JP2730600B2 - 抗生物質組成物 - Google Patents
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Description
ル基を有するこのような化合物に関する。本発明は、さ
らに、その製造方法、その製造における中間体、治療薬
としてのその使用およびそれを含有する調剤学的組成物
に関する。
治療される疾病の治療、例えば、ヒトを含む哺乳動物に
おける細菌性感染の治療に使用することができる。
れ、かつ広範囲の抗菌活性を有することが分かった。こ
の発見以来、実質的な研究は、新規のカルバペネム誘導
体へと変えられ、かつ多くの特許および科学紙が刊行さ
れた。
は、イミペネム(N−ホルムイミドイルチエナマイシ
ン)である。この化合物は、広いスペクトルの抗菌活性
を有する。
気性細菌の両方を含めた広範囲の抗菌活性を有する化合
物を提供する。それらは、β−ラクタマーゼに対する良
好な安定性を示す。さらに、相当する本発明の化合物
は、作用の著しく良好な持続期間を示す。
認められている半系統的命名法に従って命名する: 従って、本発明は、式I: [式中、R1は1−ヒドロキシエチル、1−フルオロエ
チルまたはヒドロキシメチルを表わし、 R2は水素またはC1〜C4アルキルを表わし、 R3は水素またはC1〜C4アルキルを表わし、 R4およびR5は同じまたは異なり、水素、ハロ、シア
ノ、C1〜C4アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、
アミノスルホニル、C1〜C4アルキルアミノスルホニル、
ジ−C1〜C4アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、
C1〜C4アルキルカルバモイル、ジ−C1〜C4アルキルカル
バモイル、トリフルオロメチル、スルホン酸、アミノ、
C1〜C4アルキルアミノ、ジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1
〜C4アルカノイルアミノ、C1〜C4アルカノイル(N−C1
〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルカンスルホンアミド
およびC1〜C4アルキルS(O)n-から選択され、その際、n
は0、1または2を表わし、 ただし、-NR3-に対する結合に対してオルト位置にヒ
ドロキシまたはカルボキシ置換基はないものとする]で
示される化合物またはその調剤学的に認容性の塩または
その生体内加水分解性エステルが提供する。
枝鎖置換基、たとえばメチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチルおよびイソブチルが含まれ
る。
チル、n−プロピル、イソプロピルまたはn−ブチルで
ある。有利にR2は水素またはメチルを表わし、特に有利
なR2はメチルである。
チル、n−プロピル、イソプロピルまたはn−ブチルで
ある。有利なR3は水素である。
ばフルオロ、ブロモまたはクロロ;シアノ;C1〜C4アル
キル、たとえばメチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピルまたはn−ブチル;ニトロ;ヒドロキシ;カルボ
キシ;C1〜C4アルコキシ、たとえばメトキシまたはエト
キシ;C1〜C4アルコキシカルボニル、たとえばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルおよびn−プロポキシ
カルボニル;アミノスルホニル;C1〜C4アルキルアミノ
スルホニルたとえばメチルアミノスルホニルおよびエチ
ルアミノスルホニル;ジ−C1〜C4アルキルアミノスルホ
ニル、たとえばジ−メチルアミノスルホニル、メチルエ
チルアミノスルホニルおよびジ−エチルアミノスルホニ
ル;カルバモイル;C1〜C4アルキルカルバモイル、たと
えばメチルカルバモイルまたはエチルカルバモイル;ジ
−C1〜C4アルキルカルバモイル、たとえばジメチルカル
バモイルまたはジエチルカルバモイル;トリフルオロメ
チル;スルホン酸;アミノ;C1〜C4アルキルアミノ、た
とえばメチルアミノまたはエチルアミノ;ジ−C1〜C4ア
ルキルアミノ、たとえばジメチルアミノまたはジエチル
アミノ;C1〜C4アルカノイルアミノ、たとえばアセトア
ミドまたはプロピオンアミド;C1〜C4アルカノイル(N-
C1〜C4アルキル)アミノ、たとえばN−メチルアセトア
ミド;C1〜C4アルカンスルホンアミド、たとえばメタン
スルホンアミド;およびC1〜C4アルキルS(O)n-、たとえ
ばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホ
ニルから選択される。
びR5が同じまたは異なり、水素、フルオロ、クロロ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、メトシキカルボニル、カルバ
モイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、
トリフルオロメチル、スルホン酸、メチルスルフィニ
ル、メチルスルホニル、メタンスルホンアミドまたはア
セトアミドから選択されるようなものである。
びR5の少なくとも一方が水素であるのが特に有利であ
る。
ロ、クロロ、メチル、メトキシ、シアノ、スルホン酸ま
たはメトキシカルボニルを表わし、R5が水素を表わすも
のである。
異性体の全ての形の式Iの化合物(その際、5位におけ
る絶対立体化学は式Iで示したものである)に及ぶ。結
合が楔形により表わされる場合、これは、3次元におい
て、結合が紙の前方に表われることを示し、かつ結合が
点線として表わされる場合、これは、3次元において、
結合が紙の後方にいくことを示す。式Iの化合物は、い
くつかの他の光学活性中心を、すなわち、基R1(R1が1
−ヒドロキシエチルまたは1−フルオロエチルである場
合)内に;6位に;1位に(R2がC1〜C4アルキルである場
合);およびピロリジン環の2′および4′位に有す
る: 有利な化合物は、β−ラクタム環プロトンが他方に関
してトランス配置にあるものである。R1は1−ヒドロキ
シエチルまたは1−フルオロエチルである場合、8−置
換基はR−配置を有することが有利である。さらに、化
合物の有利なクラスは、式III: [式中、R2、R3、R4およびR5は前記のものを表わす]
の化合物およびその調剤学的に認容性の塩およびその生
体内加水分解性エステルである。
物は1R配置の形にある。
に次の絶対立体化学を有するものである: 本発明の化合物の適当なクラスは、式IV: [式中、R3、R4およびR5は式Iに定義したものを表わ
す]の化合物およびその調剤学的に認容性の塩およびそ
の生体内加水分解性エステルである。
し、R4およびR5は同じまたは異なり、水素、フルオロ、
クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、メ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトシカルボニ
ル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、メタンスルホニル、トリフルオロメチル、ス
ルホン酸、メチルスルフィニル、メタンスルホンアミド
またはアセトアミドから選択されるようなものである。
方とも水素を表わし、R4は水素、カルボキシ、フルオ
ロ、クロロ、メチル、メトキシ、シアノ、スルホン酸ま
たはメトシキカルネボニルを表わすようなものである。
塩化水素塩、臭化水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩お
よびリン酸および硫酸とのから形成された塩が含まれ
る。適当な塩の他の態様において、アルカリ金属塩のよ
うな塩基性塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム
塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩または
マグネシウム塩、有機アミン塩、たとえばトリエチルア
ミン、モルホリン、N−メチルピペリジン、N−エチル
ピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジ
ベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、たとえばリシン
である。嫌疑を回避するために、1、2または3の塩形
成カチオンは、カルボン酸官能基の数および前記したカ
チオンの価に依存することができる。
カリウム塩である。しかし、製造の間に塩の単離を容易
にするために、調剤学的に認容性であってもまたは認容
性でなくても、選択された溶剤中にあまり溶けない塩が
有利である。
のエステルであり、このエステルは人体において加水分
解されて本来の化合物を製造する。このようなエステル
は、試験のもとでこの化合物を試験動物にたとえば静脈
内で投与し、引き続き試験動物の体液を試験することに
より同定することができる。カルボキシに対して適当な
生体内加水分解性エステルは、C1〜C6アルコキシメチル
エステル、たとえばメトキシメチル、C1〜C6アルカノイ
ルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメ
チル、フタリジルエステル、C3〜C8シクロアルコキシカ
ルボニルオキシ−C1〜C6アルキルエステル、たとえば1
−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル;C1〜
C3ジオキソレン−2−オンイルメチルエステル、たとえ
ば5−メチル−C1〜C3ジオキソレン−2−オンイルメチ
ル;およびC1〜C6アルコキシカルボニルオキシエチルエ
ステル、たとえば1−メトキシカルボニルオキシエチル
が含まれ、これは本発明の化合物におけるいかなるカル
ボキシ基でも形成されえる。ヒドロキシに対して適当な
生体内加水分解性エステルを形成する基は、アセチル、
プロピオニル、ピバロイル、C1〜C4アルコキシカルボニ
ル、たとえばエトキシカルボニルおよびフェニルアセチ
ルが含まれる。
ボキシ−5−ヒドロキシフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−4−クロロフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−6−クロロフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−イル
チオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカ
ルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−6−メタンスルホニルフェニルカルバモイル)
−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−4−フルオロフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−6−フルオロフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)−ピ
ロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3,4−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−
イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチ
ルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−4−ヒドロキシフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3,5−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−
イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチ
ルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(2−カル
バモイル−3−カルボキシフェニルカルバモイル)−ピ
ロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−4−カルバモイルフェニルカルバモイル)−ピ
ロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−カルバモイルフェニルカルバモイル)−ピ
ロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−アセトアミドフェニルカルバモイル)−ピ
ロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−4−アセトアミドフェニルカルバモイル)−ピ
ロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−メチルスルホンアミドフェニルカルバモイ
