JP3504280B2 - ニザチジン及びその関連化合物の中間体の製造法 - Google Patents
ニザチジン及びその関連化合物の中間体の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はニザチジン及びその新規関連化合
物の中間体のための新規な製造方法に関する。 米国特許第４，９０４，７９２号には、式： 【化４】 [式中、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ベンジル又はベ
ンゾイルであり、Ｒ２はメチル又はエチルであるか、又
はＲ１及びＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒にな
ってピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形成す
るものであり、Ｒ３は水素又はメチルであり、Ｚは−Ｏ
−又は−Ｓ−であり、ｎは２又は３であり、 Ｑは式： 【化５】 (式中、ＡはＮ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ2、ＣＨ−ＮＯ2、Ｓ、
Ｎ−ＳＯ2−アリール、Ｎ−ＳＯ2−メチル又はＮ−ＣＯ
−ＮＨ２(ここに、アリールはトリル又はフェニル)であ
る)で示される基であり、ＢはＮＨＲ (ここに、Ｒはメ
チル、エチル、（２−ヒドロキシ）エチル、又はシクロ
プロピル)であるか、又はＹＲ４(ここにＹは−Ｏ−又は
−Ｓ−であり、Ｒ４はＣ1−Ｃ3アルキル、−ＣＨ2−
（Ｃ2−Ｃ4アルケニル）、又はベンジル)である]で示さ
れるニザチジン(nizatidine)、即ちＮ−［２−［［［２
−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］メ
チル］チオ］エチル］−Ｎ'−メチル−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミン化合物及びその関連化合物が、
特に効果的なＨ2−レセプター拮抗物質であり、あるい
はそのような医薬的に活性な化合物を製造するための中
間体として有用である旨記載されている。従って、この
特許化合物は哺乳動物の胃酸分泌を抑制することのでき
る抗潰瘍物質として有用である。ニザチジンは、商品
名：ＡＸＩＤとして広く販売されている、効果的な抗潰
瘍薬である。 【０００２】米国特許第４，９０４，７９２号には、ニ
ザチジン及びその特許に記載されている他の関連化合物
が多くの工程からなる方法によって合成されることが記
載されている。この方法の第１工程は、アミノメチルチ
オアセトアミドの酸付加塩をブロモピルビン酸エチルな
どのβ-ブロモ−α-ケトエステル化合物と反応させ、ア
ルキル−２−（アミノメチル）−４−チアゾールカルボ
キシレート体を製造するものである。この化合物を適当
なハイドライド還元剤により還元し、２−（アミノメチ
ル）−４−チアゾールメタノール化合物を得、次いでそ
れを［２−（アミノメチル）−４−チアゾリルメチルチ
オ］アルキルアミンに変換するため、酸の存在下にシス
テアミン又は３−メルカプトプロピルアミンと反応させ
る。得られたアルキルアミン化合物は、幾つかの別個の
反応経路によって、この特許の対象である製薬的に活性
な化合物に容易に変換される。 【０００３】米国特許第４，９０４，７９２号に記載さ
れている方法には、生産規模に適用するうえでその利用
性を制限する幾つかの欠点がある。第１に、この特許方
法で必要とされる反応剤の幾つかは非常に高価である。
第２に、生産規模での反応収量が望ましい程に多くな
い。最後に、この特許に記載された操作によって生産規
模で製造する場合、最終生成物の純度(アルキルアミン
中間体の純度と直接的に相関する)は一定せず、不十分
な場合もある。不十分な純度の生成物が得られた場合
は、純度を許容できるレベルにまで上げるため、得られ
た生成物を再結晶しなければならない。このような再結
晶は生成物の損失を招いてしまうので、反応収量がさら
に減少してしまう。米国特許第４，９０４，７９２号に
記載された方法は研究室規模での生成物の製造に適した
ものであるが、上記の要因をすべて総合すると、生産規
模での生成物収量を得るためには望ましい程に良好でな
い。 【０００４】このような背景から、本発明の１つの目的
は、ニザチジン及びその関連化合物を製造するための、
生産規模で使用するのに特に適している方法を提供する
ことにある。本発明の方法は、比較的廉価な基体(subst
rate)を利用して米国特許第４，９０４，７９２号の重
要なアルキルアミン中間体を製造するものである。さら
に、この重要な中間体は高収率かつ高い純度で製造する
ことができる。従って、本発明の方法は、上記の特に有
用な抗潰瘍物質を製造するための従来知られている経路
より経済的である、このような化合物の合成法を提供で
きると考えられる。 【０００５】即ち、本発明は、式： 【化６】 [式中、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ベンジル又はベ
ンゾイルであり、Ｒ２はメチル又はエチルであるか、又
はＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒
になってピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形
成し、Ｒ３は水素又はメチルである]で示される２−
（アミノメチル）−４−チアゾールメタノール化合物を
製造するための方法であって、 式： 【化７】 [式中、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は前記と同意義である]で示
される４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（アミ
ノメチル）チアゾリン化合物を不活性溶媒中でアルカリ
金属塩基と反応させることを特徴とする方法を提供する
ものである。上記の方法に使用する溶媒の選択は、反応
剤が所望の反応が行える程充分に溶解し、使用する反応
条件で不活性である限り、重要なものではない。本発明
の方法に使用するのに好ましい不活性溶媒は、アルコー
ル溶媒、特にメタノールであり、また芳香族溶媒、特に
トルエンである。本発明の方法で使用するには、トルエ
ンが最も好ましい。 【０００６】本発明の方法では、あらゆる通常の有機又
は無機アルカリ金属塩基を使用することができる。使用
できる通常の有機塩基はナトリウムメトキシド、カリウ
ムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメ
トキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどである。
使用できる通常の無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属塩
などである。ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属
自体、及びリチウムハイドライド、ナトリウムハイドラ
イドなどの水素化アルカリ金属も塩基として同様に本発
明方法に使用することができる。しかし、重炭酸ナトリ
ウム及び炭酸カリウムなどの重炭酸無機塩基は本発明の
方法に使用するのに適当でないようである。 【０００７】本発明の方法には上記のあらゆる塩基を使
用することができるが、本発明の目的に適した特に好ま
しい塩基は水酸化カリウムである。水酸化カリウムは廉
価である。また、水酸化カリウムを使用すれば、本発明
の方法の生成物である２−（アミノメチル）−４−チア
ゾールメタノール化合物を上記の他の有機又は無機塩基
よりも高収率で、及び／又は高純度で合成することがで
きる。得られた２−（アミノメチル）−４−チアゾール
メタノール生成物は米国特許第４，９０４，７９２号の
重要なアルキルアミン中間体に変換されるので、ニザチ
ジン及びその関連化合物を高収率で、しかも高純度で合
成する経済的な方法を提供するうえにおいて、本発明に
