ヒドロキシ−４−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］安息香
酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（６−ヒドロキ
シヘキシルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（６−メトキシ
ヘキシルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−［２−（４−モ
ルホリノ）−エトキシ］フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−カルバモ
イルプロピルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（５−カルバモ
イルペンチルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキ
シプロピルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピルオキシ）フェニルエチニル］安
息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−４−メトキシ）フェニル
エチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シエチルフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキ
シプロピルフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シプロピルフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシブト
キシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシプロ
ピルオキシフェニルエチニル］安息香酸 を挙げることができる。
【００１９】本発明において、特に好ましい式（Ｉ）の
化合物は、次の条件：−Ｒ1は、−（ＣＨ2）p−ＣＯ−
Ｒ8基であり、−Ｒ3は、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ
2−Ｏ−ＣＨ3基または−（Ｙ）n−（ＣＨ2）q−Ｒ14基
であり、−Ａｒは、式（ａ）と（ｅ）の基から選ばれた
基であり、−Ｒ2は、１から２０の炭素原子を有する直
鎖状または分枝状のアルキル基、または−Ｏ−Ｒ13基で
ある、の少なくとも１つ、好ましくは全てを満足するも
のである。
【００２０】また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製
方法、特に、図１に示された反応経路による調製方法を
提供する。
【００２１】例えば、式Ｉ（ａ）（図１参照）の化合物
は、リチウム、さらには亜鉛誘導体（５）に転化するア
セチレン誘導体（４）から得ることができる。ついで、
亜鉛誘導体を、ＴＨＦのような溶媒中にて、パラジウム
触媒（好ましくは、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０））の存在下、ハロゲン化誘導体
（６）（好ましくは、ヨード化誘導体または臭素化誘導
体）と結合させる。
【００２２】アセチレン誘導体（４）については、３通
りの異なった方法によって、臭素化誘導体（１）から得
ることができる。すなわち、 −ジメチルホルムアミドと、マグネシウムまたはリチウ
ム誘導体とを反応させてアルデヒド化合物（２）へ転化
させ、ついで、アルデヒド（２）を四臭化炭素とトリフ
ェニルホスフィンと反応させて２´，２´−ジブロモス
チレン誘導体（３）とし、ついで、テトラヒドロフラン
のような中性溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムのような非
求核性の塩基によってアセチレン誘導体（４）に転化す
る、 −または、ＣＯ2と、マグネシウムまたはリチウム誘導
体とを反応させて酸誘導体（７）へ転化させ、ついで、
酸（７）を、かなり過剰のメチルリチウムの存在下にて
ケトン誘導体（８）に転化させ、さらにこれを連続して
反応させ（リチウム＝ジイソプロピルアミドのような塩
基、ついで、ジアルキル＝クロロホスファート、そして
再度リチウム＝ジイソプロピルアミドで処理）、最終的
にアセチレン誘導体（４）に転化する、 −または、トリエチルアミンのような溶媒中で、酢酸パ
ラジウムおよびトリフェニルホスフィンの存在下にて、
トリメチルシリルアセチレンと反応させてトリメチルシ
リルアセチレン誘導体（９）に転化させ、さらに、炭酸
パラジウムまたはテトラブチルアンモニウム＝フロリド
の存在下にて脱シリル化させる。
【００２３】上述した式および反応において、Ｒ1、Ｒ2
およびＲ3は、上述した一般式（Ｉ）に対するものと同
様の意味を有するか、あるいはカップリング条件に支障
がないように適切に保護された誘導体である。特に、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3がヒドロキシル基を表す場合、ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシまたはメトキシエトキシメ
トキシの形態で保護されることが好ましい。保護は、テ
トラブチルアンモニウム＝フルオリドまたはトリメチル
シリル＝ヨージドまたは酸性媒体（例えば、塩酸）の存
在下において、取り除かれる。
【００２４】Ｒ3が、−（ＣＨ2）q−ＣＯ−Ｒ8基または
−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）t−Ｒ14基である場合、化合物
は、図２の反応図に係るフェノール誘導体（９）から、
優先的に調製される。すなわち、フェノール誘導体
（９）のトリフラート（１０）への転化、さらに、Tetr
ahedron Letters(1986,27,3931-4)にS.Cacchiらによっ
て、または、J.Org.Chem.,(1985,50,2302-8)にW.J.Scot
tらによって記載されている一般的な条件によって、パ
ラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０））の存在下にて、求核置換さ
れる。
【００２５】また、本発明は、薬剤として上述した式
（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２６】使用される基の性質によっては、これらの
化合物は、マウスの胚の奇形癌細胞（Ｆ９）の分化テス
ト（Cancer Research,43,p.5268,1983）および／または
マウスにＴＰＡ導入後のオルニチン＝デカルボキシラー
ゼの阻害テスト（Cancer Research,38,p.793-801,197
8）における作用薬活性を、または、対照的に、マウス
の胚の奇形癌細胞（Ｆ９）の分化テスト（Skin Pharmac
ol.,3,pp.256-267,1990）および／または、ヒトのケラ
チノサイトのインヴィトロ分化（Anal.Biochem.,192,p
p.232-236,1991）において、一またはいくつかの生化学
的なマーカーの発現に関する抗薬活性を有し得る。
【００２７】本発明の化合物は、特に、次の治療分野に
適している。 １） 分化および増殖を含む角質化疾患に関連した皮膚
病の治療、特に、尋常の座瘡、またはコメド型、多形成
またはしゅさ性座瘡、結節嚢性（nodulocystic）座瘡、
または凝塊性座瘡（acne conglobate）、老人性座瘡、
二期座瘡（secondary acnes）、例えば太陽光、薬物ま
たは職業性の座瘡の治療、 ２） 他のタイプの角質化疾患、特に、魚鱗癬（ichthy
oses）、魚鱗癬状症状（ichthyosiform states）、ダリ
アー疾患、掌側および足底の角化症、リュウコプラキア
（leucoplakias）およびリュウコプラキア状症状、皮膚
および粘膜（頬）の苔癬の治療、 ３） 炎症性および／または免疫アレルギーの部分を持
つ角質化疾患に関連する他の皮膚病、特に、皮膚、粘
膜、爪を問わずあらゆる乾癬および乾癬リュウマチ、お
よび間接症性乾癬（arthropathic psoriasis）または皮
膚のアトピー、例えば、湿疹または呼吸性アトピー、ま
たは増殖性歯肉炎（gingival hypertrophy）の治療、ま
た、この化合物は、角質化疾患を示さないある種の炎症
症状にも使用することができ、 ４） 尋常性ゆうぜい、扁平ゆうぜいおよびゆうぜい状
表皮発育異常症、口または鮮紅色の乳頭腫症および紫外
線によって誘発される増殖、特に基底細胞および脊髄細
胞の上皮腫の場合における、良性または悪性を問わず、
またはウィルス由来であるか否かを問わず、全ての皮膚
または表皮の増殖の治療、 ５） 水疱性の皮膚病およびコラーゲンの疾患のよう
な、他の皮膚病の治療、 ６） ある種の眼病、特にコルネオパシー（corneopath
ies）の治療、 ７） 光により誘発されたか年齢によるものかを問わ
ず、皮膚の老化を治療したり、コントロールしたり、ま
たは年齢または化学線による老化と関連した光線性角化
症と色素沈着を減少させる治療、 ８） 局性コルチコステロイドまたは全身性コルチコス
テロイドによって誘発された表皮萎縮および／または皮
膚萎縮、または他の形態の皮膚萎縮の徴候の防止または
治療 ９） 瘢痕形成疾患の防止または治療、またはビビス
（vibices）の防止または治療、 １０） 座瘡性過脂漏症または単なる脂漏症のような皮
脂の機能疾患に対する治療、 １１） 癌または前癌状態の治療または予防、 １２） 関節炎のような炎症症状の治療、 １３） 皮膚または一般的なレベルでの、ウィルスに由
来するあらゆる症状の治療、 １４） 脱毛の防止または治療、 １５） 免疫部分を持つ皮膚病または一般的な症状の治
療、 １６） 動脈硬化のような心臓血管の疾患の治療、 １７） 骨粗しょう症の治療または防止 において、特に適切である。
【００２８】上述した治療分野において、本発明の化合
物は、好ましくは、レチノイド型活性を有する他の化合
物類、ビタミンＤ類またはそれらの誘導体類、コルチコ
ステロイド、フリーラジカルをコントロールする化合
物、α−ヒドロキシ酸またはα−ケト酸またはそれらの
誘導体、またはイオンチャンネル遮断薬類と組み合わせ
て使用することができる。ビタミンＤ類またはそれらの
誘導体類は、例えば、ビタミンＤ2 またはビタミン
Ｄ3 、特に、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 を意
味するものとする。フリーラジカルをコントロールする
化合物は、例えば、α−トコフェロール、スーパーオキ
シドジスムターゼ、ユビキノール、あるいはある種の金
属キレート剤を意味するものとする。α−ヒドロキシ酸
またはα−ケト酸またはそれらの誘導体は、例えば、乳
酸、リンゴ酸、クエン酸、グリコール酸、マンデル酸、
酒石酸、グリセリン酸またはアスコルビン酸またはそれ
らの塩類、アミド類またはそれらのエステル類を意味す
るものとする。最後に、イオンチャンネル遮断薬類は、
例えば、ミノキシジル（２，４−ジアミノ−６−ピペリ
ジノピリミジン＝３−オキシド）およびその誘導体を意
味するものとする。
【００２９】また、本発明は、少なくとも上述した式
（Ｉ）の化合物の１種、そのキラル類似化合物類の１
種、もしくはその塩類の１種を含有してなる医薬用組成
物を提供する。
【００３０】このように、本発明は、特に、上述した病
状の治療用の、新規な医薬用組成物を提供するものであ
って、該組成物に用いられる投与方法に合った医薬的に
許容可能なビヒクルに、少なくとも、式（Ｉ）の化合物
の１種、そのキラルの類似化合物の１種、もしくはその
前記化合物の塩類の１種を含有させてなる組成物を提供
するものである。
【００３１】本発明の化合物は、腸内、非経口、局所、
または接眼の経路を経て投与することができる。
【００３２】腸投与用の医薬品は、錠剤、硬質ゼラチン
カプセル、糖衣錠剤、シロップ、懸濁剤、液剤、粉末、
顆粒、エマルション、放出の調節が可能な重合体または
脂質ミクロスフェアまたはナノスフェアまたは小胞体の
形態とすることができる。非経口投与用の組成物は、灌
流用または注射用の懸濁液または液剤の形態とすること
ができる。
【００３３】本発明の化合物は、一般に、体重１kg当た
り、約０．０１ｍｇから１００ｍｇの１日量で、１から
３回の割合で投与される。
【００３４】本発明の化合物を主成分とする局所投与用
の医薬用組成物は、特に、皮膚および粘膜の治療用であ
り、軟膏類、クリーム類、ミルク類、膏薬類、粉末類、
含浸パッド類、液剤類、ゲル類、スプレー類、ローショ
ン類または懸濁液類の形態で提供することができる。ま
た、前記組成物は、放出の調節が可能な、重合体または
脂質小胞体またはミクロスフェアまたはナノスフェアま
たは重合体のばんそうこう（パッチ）およびヒドロゲル
の形態で提供することができる。局所投与用のこれらの
組成物は、さらに、臨床的症状によって、無水の形態ま
たは水性の形態で提供することもできる。
【００３５】眼投与用は、主に、洗眼剤である。
【００３６】局所または眼に使用されるこれらの組成物
は、上述した式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種、また
は前記化合物の光学異性体または幾何異性体の少なくと
も１種、または前記化合物の塩類の少なくとも１種を含
有し、その濃度は、組成物の全重量に対して、０．００
１％と５％の間であることが好ましい。
【００３７】また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、化粧
品の分野、特に、ボディおよび髪を清潔にするためのも
の、なかでも、座瘡が発育しやすい傾向にある皮膚の処
置用、髪の再生用、抜け毛防止用、皮膚または髪の外観
が脂ぎることに抗するため、太陽の有害な影響に対する
保護、または、生理学的に乾燥した肌の処置、光誘発性