ル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン
酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−スルホフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−6−カルバモイルフェニルカルバモイル)−ピ
ロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−2−ジメチルアミノカルボニルフェニルカルバ
モイル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒ
ドロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カル
ボン酸、 (5R,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−イルチ
オ)−6−(1−ヒドロキシエチル)カルバペネム−3
−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−4−メチルフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−メチルフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−6−メチルフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−2−メトキシフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−4−メトキシフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−メトキシフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−6−メトキシフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−4,6−ジメトキシフェニルカルバモイル)−ピ
ロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−メトキシカルボニルフェニルカルバモイ
ル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン
酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−シアノフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−トリフルオロメチルフェニルカルバモイ
ル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン
酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−4,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−ピ
ロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−6−メチルスルフィニルフェニルカルバモイ
ル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン
酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−メチルスルホニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−フルオロフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−6−シアノフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシN′−メチルフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 およびその調剤学的に認容性の塩およびその生体内加
水分解性エステル。
ボキシ−5−メチルフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−メトキシフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−6−メトキシフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−メトキシカルボニルフェニルカルバモイ
ル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン
酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−シアノフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−6−クロロフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−イル
チオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカ
ルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−4−フルオロフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−6−フルオロフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3,4−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−
イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチ
ルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3,5−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−
イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチ
ルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カル
ボキシ−5−スルホフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 またはその調剤学的に認容性の塩。
その生体内加水分解性エステルを、ヒトを含めた動物の
治療的処理、特に感染の治療に使用するために、これは
通常、標準的調剤学的方法に従って、調剤学的組成物と
して調製される。
たはその調剤学的に認容性の塩またはその生体内加水分
解性エステルおよび調剤学的に認容性の担持剤とからな
る調剤学的組成物を提供する。
準的方法で投与することができる、つまり経口、直腸ま
たは腸管外投与により治療することが望ましい。この目
的のために、本発明の化合物は、公知の方法により、た
とえば錠剤、カプセル剤、水溶液または油状溶液または
懸濁液、エマルション、分散性パウダー、坐剤および注
射可能な水溶液または油状溶液または懸濁液の形に調製
される。
乾燥配合混合物として含有するバイアルに充填された乾
燥パウダーとして調製することができる。たとえば、本
発明による酸性化合物は、アルカリ金属炭酸塩または炭
酸水素塩と一緒に乾燥配合することもできる。本発明の
化合物の凍結乾燥調製剤は、単独でまたは標準の付形剤
との混合物としても可能である。標準の付形剤には、構
造成形剤、低温保護剤およびpH改質剤、たとえばマンニ
トール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、塩化
ナトリウム、デキストラン、スクロース、マルトース、
ゼラチン、ウシ血清アルブミン(BSA)、グリシン、マ
ンノース、リボース、ポリビニルピロリジン(PVP)、
セルロース誘導体、グルタミン、イノシトール、グルタ
ミン酸カリウム、エリトリトール、セリンおよび他のア
ミノ酸および緩衝剤、たとえばリン酸水素二ナトリウム
およびクエン酸カリウムが含まれる。
組成物は、他の臨床上有用な抗細菌剤(たとえばβ−ラ
クタムまたはアミノグリコシド)、β−ラクタマーゼの
阻害剤(たとえばクラブラン酸)、腎臓の管状遮断剤
(たとえばプロベネシッド)および代謝性酵素阻害剤
(たとえばデヒドロペプチダーゼの阻害剤、たとえばZ
−2−アシルアミノ−3−置換プロペノエーテス、たと
えばシラスタチン)および腎臓の対抗作用を減少させる
N−アシル化アミノ酸(たとえば欧州特許出願公開第17
8911号明細書参照)から選択された1種以上の公知の化
合物を含有させるかまたは併用投与させることもでき
る。
えば本発明の化合物100mg〜1gを含有する錠剤またはカ
プセル剤の形で経口投与に対して適当している。
化合物1〜50%w/wを含有する殺菌注射可能な静脈内、
皮下または筋肉内注射に対して適している。
な濃度、有利に1mg〜10mg/mlになるように0.9%の塩化
ナトリウム水溶液を添加することにより調製される組成
物の特別な例は、次のようなものである: 組成物1 例1の化合物 50mg 組成物2 例1の化合物 50mg グリシン 31mg 組成物のさらに特別な例は前記したようなものである
が、例1の化合物を例1〜37の化合物の一つに代える。
こされた感染に対抗するために、イミペデムの臨床的使
用に関係して本発明の化合物の作用の効能および持続期
間のための投与レベルに関して考慮されるイミペデムに
対して使用されるような通常の方法で、ヒトに投与する
ことができる。このように、それぞれの患者は、1日1
〜4回、有利に1〜2回で投与される本発明の化合物を
毎日0.05〜5g、有利に0.1〜2.5gで静脈内、皮下または
筋肉内投与される。静脈内、皮下または筋肉内投与はボ
ーラス注射の方法により行うこともできる。もう一つの
静脈内投与は、一定期間にわたり連続して注入すること
により行うこともできる。さらに、それぞれの患者は、
毎日の腸管外投与とほぼ同量の毎日の経口投与を受ける
ことができる。このように、適当な毎日の経口投与量
は、本発明の化合物0.05〜5gであり、この組成物は1日
1〜4回投与される。
の調剤学的に認容性の塩またはその生体内加水分解性エ
ステルの製造方法が提供され、この方法は、式V: [式中、R2、R4およびR5は前記したようなものを表わ
し(R4およびR5は適当な場合に保護されていてもよ
い);-COOR6および-COOR7はカルボキシまたは保護され
たカルボニルを表わし;R8は基R3またはアミノ保護基を
表わし;R9は水素またはアミノ保護基を表わし;R10は
基R1、保護された1−ヒドロキシエチルまたは保護され
たヒドロキシメチルを表わし、その際、少なくとも1つ
の保護基が存在する]で示される化合物を脱保護し、必
要な場合には、 (i)調剤学的に許容性の塩を形成させ、 (ii)生体内加水分解性エステルの形にエステル化する
ことよりなる。
の保護のために適当なものとして化学者に公知の基の全
てのものから選択することができ、通常の方法により導
入することができる。
除去のために適当なものとして化学者に公知のような通
常の方法により除去することができ、このような方法
は、分子中の基の妨害が最も少ない保護基の除去を行う
ように選択される。
である。
有利に使用される基が1〜4個の炭素原子を有すること
を示している。これは実施例では徹底されていないと解
される。保護基を除去するための方法の特別な例は、以
後同様に徹底されていないことが示される。具体的に記
載されていない保護基の使用および脱保護法は、もちろ
ん本発明の範囲内である。
式脂肪族アルコール、またはエステル形成シラノール
(前記のアルコールまたはシラノールは有利に1〜20個
の炭素原子を有する)の残基であることができる。
アルキル基(たとえば、イソプロピル、t−ブチル);
低級アルコキシ低級アルキル基(たとえばメトキシメチ
ル、エトキシメチル、イソブトキシメチル);低級脂肪
族アシルオキシ低級アルキル基、(たとえば、アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル);低級アルコキシカ
ルボニルオキシ基、(たとえば、1−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、1−エトキシカルボニルオキシエチ
ル);アリール低級アルキル基、(たとえば、p−メト
キシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジ
ル、ベンズヒドリルおよびフタリジル);トリ(低級ア
ルキル)シリル基、(たとえばトリメチルシリルおよび
t−ブチルジメチルシリル);トリ(低級アルキル)シ
リル低級アルキル基、(たとえばトリメチルシリルエチ
ル);およびC2〜C6アルケニル基(たとえばアリルおよ
びビニルエチル)が含まれる。
は、たとえば酸−、塩基−、金属−または酵素により触
媒される加水分解である。
ばアリル);低級アルカノイル基(たとえばアセチ
ル);低級アルコキシカルボニル基(たとえばt−ブト
キシカルボニル);低級アルケニルオキシカルボニル基