て水酸化カリウムを使用していることが重要な役割を演
じている。従って、水酸化カリウムは本発明の方法に使
用するための特に好ましい塩基である。 【０００８】本発明の方法に必要とされる塩基の量も重
要でない。チアゾリン基体を完全に反応させるために
は、一般に、４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−
（アミノメチル）チアゾリン基体に対し、少なくとも等
モル量又はその若干過剰量の塩基を使用する。しかし、
そのチアゾリン基体に対して例えば５当量まで過剰の塩
基であれば、所望の反応に悪影響を及ぼすことなく使用
することもできる。好ましい塩基／チアゾリン基体の比
率は、塩基約１．３当量から約２．８当量であり、チア
ゾリン基体に対して塩基１．３当量が最も好ましい塩基
／チアゾリンの比率である。 【０００９】本発明は他の態様として、新規な一連の中
間体を提供するものである。アルキル金属塩基は本発明
のチアゾリン基体と反応するので、そのような基体は、
塩(例えば、塩化カリウム)及び水を伴って２−（アミノ
メチル）−４−エキソメチレンチアゾリン・エポキシド
に変換される。従って、本発明は、式： 【化８】 [式中、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ベンジル又はベ
ンゾイルであり、Ｒ２はメチル又はエチルであるか、又
はＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒
になってピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形
成し、Ｒ３は水素又はメチルである]で示される化合
物、又はその塩をも提供するものである。このエポキシ
ド中間体は同系で転移し、本発明方法の生成物である所
望の２−（アミノメチル）−４−チアゾールメタノール
化合物を与える。 【００１０】上記の反応によって製造される塩は反応の
進行とともに蓄積する。使用する不活性溶媒の種類及び
量に応じて、またその溶媒中における塩の溶解度に応じ
て、本発明の方法が完了する前に塩の沈殿が起こる場合
がある。塩の沈殿を防止するには、塩を溶液状態に維持
させるに十分な量の水を反応混合物に加えればよい。水
の添加は、直接に、又は塩基の水溶液(例えば、水酸化
カリウム水溶液)として、あるいはそれらを組み合わせ
て行うことができる。本発明の方法では水添加は必須で
なく、塩の沈殿を防止したい場合にのみ行う。本発明の
方法に使用し得るある種の塩基は爆発性であり、例えば
ナトリウム金属を使用する場合などには、水添加は行う
べきでない。 【００１１】不活性溶媒中におけるチアゾリン基体及び
塩基の濃度は重要でない。一般には、生成物の単離工程
で起こりかねない生成物の損失を最小限におさえるた
め、可能な限り濃縮した溶液を使用するのが望ましい。
しかし、反応が完了するまではすべての反応剤及び反応
生成物(あり得る塩を除く)が溶液中に存在するよう、充
分な溶媒を使用すべきである。本発明の方法は一般に、
約０℃から約６０℃の温度で行う。このような範囲の温
度で行った場合、本発明の方法は一般に約１５分から約
８時間で実質的に終了する。反応が実質的に終了したな
ら、本発明方法によって製造された２−（アミノメチ
ル）−４−チアゾールメタノール化合物は抽出又は蒸留
などの標準的な単離手法により単離することができる。
単離した化合物は、要すれば高減圧蒸留などの標準的な
手法により精製することができる。 【００１２】本発明方法により製造される２−（アミノ
メチル）−４−チアゾールメタノール化合物は、米国特
許第４，９０４，７９２号に詳細に記載された操作によ
りその特許に記載された重要な［２−（アミノメチル）
−４−チアゾリルメチルチオ］アルキルアミン中間体へ
と変換される。次いで、得られたアルキルアミン中間体
は米国特許第４，９０４，７９２号に記載された操作に
より、医薬的に活性な物質、例えばニザチジンに変換す
ることができる。上述のように、本発明の方法は４−ヒ
ドロキシ−４−クロロメチル−２−（アミノメチル）チ
アゾリン出発物質を使用する。このような基体は以下の
反応式に従って、市販されている化合物から又は以下の
反応式に従って市販の化合物から簡単に製造される化合
物から容易に製造することができる： 【化９】 上記式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は既述の定義と同意義であ
り、Ｘはハロゲン原子である。 【００１３】この反応では、アミノアルキルチオアセト
アミド化合物の酸付加塩を若干過剰量(約１．２当量)の
１，３−ジクロロケトンと反応させ、本発明方法の出発
物質である４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−
（アミノメチル）チアゾリン化合物を得る。この反応は
塩化メチレン又はトルエンなどの不活性溶媒中で一般に
行う。さらに、反応収率を最良に上げるためには、重炭
酸ナトリウムなどの酸スカベンジャー(酸捕獲剤)を少な
くとも２当量使用すべきである。この反応はさらに２０
℃から７０℃の温度で行うべきであり、４０℃から６０
℃が最良の温度範囲である。２０℃から６０℃で行った
場合、反応は一般に約１時間から約２４時間で実質的に
終了する。反応が終了したなら、要すれば標準的な単離
手法により４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−
（アミノメチル）チアゾリンを単離することができる。
しかし、チアゾリン化合物は不安定であり、健康上非常
に有害であるため、このような化合物の単離は一般には
好ましくない。 【００１４】このチアゾリン化合物の有する不安定性及
び健康上の問題を避けるため、このような化合物は溶液
のままにしておくのが好ましい。チアゾリン化合物を製
造するためのこの方法によって生成される酸塩を標準的
な単離手法により除去しておけば、得られた溶液は本発
明の方法に容易に使用することができる。以下に実施例
を挙げて本発明を詳細に説明する。しかし、これらの実
施例はいかなる意味においても本発明の範囲の限定を意
図するものでなく、そのように解するべきでない。 【００１５】実施例１ ４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチルア
ミノメチル）チアゾリンの製造 ジメチルアミノチオアセトアミド塩酸塩(５４．０ｇ、
３５０mmol)、１，３−ジクロロアセトン(５２．０ｇ、
４０９mmol)及び重炭酸ナトリウム(６４．０ｇ、７６２
mmol)のトルエン３００ml 中混合物を６０℃で２時間撹
拌した。次いで、この温反応混合物を冷却し、反応時に
沈殿した塩を濾過して除去した。次に、得られた濾液に
等量の石油エーテルを加え、固形物を沈殿させた。得ら
れた固形物を濾取し、標題化合物５５．５ｇを得た。こ
の物質２０ｇを温トルエン溶液(６０℃)１００ml に溶
解してさらに精製した。溶解しない物質を濾過により除
去し、得られた濾液を１０℃にまでゆっくりと冷却して
固形物を沈殿させた。得られた固形物を濾取し、石油エ
ーテルで洗浄し、窒素雰囲気下に乾燥し、精製された標
題化合物９．５ｇを得た。内部標準物質としてテトラメ
チルシランを使用する1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲにより、得ら
れた精製化合物を検定し、以下の結果を得た：1 Ｈ ＮＭＲ(トルエン、３００．１３mＨz) ｄ＝２．０
３(ｓ，６Ｈ)、３．０３(ｄ，２Ｈ)、３．０５(ｄ，２
Ｈ)、３．１０(ｄ，２Ｈ)、３．２２(ｄ，２Ｈ)、３．
５２(ｄ，２Ｈ)、３．６７(ｄ，２Ｈ)13 Ｃ ＮＭＲ(トルエン、７５．４７mＨz) ｄ＝３９．０
９(ＣＨ2)、４５．４０(ＣＨ3)、５０．１３(ＣＨ2)、
６１．１４(ＣＨ2)、１０７．６５(Ｃ)、１７８．７８
(Ｃ) 【００１６】実施例２ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−エキソメチレンチ