または年齢による老化の防止および／またはコントロー
ルのために適用できるという利用用途がある。
【００３８】さらに、化粧品の分野において、本発明の
化合物は、好ましくは、レチノイド型活性を有する他の
化合物類、ビタミンＤ類またはそれらの誘導体類、コル
チコステロイド、フリーラジカルをコントロールする化
合物、α−ヒドロキシ酸またはα−ケト酸またはそれら
の誘導体、またはイオンチャンネル遮断薬類と組み合わ
せて使用することができ、これらの種々の製品は前述し
たものである。
【００３９】よって、本発明は、また、化粧品的に許容
可能で局所適用に適したビヒクルに、上述した式（Ｉ）
の化合物の少なくとも１種、または前記化合物のキラル
の類似化合物の少なくとも１種、または前記化合物の塩
類の少なくとも１種とを含有してなる化粧品用組成物を
目的とし、この化粧品用組成物は、クリーム、ミルク、
ローション、ゲル、重合または脂質小胞体またはナノス
フィアまたはミクロスフィア、石鹸またはシャンプーの
形態で提供される。
【００４０】本発明の化粧品用組成物において、式
（Ｉ）の化合物の濃度は、組成物の全重量に対して、
０．００１％と３％の間であることが好ましい。
【００４１】加えて、本発明の医薬用および化粧品用の
組成物は、不活性な添加剤、または薬力学的または化粧
品的な活性を有する添加剤、またはこれらの添加剤を組
み合わせたもの、特に：湿潤剤（wetting agent）、ヒ
ドロキノン、アゼライン酸、カフェー酸またはコウジ酸
のような色素沈着除去剤；柔軟剤；グリセロール、ＰＥ
Ｇ４００、チアモルホリノン（thiamorpholinone）およ
びその誘導体または尿素のような水化剤；Ｓ−カルボキ
シメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステアミン、その
塩類またはその誘導体類、過酸化ベンゾイルのような抗
脂漏剤または抗座瘡剤、エリスロマイシンおよびそのエ
ステル類、ネオマイシン、クリンダマイシンおよびその
エステル類、テトラサイクリンのような抗生物質；ケト
コナゾール（ketoconazole）または４，５−ポリメチレ
ン−３−イソチアゾリドン類（isothiazolidones）のよ
うな抗菌剤；ミノキシジル（２，４−ジアミノ−６−ピ
ペリジノピリミジン＝３−オキシド）およびその誘導
体、ジアゾキシド（７−クロロ−３−メチル−１，２，
４−ベンゾチアジアジン＝１，１−ジオキシド）および
フェニトイン（５，４−ジフェニルイミダゾリジン−
２，４−ジオン）のような髪の再生を促進する薬剤；非
ステロイド系の抗炎症剤；カロチノイド類、特にβ−カ
ロチン；アントラリン（anthralin）およびその誘導体
のような抗止痒剤；エイコサ−５，８，１１，１４−テ
トライン酸（tetraynoic acid）およびエイコサ−５，
８，１１−トリイン酸（triynoic acid）およびそのエ
ステル類およびアミド類を含有してもよい。
【００４２】また、本発明の組成物は、フレーバ改良
剤、パラヒドロキシ安息香酸のエステルのような防腐
剤、安定剤、水分調節剤、ｐＨ調節剤、浸透圧調整剤、
乳化剤、ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂ遮蔽剤、α−トコフェ
ロール、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化
ヒドロキシトルエンのような酸化防止剤を含有してもよ
い。
【００４３】
【実施例】本発明の式（Ｉ）の活性化合物の処方の様々
な実施例、同様に前記化合物を主成分とする様々な具体
的な調製物を例証するが、本発明はこれらに限定される
このではない。
【００４４】実施例１ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルエチニル］安息香酸 （ａ） ３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェ
ニルアセチレン ４．７ｍｌ（３３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミン
と、４０ｍｌのＴＨＦとを、窒素流下にて三つ口フラス
コに入れた。２０．６ｍｌ（３３ｍｍｏｌ）のｎ−ブチ
ルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ）を−７８℃で滴下
し、同温で１５分間攪拌した。ついで、５０ｍｌのＴＨ
Ｆに８．５ｇ（３０ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシフェニルアセトフェノンが入った溶
液を添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、溶液を
４．８ｍｌ（３３ｍｍｏｌ）のジエチル＝クロロホスフ
ァートで処理し、温度を室温にまで戻した。この溶液
を、−７８℃で、９０ｍｌのＴＨＦと、４１ｍｌ（６６
ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６
Ｍ）と９．３５ｍｌ（６６ｍｍｏｌ）のジイソプロピル
アミンを使用して調製された溶液に移した。温度を室温
まで戻し、混合物を１２時間攪拌した。反応混合物を氷
冷水に注ぎ込み、塩酸（５Ｎ）を用いて、ｐＨ１に調整
した。エチルエーテルで抽出し、有機相を沈澱させるこ
とによって分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸
発させた。残留物を、シリカカラムを用い、ジクロロメ
タンとヘキサン（１０／９０）の混合物で溶出させるク
ロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、融
点が１２１−２℃の所望のアセチレン誘導体が４．３ｇ
（５４％）集められた。
【００４５】（ｂ） メチル＝４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシフェニルエチニル］ベンゾアー
ト ４．４ｍｌ（７ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中に１．６Ｍ）を２０ｍｌのＴＨＦに、１．８ｇ
（６．８ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシフェニルアセチレンが入った溶液を０℃で滴下
し、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を０℃に
冷却し、１．０５ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の無水ＺｎＣｌ
2 を添加し、混合物を室温にて、１時間攪拌した。
【００４６】１．３ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と１３ｍ
ｌのＴＨＦとを三つ口フラスコに入れ、１．７７ｇ
（６．７ｍｍｏｌ）のメチル＝４−ヨードベンゾアート
の溶液を添加した。室温で３０分間攪拌し、上記のよう
に調製した亜鉛溶液を滴下した。反応混合物を室温で１
２時間攪拌し、ついで、８０ｍｌの塩酸（３Ｎ）と氷冷
水との混合液中に注ぎ込み、最終的に酢酸エチルで抽出
した。有機相を沈澱させることによって分離し、水で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得
られた残留物を、シリカカラムを用い、ヘキサンとエチ
ルエーテル（９０／１０）の混合物で溶出させるクロマ
トグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、融点が
１９７−８℃の所望のメチルエステルが９７０ｍｇ（３
６％）集められた。
【００４７】（ｃ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルエチニル］安息香酸 ９６６ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の上述の（ｂ）で調製さ
れたエステルと、２０ｍｌの水酸化ナトリウムメタノー
ル溶液（２Ｎ）とを、丸底フラスコに入れ、１時間還流
しつつ加熱した。反応混合物を所定の乾燥度になるまで
蒸発させ、残留物を水に溶かし、濃縮塩酸で酸性化し、
沈澱した固形物を濾過した。エチルアルコールで再結晶
させた後、融点が３０７−１０℃の所望の酸が６６０ｍ
ｇ（７１％）集められた。
【００４８】実施例２ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］安息香酸 （ａ） ３−（１−アダマンチル）−１−ブロモ−４−
メトキシエトキシメトキシベンゼン ３．８ｇ（０．１３ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中
に８０％）と、５０ｍｌのＤＭＦとを、窒素流下にて三
つ口フラスコに入れ、ついで、１００ｍｌのＤＭＦに、
４０ｇ（０．１３ｍｏｌ）の２−（１−アダマンチル）
−４−ブロモフェノールが入った溶液を滴下し、ガスが
発生しなくなるまで攪拌した。ついで、２０ｍｌのＤＭ
Ｆに１８ｍｌ（０．１５ｍｏｌ）の２−メトキシエトキ
シメチル＝クロリドが入った溶液を滴下し、室温で４時
間攪拌した。ついで、反応混合物を水に注ぎ込み、エチ
ルエーテルで抽出し、有機相を沈澱させることによって
分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
蒸発させた。残留物を、シリカカラムを用い、ジクロロ
メタンとヘキサン（５０／５０）の混合物で溶出させる
クロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、
融点が６９−７０℃の所望の生成物が４０．１ｇ（７８
％）集められた。
【００４９】（ｂ） ３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシ安息香酸 上述した（ａ）で得られた化合物（２８．５ｇ、７２ｍ
ｍｏｌ）を、２００ｍｌのＴＨＦに溶解した。得られた
溶液をマグネシウム（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）およ
びヨウ素の結晶上に滴下した。添加後、還流しつつ２時
間加熱し、−７８℃まで冷却し、ＣＯ2 の流れを１時間
通した。温度を室温にまで上げ、反応混合物を飽和塩化
アンモニウム水溶液に注ぎ込み、エチルエーテルで抽出
し、有機相を沈澱させることによって分離し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物
を、ヘキサン中で粉砕し、濾過して乾燥したところ、融
点が１１５−６℃の所望の酸が１５．５ｇ（６０％）集
められた。
【００５０】（ｃ） ３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシアセトフェノン １５．５ｇ（４３ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシエトキシメトキシ安息香酸と、３０
０ｍｌの無水エチルエーテルとを、窒素流下にて三つ口
フラスコに入れた。８０ｍｌ（０．１３ｍｏｌ）のメチ
ルリチウム（エーテル中に１．６Ｍ）を−２０℃で滴下
し、ついで、室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和
塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、有機相を沈澱させ
ることによって分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させたところ、わずかに黄色の油状の形態を有
する所望のアセトフェノンが１５．４ｇ（１００％）集
められた。
【００５１】（ｄ） ３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシフェニルアセチレン 上述した実施例１（ａ）と類似した方法で、１１．８ｇ
（３３ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシエトキシメトキシアセトフェノンから、融点が８
１−２℃の所望のアセチレンが、６．３ｇ（５７％）得
られた。
【００５２】（ｅ） メチル＝４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエチ
ニル］ベンゾアート 上述した実施例１（ｂ）に類似した方法で、１．５ｇ
（４．４ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシフェニルアセチレンと、１．
２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のメチル＝４−ヨードベンゾア
ートを反応させ、シリカカラムを用い、ジクロロメタン
とヘキサン（７０／３０）の混合物で溶出させるクロマ
トグラフィーで精製した後、融点が９２−３℃の所望の
エステルが１．５ｇ（７２％）得られた。
【００５３】（ｆ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］安
息香酸 上述した実施例１（ｃ）と類似した方法で、７３０ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）の前記（ｅ）で調製されたエステル
から、融点が２０３−４℃の所望の酸が、６００ｍｇ
（８７％）得られた。
【００５４】実施例３ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ
ニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−ヒドロキシフェニルエチニル］ベンゾアート １．３ｇ（２．７ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１
−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェ
ニルエチニル］ベンゾアートと、５０ｍｌの無水ジクロ
ロメタンとを、丸底フラスコに入れ、２．７ｍｌ（２．
７ｍｍｏｌ）の三塩化ホウ素（ＣＨ2Ｃｌ2中に１Ｍ）を
０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水
に注ぎ込み、エチルエーテルで抽出し、有機相を沈澱さ
せることによって分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させた。得られた残留物をヘキサンとエチルエ
ーテルの混合物中で粉砕し、濾過して乾燥させたとこ
ろ、融点が２３２−３℃の所望の生成物が９１０ｍｇ
（９１％）得られた。
【００５５】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−ヒドロキシフェニルエチニル］安息香酸 上述した実施例１（ｃ）と類似した方法で、８５０ｍｇ
（２．２ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］ベンゾア
ートから、融点が２５４−５℃の所望の酸が、７２０ｍ
ｇ（８８％）集められた。
【００５６】実施例４ ５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ
ニルエチニル］−２−チオフェンカルボン酸 （ａ） メチル＝５−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］−２−
チオフェンカルボキシラート 上述した実施例１（ｂ）に類似した方法で、１．５ｇ
（４．４ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシフェニルアセチレンと、１ｇ
（４．４ｍｍｏｌ）のメチル＝５−ブロモ−２−チオフ
ェンカルボキシラートを反応させ、油状の形態を有する
所望のメチルエステルを１．４ｇ（６７％）得た。
【００５７】（ｂ） メチル＝５−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］−２−チ
オフェンカルボキシラート 上述した実施例３（ａ）に類似した方法で、１．２ｇ
（２．５ｍｍｏｌ）の上述した（ａ）で得られたエステ
ルから、融点が２０７−８℃のメチル＝５−［３−（１
−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］
−２−チオフェンカルボキシラートが８４７ｍｇ（８６
％）得られた。
【００５８】（ｃ） ５−［３−（１−アダマンチル）
−４−ヒドロキシフェニルエチニル］−２−チオフェン
カルボン酸 上述した実施例１（ｃ）と類似した方法で、３６０ｍｇ
（０．９ｍｍｏｌ）のメチルエステルから、融点が２４
９−５０℃の５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒ
ドロキシフェニルエチニル］−２−チオフェンカルボン
酸が、３００ｍｇ（８６％）集められた。
【００５９】実施例５ ５−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルエチニル］−２−チオフェンカルボン酸 （ａ） メチル＝５−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルエチニル］−２−チオフェンカルボ
キシラート ３６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中
に８０％）と、２０ｍｌのＤＭＦとを、窒素流下にて三
つ口フラスコに入れ、ついで、１０ｍｌのＤＭＦに、３
２９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のメチル＝５−［３−（１−ア
ダマンチル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］−２
−チオフェンカルボキシラートが入った溶液を滴下し
た。反応混合物を３０分間攪拌し、ついで、７５μｌ
（１．２ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加し、反応混合
物を室温にて４時間攪拌した。ついで、反応混合物を水
に注ぎ込み、エチルエーテルで抽出し、有機相を沈澱さ
せることによって分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中で粉砕し、濾過
して乾燥させたところ、融点が１３７−８℃の所望の生
成物が３８５ｍｇ（９５％）集められた。
【００６０】（ｂ） ５−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルエチニル］−２−チオフェンカ
ルボン酸 上述した実施例１（ｃ）に類似した方法で、３７０ｍｇ
（０．９ｍｍｏｌ）の前記（ａ）で得られたメチルエス
テルから、融点が２４４−５℃の５−［３−（１−アダ
マンチル）−４−メトキシフェニルエチニル］−２−チ
オフェンカルボン酸が３２０ｍｇ（９０％）得られた。
【００６１】実施例６ ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルエチニル］−４−チオフェンカルボン酸 （ａ） エチル＝２−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルエチニル］−４−チオフェンカルボ
キシラート 上述した実施例１（ｂ）に類似した方法で、３．２ｇ
（１２ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシフェニルアセチレンと、２．８ｇ（１２ｍｍｏ
ｌ）のエチル＝２−ブロモ−４−チオフェンカルボキシ
ラートを反応させ、シリカカラムを用い、ヘキサンと酢
酸エチルの混合物で溶出させるクロマトグラフィー後
に、融点が８８−９０℃の所望のエチルエステルが２．
４ｇ（４８％）得られた。
【００６２】（ｂ） ２−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルエチニル］−４−チオフェンカ
ルボン酸 上述した実施例１（ｃ）に類似した方法で、２．３ｇ
（５．４ｍｍｏｌ）の前記（ａ）で得られたエステルか
ら、融点が２４４−６℃の２−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシフェニルエチニル］−４−チオフェ
ンカルボン酸が１．８ｇ（８６％）得られた。
【００６３】実施例７ ６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
ルエチニル］−２−ナフトエ酸 （ａ） メチル＝６−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルエチニル］−２−ナフトアート 上述した実施例１（ｂ）に類似した方法で、４．５ｇ
（１６．９ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシフェニルアセチレンと、４．４５ｇ（１６．
８ｍｍｏｌ）のメチル＝６−ブロモ−２−ナフトアート
を反応させ、融点が２３３−４℃の所望のメチルエステ
ルを３．８ｇ（５０％）得た。
【００６４】（ｂ） ６−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシフェニルエチニル］−２−ナフトエ酸 上述した実施例１（ｃ）に類似した方法で、３．８ｇ
（８．４ｍｍｏｌ）の前記（ａ）で得られたエステルか
ら、融点が３０７−９℃の６−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシフェニルエチニル］−２−ナフトエ
酸が２．２ｇ（６２％）得られた。
【００６５】実施例８ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ノニルオキシフ
ェニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−ノニルオキシフェニルエチニル］ベンゾアート ７５ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中
に８０％）と、１０ｍｌのＤＭＦとを、窒素流下にて三
つ口フラスコに入れた。７０ｍｌのＤＭＦに、１ｇ
（２．６ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］ベンゾア
ートが溶解した溶液を滴下し、ガスが発生しなくなるま
で室温で攪拌した。ついで、６１０μｌ（３．１ｍｍｏ
ｌ）の１−ヨードノナンを滴下して添加し、室温で４時
間攪拌した。その反応混合物を氷冷水に注ぎ込み、エチ
ルエーテルで抽出し、有機相を沈澱させることによって
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。
得られた残留物を、シリカカラムを用い、ジクロロメタ
ンとヘプタン（５０／５０）の混合物で溶出させるクロ
マトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、融点
が１１２−５℃の所望のメチルエステルが９６０ｍｇ
（７２％）集められた。
【００６６】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−ノニルオキシフェニルエチニル］安息香酸 ９６０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の前記メチルエステル
と、２５ｍｌの水酸化なナトリウムメタノール溶液（２
Ｎ）とを、丸底フラスコに入れ、２時間還流しつつ加熱
した。反応混合物を所定の乾燥度になるまで蒸発させ、
残留物を水に溶かし、塩酸でｐＨ１に酸性化し、エチル
エーテルで抽出し、有機相を沈澱させることによって分
離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得
られた残留物を、ジクロロメタンとヘプタン（２０／８
０）の混合物中で粉砕し、濾過して乾燥させたところ、
融点が２２４−６℃の４−［３−（１−アダマンチル）
−４−ノニルオキシフェニルエチニル］安息香酸が、６
３０ｍｇ（６７％）得られた。
【００６７】実施例９ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヘキシルオキシ
フェニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−ヘキシルオキシフェニルエチニル］ベンゾアート 上述した実施例８（ａ）に類似した方法で、１ｇ（２．
６ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］ベンゾアート
と、４６０μｌ（３．１ｍｍｏｌ）の１−ヨードヘキサ
ンを反応させ、融点が１４０−３℃の所望のメチルエス
テルを９００ｍｇ得た。
【００６８】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−ヘキシルオキシフェニルエチニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、９００ｍｇ
（１．９ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が
２６０−２℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４−
ヘキシルオキシフェニルエチニル］安息香酸が７００ｍ
ｇ（８０％）得られた。
【００６９】実施例１０ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ドデシルオキシ
フェニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−ドデシルオキシフェニルエチニル］ベンゾアート 上述した実施例８（ａ）に類似した方法で、１ｇ（２．
６ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］ベンゾアート
と、７５０μｌ（３．１ｍｍｏｌ）の１−ブロモドデカ
ンを反応させ、融点が１０１−４℃の所望のメチルエス
テルを１．１ｇ（７７％）得た。
【００７０】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−ドデシルオキシフェニルエチニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、１．１ｇ
（２ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が２２
５−７℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４−ドデ
シルオキシフェニルエチニル］安息香酸が１ｇ（９３
％）得られた。
【００７１】実施例１１ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−シクロプロピル
メトキシフェニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−シクロプロピルメトキシフェニルエチニル］ベンゾア
ート 上述した実施例８（ａ）に類似した方法で、１ｇ（２．
６ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］ベンゾアート
と、３００μｌ（３．１ｍｍｏｌ）のブロモメチルシク
ロプロパンを反応させ、融点が１８５−６℃の所望のメ
チルエステルを７００ｍｇ（６１％）得た。
【００７２】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−シクロプロピルメトキシフェニルエチニル］安息
香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、７００ｍｇ
（１．６ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が