(たとえばアリルオキシカルボニル);アリール低級ア
ルコキシカルボニル基(たとえばベンゾイルオキシカル
ボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−
ニトロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジル
オキシカルボニル);トリ低級アルキルシリル(たとえ
ばトリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル)およ
びアリール低級アルキル(たとえばベンジル)基が含ま
れる。
えばベンジルおよび置換ベンジル、たとえばp−メトキ
シベンジル、ニトロベンジルおよび2,4−ジメトキシベ
ンジル、およびトリフェニルメチル);ジ−p−アニシ
ルメチルおよびフリルメチル基;低級アルコキシカルボ
ニル(たとえばt−ブトキシカルボニル);低級アルケ
ニルオキシカルボニル(たとえばアリルオキシカルボニ
ル);アリール低級アルコキシカルボニル基(たとえば
ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、
p−ニトロベンジルオキシカルボニル;トリアルキルシ
リル(たとえばトリメチルシリルおよびt−ブチルジメ
チルシリル);アルキリデン(たとえばメチリデン);
ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
方法は、たとえば、酸−、塩基−、金属−または酵素に
より触媒される加水分解、p−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルのようなグループに対して水素化およびo−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのようなグループに対し
て光分解が含まれる。
して有利な保護基は、アリールおよびp−ニトロベンジ
ルの基である。アリール基の除去のために適当な方法
は、二極性非プロトン性溶剤テトラヒドロフラン混合
物、たとえばジメチルスルホキシド/テトラヒドロフラ
ンまたは1,3−ジメチル−2−オキソ−テトラヒドロピ
リジン/テトラヒドロフランまたはアルコール/テトラ
ヒドロフラン混合物、たとえばイソプロピルアルコール
/テトラヒドロフランまたはエタノール/テトラヒドロ
フラン中で、有利に周囲温度で、テトラキス(トリフェ
ニルホスフィン)パラジウムを用いるパラジウム触媒お
よびメルドルムの酸(Meldrum′s acid)によるもので
ある。さらに、メチルアニリンはメルドルムの酸に代わ
ってジクロロメタン中で使用することができる。このよ
うな条件は、ナトリウム塩、たとえばナトリウム2−エ
チルヘキサノエートの添加によるナトリウム塩の沈殿に
より生成物の単離を考慮している。
ウム触媒を用いた水素化である。
化合物は次のように製造することができる: a)式VIおよび式VII: [式中、R2、R4〜R10は前記したものを表わし、Lは
脱離基を表わす]で示される化合物を反応させ、 b)式VIII: [式中、R2、R4〜R10は前記したものを表わし、R11〜
R13は相互に無関係に、C1〜C6アルコキシ、アリールオ
キシ、ジ−C1〜C6アルキルアミノおよびジアリールアミ
ノを表わすか、またはR11〜R13のそれぞれ2つはo−フ
ェニレンジオキシを表わし;R11〜R13の一つはC1〜C4ア
ルキル、アリル、ベンジルまたはフェニルを表わし、お
よび他の2つは相互に無関係にC1〜C4アルキル、トリフ
ルオロメチルまたはフェニルから選択され、その際、全
てのフェニル基は場合によりC1〜C3アルキルまたはC1〜
C3アルコキシで置換されていてもよく、およびその際、
全ての置換基は場合により保護されていてもよい]で示
される化合物を環化し、およびその後、必要な場合に、 (i)全ての保護基が除去され; (ii)調剤学的に許容性の塩を形成し; (iii)エステル化して生体内加水分解性エステルを形
成させることよりなる。
エステル、たとえばスルホネート(たとえばC1〜C6アル
カンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニ
ルオキシ)、リン酸エステル(たとえばジアリールリン
酸エステル、たとえばジフェニルリン酸エステル)また
はLはハリド(たとえばクロリド)である。もう一つの
Lはスルホキシド、たとえば−SOCH=CH−NHCOCH3であ
り、これらは容易に置き替えられる。有利なLはジフェ
ニルリン酸エステル(-OP(O)(OPh)2)である。
中で公知である(たとえば欧州特許第126587号、同第16
0391号、同第243686号および同第343499号明細書参
照)。
に、塩基、たとえば有機アミン、たとえばジイソプロピ
ルエチルアミンまたは非有機塩基、たとえばアルカリ金
属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在で実施される。
この反応は、通常−25℃〜周囲温度の間の温度で、有利
に約−20℃で実施される。この反応は、一般的に有機溶
剤、たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミ
ド中で実施される。この反応は、一般に同様の反応につ
いて文献中に記載されたと同様の方法で実施される。
様である。
し、R14は保護基、たとえばC1〜C6アルカノイル、C1〜C
6アルコキシカルボニルまたはベンゾイルを表わす]で
示される化合物を脱保護することにより製造される。R
14の有利な値はアセチルおよびt−ブトキシカルボニル
である。式IXの化合物は、脱保護の標準的方法により、
式VIIの化合物に変換することができ、たとえばアセチ
ル基は、水性アルコールまたはアルケノール、たとえば
アリルアルコール中で塩基性加水分解により除去するこ
とができる。
である。
の化合物の活性化された誘導体と、式XI: [式中、R4〜R6、R8、R9およびR14は前記したものを
表わす]で示される化合物との反応により製造すること
ができる。式Xの化合物の活性化された誘導体は、酸ハ
ロゲン化物無水物および活性化されたエステル、たとえ
ば1H−ベンゾ[1.2.3]トリアゾール−1−イル、ペン
タフルオロフェニルおよび2,4,5−トリクロロフェニル
エステルまたは(X)に相応するチオカルボン酸のベン
ズイミダゾール−2−イルエステルが含まれる。式Xお
よび式XIの化合物の反応は、標準的方法で、たとえばウ
ィルスマイヤー試薬(これは(X)の反応性誘導体から
その場で生成される)の存在で、−30〜25℃、有利に−
20〜5℃の範囲内の温度で実施される。
方法により、たとえば後に記載する例の方法、欧州特許
出願公開第126587号明細書に記載の方法またはこれと類
似かまたは同様の方法により製造することができる。
無関係にC1〜C6アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、n−プロポキシまたはn−ブトキ
シ;アリールオキシ、たとえば場合によりフェノキシ;
ジ−C1〜C6アルキルアミノ、たとえばジメチルアミノま
たはジエチルアミノ;ジアリールアミノ、たとえばジフ
ェニルアミノまたはR11〜R13の2つともo−フェニレン
ジオキシである。R11〜R13のそれぞれの有利なものは同
じ値を有し、C1〜C6アルコキシ、たとえばメトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシまたはn−ブトキシまたはフェ
ノキシである。
分野で公知の通常の条件下で環化される。一般的な条件
は、主に不活性の有機溶剤、たとえばトルエン、キシレ
ンまたは酢酸エチル中で、60〜150℃の範囲内の温度で
加熱される。一般的に、この反応は、窒素の雰囲気中で
実施され、ラジカルスカベンジャー、たとえばヒドロキ
ノンの存在で行われる。
VIIIの化合物は通常、式XIIおよび式XIII: [式中、R2およびR4〜R13は前記したものを表わす]
で示される化合物との反応により製造される。式XIIIの
化合物は、有利にホスフィットまたはこのような化合物
の官能性の類似物である。
機溶剤、たとえばトルエン、キシレン、酢酸エチル、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジ
メチルホルムアミド中で実施される。一般に、この反応
は60〜150℃の高めた温度で実施される。
法により製造することができる。たとえば式XIIの化合
物は式XIV: [式中、R2、R4〜R6およびR8〜R10は前記したものを
表わす]で示される化合物を、式XV: Cl-CO-COOR7 (XV) [式中、R7は前記したものを表わす]で示される化合
物を用いてアシル化により製造することができる。
される化合物の反応により製造することができる。この
式XVIの化合物はこの分野で公知であり、式VIIの化合物
と、この分野で公知の通常のアシル化法のもとで反応さ
せることができる。
れ自体本発明のもう一つの態様である。
例示のために記載する。
有効な抗細菌剤であり、この抗細菌剤は、発病学的細菌
に対する活性をスクリーンするために用いられる試験管
内で標準的な実験室微生物、グラム陰性およびグラム陽
性の両方に対して広い範囲の活性を有する。特別な化合
物の抗細菌性スペクトルおよび効能は標準的な試験シス
テムにおいて測定することができる。特に、本発明のカ
ルバペネムはβ−ラクタマーゼに対して良好な安定性を
示し、特に動物体内で良好な脱離半減期を有する。全般
的な化合物において、イミペネムを上回る明らかな改善
が見られた。
生体内でも証明することができる。
較的無毒であることが見出され、この普遍化は本発明の
化合物についても当てはまる。本発明により示される化
合物は、細菌性感染に対する保護を提供するために必要
な量の過剰量でマウスに投与され、投与された化合物に
起因する明らかな毒性の症状または副作用が見られなか
った。
試験システムについて診断感受性試験(Diagnostic Sen
sitivity Test)を用いて得られた。この抗細菌活性は
最低阻害濃度(MIC)の用語で示され、これは104CFU/
スポットの植込数を有する寒天希釈技術により測定され
た。
た; (b) アリルオキシとはプロペン−1−イルオキシ基
−OCH2CH=CH2を表わす; (c) THFはテトラヒドロフランを表わす; (d) DMFはジメチルホルムアミドを表わす; (e) メルドルムの酸は2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−4,6−ジオンを表わす; (f) 溶剤の蒸発は減圧下で実施された; (g) EtOAcは酢酸エチルを表わす; (h) EEDQはN−エトキシカルボニル−2−エトキシ
−1,2−ジヒドロキノリン; (i) DMSOはジメチルスルホキシドを表わす; (j) DDCIはジシクロヘキシルカルボジイミドを表わ
す; (k) NMRスペクトル中のピーク箇所はDMSO−d6およ
び酢酸−d4中で測定され、DMSOと酢酸の割合に著しく依
存する。
キシ−5−ヒドロキシフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イル−チオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナ
トリウム塩 DMF(8ml)およびTHF(4ml)の混合物中のアリル(1
R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキシ−
カルボニル−2−(3−アリルオキシ−5−アリルオキ
シカルボニルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−
イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチ
ルカルバペネム−3−カルボキシレート(500mg、0.72m
M)および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオ
ン(メルドルムの酸、829mg、5.75mM)の溶液に、アル
ゴン雰囲気下で、テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(83mg、0.072mM)を添加した。この溶
液をアルゴン下で光から保護しながら2時間撹拌した。
この溶液をジエチルエーテル(40ml)で希釈し、生じた
沈殿物を遠心分離し、上澄液を除去した。この生成物を
エーテル中に再懸濁させることで洗浄し、引き続き遠心
分離し、最終的に高真空下で乾燥した。この粗製生成物
を水(10ml)に溶かし、pHをNaHCO3を用いて6.8に調節
した。濾過した後、この溶液をDiai on CHP20P樹脂のク
ロマトグラフィーにかけ、フラクションを好適に合せ、
目的生成物が得られた(66%)。
(m,部分的に不明瞭、1H)、2.79(m,1H)、3.03(dd,1
H)、3.22(dd,1H)、3.38(q,1H)、3.57(dd,1H)、
3.82(q,1H)、3.99(q,1H)、4.19(dd+m,2H)、7.13
(t,1H)、7.44(t,1H)、7.65(t,1H)。
M)をDMF(55ml)中に溶かし、無水K2CO3(11.78g、76.