アゾリン・エポキシドの製造 実施例１の化合物０．１４ｇ(０．６７mmol)のトルエン
５ml 溶液にナトリウム金属０．０１５ｇ(０．６５mmo
l)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に２０℃で
１時間撹拌し、次いで濾過した。得られた濾液を、内部
標準物質としてテトラメチルシランを使用する1Ｈ及び
13Ｃ ＮＭＲにより検定すると、この濾液は標題化合物
を含有することが示された。この検定結果を以下に示
す：1 Ｈ ＮＭＲ(トルエン、３００．１３mＨz) ｄ＝１．９
４(ｓ，６Ｈ)、２．２８(ｄ，２Ｈ)、２．７２(ｄ，２
Ｈ)、２．８１(ｄ，２Ｈ)、３．０６(ｓ，２Ｈ)、３．
１２(ｄ，２Ｈ)13 Ｃ ＮＭＲ(トルエン、７５．４７mＨz) ｄ＝３３．５
１(ＣＨ2)、４５．４０(ＣＨ3)、５３．５４(ＣＨ2)、
６１．５９(ＣＨ2)、８７．０６(Ｃ)、１７９．２４
(Ｃ) 【００１７】実施例３ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた３リットル容量３頚フラスコ
にジメチルアミノチオアセトアミド塩酸塩(２７０．０
ｇ、１．７５mol)、重炭酸ナトリウム(３２０．０ｇ、
３．８１mol)、１，３−ジクロロアセトン(２６０．０
ｇ、２．０５mol)及びトルエン(１．５リットル)を加え
た。得られた溶液を４０℃に加熱し、室温で１時間撹拌
した。１時間経過後、その反応溶液を６０℃に暖め、室
温で３時間撹拌した。次いで、反応時に沈殿した塩を濾
過して除去した。得られた温かい濾液(４０℃)に水(３
５０ml)を加え、２相になった溶液を約１５℃にまで冷
却した。水酸化カリウム(４５重量％水溶液３００ml)を
反応混合物の温度が２０℃を越えない速度でこの２相の
冷却溶液に加えた。水酸化カリウムの添加が終了する
と、反応も同様に完了していた。次いで、この反応混合
物を室温にまで暖め、有機層及び水層を分離した。水層
をトルエン各７５０ml で４回抽出した。得られたトル
エン抽出液及び上記の有機層をまとめた。その溶液を減
圧蒸留(温度４０℃)により暗色の油状物質にまで減少さ
せた。次いで、この暗色油状物質を高減圧蒸留(温度１
３０−１４０℃、圧１−２mm Ｈg)により精製し、黄色
油状物質を得た。これを以下に記載の操作により検定す
ると、標題化合物であることが判明した。この油状物質
の純度は９９．０％以上であった。 【００１８】先に得られた生成物を信頼ある標準物質と
ＨＰＬＣ比較した。生成物１００mｇを５０ml 容量の容
積測定用フラスコに入れ、それをアセトニトリル１０ml
に溶解し、次いでイオン対溶液で希釈することによ
り、検定試料を調製した(このイオン対溶液は、ヘプタ
ンスルホン酸ナトリウム塩２ｇを精製水１リットルに溶
解し、それにトリエチルアミン１ml を加え、次いで得
られた溶液のpＨを氷酢酸により４．０に調節すること
により調製する)。この希釈溶液１０ml を別の５０ml
容量容積測定用フラスコに移し、次いでさらにアセトニ
トリル１０ml で希釈し、さらにまたイオン対溶液でそ
の容量まで希釈した。検定試料を調製したなら、その１
０μl を２５cm ゾルバックス(Zorbax)ＲＸ−Ｃ８カラ
ムに注入した。検出器は波長２５４nmで行うものであ
り、カラム流速は１．５ml／分であり、カラム温度は周
囲温度であった。 【００１９】実施例４ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた１００ml 容量３頚フラスコ
に４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチル
アミノメチル）チアゾリン[実施例１にて製造]３．０ｇ
(０．０１４mol)、メタノール４５ml及び水４ml を加え
た。水酸化カリウム(４５重量％水溶液１．８ml)を反応
温度を室温に維持するような速度でこの反応溶液に滴加
した。水酸化カリウムを添加し終わったなら、その反応
混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次いで、そのフ
ラスコから反応混合物の試料１ml を取り出し、５０ml
容積測定用フラスコに入れ、アセトニトリル／水溶液
４：１(ｖ：ｖ)でその容積まで希釈した。次いで、その
希釈した試料溶液１ml を２５ml 容積測定用フラスコに
入れ、アセトニトリル／水溶液４：１(ｖ：ｖ)でさらに
その容積まで希釈した。次ぎに、この溶液１０μl を実
施例３に記載のようにしてＨＰＬＣ検定法により検定し
た。このＨＰＬＣ検定により、チアゾリン基体の８５．
５％が所望の標題生成物に変換していることが判明し
た。 【００２０】実施例５ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた１００ml 容量３頚フラスコ
に４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチル
アミノメチル）チアゾリン[実施例１にて製造]３．０ｇ
(０．０１４mol)、トルエン４７ml、水１ml 及び水酸化
カリウム固形物０．７９ｇ(０．０１４mol)を入れた。
得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。そのフラスコ
から反応混合物の試料１μl を取り出し、実施例４に記
載のようにして希釈した。実施例３に記載のＨＰＬＣ検
定により、チアゾリン基体の７２．６％が所望の標題生
成物に変換していることが判明した。 【００２１】実施例６ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 水酸化カリウム固形物の代わりに水酸化ナトリウム固形
物０．５６ｇ(０．０１４mol)を用いて、実施例５の操
作を繰り返した。実施例３に記載しているＨＰＬＣ検定
により、チアゾリン基体の８７．６％が所望の標題生成
物に変換していることが判明した。実施例７ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール ４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチルア
ミノメチル）チアゾリン[実施例１にて製造]３．０ｇ
(０．０１４mol)、メタノール４８ml、カリウムメトキ
シド０．９８ｇ(０．０１４mol)を使用し、実施例５に
記載している操作を繰り返した。実施例３に記載してい
るＨＰＬＣ検定により、チアゾリン基体の７０．１％が
所望の標題生成物に変換していることが判明した。実施例８ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール ４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチルア
ミノメチル）チアゾリン５．０ｇ(０．０２４mol)、ｔ
−ブチルアルコール２５ml、カリウムｔ−ブトキシド
２．６９ｇ(０．０２４mol)を使用し、実施例５に記載
している操作を繰り返した。実施例３に記載しているＨ
ＰＬＣ検定により、チアゾリン基体の９０％が所望の標
題生成物に変換していることが判明した。 【００２２】実施例９ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた１００ml 容量３頚フラスコ
に４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチル
アミノメチル）チアゾリン５．０ｇ(０．０２４mol)、
トルエン２５ml 及びナトリウムメトキシド１．３ｇ
(０．０２４mol)を入れた。得られた溶液を室温で１時
間撹拌し、減圧下に揮発性物質を除去して、油状物質を
得た。次いで、この油状物質を高減圧蒸留(温度１２３
−１２８℃、圧１−２mmＨg)により精製し、暗黄色の油
状物質１．７４ｇを得た。これを実施例３に記載してい
るＨＰＬＣ検定により検定すると、標題化合物であるこ
とが判明した。 【００２３】実施例１０ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた１００ml 容量３頚フラスコ