３０２−５℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４−
シクロプロピルメトキシフェニルエチニル］安息香酸が
５７０ｍｇ（８４％）得られた。
【００７３】実施例１２ ４−［２−ヘキシルオキシ−５−（１−アダマンチル）
−４−ヘキシルオキシフェニルエチニル］安息香酸 （ａ） ２，４−ジヒドロキシ−５−（１−アダマンチ
ル）ベンズアルデヒド５ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）の２，
４−ジヒドロキシベンズアルデヒドと、５．８ｇ（３
８．１ｍｍｏｌ）の１−アダマンタノールと、２００ｍ
ｌのジクロロメタンとを、丸底フラスコに入れた。２ｍ
ｌの濃縮硫酸を添加し、混合物を室温で８時間攪拌し
た。反応混合物を、所定の乾燥度になるまで蒸発させ、
残留物を水に溶解し、重炭酸ナトリウムで中和し、エチ
ルエーテルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、ジクロロメタ
ンとヘプタン（４０／６０）の混合物中で粉砕し、固形
物を濾過し、乾燥させたところ、融点が１６５−８℃の
所望の生成物が、６．８ｇ（６９％）集められた。
【００７４】（ｂ） ２，４−ジヘキシルオキシ−５−
（１−アダマンチル）ベンズアルデヒド １．３ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油
中に８０％）と、５０ｍｌのＤＭＦとを、窒素流下にて
三つ口フラスコに入れた。７０ｍｌのＤＭＦに、４．８
ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）の２，４−ジヒドロキシ−５−
（１−アダマンチル）ベンズアルデヒドが溶解した溶液
を滴下し、ガスが発生しなくなるまで室温で攪拌した。
ついで、６．５ｍｌ（３５．２ｍｍｏｌ）の１−ヨード
ヘキサンを滴下し、室温で４時間攪拌した。反応混合物
を氷冷水に注ぎ込み、エチルエーテルで抽出し、有機相
を沈澱させることによって分離し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、シリカカ
ラムを用い、ジクロロメタンで溶出させるクロマトグラ
フィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、うすい青色の
油状の形態を有する所望の生成物が５．５ｇ（７１％）
集められた。
【００７５】（ｃ） ２´，２´−ジブロモ−２，４−
ジヘキシルオキシ−５−（１−アダマンチル）スチレン ５．５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の２，４−ジヘキシルオ
キシ−５−（１−アダマンチル）ベンズアルデヒドと、
１００ｍｌのジクロロメタンとを、丸底フラスコに入れ
た。８．３ｇ（２５ｍｍｏｌ）の四臭化炭素と、６．５
ｇ（２５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンと、１．
６ｇ（２５ｍｍｏｌ）の亜鉛粉末を逐次添加し、室温で
２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた残留
物を、シリカカラムを用い、ジクロロメタンで溶出させ
るクロマトグラフィーで精製したところ、黄色の油状の
形態を有する所望の生成物が３ｇ（４０％）集められ
た。
【００７６】（ｄ） ２，４−ジヘキシルオキシ−５−
（１−アダマンチル）フェニルアセチレン ３ｇ（５ｍｍｏｌ）の２´，２´−ジブロモ−２，４−
ジヘキシルオキシ−５−（１−アダマンチル）スチレン
と、５０ｍｌのＴＨＦとを、窒素流下にて三つ口フラス
コに入れた。４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中に２．５Ｍ）を−７８℃で滴下し、１
時間、温度を室温にまで戻した。反応混合物を水に注ぎ
込み、エチルエーテルで抽出し、有機相を沈澱させるこ
とによって分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸
発させた。得られた残留物を、シリカカラムを用い、ジ
クロロメタンで溶出させるクロマトグラフィーで精製し
たところ、茶色の油状の形態を有する所望のアセチレン
誘導体が１．９ｇ（８６％）集められた。
【００７７】（ｅ） メチル＝４−［２−ヘキシルオキ
シ−５−（１−アダマンチル）−４−ヘキシルオキシフ
ェニルエチニル］ベンゾアート １．８ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の２，４−ジヘキシルオキ
シ−５−（１−アダマンチル）フェニルアセチレンと、
１．２ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のメチル＝４−ヨードベン
ゾアートと、１５ｍｌのトリエチルアミンを三つ口フラ
スコに入れた。反応混合物を１５分間窒素で脱気し、１
００ｍｇのヨウ化銅と、２６０ｍｇ（０．３７ｍｍｏ
ｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ
Ｉ）＝クロリドを添加し、室温で１２時間攪拌した。反
応混合物を所定の乾燥度になるまで蒸発させ、残留物を
水とエチルエーテルに溶解し、有機相を沈澱させること
によって分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発
させた。得られた残留物を、シリカカラムを用い、ジク
ロロメタンとヘプタン（２０／８０）の混合物で溶出さ
せるクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させた
後、所望のメチルエステルが１．７ｇ（７２％）集めら
れた。
【００７８】（ｆ） ４−［２−ヘキシルオキシ−５−
（１−アダマンチル）−４−ヘキシルオキシフェニルエ
チニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、１．７ｇ
（３ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が２１
３−４℃の所望の酸が１．５ｇ（９０％）得られた。
【００７９】実施例１３ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヘプチルオキシ
フェニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−ヘプチルオキシフェニルエチニル］ベンゾアート 上述した実施例８（ａ）に類似した方法で、５００ｍｇ
（１．３ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］ベンゾア
ートと、２５０μｌ（１．５６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ
ヘプタンを反応させ、所望のメチルエステルを５００ｍ
ｇ（８２％）得た。
【００８０】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−ヘプチルオキシフェニルエチニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、５００ｍｇ
（１．０７ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点
が２５６−７℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４
−ヘプチルオキシフェニルエチニル］安息香酸が３５０
ｍｇ（７０％）得られた。
【００８１】実施例１４ ６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］ニコチン酸 （ａ） メチル＝６−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］ニコチ
ナート 上述した実施例１２（ｅ）に類似した方法で、２．５ｇ
（７．４ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシフェニルアセチレンと、１．
９３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）のメチル＝６−ヨードニコチ
ナートを反応させ、融点が８６−７℃の所望のメチルエ
ステルを１．９８ｇ（５６％）得た。
【００８２】（ｂ） ６−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］ニ
コチン酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、１．５ｇ
（３．１ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が
２０４−５℃の所望の酸が１．４ｇ（９５％）得られ
た。
【００８３】実施例１５ ４−［２−メトキシ−５−（１−アダマンチル）−４−
メトキシフェニルエチニル］安息香酸 （ａ） ２，４−ジメトキシ−５−（１−アダマンチ
ル）ベンズアルデヒド 上述した実施例１２（ｂ）に類似した方法で、１．１ｇ
（３．８ｍｍｏｌ）の２，４−ジヒドロキシ−５−（１
−アダマンチル）ベンズアルデヒドと、６２０μｌ
（９．８ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを反応させ、融点が
１５２−４℃の所望の生成物を１ｇ（８７％）得た。
【００８４】（ｂ） ２´，２´−ジブロモ−２，４−
ジメトキシ−５−（１−アダマンチル）スチレン 上述した実施例１２（ｃ）に類似した方法で、１．８ｇ
（６ｍｍｏｌ）の前記アルデヒドから、融点が１７６−
８℃の２´，２´−ジブロモ−２，４−ジメトキシ−５
−（１−アダマンチル）スチレンが１．２ｇ（４４％）
得られた。
【００８５】（ｃ） ２，４−ジメトキシ−５−（１−
アダマンチル）フェニルアセチレン 上述した実施例１２（ｄ）に類似した方法で、１．２ｇ
（２．６ｍｍｏｌ）の前記生成物から、融点が２１０−
３℃の所望のアセチレン誘導体が３００ｍｇ（３８％）
得られた。
【００８６】（ｄ） メチル＝４−［２−メトキシ−５
−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルエチニ
ル］ベンゾアート 上述した実施例１２（ｅ）に類似した方法で、３００ｍ
ｇ（１ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシ−５−（１−ア
ダマンチル）フェニルアセチレンと、２６５ｍｇ（１ｍ
ｍｏｌ）のメチル−４−ヨードベンゾアートを反応さ
せ、融点が１８６−８℃の所望のメチルエステルを３５
０ｍｇ（８０％）得た。
【００８７】（ｅ） ４−［２−メトキシ−５−（１−
アダマンチル）−４−メトキシフェニルエチニル］安息
香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、３５０ｍｇ
（０．８ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が
２７４−８℃の４−［２−メトキシ−５−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシフェニルエチニル］安息香酸が
２９０ｍｇ（８５％）得られた。
【００８８】実施例１６ ４−［２−メトキシエトキシメトキシ−５−（１−アダ
マンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエ
チニル］安息香酸 （ａ） ２，４−ジメトキシエトキシメトキシ−５−
（１−アダマンチル）ベンズアルデヒド 上述した実施例１２（ｂ）に類似した方法で、２５ｇ
（９２ｍｍｏｌ）の２，４−ジヒドロキシ−５−（１−
アダマンチル）ベンズアルデヒドと、２６．２ｍｌ（２
３０ｍｍｏｌ）のメトキシエトキシメチル＝クロリドを
反応させ、黄色の油状の形態を有する所望の生成物を３
１ｇ（７５％）得た。
【００８９】（ｂ） ２´，２´−ジブロモ−２，４−
ジメトキシエトキシメトキシ−５−（１−アダマンチ
ル）スチレン 上述した実施例１２（ｃ）に類似した方法で、４．５ｇ
（１０ｍｍｏｌ）の前記アルデヒドから、褐色の油状の
形態を有する２´，２´−ジブロモ−２，４−ジメトキ
シエトキシメトキシ−５−（１−アダマンチル）スチレ
ンが５．５ｇ（９０％）得られた。
【００９０】（ｃ） ２，４−ジメトキシエトキシメト
キシ−５−（１−アダマンチル）フェニルアセチレン 上述した実施例１２（ｄ）に類似した方法で、５．５ｇ
（９．１ｍｍｏｌ）の前記生成物から、無色の油状の形
態を有する所望のアセチレン誘導体酸が９００ｍｇ（２
３％）得られた。
【００９１】（ｄ） メチル＝４−［２−メトキシエト
キシメトキシ−５−（１−アダマンチル）−４−メトキ
シエトキシメトキシフェニルエチニル］ベンゾアート 上述した実施例１２（ｅ）に類似した方法で、９００ｍ
ｇ（２ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシエトキシメトキ
シ−５−（１−アダマンチル）フェニルアセチレンと、
５３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のメチル−４−ヨードベンゾ
アートを反応させ、褐色の油状の形態を有する所望のメ
チルエステルを９５０ｍｇ（８１％）得た。
【００９２】（ｅ） ４−［２−メトキシエトキシメト
キシ−５−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、９５０ｍｇ
（１．６ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が
１３１−５℃の４−［２−メトキシエトキシメトキシ−
５−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメト
キシフェニルエチニル］安息香酸が７３０ｍｇ（７９
％）得られた。
【００９３】実施例１７ ４−［２−メトキシ−５−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］安息香酸 （ａ） ２−ヒドロキシ−４−メトキシエトキシメトキ
シ−５−（１−アダマンチル）ベンズアルデヒド ５ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシエトキ
シメトキシ−５−（１−アダマンチル）ベンズアルデヒ
ドと、１００ｍｌのジクロロメタンを、窒素流下で三つ
口フラスコに入れた。１１．２ｍｌの三塩化ホウ素溶液
（ヘキサン中に１Ｍ）を−７８℃で滴下し、同温で１８
時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ込み、有機相
を沈澱させることによって分離し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をシリカカラ
ムを用い、ジクロロメタンで溶出させるクロマトグラフ
ィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、融点が１０２−
４℃の２−ヒドロキシ−４−メトキシエトキシメトキシ
−５−（１−アダマンチル）ベンズアルデヒドが３．１
ｇ（７７％）得られた。
【００９４】（ｂ） ２−メトキシ−４−メトキシエト
キシメトキシ−５−（１−アダマンチル）ベンズアルデ
ヒド 上述した実施例１２（ｂ）に類似した方法で、２．９ｇ
（８ｍｍｏｌ）の前記アルデヒド誘導体と、５５０μｌ
（８．８ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを反応させ、融点が
４８−５０℃の所望の生成物を２．１ｇ（７０％）得
た。
【００９５】（ｃ） ２´，２´−ジブロモ−２−メト
キシ−４−メトキシエトキシメトキシ−５−（１−アダ
マンチル）スチレン 上述した実施例１２（ｃ）に類似した方法で、２．１ｇ
（５．６ｍｍｏｌ）の前記アルデヒドから、無色の油状
の形態を有する２´，２´−ジブロモ−２−メトキシ−
４−メトキシエトキシメトキシ−５−（１−アダマンチ
ル）スチレンが２ｇ（６７％）得られた。
【００９６】（ｄ） ２−メトキシ−４−メトキシエト
キシメトキシ−５−（１−アダマンチル）フェニルアセ
チレン 上述した実施例１２（ｄ）に類似した方法で、２ｇ
（３．８ｍｍｏｌ）の前記生成物から、無色の油状の形
態を有する所望のアセチレン誘導体が１．３ｇ（９３
％）得られた。
【００９７】（ｅ） メチル＝４−［２−メトキシ−５
−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキ
シフェニルエチニル］ベンゾアート 上述した実施例１２（ｅ）に類似した方法で、１．３ｇ
（３．５ｍｍｏｌ）の２−メトキシ−４−メトキシエト
キシメトキシ−５−（１−アダマンチル）フェニルアセ
チレンと、９２０ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）のメチル＝４
−ヨードベンゾアートを反応させ、融点が１５２−５℃
の所望のメチルエステルを１．３ｇ（７３％）得た。
【００９８】（ｆ） ４−［２−メトキシ−５−（１−
アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニ
ルエチニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、１．３ｇ
（２．６ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が
２１０−１℃の４−［２−メトキシ−５−（１−アダマ
ンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエチ
ニル］安息香酸が１．０５ｇ（８３％）得られた。
【００９９】実施例１８ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシ
フェニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−ベンジルオキシフェニルエチニル］ベンゾアート 上述した実施例８（ａ）に類似した方法で、１．１ｇ
（２．８ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１−アダマ
ンチル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］ベンゾア
ートと、４１０μｌ（３．４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジル
を反応させ、融点が１６８−９℃の所望のメチルエステ
ルを８００ｍｇ（５７％）得た。
【０１００】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−ベンジルオキシフェニルエチニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、８００ｍｇ
（１．６８ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点
が２８８−９℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４
−ベンジルオキシフェニルエチニル］安息香酸が６９０
ｍｇ（８８％）得られた。
【０１０１】実施例１９ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］ベンズアルデヒド ３ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−
４−メトキシエトキシメトキシフェニルアセチレンと、
１．８ｇ（９．７ｍｍｏｌ）の４−ブロモベンズアルデ
ヒドと、５０ｍｌのトリエチルアミンとを三つ口フラス
コに入れた。反応混合物を１５分間脱気し、１６０ｍｇ
（１．７ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）と、３５
０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを
添加し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を所定の
乾燥度になるまで蒸発させ、残留物を水とエチルエーテ
ルに溶解し、有機相を沈澱させることによって分離し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた
残留物を、シリカカラムを用い、酢酸エチルとヘプタン
（１０／９０）の混合物で溶出させるクロマトグラフィ
ーで精製した。溶媒を蒸発させた後、融点が１２０−１
℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエ
トキシメトキシフェニルエチニル］ベンズアルデヒドが
１．３９ｇ（３４％）集められた。
【０１０２】実施例２０ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］ベンゼンメタノール ７４０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）の４−［３−（１−アダ
マンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエ
チニル］ベンズアルデヒドを、丸底フラスコ中のＴＨＦ
とメタノール（５０／５０）の混合物４０ｍｌに入れ
た。３２ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウ
ムを、５℃で少量ずつ入れ、温度を室温にまで上げた。
反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機
相を沈澱させることによって分離し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、シリカ
カラムを用い、酢酸エチルとヘプタン（２０／８０）の
混合物で溶出させるクロマトグラフィーで精製した。溶
媒を蒸発させた後、融点が１０３−４℃の４−［３−
（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシ
フェニルエチニル］ベンゼンメタノールが４４０ｍｇ
（６０％）集められた。
【０１０３】実施例２１ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］ベンジル＝アセタート ３００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の前実施例にて得られた
アルコールと、３０ｍｌのジクロロメタンと、２３０μ
ｌ（１．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、窒素流下
で三つ口フラスコに入れた。６０μｌ（０．８ｍｍｏ
ｌ）の塩化アセチルを添加し、室温で２時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、
有機相を沈澱させることによって分離し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、ヘ
プタンで再結晶させ、ついで、濾過したところ、融点が
８３−４℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシエトキシメトキシフェニルエチニル］ベンジル＝
アセタートが１９０ｍｇ（６４％）集められた。
【０１０４】実施例２２ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］フェニル＝アセタート 上述した実施例１２（ｅ）に類似した方法で、２ｇ
（５．９ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシフェニルアセチレンと、１．
６ｇ（５．９ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェニル＝アセタ
ートを反応させ、融点が９２−３℃の所望のアセタート
を１．２ｇ（４３％）得た。
【０１０５】実施例２３ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］フェノール 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、８４０ｍｇ
（１．８ｍｍｏｌ）の４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］フ
ェニル＝アセタートから、融点が１２２−３℃の所望の
フェノール誘導体が７１０ｍｇ（９２％）得られた。
【０１０６】実施例２４ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］フェノキシエチルモルホ
リン ３８０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の４−［３−（１−アダ
マンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエ
チニル］フェノールと、２００ｍｇの４−（２−クロロ
エチル）モルホリン＝ヒドロクロリドと、３００ｍｇ
（２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと、３ｍｇのヨウ化カリ
ウムと、５０ｍｌの２−ブタノンを丸底フラスコに入れ
た。反応混合物を還流しつつ、８時間加熱し、所定の乾
燥度になるまで蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルに溶
解し、有機相を沈澱させることによって分離し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物
を、ヘプタン中で粉砕し、濾過したところ、融点が１６
８−９℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
キシエトキシメトキシフェニルエチニル］フェノキシエ
チルモルホリンが３３０ｍｇ（６９％）集められた。
【０１０７】実施例２５ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］ベンズアミド （ａ） ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキ
シエトキシメトキシフェニルエチニル］ベンゾイル＝ク
ロリド １００ｍｌの無水ジクロロメタンに、３．１４ｇ（６．
８ｍｍｏｌ）の４−［３−（１−アダマンチル）−４−
メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］安息香酸
が入った溶液を丸底フラスコに入れた。１．４ｍｌ
（６．８ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミンを添加
し、１時間攪拌した。ついで、５００μｌ（６．８ｍｍ
ｏｌ）の塩化チオニルを添加し、１時間攪拌した。所定
の乾燥度になるまで蒸発させ、残留物を無水エチルエー
テルに溶解し、ジシクロヘキシルアミン塩を濾過し、濾
液を蒸発させた。そして、後の合成で用いられる粗酸の
塩化物が３．３ｇ（１００％）集められた。
【０１０８】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］ベ
ンズアミド ５００ｍｌ（９．１ｍｍｏｌ）のアンモニア水溶液（３
２％）と、２０ｍｌのＴＨＦを丸底フラスコに入れた。
３０ｍｌのＴＨＦに１．１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の４−
［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメ
トキシフェニルエチニル］ベンゾイル＝クロリドが入っ
た溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を
水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機相を沈澱させ
ることによって分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、蒸発させた。得られた残留物を、シリカカラムを用
い、ジクロロメタンとメタノール（９８／２）の混合物
で溶出させるクロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸
発させた後、融点が２０６−７℃の所望のアミドが５５
０ｍｇ（５３％）集められた。
【０１０９】実施例２６ Ｎ−エチル−４−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシエトキシメトキシフェニルエチニル］ベンズアミ
ド 上述した実施例２５（ｂ）に類似した方法で、１．１ｇ
（２．３ｍｍｏｌ）の４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］ベ
ンゾイル＝クロリドと、６００μｌ（９．１ｍｍｏｌ）
のエチルアミン（７０％）を反応させ、融点が１４１−
２℃の所望のエチルアミドを５２０ｍｇ（４７％）得
た。
【０１１０】実施例２７ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
シメトキシフェニルエチニル］安息香酸モルホリド 上述した実施例２５（ｂ）に類似した方法で、１．１ｇ
（２．３ｍｍｏｌ）の４−［３−（１−アダマンチル）
−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］ベ
ンゾイル＝クロリドと、６００μｌ（６．８ｍｍｏｌ）
のモルホリンを反応させ、融点が１４２−３℃の所望の
アミドを９３０ｍｇ（４４％）得た。
【０１１１】実施例２８ ２−ヒドロキシ−４−［３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］安息香
酸 （ａ） メチル＝２−ヒドロキシ−４−［３−（１−ア
ダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニル
エチニル］ベンゾアート 上述した実施例１２（ｅ）に類似した方法で、６９０ｍ
ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシエトキシメトキシフェニルアセチレンと、５
３０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のメチル＝２−ヒドロキシ
−４−ヨードベンゾアートを反応させ、融点が９６−７
℃の所望のメチルエステルを４９０ｍｇ（５２％）得
た。
【０１１２】（ｂ） ２−ヒドロキシ−４−［３−（１
−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェ
ニルエチニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、５００ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）のメチル＝２−ヒドロキシ−４−［３−
（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキシメトキシ
フェニルエチニル］ベンゾアートから、融点が１８６−
７℃の２−ヒドロキシ−４−［３−（１−アダマンチ
ル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエチニ
ル］安息香酸が３６０ｍｇ（７４％）得られた。
【０１１３】実施例２９ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（６−ヒドロキ
シヘキシルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）フェニルエチニ
ル］ベンゾアート ２ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１−ア
ダマンチル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］ベン
ゾアートと、１．１ｍｌ（８．３ｍｍｏｌ）の６−ブロ
モ−１−ヘキサノールと、１．２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）
の炭酸カリウムと、２０ｍｇのヨウ化カリウムと、１０
０ｍｌの２−ブタノンを丸底フラスコに入れた。反応混
合物を還流しつつ１２時間加熱し、所定の乾燥度になる
まで蒸発させ、残留物を水および酢酸エチル溶解して、
有機相を沈澱させることにより分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させて蒸発させた。得られた残留物を、シリ
カカラムを用い、酢酸エチルとヘプタン（５０−５０）
の混合物で溶出させるクロマトグラフィーで精製した。
溶媒を蒸発させた後、融点が１４１−２℃の所望の生成
物が１．２ｇ（４７％）集められた。
【０１１４】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）フェニルエチ
ニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、４００ｍｇ
（０．８ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が
２２８−９℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４−
（６−ヒドロキシヘキシルオキシ）フェニルエチニル］
安息香酸が３３０ｍｇ（８５％）得られた。
【０１１５】実施例３０ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（６−メトキシ
ヘキシルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−（６−メトキシヘキシルオキシ）フェニルエチニル］
ベンゾアート ３９０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−
（１−アダマンチル）−４−（６−ヒドロキシヘキシル
オキシ）フェニルエチニル］ベンゾアートと、１０ｍｌ
のトルエンと、２００μｌの５０％水酸化ナトリウム溶
液を丸底フラスコに入れた。２０ｍｇ（５．４ｍｍｏ
ｌ）のテトラブチルアンモニウム＝ヨージドと、１００
μｌ（０．９ｍｍｏｌ）の硫酸ジメチルを添加し、室温
で４時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エ
チルで抽出し、有機相を沈澱させることによって分離
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得ら
れた残留物を、シリカカラムを用い、酢酸エチルとヘプ
タン（１０／９０）の混合物で溶出させるクロマトグラ
フィーで精製した。溶媒を蒸発させた後、融点が１１２
−３℃の所望のメチルエステルが６０ｍｇ（１５％）集
められた。
【０１１６】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−（６−メトキシヘキシルオキシ）フェニルエチニ
ル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、１７０ｍｇ
（０．３４ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点
が２４１−２℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４
−（６−メトキシヘキシルオキシ）フェニルエチニル］
安息香酸が１００ｍｇ（６１％）得られた。
【０１１７】実施例３１ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−［２−（４−モ
ルホリノ）エトキシ］フェニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−［２−（４−モルホリノ）エトキシ］フェニルエチニ
ル］ベンゾアート 上述した実施例２９（ａ）に類似した方法で、７５０ｍ
ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１−アダ
マンチル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］ベンゾ
アートと、４３０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の４−（２−
クロロエチル）モルホリン＝ヒドロクロリドを反応さ
せ、融点が２０８−９℃の所望のメチルエステルを５４
０ｍｇ（５６％）得た。
【０１１８】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−［２−（４−モルホリノ）エトキシ］フェニルエ
チニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、５４０ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が２７
１−２℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４−［２
−（４−モルホリノ）エトキシ］フェニルエチニル］安
息香酸が４１０ｍｇ（７９％）得られた。
【０１１９】実施例３２ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（５−カルバモ
イルペンチルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−（５−カルバモイルペンチルオキシ）フェニルエチニ
ル］ベンゾアート 上述した実施例２９（ａ）に類似した方法で、７７２ｍ
ｇ（２ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１−アダマン
チル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］ベンゾアー
トと、５８４ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の６−ブロモヘキサン
アミドを反応させ、融点が１９８−２００℃の所望のメ
チルエステルを２６４ｍｇ（２６％）得た。
【０１２０】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−（５−カルバモイルペンチルオキシ）フェニルエ
チニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、２５４ｍｇ
（０．５ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が
２６９−７０℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４
−（５−カルバモイルペンチルオキシ）フェニルエチニ
ル］安息香酸が１００ｍｇ（４０％）得られた。
【０１２１】実施例３３ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキ
シプロピルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニルエチニ
ル］ベンゾアート 上述した実施例２９（ａ）に類似した方法で、７７３ｍ
ｇ（２ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１−アダマン
チル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］ベンゾアー
トと、４１７ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−１−プ
ロパノールを反応させ、融点が１８０−２℃の所望のメ
チルエステルを６８３ｍｇ（７７％）得た。
【０１２２】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニルエチ
ニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、６７８ｍｇ
（１．５２ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点
が２９０−２℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４
−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニルエチニ
ル］安息香酸が６００ｍｇ（９２％）集められた。
【０１２３】実施例３４ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキ
シ−２−メチルプロピルオキシ）フェニルエチニル］安
息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）フェ
ニルエチニル］ベンゾアート 上述した実施例２９（ａ）に類似した方法で、７７３ｍ
ｇ（２ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−（１−アダマン
チル）−４−ヒドロキシフェニルエチニル］ベンゾアー
トと、４７７ｍｇ（３ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−メ
チル−１−プロパノールを反応させ、融点が１７４−６
℃の所望のメチルエステルを２５０ｍｇ（２７％）得
た。