5mM)を撹拌しながら添加した。臭素化アリル(5.4ml、
62.4mM)を装入し、この混合物を周囲温度で18時間攪拌
した。溶剤を蒸発により除去し、残分を水で処理し、pH
を5.5に調節し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合
せた抽出液を水性NaH2PO4、水、食塩水で洗浄し、MgSO4
で乾燥した。蒸発させた後の残分を石油/EtOAc(10:1)
の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィー
にかけると、アリル3−アリルオキシ−5−ニトロベン
ゾエート(5.94g、90%)が生じた。
31〜5.52(m,4H)、5.94〜6.14(m,2H)、7.92(m,2
H)、8.46(t,1H)。
に溶かし、SnCl2・2H2O(13.7g、6.1mM)の懸濁液に添
加し、酢酸エチル(35ml)中でアルゴン下で還流下で加
熱した。この混合物を4時間加熱還流させ、冷却し、88
0アンモニア(20ml)と水(20ml)との混合物に注ぎ込
んだ。有機相を分離し、酢酸エチルを用いてさらに3回
抽出した。合せた抽出液を希アンモニア水、水および食
塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させるとアリル
3−アリルオキシ−5−アミノベンゾエート(1.53g、8
6%)の黄色の油状物が得られた。
78(dt,2H)、5.25〜5.44(m,4H)、5.96〜6.12(m,2
H)、6.43(dt,1H)、7.00(m,2H)。
−カルボキシ−ピロリジンのシクロヘキシルアミン塩
(5.6g、15mM)を酢酸エチル中に懸濁させ、引き続き2M
HCl(20mlおよび10ml)、水および食塩水で振出し、酢
酸エチル層をMgSO4で乾燥させた。蒸留により遊離酸が
生じた。ビルスマイヤー試薬(Vilsmeier reagent)
を、ジクロロメタン(20ml)中のジメチルホルムアミド
(0.51ml、6.6mM)をアルゴン下で、ジクロロメタン(5
ml)中の塩化オキサリル(0.52ml、6mM)を用いて、30
分間処理することにより製造した。ジクロロメタン(7m
l)中の4−アセチルチオ−1−アリルオキシカルボニ
ル−2−カルボキシピロリジン(1.64g、6mM)をこれに
少しずつ添加し、引き続きジクロロメタン(3ml)中の
N−メチルモルホリン(0.79ml、7.2mM)を添加し、−1
0℃で30分間連続して攪拌した。−20℃に冷却した後、
ジクロロメタン(15ml)中に溶かしたアリル3−アリル
オキシ−5−アミノベンゾエート(1.39g、5.9mM)+N
−メチルモルホリン(0.79ml、7.2mM)を滴加した。こ
の温度を0℃に上昇させ、この反応物を18時間保存し
た。ジクロロメタン(100ml)で希釈した後、この混合
物を2M HCl、H2O、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、蒸発させた。粗製材料を、ジクロロメタン中の石油
の勾配(3:1〜2:1)を用いるシリカの中圧クロマトグラ
フィーにより精製すると、(2S,4S)−1−アリルオキ
シ−カルボニル−2−(3−アリルオキシ−5−アリル
オキシカルボニルフェニルカルバモイル)ピロリジン−
4−イルチオアセテートがゴム状物(2.37g、81%)と
して生じた。
9(dd,1H)、4.03(q,1H)、4.13(dd,1H)、4.55(t,
部分的に不明瞭、1H)、4.58(dt,2H)、4.68(dt,2
H)、4.81(dt,2H)、5.23〜5.49(m,6H)、5.84〜6.15
(m,3H)、7.36(t,1H)、7.57(t,1H)、7.66(t,1
H)、9.10(br,1H)。
ルボニル−2−(3−アリルオキシ−5−アリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル)ピロリジン(1.89
g、3.9mM)をアリルアルコール(25ml)中に溶かし、こ
の溶液をアンゴンでフラッシュした。1M水酸化ナトリウ
ム(4ml、4mM)を添加し、この混合物を周囲温度で2時
間攪拌し、次いで蒸発乾燥した。この残分を酢酸エチル
(100ml)に取り、2M HCl、水、NaHCO3、食塩水で洗浄
し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させると(2S,4S)−1−
アリルオキシカルボニル−2−(3−アリルオキシ−5
−アリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル)−ピ
ロリジン−4−イルチオールが、ゴム状物(1.57g、76
%)として生じた。粗製材料を次の工程で使用した。
1−メチル−2−ジフェニルホスホリルオキシカルバペ
ネム−3−カルボキシレート(1.5g、3mM)の溶液を、
無水アセトニトリル(18ml)中にアルゴン下で溶かし、
−20℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.63m
l、3.6mM)を添加し、引き続き、アセトニトリル(12m
l)中の(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(3−アリルオキシ−5−アリルオキシ−カルボニルフ
ェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イル−チオール
(1.57g、3.5mM)を滴加した。次いで、この反応混合物
を、−20℃で3日間保存した。溶剤を蒸発させ、残分を
勾配溶離(ジクロロメタン/酢酸エチル40:60〜70:30)
を用いるシリカの中圧クロマトグラフィーにより精製す
ると、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−
アリルオキシカルボニル−(3−アリルオキシ−5−ア
リルオキシカルボニルフェニルカルバモイル)ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボキシレートがゴム
状物(1.25g、60%)として生じた。
(br,2H)、3.26、3.31(dd重複、m,2H)、3.46(m,1
H)、3.79(q,1H)、4.01(dd,1H)、4.19〜4.29(m,2
H)、4.50〜4.78(m,9H)、5.19〜5.46(m,8H)、5.83
〜6.12(m,4H)、7.36(br s,1H)、7.64(m,2H)、9.0
0(br,1H)。
ル)−1−メチル−2−ジフェニル−ホスホリルオキシ
−カルバペネム−3−カルボキシレートは次のように製
造された。
ル)−1メチル−2−オキシカルバペナム−3−カルボ
キシレート(2.66mmol)[アリル2−ジアゾ−3−オキ
ソ−4−メチル−4−(3−(1−ヒドロキシエチル)
−2−オキソアゼチジン−4−イル)ブタノエートおよ
びロジウムオクタノエートからその場で製造:欧州特許
出願公開第208889号明細書参照]およびジイソプロピル
エチルアミン(アセトニトリル中1.1当量)の溶液に0
℃で、アルゴン雰囲気下で、ジフェニルクロロホスフェ
ート(1.1当量)を添加した。この溶液を周囲温度で30
分間攪拌すると、相応する2−ジフェニルホスホリルオ
キシカルバペネムが生じた。
ボキシ−4−クロロフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、例1と同様の方法で製造するが、パラジウム触
媒の添加の後にこの溶液を穏やかに温め、触媒を溶解さ
せ、アルゴン下で光から保護しながら1時間攪拌した。
THF中のナトリウム2−エチルヘキサノエートの溶液を
添加し、合せた溶液を強力に攪拌しながら、THFに注ぎ
込んだ。生じた沈殿物を遠心分離し、上澄液を除去し
た。この生成物をTHF中に2回再懸濁させることにより
洗浄し、引き続き遠心分離し、最終的に高真空下で乾燥
させると、目的化合物が生じた。
(m,不明瞭、1H)、2.73(m,不明瞭,1H)、2.95(dd,1
H)、3.21(dd,1H)、3.40(m,1H)、3.54(dd,1H)、
3.78(q,1H)、3.99(t,1H)、4.11(t,1H)、4.18(d
d,1H)、7.41(d,1H)、7.75(dd,1H)、8.06(d,1
H)。
(Na2塩)+ 出発材料を次のように製造した: 2−クロロ−5−ニトロ安息香酸を、主に例1と同様
にアリル化するが、最終的な抽出溶剤がトルエンであ
り、アリル2−クロロ−5−ニトロベンゾエートが生じ
た。
H)、5.96〜6.15(m,1H)、7.66(d,1H)、8.27(dd,1
H)、8.72(d,1H)。
シールしながら還流させて、溶液を生じさせた。熱を除
去し、エタノール中の前記のニトロ化合物を添加した。
次に、還流を3時間続け、この混合物を冷却し、溶剤を
除去した。残分を酢酸エチルに溶かし、880アンモニア
で塩基性になるまで処理した。有機相を沈殿したスズ塩
からデカントし、このスラリーをさらに溶剤を用いて同
様に再抽出した。次に、合せた有機相を希アンモニア、
水および食塩水で洗浄し、その後MgSO4で乾燥させた。
27〜5.47(m,2H)、5.93〜6.13(m,1H)、6.73(dd,1
H)、7.15(d,1H)、7.24(d,1H)。
させ、ジクロロメタン/ジエチルエーテル(100:0〜95:
5)の勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製する
と、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(3−アリルオキシカルボニル−4−クロロフェニルカ
ルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセテートが生
じた。
9(dd,1H)、4.03(q,1H)、4.13(dd,1H)、4.55(t,1
H)、4.66(dt,2H)、4.83(dt,2H)、5.24〜5.47(m,4
H)、5.85〜6.02(m,2H)、7.36(d,1H)、7.70(dd,1
H)、7.92(d,1H)、9.32(br,1H)。
し、例1と同様にカルバペネムホスフェートと縮合さ
せ、ジクロロメタンから酢酸エチルまでの勾配溶離を用
いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリル(1
R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキシカ
ルボニル−2−(3−アリルオキシカルボニル−4−ク
ロロフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−イルチ
オ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカル
バペネム−3−カルボキシレートが生じた。
(br,2H)、3.25(dd重複m,2H)、3.48(m,1H)、3.80
(q,1H)、3.98(dd,1H)、4.20〜4.31(dd重複q,2
H)、4.52(t,1H)、4.51〜476(m,4H)、4.83(dt,2
H)、5.20〜5.47(m,6H)、5.85〜6.11(m,3H)、7.39
(d,1H)、7.77(dd,1H)、7.99(d,1H)、9.05(br,1