に４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチル
アミノメチル）チアゾリン３．０ｇ(０．０１４mol)、
及びメタノール４５ml を入れた。次いで、ナトリウム
メトキシド０．７８ｇ(０．０１４mol)をメタノール１
５ml に溶解し、得られた溶液を先のフラスコの内容物
温度が室温のまま保持される速度でその１００ml 容量
フラスコに滴加した。そのナトリウムメトキシドの滴加
が終了したなら、得られた反応混合物をさらに２時間室
温で撹拌した。この反応中に生成した塩を濾過により除
去し、減圧下に揮発性物質を取り除いて油状物質を得
た。この油状物質を精製するに当たり、それをトルエン
に加え、不溶性物質を濾別し、次いで減圧下にトルエン
を除去し、それにより油状物質１．９９ｇを得た。この
油状物質は、実施例３に記載しているＨＰＬＣ検定によ
り検定すると、標題化合物であることが判明した。 【００２４】実施例１１ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた１００ml 容量３頚フラスコ
に２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−２−（ジメチル
アミノメチル）チアゾリン[実施例１にて製造]３．０ｇ
(０．０１４mol)、トルエン５０ml 及びナトリウムエト
キシド０．９５ｇ(０．０１４mol)を加えた。得られた
溶液を室温で３０分撹拌した。次いで、その反応混合物
の１ml 試料をフラスコから取り出し、実施例４に記載
の操作に従って希釈した。実施例３に記載しているＨＰ
ＬＣ検定により、チアゾリン基体の６．６％が所望の標
題化合物に変換していることが判明した。実施例１２ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた１００ml 容量３頚フラスコ
に２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−２−（ジメチル
アミノメチル）チアゾリン[実施例１にて製造]３．０ｇ
(０．０１４mol)、トルエン５０ml 及びナトリウムハイ
ドライド０．３４ｇ(０．０１４mol)を加えた。得られ
た溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、その反応混合
物の１ml試料をフラスコから取り出し、実施例４に記載
の操作に従って希釈した。実施例３に記載しているＨＰ
ＬＣ検定により、チアゾリン基体の６６．８％が所望の
標題化合物に変換していることが判明した。 【００２５】以下に記載の実施例は、本発明の方法によ
って製造した２−（アミノメチル）−４−チアゾールメ
タノール化合物をニザチジンに変換する操作を説明する
ものである。実施例１３ ［２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾリルメチ
ルチオ］エチルアミンの製造 実施例３に記載の化合物５０ｇ(０．２９１mol)を１リ
ットル容量３頚フラスコに入れた。このフラスコに、３
７％(重量％)塩酸水溶液７３ml に溶解した２−アミノ
エタンチオール塩酸３８．１３ｇ(０．３３７mol)の溶
液を加えた。加え終わったなら、得られた反応混合物を
還流温度にまで加熱し、その温度で１５時間撹拌した。
１５時間後、その反応混合物を９５℃に冷却し、水１４
２ml を加えた。溶液の温度が約１５℃になるまで冷却
を続けた。次いで、未反応の酸を中和するため、水酸化
カリウム(４５重量％水酸化カリウム水溶液１３２ml)を
加えた。得られた塩基性の溶液をトルエンで数回抽出し
た。抽出液をまとめ、濃縮し、標題化合物を含有するト
ルエン溶液１６０．４ｇを得た。この溶液を以下に説明
するガスクロマトグラフィー法により検定し、標題化合
物５８．８ｇを含有していることが判明した。この同じ
検定法により、得られたトルエン溶液は不純物を６．７
ｇ含有することが分かった。 【００２６】上記のようにして調製した溶液は、信頼あ
る標品と比較するガスクロマトグラフィーにより特性化
した。この溶液５００mｇを５０ml 容積測定用フラスコ
に入れ、その容積までメタノールで希釈し、検定試料を
調製した。次いで、その溶液を１００ml 容積測定用フ
ラスコに移し、６mｇ/ml ウンデカン／メタノール溶液
でその容積まで希釈した。検定試料が調製されたなら、
１００／１２０メッシュのクロマトグラフィーＧＡＷ
ＤＭＣＳカラムの５％カルボワックス(Carbowax)２０Ｍ
で充填した６フット×２mm ＩＤガラスコイルに、その
２μl を注入した。その注入器、検出器及びオーブンの
使用温度はそれぞれ２５０℃、２５０℃及び７５℃であ
った。 【００２７】実施例１４ Ｎ−［２−［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−
４−チアゾリル］メチル］チオ］エチル−Ｎ'−メチル
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンの製造 実施例１３に記載のようにして得たトルエン溶液[溶液
９９．６ｇ、アミン化合物５０．０ｇ(０．２１６mol)]
を０．３％(重量％)塩化ナトリウム溶液で３回抽出し
た。その水性抽出液を１リットル容量フラスコ中でまと
め、次いで減圧下に濃縮して、約１２７ｇ重量の溶液を
得た。この溶液を室温にまで冷却し、Ｎ−メチル−１−
メチルチオ−２−ニトロエチレンアミン３４．５３ｇ
(０．２３３mol)を加えた。得られた溶液を室温で１６
時間撹拌した。１６時間後、得られた濁った粘着性の反
応混合物にアセトン(５００ml)及び活性炭(１．８ｇ)を
加えた。その懸濁液を還流温度にまで加熱し、その温度
を３０分間維持させ、次いで熱濾過した。採取された固
形物を温アセトン２０ml で洗浄した。濾液及びアセト
ン洗液をまとめ、信頼のおける標題化合物の種を添加
し、室温にまで冷却させると、固形物が沈殿した。得ら
れた懸濁液を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、その
温度で３０分間撹拌した後、−１０℃に冷却した。その
懸濁液を−１０℃で４時間撹拌し、次いで濾過した。採
取された固形物を冷アセトン(３７５ml)で洗浄し、３０
分間風乾し、次いで６０℃で１８時間減圧乾燥し、標題
化合物６３．４ｇを得た。融点：１３０−１３２℃。Ｐ
harmacopeial Ｆorum(５−６月 １９９０)の４４７から
４４８頁に記載されているＨＰＬＣ検定により、得られ
た標題化合物は溶媒不含状態で純度９９．４％であるこ
とが判明した。 【００２８】本発明の方法は、ニザチジン、その他の関
連化合物及びその重要な中間体を合成するための方法を
提供するものであり、それは生産規模で使用するのに並
外れて適している。本発明の方法に必要とされる基体は
一般に比較的廉価である。ニザチジン及びその関連化合
物を合成するために必要である反応工程はすべて一般に
高収率で行うことができ、不純物も最小限の量でしか生
成しない。さらに、本明細書に詳細に説明した操作によ
って生成される不純物はいかなるものでも、反応中の数
工程で容易に除去されるので、最終的な医薬活性生成物
が製造されたなら、そのような不純物を除去する必要が
ない。従って、本発明の方法は、医薬的に活性な抗潰瘍
物質を製造するための効率的かつ経済的な手法を提供す
るものと考えられる。
物の中間体のための新規な製造方法に関する。 米国特許第４，９０４，７９２号には、式： 【化４】 [式中、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ベンジル又はベ
ンゾイルであり、Ｒ２はメチル又はエチルであるか、又
はＲ１及びＲ２はそれらが結合する窒素原子と一緒にな
ってピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形成す
るものであり、Ｒ３は水素又はメチルであり、Ｚは−Ｏ