【０１２４】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）
フェニルエチニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、２２８ｍｇ
（０．５ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が
２６０−２℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４−
（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ）フェニ
ルエチニル］安息香酸が１６６ｍｇ（７２％）集められ
た。
【０１２５】実施例３５ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−［（２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−メトキシ）フェニ
ルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
メトキシ）フェニルエチニル］ベンゾアート ２５ｍｌのＤＭＦ中の１．２２ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の
メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロ
キシフェニルエチニル］ベンゾアートを、５２３ｍｇの
炭酸カリウムと、１．０８ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の３−
トシルオキシ−１，２−プロパンジオール＝アセトニド
で逐次処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、つ
いで、８０℃で１６時間加熱した。通常の処理後、得ら
れた残留物をヘプタン中で粉砕し、濾過して乾燥させた
ところ、融点が２０３−４℃の所望のメチルエステルが
８６２ｍｇ（５５％）集められた。
【０１２６】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
４−メトキシ）フェニルエチニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、４０４ｍｇ
（０．８ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点が
２７２−４℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４−
［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メ
トキシ）フェニルエチニル］安息香酸が３４１ｍｇ（８
７％）得られた。
【０１２７】実施例３６ ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 （ａ） メチル＝４−［３−（１−アダマンチル）−４
−［（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニル
エチニル］ベンゾアート ４５０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のメチル＝４−［３−
（１−アダマンチル）−４−［（２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］フェニル
エチニル］ベンゾアートを、１０ｍｌのギ酸溶液（４０
％）に懸濁させ、１００℃で３日間加熱した。反応混合
物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機相を沈澱
させることによって分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、蒸発させた。得られた残留物を、シリカカラムを
用い、ジクロロメタンで溶出させるクロマトグラフィー
で精製したところ、融点が２０２−３℃の所望のメチル
エステルが２２０ｍｇ（５３％）集められた。
【０１２８】（ｂ） ４−［３−（１−アダマンチル）
−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニ
ルエチニル］安息香酸 上述した実施例８（ｂ）に類似した方法で、２０５ｍｇ
（０．４４ｍｍｏｌ）の前記メチルエステルから、融点
が３００−２℃の４−［３−（１−アダマンチル）−４
−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニルエ
チニル］安息香酸が１５３ｍｇ（７８％）集められた。
【０１２９】実施例３７ この実施例は、本発明の化合物を用いた様々な具体的な
処方物を例証するものである。
【０１３０】Ａ−経口経路 （ａ）０．２ｇの錠剤 −実施例１で調製された化合物 ０．００１ｇ −澱粉 ０．１１４ｇ −リン酸二カルシウム ０．０２０ｇ −シリカ ０．０２０ｇ −ラクトース ０．０３０ｇ −タルク ０．０１０ｇ −ステアリン酸マグネシウム ０．００５ｇ
【０１３１】 （ｂ）１０ｍｌの小ビンに入った飲用可能な懸濁剤 −実施例２の化合物 ０．０５ｇ −グリセロール １．０００ｇ −７０％ソルビトール １．０００ｇ −サッカリンナトリウム（Sodium saccharin） ０．０１０ｇ −メチル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート ０．０８０ｇ −フレーバ 適量 −純水 全体を１０ｍｌとする量
【０１３２】Ｂ−局所経路 （ａ）軟膏 −実施例１の化合物 ０．０２０ｇ −ミリスチン酸イソプロピル ８１．７００ｇ −流動パラフィンオイル ９．１００ｇ −シリカ（Degussa社から"Aerosil 200"として販売） ９．１８０ｇ
【０１３３】 （ｂ）軟膏 −実施例２の化合物 ０．３００ｇ −製薬用の等級を有する白色ワセリン 全体を１００ｇとする量
【０１３４】 （ｃ）非イオン性油中水形クリーム −実施例３の化合物 ０．１００ｇ −乳化したラノリンアルコール類、ロウ類、 ３９．９００ｇ 油類の混合物 （BDF社から "Anhydrous eucerin"として販売） −メチル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート ０．０７５ｇ −プロピル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート ０．０７５ｇ −無菌脱塩水 全体を１００ｇとする量
【０１３５】 （ｄ）ローション −実施例１の化合物 ０．１００ｇ −ポリエチレングリコール（PEG 400） ６９．９００ｇ −９５％エタノール ３０．０００ｇ
【０１３６】 （ｅ）疎水性の軟膏 −実施例３の化合物 ０．３００ｇ −ミリスチン酸イソプロピル ３６．４００ｇ −シリコーンオイル ３６．４００ｇ （Rhone-Poulenc社から "Rhodorsil 47 V 300"として販売） −ミツロウ １３．６００ｇ −シリコーンオイル 全体を１００ｇとする量 （Goldschmidt社から "Abil 300.000 cst"として販売）
【０１３７】 （ｆ）非イオン性水中油形クリーム −実施例４の化合物 ０．５００ｇ −セチルアルコール ４．０００ｇ −グリセリル＝モノステアラート ２．５００ｇ −ＰＥＧ ５０＝ステアラート ２．５００ｇ −カリテバター ９．２００ｇ −プロピレングリコール ２．０００ｇ −メチル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート ０．０７５ｇ −プロピル＝パラ−ヒドロキシベンゾアート ０．０７５ｇ −無菌脱塩水 全体を１００ｇとする量
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に係る化合物の製造方法を示した反応機
構の一例である。
【図２】本発明に係る他の化合物の製造方法を示した反
応機構の一例である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 43/315 Ｃ０７Ｃ 43/315 47/575 47/575 65/19 65/19 65/28 65/28 69/157 69/157 69/24 69/24 69/63 69/63 69/76 69/76 Ａ 69/94 69/94 235/20 235/20 235/46 235/46 Ｃ０７Ｄ 213/80 Ｃ０７Ｄ 213/80 265/30 265/30 295/08 295/08 Ｚ 295/16 295/16 Ｚ 317/22 317/22 333/24 333/24 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 5/08 5/08

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）： 【化１】 ［式（Ｉ）中、Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表
    し、 Ｒ1は、水素原子、−ＣＨ3基、−ＣＨ2−Ｏ−Ｒ4基、−
    ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−Ｒ5基、−Ｏ−Ｒ6基、−Ｏ−（Ｃ
    Ｈ2）m−（ＣＯ）n−Ｒ7基、−（ＣＨ2）p−ＣＯ−Ｒ8
    基、−（ＣＨ2）p−ＣＯ−Ｏ−Ｒ9基、または、−Ｓ
    （Ｏ）p−Ｒ10基を表し、ｍ、ｎ、ｐ値および基Ｒ4ない
    しＲ10は、後述する意味を有するものであり、 Ａｒは、次の式（ａ）−（ｆ） 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 の基から選ばれた基で、Ｒ10およびＲ11は、後述する意
    味を有するものであり、 Ｒ2は、水素原子またはハロゲン原子、１から２０の炭
    素原子を有する直鎖状 または分枝状のアルキル基、−Ｏ
    −ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3基、または、−
    Ｏ−Ｒ13基を表し、Ｒ13は、後述する意味を有するもの
    であり、 Ｒ3は、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ
    3基、−（Ｙ）n−（ＣＨ2）q−Ｒ14基、−（ＣＨ2）m−
    Ｙ−（ＣＨ2）q−Ｒ14基、または−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ
    2）t−Ｒ14基を表し、ｍ、ｎ、ｑおよびｔ値、およびＹ
    およびＲ14基は、後述する意味を有するものであり、 上述した全てにおいて、 ｍは、同一かまたは異なった、１、２または３の整数で
    あり、ｎは、同一かまたは異なった０または１の整数で
    あり、ｐは、０、１、２または３の整数であり、ｑは、
    ０から１２までの整数であり、ｔは、０から１０までの
    整数であり、 Ｒ4は、水素原子または低級アルキル基を表し、 Ｒ5は、低級アルキル基を表し、 Ｒ6は、水素原子または低級アルキル基を表し、 Ｒ7は、低級アルキル基または複素環を表し、 Ｒ8は、水素原子、低級アルキル基または次の基（Ｉ
    Ｉ） 【化８】 （式（ＩＩ）中、Ｒ’とＲ”は同一かまたは異なってお
    り、水素原子、低級アルキル基、モノヒドロキシアルキ
    ル基、ポリヒドロキシアルキル基、少なくとも一つのハ
    ロゲン原子、ヒドロキシル官能基またはニトロ官能基で
    置換されていてもよいアリール基、または窒素原子と共
    同してアミノ酸またはペプチドの残基もしくは複素環を
    形成するもので、ここで、アミノ酸残基は、リジン、グ
    リシン、またはアスパラギン酸から誘導された残基から
    なる群から選ばれ、ペプチド残基は、ジペプチドまたは
    トリペプチド残基からなる群から選ばれる）を表し、 Ｒ9 は、水素原子、直鎖状または分枝状で１から２０の
    炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、モノヒド
    ロキシアルキル基またはポリヒドロキシアルキル基、ペ
    ンタエリトリトール残基、少なくとも一つのハロゲン原
    子、ヒドロキシル官能基、またはニトロ官能基で置換さ
    れていてもよいアリール基、または、少なくとも一つの
    ハロゲン原子、ヒドロキシル官能基、またはニトロ官能
    基で置換されていてもよいアラルキル基、または、グル
    コース、ガラクトース、マンノースまたはグルクロン酸
    残基からなる群から選ばれる糖の残基を表し、 Ｒ10は、水素原子または低級アルキル基を表し、 Ｒ11は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒ
    ドロキシル基、または−Ｏ−Ｒ12基または−Ｏ−ＣＯＲ
    12基を表し、Ｒ12は後述する意味を有するものであり、 Ｒ12は、低級アルキル基を表し、 Ｒ13は、水素原子または１から２０の炭素原子を有する
    直鎖状または分枝状のアルキル基を表し、 Ｒ14は、水素原子、低級アルキル基、アルケニル基、ア
    ルキニル基、Ｃ3−Ｃ6の環式脂肪族基、ヒドロキシル
    が、メトキシ、アセトキシまたはアセトニドの形態で任
    意に保護された、モノヒドロキシアルキル基またはポリ
    ヒドロキシアルキル基、アリールまたはアラルキル基、
    −ＣＯ−Ｒ8基、−ＣＯＯＲ9基、−Ｓ（Ｏ）p−Ｒ
    10基、次の式（ＩＩＩ） 【化９】 で示される基、またはＲ3が−（Ｙ）n−（ＣＨ2）q−Ｒ
    14基を意味し、ｎが０である場合は、ヒドロキシル基、
    −Ｏ−Ｒ12基または−Ｏ−ＣＯＲ基12を表し、 Ｙは、酸素原子または硫黄原子または−Ｓ（Ｏ）p基を
    表し、 前記において、複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または