H)。
ボキシ−2−クロロフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イル−チオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリ
ウム塩を例2の方法を用いて製造した。
H)、1.82(m不明瞭,1H)、2.70(dd重複m,2H)、3.22
(dd,1H)、3.35〜3.60(重複m,3H)、3.95〜4.08(重
複m,2H)、4.16(dd,1H)、7.57(d,1H)、7.69(dd,1
H)、8.36(d,1H)。
(Na2塩)+。
同様にアリル化すると4−クロロ−3−ニトロベンゾエ
ートが生じた。
H)、5.94〜6.13(m,1H)、7.50(d,1H)、8.18(dd,1
H)、8.52(d,1H)。
ル3−アミノ−4−クロロベンゾエートが生じた。
25〜5.44(m,2H)、5.92〜6.11(m,1H)、7.30(d,1
H)、7.38(dd,1H)、7.47(d,1H)。
クロロメタン/ジエチルエーテル(100:0〜95:5)の勾
配を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、(2
S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−(5−アリ
ルオキシカルボニル−2−クロロフェニルカルバモイ
ル)ピロリジン−4−イルチオアセテートが生じた。
6(br,1H)、3.43(dd,1H)、4.04(q,1H)、4.16(dd,
1H)、4.61(t,1H)、4.66(dt,2H)、4.82(dt,2H)、
5.21〜5.45(m,4H)、5.84〜6.11(m,2H)、7.45(d,1
H)、7.77(dd,1H)、9.00(d,1H)、9.08(br,1H)。
例1と同様にカルバペネムホスフェートと縮合させ、ジ
クロロメタンから酢酸エチルへの勾配溶離を用いるクロ
マトグラフィーにより精製すると、アリル(1R,5S,6S,8
R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキシ−2−(5−
アリルオキシカルボニル−2−クロロフェニルカルバモ
イル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボキ
シレートが生じた。
(br,2H)、3.24(dd重複m,2H)、3.88(q,1H)、4.08
(m,1H)、4.19〜4.40(dd重複q,2H)、4.60(t,1H)、
4.67(m,4H)、4.82(dt,2H)、5.18〜5.45(m,6H)、
5.82〜6.01(m,3H)、7.44(d,1H)、7.76(dd,1H)、
9.04(d,1H)、8.98(br,1H)。
ボキシフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチ
オ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカル
バペネム−3−カルボン酸、二ナトリウム塩を、例2の
方法を用いて製造するがDMSOとTHFとの混合物を使用し
た。
(m不明瞭,1H)、2.85(m,1H)、3.10(dd,1H)、3.23
(dd,1H)、3.40(d,1H)、3.66(dd,1H)、3.89(q,1
H)、3.99(t,1H)、4.21(dd,1H)、4.27(t,1H)、7.
46(t,1H)、7.71(d,1H)、7.86(d,1H)、8.27(s,1
H)。
+ 出発物質は次のように製造された: 3−ニトロ安息香酸を主に例1と同様にアリル化する
が、最終的な抽出溶剤はジエチルエーテルを使用し、ア
リル3−ニトロベンゾエートが生じた。
H)、5.96〜6.17(m,1H)、7.66(t,1H)、8.41(td,2
H)、8.88(t,1H)。
メタノールを使用し、アリル3−アミノベンゾエートが
生じた。
34〜5.44(m,2H)、5.93〜6.09(m,1H)、6.86(dm,1
H)、7.21(t,1H)、7.37(t,1H)、7.45(dt,1H)。
ルボニル−2−カルボキシピロリジン(2.54g、9.3m
M)、アリル3−アミノベンゾエート(1.5g、8.5mM)、
および2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−
ジヒドロキノリン(2.72g、11mM)を、トルエン(50m
l)に溶かし、18時間周囲温度で攪拌した。この反応混
合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、2M HCl(3×30m
l)、水、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。MgSO4で
乾燥し、蒸発させると(2S,4S)−4−アセチルチオ−
1−アリルオキシカルボニル−2−(3−アリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル)ピロリジンが、この
状態で次の作業のために十分な純度のゴム状物(3.7g、
100%)として生じた。
0(dd,1H)、4.03(q,1H)、4.13(dd,1H)、4.57(t,1
H)、4.66(dm,2H)、4.82(dt,2H)、5.23〜5.46(m,4
H)、5.86〜6.12(m,2H)、7.41(t,1H)、7.82(d,1
H)、7.91(d,1H)、8.07(t,1H)9.18(br,1H)。
し、例1と同様にカルバペネムホスフェートと縮合さ
せ、ジクロロメタンから酢酸エチル/ジクロロメタン1:
1の勾配溶離を用いるクロマトグラフィーにより精製す
ると、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−
アリルオキシカルボニル−2−(3−アリルオキシカル
ボニルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチ
オ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカル
バペネム−3−カルボキシレートが生じた。
(br,2H)、3.26、3.28(dd重複m,2H)、3.48(m,1
H)、3.81(q,1H)、4.01(dd,1H)、4.22〜4.32(m,2
H)、4.54(t,1H)、4.62〜4.75(m,4H)、4.82(m,2
H)、5.19〜5.45(m,8H)、5.82〜6.10(m,4H)、7.41
(d,1H)、7.81(d,1H)、7.92(dm,1H)、8.11(t,1
H)、8.98(br,1H)。
ボキシ−6−メタンスルホニルフェニルカルバモイル)
−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸二
ナトリウム塩を、例1に記載したと同様に、適当に保護
されたカルバペネムから製造した。
(q,1H)、2.75(m,部分的に不明瞭、1H)、2.87(dd,1
H)、3.22(s,3H)、3.25(dd,部分的に不明瞭、1H)、
3.44(q,1H)、3.62(dd,1H)、3.75(q,1H)、4.03
(q,1H)、4.16〜4.23(m,2H)、7.90(dd,1H)、8.17
(d,1H)、9.00(d,1H)。
塩)+ 出発材料は次のように製造した: 4−メタンスルホニル−3−ニトロ安息香酸を、主に
例1と同様にアリル化するが、粗製主成物をジクロロメ
タンからジクロロメタン/ジエチルエーテル9:1までの
勾配を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製す
ると、アリル4−メタンスルホニル−3−ニトロベンゾ
エートが生じた。
0〜5.49(m,2H)、5.96〜6.12(m,1H)、8.29(d,1
H)、8.40〜8.46(m,2H)。
し、アリル3−アミノ−4−メタンスルホニルベンゾエ
ートが生じた。
5(br,2H)、5.29〜5.44(m,2H)、5.95〜6.11(m,1
H)、7.46(m,2H)、7.81(d,1H)。
せ、ジクロロメタン/ジエチルエーテル(100:0〜90:1
0)の勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製する
と、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(5−アリルオキシカルボニル−2−メタンスルホニル
フェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセ
テートが生じた。
(m,1H)、3.11(s,3H)、3.51(dd,1H)、4.00〜4.18
(m,2H)、4.53(dd,1H)、4.65(2m,2H)、4.87(dt,2
H)、5.23〜5.47(m,4H)、5.83〜6.13(m,2H)、7.93
(dd,1H)、8.03(d,1H)、9.09(br s,1H)。
例1と同様にカルバペネムホスフェートと縮合させ、ジ
クロロメタンから酢酸エチルへの勾配溶離剤を用いるク
ロマトグラフィーにより精製すると、アリル(1R,5S,6
S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキシカルボニ
ル−2−(5−アリルオキシカルボニル−2−メタンス
ルホニルホスフィニルカルバモイル)ピロリジン−4−
イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチ
ルカルバペネム−3−カルボキシレートが生じた。
(m,1H)、2.75(br,1H)、3.08(s,3H)、3.23(dd重
複m,2H)、3.55(dd,1H)、3.85〜4.08(m,2H)、4.19
〜4.28(m,2H)、4.53〜4.68(m,5H)、4.86(dt,2
H)、5.17〜5.47(m,6H)、5.79〜6.12(m,3H)、7.92
(dd,1H)、8.00(d,1H)、9.16(br s,1H)、10.14(b
r,1H)。
ボキシ−4−フルオロフェニルカルバモイル)ピロリジ
ン−4−イル−チオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸 アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1′−ア
リルオキシカルボニル−2′−(3−アリルオキシカル
ボニル−4−フルオロフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボキシレート(19
9mg、0.3mM)および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
4,6−ジオン(メルドルムの酸、259mg、1.8mM)のDMF
(1.5ml)中の溶液に、アルゴン雰囲気下で、THF(0.1
m)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(10mg、0.09mM)を添加した。この溶液をアルゴン
下で2時間攪拌し、THF(0.1ml)中のテトラキス(トリ
フェニルルホスフィン)パラジウム(5mg、0.0045mM)
を添加した。30分間攪拌した後、THF(3ml)およびエー