−又は−Ｓ−であり、ｎは２又は３であり、 Ｑは式： 【化５】 (式中、ＡはＮ−ＣＮ、Ｎ−ＮＯ2、ＣＨ−ＮＯ2、Ｓ、
Ｎ−ＳＯ2−アリール、Ｎ−ＳＯ2−メチル又はＮ−ＣＯ
−ＮＨ２(ここに、アリールはトリル又はフェニル)であ
る)で示される基であり、ＢはＮＨＲ (ここに、Ｒはメ
チル、エチル、（２−ヒドロキシ）エチル、又はシクロ
プロピル)であるか、又はＹＲ４(ここにＹは−Ｏ−又は
−Ｓ−であり、Ｒ４はＣ1−Ｃ3アルキル、−ＣＨ2−
（Ｃ2−Ｃ4アルケニル）、又はベンジル)である]で示さ
れるニザチジン(nizatidine)、即ちＮ−［２−［［［２
−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−チアゾリル］メ
チル］チオ］エチル］−Ｎ'−メチル−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミン化合物及びその関連化合物が、
特に効果的なＨ2−レセプター拮抗物質であり、あるい
はそのような医薬的に活性な化合物を製造するための中
間体として有用である旨記載されている。従って、この
特許化合物は哺乳動物の胃酸分泌を抑制することのでき
る抗潰瘍物質として有用である。ニザチジンは、商品
名：ＡＸＩＤとして広く販売されている、効果的な抗潰
瘍薬である。 【０００２】米国特許第４，９０４，７９２号には、ニ
ザチジン及びその特許に記載されている他の関連化合物
が多くの工程からなる方法によって合成されることが記
載されている。この方法の第１工程は、アミノメチルチ
オアセトアミドの酸付加塩をブロモピルビン酸エチルな
どのβ-ブロモ−α-ケトエステル化合物と反応させ、ア
ルキル−２−（アミノメチル）−４−チアゾールカルボ
キシレート体を製造するものである。この化合物を適当
なハイドライド還元剤により還元し、２−（アミノメチ
ル）−４−チアゾールメタノール化合物を得、次いでそ
れを［２−（アミノメチル）−４−チアゾリルメチルチ
オ］アルキルアミンに変換するため、酸の存在下にシス
テアミン又は３−メルカプトプロピルアミンと反応させ
る。得られたアルキルアミン化合物は、幾つかの別個の
反応経路によって、この特許の対象である製薬的に活性
な化合物に容易に変換される。 【０００３】米国特許第４，９０４，７９２号に記載さ
れている方法には、生産規模に適用するうえでその利用
性を制限する幾つかの欠点がある。第１に、この特許方
法で必要とされる反応剤の幾つかは非常に高価である。
第２に、生産規模での反応収量が望ましい程に多くな
い。最後に、この特許に記載された操作によって生産規
模で製造する場合、最終生成物の純度(アルキルアミン
中間体の純度と直接的に相関する)は一定せず、不十分
な場合もある。不十分な純度の生成物が得られた場合
は、純度を許容できるレベルにまで上げるため、得られ
た生成物を再結晶しなければならない。このような再結
晶は生成物の損失を招いてしまうので、反応収量がさら
に減少してしまう。米国特許第４，９０４，７９２号に
記載された方法は研究室規模での生成物の製造に適した
ものであるが、上記の要因をすべて総合すると、生産規
模での生成物収量を得るためには望ましい程に良好でな
い。 【０００４】このような背景から、本発明の１つの目的
は、ニザチジン及びその関連化合物を製造するための、
生産規模で使用するのに特に適している方法を提供する
ことにある。本発明の方法は、比較的廉価な基体(subst
rate)を利用して米国特許第４，９０４，７９２号の重
要なアルキルアミン中間体を製造するものである。さら
に、この重要な中間体は高収率かつ高い純度で製造する
ことができる。従って、本発明の方法は、上記の特に有
用な抗潰瘍物質を製造するための従来知られている経路
より経済的である、このような化合物の合成法を提供で
きると考えられる。 【０００５】即ち、本発明は、式： 【化６】 [式中、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ベンジル又はベ
ンゾイルであり、Ｒ２はメチル又はエチルであるか、又
はＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒
になってピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形
成し、Ｒ３は水素又はメチルである]で示される２−
（アミノメチル）−４−チアゾールメタノール化合物を
製造するための方法であって、 式： 【化７】 [式中、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は前記と同意義である]で示
される４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（アミ
ノメチル）チアゾリン化合物を不活性溶媒中でアルカリ
金属塩基と反応させることを特徴とする方法を提供する
ものである。上記の方法に使用する溶媒の選択は、反応
剤が所望の反応が行える程充分に溶解し、使用する反応
条件で不活性である限り、重要なものではない。本発明
の方法に使用するのに好ましい不活性溶媒は、アルコー
ル溶媒、特にメタノールであり、また芳香族溶媒、特に
トルエンである。本発明の方法で使用するには、トルエ
ンが最も好ましい。 【０００６】本発明の方法では、あらゆる通常の有機又
は無機アルカリ金属塩基を使用することができる。使用
できる通常の有機塩基はナトリウムメトキシド、カリウ
ムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメ
トキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどである。
使用できる通常の無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属塩
などである。ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属
自体、及びリチウムハイドライド、ナトリウムハイドラ
イドなどの水素化アルカリ金属も塩基として同様に本発
明方法に使用することができる。しかし、重炭酸ナトリ
ウム及び炭酸カリウムなどの重炭酸無機塩基は本発明の
方法に使用するのに適当でないようである。 【０００７】本発明の方法には上記のあらゆる塩基を使
用することができるが、本発明の目的に適した特に好ま
しい塩基は水酸化カリウムである。水酸化カリウムは廉
価である。また、水酸化カリウムを使用すれば、本発明
の方法の生成物である２−（アミノメチル）−４−チア
ゾールメタノール化合物を上記の他の有機又は無機塩基
よりも高収率で、及び／又は高純度で合成することがで
きる。得られた２−（アミノメチル）−４−チアゾール
メタノール生成物は米国特許第４，９０４，７９２号の
重要なアルキルアミン中間体に変換されるので、ニザチ
ジン及びその関連化合物を高収率で、しかも高純度で合
成する経済的な方法を提供するうえにおいて、本発明に
て水酸化カリウムを使用していることが重要な役割を演
じている。従って、水酸化カリウムは本発明の方法に使
用するための特に好ましい塩基である。 【０００８】本発明の方法に必要とされる塩基の量も重
要でない。チアゾリン基体を完全に反応させるために
は、一般に、４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−
（アミノメチル）チアゾリン基体に対し、少なくとも等
モル量又はその若干過剰量の塩基を使用する。しかし、
そのチアゾリン基体に対して例えば５当量まで過剰の塩
基であれば、所望の反応に悪影響を及ぼすことなく使用
することもできる。好ましい塩基／チアゾリン基体の比
率は、塩基約１．３当量から約２．８当量であり、チア
ゾリン基体に対して塩基１．３当量が最も好ましい塩基
／チアゾリンの比率である。 【０００９】本発明は他の態様として、新規な一連の中
間体を提供するものである。アルキル金属塩基は本発明
のチアゾリン基体と反応するので、そのような基体は、
塩(例えば、塩化カリウム)及び水を伴って２−（アミノ