    モノヒドロキシアルキル基またはポリヒドロキシアルキ
    ル基で４位が置換されていてもよいピペリジノ基、モル
    ホリノ基、ピロリジノ基またはピペラジノ基からなる群
    から選ばれる環である］で表されるアダマンチル基を含
    有してなる二芳香族アセチレン化合物、式（Ｉ）の化合
    物の塩類またはキラル化合物。
  2. 【請求項２】 アルカリ金属、またはアルカリ土類金
    属、または亜鉛、または有機アミンの塩類の形態で提供
    されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 低級アルキル基が、メチル基、エチル
    基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基お
    よびヘキシル基からなる群から選ばれることを特徴とす
    る請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 １から２０の炭素原子を有する直鎖状ま
    たは分枝状のアルキル基が、メチル基、エチル基、プロ
    ピル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、ドデシル
    基、ヘキサデシル基およびオクタデシル基からなる群か
    ら選ばれることを特徴とする請求項１ないし３のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 モノヒドロキシアルキル基が、２−ヒド
    ロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基または３−
    ヒドロキシプロピル基からなる群から選ばれることを特
    徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 ポリヒドロキシアルキル基が、２，３−
    ジヒドロキシプロピル基、２，３，４−トリヒドロキシ
    ブチル基、または２，３，４，５−テトラヒドロキシペ
    ンチル基からなる群から選ばれることを特徴とする請求
    項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 アリール基が、少なくとも一つのハロゲ
    ン原子、ヒドロキシル官能基、またはニトロ官能基で任
    意に置換されたフェニル基であることを特徴とする請求
    項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 アラルキル基が、少なくとも一つのハロ
    ゲン原子、ヒドロキシル官能基、またはニトロ官能基で
    任意に置換されたベンジル基、またはフェネチル基から
    なる群から選ばれることを特徴とする請求項１ないし６
    のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 アルケニル基が、２から５の炭素原子を
    含有し、１つまたはそれ以上の不飽和エチレンを持つ基
    からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１ない
    し８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 アルケニル基がアリル基であることを
    特徴とする請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 アルキニル基が、２から６の炭素原子
    を有する基からなる群から選ばれることを特徴とする請
    求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 アルキニル基がプロパギル基であるこ
    とを特徴とする請求項１１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ハロゲン原子が、フッ素、塩素および
    臭素原子からなる群から選ばれることを特徴とする請求
    項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ４−［３−（１−アダマンチル）−４
    −メトキシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ
    ニルエチニル］安息香酸 ５−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ルエチニル］−２−チオフェンカルボン酸 ５−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェ
    ニルエチニル］−２−チオフェンカルボン酸 ２−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ルエチニル］−４−チオフェンカルボン酸 ６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニ
    ルエチニル］−２−ナフトエ酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ノニルオキシフ
    ェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヘキシルオキシ
    フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ドデシルオキシ
    フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−シクロプロピル
    メトキシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［２−ヘキシルオキシ−５−（１−アダマンチル）
    −４−ヘキシルオキシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヘプチルオキシ
    フェニルエチニル］安息香酸 ６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシフェニルエチニル］ニコチン酸 ４−［２−メトキシ−５−（１−アダマンチル）−４−
    メトキシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［２−メトキシエトキシメトキシ−５−（１−アダ
    マンチル）−４−メトキシエトキシメトキシフェニルエ
    チニル］安息香酸 ４−［２−メトキシ−５−（１−アダマンチル）−４−
    メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ベンジルオキシ
    フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシフェニルエチニル］ベンズアルデヒド ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシフェニルエチニル］ベンゼンメタノール ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシフェニルエチニル］ベンジル＝アセタート ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシフェニルエチニル］フェニル＝アセタート ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシフェニルエチニル］フェノール ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシフェニルエチニル］フェノキシエチルモルホ
    リン ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシフェニルエチニル］ベンズアミド Ｎ−エチル−４−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
    トキシエトキシメトキシフェニルエチニル］ベンズアミ
    ド ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シメトキシフェニルエチニル］安息香酸モルホリド ２−ヒドロキシ−４−［３−（１−アダマンチル）−４
    −メトキシエトキシメトキシフェニルエチニル］安息香
    酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（６−ヒドロキ
    シヘキシルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（６−メトキシ
    ヘキシルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−［２−（４−モ
    ルホリノ）−エトキシ］フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−カルバモ
    イルプロピルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（５−カルバモ
    イルペンチルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキ
    シプロピルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキ
    シ−２−メチルプロピルオキシ）フェニルエチニル］安
    息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，２−ジメ
    チル−１，３−ジオキソラン−４−メトキシ）フェニル
    エチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒ
    ドロキシプロピルオキシ）フェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シエチルフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキ
    シプロピルフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシエトキ
    シプロピルフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシブト
    キシフェニルエチニル］安息香酸 ４−［３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシプロ
    ピルオキシフェニルエチニル］安息香酸 からなる群から選ばれることを特徴とする請求項１ない
    し１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 次の条件： −Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｒ８基であり、 −Ｒ３は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ
    Ｈ３基または−（Ｙ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１４基であ
    り、 −Ａｒは、式（ａ）と（ｅ）の基から選ばれた基であ
    り、 −Ｒ２は、１から２０の炭素原子を有する直鎖状または
    分枝状のアルキル基、または−Ｏ−Ｒ１３基である、 の少なくとも１つを有することを特徴とする請求項１に
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−Ｒ８
    基であり、Ｒ３が、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２
    −Ｏ−ＣＨ３基または−（Ｙ）ｎ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ
    １４基であり、Ａｒが、式（ａ）と（ｅ）の基から選ば
    れた基であり、Ｒ２が、１から２０の炭素原子を有する
    直鎖状または分枝状のアルキル基、または−Ｏ−Ｒ１３
    基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 医薬品として使用することを特徴とす
    る、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合
    物。
  18. 【請求項１８】 皮膚病、リュウマチ、呼吸の病気、心
    臓血管の病気、眼病、並びに骨粗しょう症の治療に使用
    されることを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 化粧品的に許容可能なビヒクルに、請
    求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物の少な
    くとも１種を含有してなることを特徴とする化粧品用組
    成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１ないし１６のいずれか１項に
    記載の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して、０．
    ００１重量％と３重量％の間にあることを特徴とする請
    求項１９に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 ボディまたは髪を清潔にするためとさ
    れた、請求項１９または２０に記載の化粧品用組成物。
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