テル(9ml)を添加し、生じた固体を濾別し、エーテル
(9ml)で洗浄し、高真空下で乾燥させると目的生成物
(72mg、49%)が生じた。
(m,部分的に不明瞭1H)、2.91(m,部分的に不明瞭1
H)、3.13(dd,1H)、3.36(dd,1H)、3.55(dq,1H)、
3.73(dd,1H)、3.95(m,1H)、4.12(m,1H)、4.29(d
d,1H)、4.34(dd,1H)、7.40(dd,1H)、7.98(m,1
H)、8.32(dd,1H)。
M)をDMF(45ml)中に溶かし、無水K2CO3(4.65g、33.7
mM)を攪拌しながら添加した。臭化アリル(2.38ml)、
28.1mM)を添加し、この混合物を18時間周囲温度で攪拌
し、その後、水(450ml)に注ぎ込み、ジエチルエーテ
ル(3×100ml)で抽出した。合せた抽出液をMgSO4で乾
燥し、蒸発させると、黄色の油状物(5.4g)が生じた。
この油状物を、酢酸エチル/ヘキサン(12.5:87.5)の
混合物で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精
製すると、アリル2−フルオロ−5−ニトロベンゾエー
ト(4.64g、92%)が生じた。
H)、5.90〜6.10(m,1H)、7.32(t,1H)、8.38〜8.46
(m,1H)、8.86(dd,1H)。
ml)中に溶かし、濃塩酸(9ml)中の塩化スズ二水和物
(9.89g、43.76mM)を、攪拌溶液に5℃〜15℃の間の温
度が維持されるまで添加した。次いでこの混合物を周囲
温度で一晩中攪拌し、その後水(200ml)に注ぎ込み、
固体NaHCO3(17.6g)でpH6に中和した。この混合物をク
ロロホルム(3×200ml)で抽出し、合せた抽出液をMgS
O4で乾燥し、蒸発させるとアリル5−アミノ−2−フル
オロベンゾエート(2.09g、98%)が黄色油状物として
生じた。
5.25〜5.48(m,2H)、5.93〜6.12(m,1H)、6.78(ddd,
1H)、6.93(dd,1H)、7.20(dd,1H)。
この生成物を酢酸エチル/ヘキサン(42.5:57.5)を用
いるシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、
(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−(3−
アリルオキシカルボニル−4−フルオロフェニルカルバ
モイル)ピロリジン−4−イルチオアセテートが生じ
た。
H)、3.40(d,1H)、3.98〜4.20(m,2H)、4.56(t,1
H)、4.67(dt,2H)、4.84(dt,2H)、5.20〜5.50(m,4
H)、5.83〜6.12(m,2H)、7.10(dd,1H)、7.80〜7.89
(m,1H)、7.93(dd,1H)、8.90〜9.40(br s,1H)。
−アリルオキシカルボニル−4−フルオロフェニルカル
バモイル)−ピロリジン−4−イルチオアセテート(1.
33g、2.96mM)をアリルアルコール(30ml)中に溶か
し、この溶液をアルゴンでフラッシュした。1M水酸化ナ
トリウム(3.1ml、3.1mM)を添加し、この混合物を周囲
温度で30分間攪拌し、酢酸(0.3ml)で処理し、さらに
5分間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。この残分を酢酸
エチル(60ml)に取り、飽和水性NaHCO3(60ml)、食塩
水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させると(2S,4
S)−1−アリルオキシカルボニル−2−(3−アリル
オキシカルボニル−4−フルオロフェニルカルバモイ
ル)ピロリジン−4−イルチオールが、ゴム状物(1.07
g、89%)として生じた。この粗製材料をそれ自体次の
工程で使用された。
トと縮合させ、この生成物を酢酸エチル/ジクロロメタ
ン(75:25)で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製すると、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−2−(1−アリルオキシカルボニル−2−(3−
カルボキシ−4−フルオロフェニルカルバモイル)−ピ
ロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルパペネム−3−カルボキシレート
が生じた。
〜2.80(br,2H)、3.24〜3.28(m,2H)、3.40〜3.58(b
r,1H)、3.80(dq,1H)、3.99(dd,1H)、4.19〜4.33
(m,2H)、4.53(t,1H)、4.59〜4.77(m,4H)、4.77〜
4.88(m,2H)、5.17〜5.50(m,6H)、5.80〜6.13(m,3
H)、7.10(dd,1H)、7.82〜7.95(m,1H)、8.00(dd,1
H)、8.70〜9.20(br s,1H)。
ボキシ−2−フルオロフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イル−チオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸を、例
6と同様に適当に保護されたカルバペネムから製造し
た。
(m,1H)、2.80〜2.93(m,2H)、3.36(dd,1H)、3.58
(m,1H)、3.66(dd,1H)、3.81(m,1H)、4.09(dq,1
H)、4.21(m,1H)、4.31(dd,1H)、7.56(dd,1H)、
8.07(m,1H)、8.90(d,1H)。
アリル化し、アリル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエ
ートが生じた。
H)、5.95〜6.14(m,1H)、7.40(dd,1H)、8.30〜8.38
(m,1H)、8.76(dd,1H)。
してメタノールを使用すると、アリル3−アミノ−4−
フルオロベンゾエートが生じた。
25〜5.44(m,2H)、5.96〜6.09(m,1H)、7.02(dd,1
H)、7.41〜7.54(m,2H)。
させた、この生成物を酢酸エチル/ヘキサン(50:50)
を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製する
と、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(5−アリルオキシカルボニル−2−フルオロフェニル
カルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセテートが
生じた。
0(dd,1H)、3.98〜4.20(m,2H)、4.60(t,1H)、4.67
(dt,2H)、4.82(dt,2H)、5.2〜5.5(m,4H)、5.8〜
6.15(m,2H)、7.16(dd,1H)、7.83(ddd,1H)、8.97
(dd,1H)、9.27(br,1H)。
し、例6と同様にカルバペネムホスフェートを用いて縮
合させ、この生成物をクロマトグラフィー(酢酸エチル
で溶離)により精製すると、アリル(1R,5S,6S,8R,2′
S,4′S)−2−(1−アリルオキシカルボニル−2−
(5−アリルオキシカルボニル−2−フルオロフェニル
カルバモイル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−
3−カルボキシレートが生じた。
明瞭1H)、2.78(m,1H)、3.22(dd,1H)、3.26(m,1
H)、3.52(m,1H)、3.83〜4.03(m,2H)、4.09(dd,1
H)、4.22(m,1H)、4.53(m,1H)、4.53〜4.65(m,4
H)、4.80(dt,2H)、5.05〜5.43(m,6H)、5.73〜5.98
(m,2H)、5.98〜6.09(m,1H)、7.38(dd,1H)、7.78
(br s,1H)、8.49(m,1H)、8.62(d,1H)。
ボキシ−2,4−ジフルオロフェニルカルバモイルピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸は、例7と
同様に適当に保護されたカルバペネムから製造された。
1.99(m,部分的に不明瞭1H)、2.81〜3.07(m,1H)、3.
05(dd,1H)、3.37(dd,1H)、3.56(m,1H)、3.75(d
d,1H)、3.92(q,1H)、4.10(dq,1H)、4.29〜4.38
(m,2H)、7.22(t,1H)、8.07(m,1H)。
様にアリル化すると、アリル2,6−ジフルオロ−3−ニ
トロベンゾエートが生じた。
H)、5.95〜6.03(m,1H)、7.09〜7.27(ddd,1H)、8.2
2〜8.27(ddd,1H)。
ルを溶剤として使用し、アリル3−アミノ−2,6−ジフ
ルオロベンゾエートが生じた。
H)、5.95〜6.09(m,1H)、6.77〜6.86(m,2H)。
酢酸エチル/ヘキサン(40:60)で溶離するクロマトグ
ラフィーにより精製すると、(2S,4S)−1−アリルオ
キシカルボニル−2−(3−アリルオキシカルボニル−
2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)ピロリジン−
4−イルチオアセテートが生じた。
0(dd,1H)、3.95〜4.19(m,2H)、4.57(t,1H)、4.67
(dt,2H)、4.86(dt,2H)、5.20〜5.50(m,4H)、5.81
〜6.13(m,2H)、6.95(ddd,1H)、8.4(ddd,1H)、9.2
(br,1H)。
し、例6と同様にカルバペネムホスフェートを用いて縮
合させた。この生成物を酢酸エチルで溶離するシリカの
クロマトグラフィーにより精製すると、アリル(1R,5S,
6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキシカルボニ
ル−2−(3−カルボキシ−2,4−ジフルオロフェニル
カルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1
−ヒドロキシエチル)−1−メチル−カルバペネム−3
−カルボキシレートが生じた。
(d,1H)、2.62(br,2H)、3.19〜3.36(m,2H)、3.44
(dd,1H)、3.08(q,1H)、4.05(dd,1H)、4.19〜4.33
(m,2H)、4.50〜4.80(m,5H)、4.86(dt,2H)、5.17
〜5.50(m,6H)、5.82〜6.10(m,3H)、6.95(dt,1
H)、8.38(dt,1H)、9.00(br,1H)。
カルボキシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−
イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチ
ルカルバペネム−3−カルボン酸、三ナトリウム塩を、
例2の方法を用いて製造するが、DMSOとTHFの混合物を
使用した。
(m,部分的に不明瞭1H)、2.78(m,1H)、3.02(dd,1
H)、3.23(dd,1H)、3.40(q,1H)、3.58(dd,1H)、
3.83(q,1H)、4.00(q,1H)、4.20(dd重複m,2H)、7.