メチル）−４−エキソメチレンチアゾリン・エポキシド
に変換される。従って、本発明は、式： 【化８】 [式中、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ベンジル又はベ
ンゾイルであり、Ｒ２はメチル又はエチルであるか、又
はＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒
になってピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形
成し、Ｒ３は水素又はメチルである]で示される化合
物、又はその塩をも提供するものである。このエポキシ
ド中間体は同系で転移し、本発明方法の生成物である所
望の２−（アミノメチル）−４−チアゾールメタノール
化合物を与える。 【００１０】上記の反応によって製造される塩は反応の
進行とともに蓄積する。使用する不活性溶媒の種類及び
量に応じて、またその溶媒中における塩の溶解度に応じ
て、本発明の方法が完了する前に塩の沈殿が起こる場合
がある。塩の沈殿を防止するには、塩を溶液状態に維持
させるに十分な量の水を反応混合物に加えればよい。水
の添加は、直接に、又は塩基の水溶液(例えば、水酸化
カリウム水溶液)として、あるいはそれらを組み合わせ
て行うことができる。本発明の方法では水添加は必須で
なく、塩の沈殿を防止したい場合にのみ行う。本発明の
方法に使用し得るある種の塩基は爆発性であり、例えば
ナトリウム金属を使用する場合などには、水添加は行う
べきでない。 【００１１】不活性溶媒中におけるチアゾリン基体及び
塩基の濃度は重要でない。一般には、生成物の単離工程
で起こりかねない生成物の損失を最小限におさえるた
め、可能な限り濃縮した溶液を使用するのが望ましい。
しかし、反応が完了するまではすべての反応剤及び反応
生成物(あり得る塩を除く)が溶液中に存在するよう、充
分な溶媒を使用すべきである。本発明の方法は一般に、
約０℃から約６０℃の温度で行う。このような範囲の温
度で行った場合、本発明の方法は一般に約１５分から約
８時間で実質的に終了する。反応が実質的に終了したな
ら、本発明方法によって製造された２−（アミノメチ
ル）−４−チアゾールメタノール化合物は抽出又は蒸留
などの標準的な単離手法により単離することができる。
単離した化合物は、要すれば高減圧蒸留などの標準的な
手法により精製することができる。 【００１２】本発明方法により製造される２−（アミノ
メチル）−４−チアゾールメタノール化合物は、米国特
許第４，９０４，７９２号に詳細に記載された操作によ
りその特許に記載された重要な［２−（アミノメチル）
−４−チアゾリルメチルチオ］アルキルアミン中間体へ
と変換される。次いで、得られたアルキルアミン中間体
は米国特許第４，９０４，７９２号に記載された操作に
より、医薬的に活性な物質、例えばニザチジンに変換す
ることができる。上述のように、本発明の方法は４−ヒ
ドロキシ−４−クロロメチル−２−（アミノメチル）チ
アゾリン出発物質を使用する。このような基体は以下の
反応式に従って、市販されている化合物から又は以下の
反応式に従って市販の化合物から簡単に製造される化合
物から容易に製造することができる： 【化９】 上記式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は既述の定義と同意義であ
り、Ｘはハロゲン原子である。 【００１３】この反応では、アミノアルキルチオアセト
アミド化合物の酸付加塩を若干過剰量(約１．２当量)の
１，３−ジクロロケトンと反応させ、本発明方法の出発
物質である４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−
（アミノメチル）チアゾリン化合物を得る。この反応は
塩化メチレン又はトルエンなどの不活性溶媒中で一般に
行う。さらに、反応収率を最良に上げるためには、重炭
酸ナトリウムなどの酸スカベンジャー(酸捕獲剤)を少な
くとも２当量使用すべきである。この反応はさらに２０
℃から７０℃の温度で行うべきであり、４０℃から６０
℃が最良の温度範囲である。２０℃から６０℃で行った
場合、反応は一般に約１時間から約２４時間で実質的に
終了する。反応が終了したなら、要すれば標準的な単離
手法により４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−
（アミノメチル）チアゾリンを単離することができる。
しかし、チアゾリン化合物は不安定であり、健康上非常
に有害であるため、このような化合物の単離は一般には
好ましくない。 【００１４】このチアゾリン化合物の有する不安定性及
び健康上の問題を避けるため、このような化合物は溶液
のままにしておくのが好ましい。チアゾリン化合物を製
造するためのこの方法によって生成される酸塩を標準的
な単離手法により除去しておけば、得られた溶液は本発
明の方法に容易に使用することができる。以下に実施例
を挙げて本発明を詳細に説明する。しかし、これらの実
施例はいかなる意味においても本発明の範囲の限定を意
図するものでなく、そのように解するべきでない。 【００１５】実施例１ ４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチルア
ミノメチル）チアゾリンの製造 ジメチルアミノチオアセトアミド塩酸塩(５４．０ｇ、
３５０mmol)、１，３−ジクロロアセトン(５２．０ｇ、
４０９mmol)及び重炭酸ナトリウム(６４．０ｇ、７６２
mmol)のトルエン３００ml 中混合物を６０℃で２時間撹
拌した。次いで、この温反応混合物を冷却し、反応時に
沈殿した塩を濾過して除去した。次に、得られた濾液に
等量の石油エーテルを加え、固形物を沈殿させた。得ら
れた固形物を濾取し、標題化合物５５．５ｇを得た。こ
の物質２０ｇを温トルエン溶液(６０℃)１００ml に溶
解してさらに精製した。溶解しない物質を濾過により除
去し、得られた濾液を１０℃にまでゆっくりと冷却して
固形物を沈殿させた。得られた固形物を濾取し、石油エ
ーテルで洗浄し、窒素雰囲気下に乾燥し、精製された標
題化合物９．５ｇを得た。内部標準物質としてテトラメ
チルシランを使用する1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲにより、得ら
れた精製化合物を検定し、以下の結果を得た：1 Ｈ ＮＭＲ(トルエン、３００．１３mＨz) ｄ＝２．０
３(ｓ，６Ｈ)、３．０３(ｄ，２Ｈ)、３．０５(ｄ，２
Ｈ)、３．１０(ｄ，２Ｈ)、３．２２(ｄ，２Ｈ)、３．
５２(ｄ，２Ｈ)、３．６７(ｄ，２Ｈ)13 Ｃ ＮＭＲ(トルエン、７５．４７mＨz) ｄ＝３９．０
９(ＣＨ2)、４５．４０(ＣＨ3)、５０．１３(ＣＨ2)、
６１．１４(ＣＨ2)、１０７．６５(Ｃ)、１７８．７８
(Ｃ) 【００１６】実施例２ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−エキソメチレンチ
アゾリン・エポキシドの製造 実施例１の化合物０．１４ｇ(０．６７mmol)のトルエン
５ml 溶液にナトリウム金属０．０１５ｇ(０．６５mmo
l)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下に２０℃で
１時間撹拌し、次いで濾過した。得られた濾液を、内部
標準物質としてテトラメチルシランを使用する1Ｈ及び
13Ｃ ＮＭＲにより検定すると、この濾液は標題化合物
を含有することが示された。この検定結果を以下に示
す：1 Ｈ ＮＭＲ(トルエン、３００．１３mＨz) ｄ＝１．９
４(ｓ，６Ｈ)、２．２８(ｄ，２Ｈ)、２．７２(ｄ，２
Ｈ)、２．８１(ｄ，２Ｈ)、３．０６(ｓ，２Ｈ)、３．
１２(ｄ，２Ｈ)13 Ｃ ＮＭＲ(トルエン、７５．４７mＨz) ｄ＝３３．５
１(ＣＨ2)、４５．４０(ＣＨ3)、５３．５４(ＣＨ2)、
６１．５９(ＣＨ2)、８７．０６(Ｃ)、１７９．２４
(Ｃ) 【００１７】実施例３ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた３リットル容量３頚フラスコ