92(dd,1H)、8.17(d,1H)、8.33(d,1H)。
+ 出発材料を次のように製造した: 2−カルボキシ−4−ニトロ安息香酸を例1の方法に
従ってアリル化し、アリル2−アリルオキシカルボニル
−4−ニトロベンゾエートが生じた。
H)、5.91〜6.12(m,2H)、7.88(d,1H)、8.38(dd,1
H)、8.63(d,1H)。
クロロメタン/ジエチルエーテル(100:0〜90:10)の勾
配を用いるシリカゲルの中圧クロマトグラフィーにより
精製すると、アリル2−アリルオキシカルボニル−4−
アミノ−ベンゾエートが生じた。
H)、5.22〜5.42(m,4H)、5.88〜6.10(m,2H)、6.69
(dd,1H)、6.75(d,1H)、7.74(d,1H)。
し、ジクロロメタンからジクロロメタン中20%のジエチ
ルエーテルへと勾配する溶離剤を用いるシリカの中圧ク
ロマトグラフィーにより精製すると、(2S,4S)−1−
アリルオキシカルボニル−2−(3,4−ジアリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イ
ルチオアセテートが生じた。
7(dd,1H)、4.03(q,1H)、4.12(dd,1H)、4.56(t,1
H)、4.67(d,2H)、4.77(t,4H)、5.25〜5.42(m,6
H)、5.84〜6.11(m,3H)、7.79(m,3H)、9.52(br,1
H)。
し、これをさらに精製せずに例1と同様にカルバペネム
ホスフェートを用いて縮合させ、最終的に溶離剤として
ジクロロメタン/酢酸エチル3:2を用いるシリカゲルの
中圧クロマトグラフィーにより精製すると、アリル(1
R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキシカ
ルボニル−2−(3,4−ジアリルオキシカルボニル−フ
ェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6
−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペネム
−3−カルボキシレートが生じた。
(br,2H)、3.26(dd重複m,2H)、3.47(br,1H)、3.81
(q,1H)、3.97(dd,1H)、4.19〜4.29(重複m,2H)、
4.53(t,1H)、4.62〜4.82(m,8H)、5.19〜5.44(m,8
H)、5.84〜6.07(m,4H)、7.82(s,3H)、9.30(br,1
H)。
ボキシ−4−ヒドロキシフェニルカルバモイル)ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸を、例1の
方法を用いて製造するが、粗製の酸は十分な純度であ
り、クロマトグラフィーの必要がなかった。
(m,不明瞭、1H)、2.87(m,不明瞭、1H)、3.17(dd,1
H)、3.25(dd,1H)、3.42(dt,1H)、3.75(dd,1H)、
3.99〜4.05(m,2H)、4.22(dd,1H)、4.33(t,1H)、
6.76(d,1H)、7.56(dd,1H)、7.97(d,1H)。
同様にアリル化するが、最終的な抽出溶剤はジエチルエ
ーテルであり、アリル2−アリルオキシ−5−ニトロベ
ンゾエートが生じた。NMR(CDCl3):δ4.82(m,4H)、
5.26〜5.55(m,4H)、5.97〜6.13(m,2H)、7.49(d,1
H)、8.41(dd,1H)、8.52(d,1H)。
剤はメタノールであり、塩基性にするためにNaHCO3溶液
を使用し、アリル2−アリルオキシ−5−アミノベンゾ
エートが生じた。
79(d,2H)、5.21〜5.49(m,4H)、5.93〜6.14(m,2
H)、6.80(m,2H)、7.16(d,1H)。
ジクロロメタン/ジエチルエーテル(100:0〜85:15)の
勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、
(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−(4−
アリルオキシ−3−カルボニルフェニルカルバモイル)
ピロリジン−4−イルチオアセテートが生じた。
9(dd,1H)、4.01(q,1H)、4.13(dd,1H)、4.52(t,1
H)、4.60(dt,2H)、4.66(m,2H)、4.81(dt,2H)、
5.23〜5.51(m,6H)、5.85〜6.13(m,3H)、6.91(d,1
H)、7.76(dd,1H)、7.81(d,1H)、8.97(br,1H)。
し、例1と同様にカルバペネムホスフェートを用いて縮
合させ、ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配溶離剤
を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリル
(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキシ
カルボニル−2−(4−アリルオキシ−3−アリルオキ
シカルボニルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−
イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチ
ルカルバペネム−3−カルボキシレートが生じた。
(br,2H)、3.25、3.28(dd重複q,2H)、3.47(br,1
H)、3.78(q,1H)、4.01(dd,1H)、4.18〜4.27(dd重
複m,2H)、4.51(t,1H)、4.58〜4.79(m,6H)、4.79
(dt,2H)、5.19〜5.51(m,8H)、5.83〜6.12(m,4
H)、6.93(d,1H)、7.79(dd,1H)、7.85(d,1H)、8.
88(br,1H)。
カルボキシフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル
カルバペネム−3−カルボン酸を、例1の方法を用いて
製造するが、粗製の酸は十分に純粋であり、クロマトグ
ラフィーの必要がなかった。
(m,部分的に不明瞭、1H)、2.69(m,部分的に不明瞭、
1H)、2.85(m,部分的に不明瞭、1H)、3.19(dd,1
H)、3.33〜3.51(m,2H)、3.71(q,1H)、3.94(q,1
H)、4.03(t,1H)、4.15(dd,1H)、8.18(t,1H)、8.
45(d,2H)。
同様にアリル化し、アリル3−アリルオキシカルボニル
−5−ニトロベンゾエートが生じた。
(m,4H)、5.97〜6.17(m,2H)、9.00(t,1H)、9.04
(d,2H)。
リル2−アリルオキシカルボニル−5−アミノベンゾエ
ートが生じた。
H)、5.26〜5.45(m,4H)、5.96〜6.11(m,2H)、7.53
(d,2H)、8.09(t,1H)。
ると、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−
(3,5−ジアリルオキシカルボニルフェニル−カルバモ
イル)ピロリジン−4−イル−チオアセテートが生じ
た。
0(dd,1H)、4.03(q,1H)、4.14(dd,1H)、4.58(t,1
H)、4.65〜4.70(m,2H)、4.83〜4.87(m,4H)、5.24
〜5.47(m,6H)、5.84〜6.16(m,3H)、8.39(d,2H)、
8.45(t,1H)、9.36(br,1)。
し、例1と同様にカルバペネムホスフェートと縮合させ
ると、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−
アリルオキシカルボニル−2−(3,5−ジアリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル
カルバペネム−3−カルボキシレートが生じた。
(br,2H)、3.25、3.29(dd重複m,2H)、3.49(br,1
H)、3.84(q,1H)、3.98(dd,1H)、4.19〜4.30(m,2
H)、4.55(t,1H)、4.63〜4.78(m,4H)、4.84(d,4
H)、5.19〜5.45(m,8H)、5.84〜6.12(m,4H)、8.46
(s,3H)、9.18(br,1H)。
ボキシフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチ
オ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカル
バペネム−3−カルボン酸 THF(70ml)中の4−ニトロベンジル(1R,5S,6S,8R,
2′S,4′S)−2−(2−(3−アリルオキシ−カルボ
ニルフェニルカルバモイル)−1−(4−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イルチオ)−6
−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペネム
−3−カルボキシレート(10g、12mM)およびメルドル
ムの酸(5.2g、36mM)の溶液に、アルゴン雰囲気下でお
よび光を排除しながら、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(1.4g、1.2mM)を添加した。この
混合物を周囲温度で30分間攪拌した。この混合物を酢酸
エチル(230ml)で希釈し、蒸留水(200ml)中の炭酸水
素ナトリウム(1.5g)の溶液に添加した。10%パラジウ
ム−木炭(4g)を添加し、この混合物を水素雰囲気中で
3時間水素化した。この触媒を濾過し、濾液を酢酸エチ
ル(2×100ml)およびエーテル(2×100ml)で抽出
し、水相を減圧下で約250mlまで濃縮した。この溶液を
2つに分配し、それぞれの試料を、溶離剤として水を用
いる11のHP20SSカラムを通過させることにより精製させ
た。純粋な画分を捕集し、凍結乾燥させて目的化合物が
淡黄色固体(3.5g)として生じた。
受性の位置):δ1.19(d,6H)、1.94(dt,1H)、2.97
(dt,1H)、3.13(dt,1H)、3.25(dd,1H)、3.42(dt,
1H)、3.68(dd,1H)、3.94(q,1H)、4.02(q,1H)、
4.22(dd,1H)、4.32(t,1H)、7.46(t,1H)、7.73(d
t,1H)、7.88(dm,1H)、8.27(t,1H)。
たと同様の方法によりアリル化した。固体K2CO3(82.7
g、0.6M)を攪拌しながら無水DMF(700ml)中に添加し
た。これは僅かに発熱性であり、この混合物は粘稠性に
なった。臭化アリル(38.8ml、0.45M)を30分にわたり
添加し、この混合物を一晩中攪拌し続けた。ケイソウ土
を通して濾過し、減圧下で溶剤を蒸発させて乾燥させ、
残分をエーテルと水性NaHCO3との間に分配した。エーテ
ル層を希塩酸、食塩および水で洗浄し、蒸発させると黄
色の油状物(62g)が生じた。
(m,2H)、5.97〜6.2(m,1H)、7.85(t,1H)、8.37〜
8.42(dt,1H)、8.48〜8.54(dq,1H)、8.64(t,1H)。
てかつ例6に記載された方法を用いて還元してアリル3
−アミノベンゾエート(53g)にした。
H)、5.24〜5.44(m,2H)、5.96〜6.1(m,1H)、6.83〜
6.88(m,1H)、7.17〜7.25(m,1H)、7.35〜7.47(m,2