にジメチルアミノチオアセトアミド塩酸塩(２７０．０
ｇ、１．７５mol)、重炭酸ナトリウム(３２０．０ｇ、
３．８１mol)、１，３−ジクロロアセトン(２６０．０
ｇ、２．０５mol)及びトルエン(１．５リットル)を加え
た。得られた溶液を４０℃に加熱し、室温で１時間撹拌
した。１時間経過後、その反応溶液を６０℃に暖め、室
温で３時間撹拌した。次いで、反応時に沈殿した塩を濾
過して除去した。得られた温かい濾液(４０℃)に水(３
５０ml)を加え、２相になった溶液を約１５℃にまで冷
却した。水酸化カリウム(４５重量％水溶液３００ml)を
反応混合物の温度が２０℃を越えない速度でこの２相の
冷却溶液に加えた。水酸化カリウムの添加が終了する
と、反応も同様に完了していた。次いで、この反応混合
物を室温にまで暖め、有機層及び水層を分離した。水層
をトルエン各７５０ml で４回抽出した。得られたトル
エン抽出液及び上記の有機層をまとめた。その溶液を減
圧蒸留(温度４０℃)により暗色の油状物質にまで減少さ
せた。次いで、この暗色油状物質を高減圧蒸留(温度１
３０−１４０℃、圧１−２mm Ｈg)により精製し、黄色
油状物質を得た。これを以下に記載の操作により検定す
ると、標題化合物であることが判明した。この油状物質
の純度は９９．０％以上であった。 【００１８】先に得られた生成物を信頼ある標準物質と
ＨＰＬＣ比較した。生成物１００mｇを５０ml 容量の容
積測定用フラスコに入れ、それをアセトニトリル１０ml
に溶解し、次いでイオン対溶液で希釈することによ
り、検定試料を調製した(このイオン対溶液は、ヘプタ
ンスルホン酸ナトリウム塩２ｇを精製水１リットルに溶
解し、それにトリエチルアミン１ml を加え、次いで得
られた溶液のpＨを氷酢酸により４．０に調節すること
により調製する)。この希釈溶液１０ml を別の５０ml
容量容積測定用フラスコに移し、次いでさらにアセトニ
トリル１０ml で希釈し、さらにまたイオン対溶液でそ
の容量まで希釈した。検定試料を調製したなら、その１
０μl を２５cm ゾルバックス(Zorbax)ＲＸ−Ｃ８カラ
ムに注入した。検出器は波長２５４nmで行うものであ
り、カラム流速は１．５ml／分であり、カラム温度は周
囲温度であった。 【００１９】実施例４ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた１００ml 容量３頚フラスコ
に４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチル
アミノメチル）チアゾリン[実施例１にて製造]３．０ｇ
(０．０１４mol)、メタノール４５ml及び水４ml を加え
た。水酸化カリウム(４５重量％水溶液１．８ml)を反応
温度を室温に維持するような速度でこの反応溶液に滴加
した。水酸化カリウムを添加し終わったなら、その反応
混合物を室温でさらに１時間撹拌した。次いで、そのフ
ラスコから反応混合物の試料１ml を取り出し、５０ml
容積測定用フラスコに入れ、アセトニトリル／水溶液
４：１(ｖ：ｖ)でその容積まで希釈した。次いで、その
希釈した試料溶液１ml を２５ml 容積測定用フラスコに
入れ、アセトニトリル／水溶液４：１(ｖ：ｖ)でさらに
その容積まで希釈した。次ぎに、この溶液１０μl を実
施例３に記載のようにしてＨＰＬＣ検定法により検定し
た。このＨＰＬＣ検定により、チアゾリン基体の８５．
５％が所望の標題生成物に変換していることが判明し
た。 【００２０】実施例５ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた１００ml 容量３頚フラスコ
に４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチル
アミノメチル）チアゾリン[実施例１にて製造]３．０ｇ
(０．０１４mol)、トルエン４７ml、水１ml 及び水酸化
カリウム固形物０．７９ｇ(０．０１４mol)を入れた。
得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。そのフラスコ
から反応混合物の試料１μl を取り出し、実施例４に記
載のようにして希釈した。実施例３に記載のＨＰＬＣ検
定により、チアゾリン基体の７２．６％が所望の標題生
成物に変換していることが判明した。 【００２１】実施例６ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 水酸化カリウム固形物の代わりに水酸化ナトリウム固形
物０．５６ｇ(０．０１４mol)を用いて、実施例５の操
作を繰り返した。実施例３に記載しているＨＰＬＣ検定
により、チアゾリン基体の８７．６％が所望の標題生成
物に変換していることが判明した。実施例７ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール ４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチルア
ミノメチル）チアゾリン[実施例１にて製造]３．０ｇ
(０．０１４mol)、メタノール４８ml、カリウムメトキ
シド０．９８ｇ(０．０１４mol)を使用し、実施例５に
記載している操作を繰り返した。実施例３に記載してい
るＨＰＬＣ検定により、チアゾリン基体の７０．１％が
所望の標題生成物に変換していることが判明した。実施例８ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール ４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチルア
ミノメチル）チアゾリン５．０ｇ(０．０２４mol)、ｔ
−ブチルアルコール２５ml、カリウムｔ−ブトキシド
２．６９ｇ(０．０２４mol)を使用し、実施例５に記載
している操作を繰り返した。実施例３に記載しているＨ
ＰＬＣ検定により、チアゾリン基体の９０％が所望の標
題生成物に変換していることが判明した。 【００２２】実施例９ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた１００ml 容量３頚フラスコ
に４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチル
アミノメチル）チアゾリン５．０ｇ(０．０２４mol)、
トルエン２５ml 及びナトリウムメトキシド１．３ｇ
(０．０２４mol)を入れた。得られた溶液を室温で１時
間撹拌し、減圧下に揮発性物質を除去して、油状物質を
得た。次いで、この油状物質を高減圧蒸留(温度１２３
−１２８℃、圧１−２mmＨg)により精製し、暗黄色の油
状物質１．７４ｇを得た。これを実施例３に記載してい
るＨＰＬＣ検定により検定すると、標題化合物であるこ
とが判明した。 【００２３】実施例１０ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた１００ml 容量３頚フラスコ
に４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（ジメチル
アミノメチル）チアゾリン３．０ｇ(０．０１４mol)、
及びメタノール４５ml を入れた。次いで、ナトリウム
メトキシド０．７８ｇ(０．０１４mol)をメタノール１
５ml に溶解し、得られた溶液を先のフラスコの内容物
温度が室温のまま保持される速度でその１００ml 容量
フラスコに滴加した。そのナトリウムメトキシドの滴加
が終了したなら、得られた反応混合物をさらに２時間室
温で撹拌した。この反応中に生成した塩を濾過により除
去し、減圧下に揮発性物質を取り除いて油状物質を得
た。この油状物質を精製するに当たり、それをトルエン
に加え、不溶性物質を濾別し、次いで減圧下にトルエン
を除去し、それにより油状物質１．９９ｇを得た。この
油状物質は、実施例３に記載しているＨＰＬＣ検定によ
り検定すると、標題化合物であることが判明した。 【００２４】実施例１１ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた１００ml 容量３頚フラスコ
に２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−２−（ジメチル
アミノメチル）チアゾリン[実施例１にて製造]３．０ｇ
(０．０１４mol)、トルエン５０ml 及びナトリウムエト
キシド０．９５ｇ(０．０１４mol)を加えた。得られた
溶液を室温で３０分撹拌した。次いで、その反応混合物
の１ml 試料をフラスコから取り出し、実施例４に記載
の操作に従って希釈した。実施例３に記載しているＨＰ
ＬＣ検定により、チアゾリン基体の６．６％が所望の標
題化合物に変換していることが判明した。実施例１２ ２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾールメタノ
ール 撹拌器及び冷却器を備えた１００ml 容量３頚フラスコ
に２−ヒドロキシ−２−クロロメチル−２−（ジメチル
アミノメチル）チアゾリン[実施例１にて製造]３．０ｇ
(０．０１４mol)、トルエン５０ml 及びナトリウムハイ
ドライド０．３４ｇ(０．０１４mol)を加えた。得られ
た溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、その反応混合
物の１ml試料をフラスコから取り出し、実施例４に記載
の操作に従って希釈した。実施例３に記載しているＨＰ
ＬＣ検定により、チアゾリン基体の６６．８％が所望の
標題化合物に変換していることが判明した。 【００２５】以下に記載の実施例は、本発明の方法によ
って製造した２−（アミノメチル）−４−チアゾールメ
タノール化合物をニザチジンに変換する操作を説明する
ものである。実施例１３ ［２−（ジメチルアミノメチル）−４−チアゾリルメチ
ルチオ］エチルアミンの製造 実施例３に記載の化合物５０ｇ(０．２９１mol)を１リ
ットル容量３頚フラスコに入れた。このフラスコに、３
７％(重量％)塩酸水溶液７３ml に溶解した２−アミノ
エタンチオール塩酸３８．１３ｇ(０．３３７mol)の溶
液を加えた。加え終わったなら、得られた反応混合物を
還流温度にまで加熱し、その温度で１５時間撹拌した。
１５時間後、その反応混合物を９５℃に冷却し、水１４
２ml を加えた。溶液の温度が約１５℃になるまで冷却
を続けた。次いで、未反応の酸を中和するため、水酸化
カリウム(４５重量％水酸化カリウム水溶液１３２ml)を
加えた。得られた塩基性の溶液をトルエンで数回抽出し
た。抽出液をまとめ、濃縮し、標題化合物を含有するト
ルエン溶液１６０．４ｇを得た。この溶液を以下に説明
するガスクロマトグラフィー法により検定し、標題化合
物５８．８ｇを含有していることが判明した。この同じ
検定法により、得られたトルエン溶液は不純物を６．７
ｇ含有することが分かった。 【００２６】上記のようにして調製した溶液は、信頼あ
る標品と比較するガスクロマトグラフィーにより特性化
した。この溶液５００mｇを５０ml 容積測定用フラスコ
に入れ、その容積までメタノールで希釈し、検定試料を
調製した。次いで、その溶液を１００ml 容積測定用フ
ラスコに移し、６mｇ/ml ウンデカン／メタノール溶液
でその容積まで希釈した。検定試料が調製されたなら、
１００／１２０メッシュのクロマトグラフィーＧＡＷ
ＤＭＣＳカラムの５％カルボワックス(Carbowax)２０Ｍ
で充填した６フット×２mm ＩＤガラスコイルに、その
２μl を注入した。その注入器、検出器及びオーブンの
使用温度はそれぞれ２５０℃、２５０℃及び７５℃であ
った。 【００２７】実施例１４ Ｎ−［２−［［［２−［（ジメチルアミノ）メチル］−
４−チアゾリル］メチル］チオ］エチル−Ｎ'−メチル
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンの製造 実施例１３に記載のようにして得たトルエン溶液[溶液
９９．６ｇ、アミン化合物５０．０ｇ(０．２１６mol)]
を０．３％(重量％)塩化ナトリウム溶液で３回抽出し
た。その水性抽出液を１リットル容量フラスコ中でまと
め、次いで減圧下に濃縮して、約１２７ｇ重量の溶液を
得た。この溶液を室温にまで冷却し、Ｎ−メチル−１−
メチルチオ−２−ニトロエチレンアミン３４．５３ｇ
(０．２３３mol)を加えた。得られた溶液を室温で１６
時間撹拌した。１６時間後、得られた濁った粘着性の反
応混合物にアセトン(５００ml)及び活性炭(１．８ｇ)を
加えた。その懸濁液を還流温度にまで加熱し、その温度
を３０分間維持させ、次いで熱濾過した。採取された固
形物を温アセトン２０ml で洗浄した。濾液及びアセト
ン洗液をまとめ、信頼のおける標題化合物の種を添加
し、室温にまで冷却させると、固形物が沈殿した。得ら
れた懸濁液を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、その
温度で３０分間撹拌した後、−１０℃に冷却した。その
懸濁液を−１０℃で４時間撹拌し、次いで濾過した。採
取された固形物を冷アセトン(３７５ml)で洗浄し、３０
分間風乾し、次いで６０℃で１８時間減圧乾燥し、標題
化合物６３．４ｇを得た。融点：１３０−１３２℃。Ｐ
harmacopeial Ｆorum(５−６月 １９９０)の４４７から
４４８頁に記載されているＨＰＬＣ検定により、得られ
た標題化合物は溶媒不含状態で純度９９．４％であるこ
とが判明した。 【００２８】本発明の方法は、ニザチジン、その他の関
連化合物及びその重要な中間体を合成するための方法を
提供するものであり、それは生産規模で使用するのに並
外れて適している。本発明の方法に必要とされる基体は
一般に比較的廉価である。ニザチジン及びその関連化合
物を合成するために必要である反応工程はすべて一般に
高収率で行うことができ、不純物も最小限の量でしか生
成しない。さらに、本明細書に詳細に説明した操作によ
って生成される不純物はいかなるものでも、反応中の数
工程で容易に除去されるので、最終的な医薬活性生成物
が製造されたなら、そのような不純物を除去する必要が
ない。従って、本発明の方法は、医薬的に活性な抗潰瘍
物質を製造するための効率的かつ経済的な手法を提供す
るものと考えられる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 昭58−170773（ＪＰ，Ａ)
特開 昭56−40675（ＪＰ，Ａ)
特開 昭59−212482（ＪＰ，Ａ)
井本稔など編，大有機化学（第15巻)
複素環式化合物ＩＩ，日本，朝倉書店,
1965年10月30日，６版，ｐ．95−96
井本稔など編，大有機化学（第２巻)
脂肪族化合物Ｉ，日本，朝倉書店，1967
年 ９月30日，５版，ｐ．156
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 277/28
C07D 277/14
C07D 513/10
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 式： 【化２】 [式中、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ベンジル又はベ
ンゾイルであり、Ｒ２はメチル又はエチルであるか、又
はＲ１及びＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒
になってピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形
成し、 Ｒ３は水素又はメチルである]で示される２−（アミノ
メチル）−４−チアゾールメタノール化合物を製造する
ための方法であって、 式： 【化３】 [式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同意義である]で示
される４−ヒドロキシ−４−クロロメチル−２−（アミ
ノメチル）チアゾリン化合物を不活性溶媒中でアルカリ
金属塩基と反応させることを特徴とする方法。
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