H)。
M)を4−アセチルチオ−1−(4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル)−2−カルボキシピロリジン(55.2
g、0.15M)とトルエン(750ml)中で懸濁させ、EEDQ(4
4.5g、0.18M)を添加することにより縮合させた。この
混合物を一晩中攪拌し、EtOAc(21)で希釈し、希塩
酸、水および食塩水で洗浄した。このEtOAc相を乾燥さ
せ、蒸発させ、残分をエタノールから再結晶させると、
(2S,4S)−4−アセチルチオ−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル)−2−(3−アリルオキシカル
ボニルフェニルカルバモイル)−ピロリジン(67.7g)
が生じた。
35(m,1H)、3.91〜4.14(m,2H)、4.49(q,1H)、4.81
(dd,2H)、5.22(dd,2H)、5.2〜5.44(m,2H)、5.95
〜6.10(m,1H)、7.47(d,2H)、7.66(t,2H)、7.8〜
7.93(m,2H)、8.18〜8.3(m,2H)、10.31(s,1H)。
アリルアルコール(11)中にそれを溶解させ、0℃で水
性NaOH(2M、50ml)を添加することによりチオールに変
換し、溶剤を蒸発させ、残分をEtOAcおよび食塩水の間
に分配した。EtOAc相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。このチオールをさらに精製せずに使用した。
l)中の4−ニトロベンジル(1R,5S,6S,8R)−6−(1
−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−ジフェニルホ
スホリルオキシカルバペネム−3−カルボキシレート
(59.68g、0.1M)の溶液を、−15℃に冷却し、エチルジ
イソプロピルアミン(52.5ml)をゆっくりと添加した。
アセトニトリル(400ml)中の(2S,4S)−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−2−(3−アリルオ
キシカルボニルフェニル−カルバモイル)ピロリジン−
4−イルチオール(0.1M)を、アルゴン下で添加し、こ
の混合物を一晩中放置した。この溶剤を蒸発させ、残分
を、塩化メチレン、EtOAcおよびアトニトリルを用いて
溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、4−
ニトロベンジル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1
−4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(3−
アリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル)ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボキシレートが、
黄色の固体(52.6g)として生じた。
3H)、2.2〜2.4(m,1H)、2.7〜2.95(m,1H)、3.28〜
3.40(m,2H)、3.54〜3.63(m,1H)、3.8(t,1H)、4.0
1〜4.1(q,1H)、4.21〜4.33(m,2H)、4.61(d,1H)、
4.73(d,2H)、5.17〜5.45(m,6H)、5.93〜6.11(m,1
H)、7.37〜8.22(二重線および二重の二重線の複合パ
ターン,12H)。
より実施するが、4−ニトロベンジル(1R,5S,6S,8R,
2′S,4′S)−2−(2−(3−アリルオキシカルボニ
ル−5−カルバモイルフェニル−カルバモイル)−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−
4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−
メチルカルバペネム−3−カルボキシレート(0.44g)
を使用した。水素化の後、HP20SSクロマトグラフィーを
行わず水相を凍結乾燥させ、(1R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−2−(2−(3−カルボキシ−5−カルバモイル
フェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)−
6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペネ
ム−3−カルボン酸が淡黄色の固体(125mg)として生
じた。
06(m,1H)、2.85〜2.98(m,1H)、3.16〜3.21(m,1
H)、3.26(dd,1H)、3.43(q,1H)、3.74(dd,1H)、
3.91〜3.97(m,1H)、4.0(t,1H)、4.23(dd,1H)、4.
39(t,1H)、8.24(t,1H)、8.33(t,1H)、8.44(t,1
H)。
同様の方法を用いて臭化アリル(2ml)の類似物を用い
てモノアリルエステルに変換した。必要な酸(2.7g)
を、有機相から水性NaHCO3を用いて抽出した。有機相は
ジアリルエステル(2.7g)を含有した。このモノ酸、3
−アリルオキシカルボニル−5−ニトロ安息香酸が、白
色の固体として得られた。
5.97〜6.15(m,1H)、9.01(t,3H)。Ms(CI):252(M
H)+ DCCI(1.3g)を、塩化メチレン(50ml)中の前記の酸
(1.5g)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(0.76
g)の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で2時間攪
拌した。白色の固体を濾過し、この溶液を蒸発乾固し
た。この活性エステルを塩化メチレンで溶離するシリカ
ゲルで精製し、次いで塩化メチレンに溶かし、アンモニ
アガスで5℃で処理した。沈殿したこの白色の固体は3
−アリルオキシカルボニル−5−ニトロベンズアミド
(1.1g)であった。
H)、6.03〜6.11(m,1H)、7.83(br s,1H)、8.55(br
s,1H)、8.75(t,1H)、8.84(t,1H)、8.94(t,1
H)。
ド(1g)を、SnCl2を用いて、例12の還元と同じ方法で
還元させると、3−アリルオキシカルボニル−5−アミ
ノベンズアミド(0.5g)が生じた。
H)、5.26〜5.45(m,2H)、5.91〜6.13(m,1H)、7.22
(br s,1H)、7.27(t,1H)、7.33(t,1H)、7.59(s,1
H)。
ンジルオキシカルボニル)−2−カルボキシピロリジン
(0.75g)を、酸クロリドに変換し、例12に記載したと
同様の方法により3−アリルオキシカルボニル−5−ア
ミノベンズアミド(0.45g)と反応させた。この粗製生
成物を、EtOAcで溶離するシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、4−アセチルチオ−1−(4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−2−(3−アリルオキシカルボ
ニル−5−カルバモイルフェニルカルバモイル)ピロリ
ジン(0.58g)が生じた。
H)、2.79〜2.83(m,1H)、3.38(dd,1H)、3.97〜4.12
(m,2H)、4.49(dd,1H)、4.83(dt,2H)、5.19(dd,2
H)、5.25〜5.43(m,2H)、5.97〜6.11(m,1H)、7.31
(br s,2H)、7.54(d,2H)、8.04(d,2H)、8.12(t,1
H)、8.26(t,1H)、8.31(t,1H)、10.0(s,1H)。
トから製造した。
R,5R,6S,8R)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メ
チル−2−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−
3−カルボキシレート(0.6g)および(2S,4S)−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(3−
アリルオキシカルボニル−5−アミノカルバモイルフェ
ニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオール(0.
48g)を例12に記載したと同様の方法により反応させ
た。EtOAc、次いで5%のMeOH/EtOAcを用いて溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると4−ニ
トロベンジル(1R,5R,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(3−
アリルオキシ−カルボニル−5−カルバモイルフェニル
カルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1
−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−
カルボキシレートが黄色の固体(0.44g)として生じ
た。
(m,1H)、2.8〜2.92(m,1H)、3.32(dd,1)、3.42〜
3.62(m,2H)、3.92〜4.2(m,2H)、4.31(br d,1H)、
4.53(q,1H)、4.84(d,2H)、4.98〜5.46(m,6H)、5.
98〜6.14(m,1H)、7.42〜8.52(二重線および二重の二
重線の複合パターン,11H)。
より行うが、p−ニトロベンジル(1R,5S,6S,8R,2′S,
4′S)−2−(2−(3−アリルオキシカルボニル−
6−カルバモイルフェニルカルバモイル)−1−(4−
ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン−4−イ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル
カルバペネム−3−カルボキシレートを使用した。水素
化の後、水相を凍結乾燥させ、(1R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−2−(2−(3−カルボキシ−6−カルバモイル
フェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)−
6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペネ
ム−3−カルボン酸が生じた。
H)、2.0〜2.11(m,1H)、2.85〜2.96(m,1H)、3.09
(dd,1H)、3.37(dd,1H)、3.53(d,1H)、3.79(dd,1
H)、3.94(t,1H)、4.16(t,1H)、4.33(dd,1H)、4.
43(t,1H)、7.87(dd,1H)、7.97(t,1H)、9.12(d,1
H)。
テレフタル酸(6.33g)を、−10℃で、塩化オキサリル
(2.63ml)、DMF(2.55ml)およびN−メチルモルホリ
ン(7.95ml)を用いて、モノ酸クロリドに変換した。1
時間後に溶剤を除去し、さらに精製せずに、この生成物
をアリルアルコール(20ml)およびTHF(10ml)中に溶
かし、一晩中周囲温度で攪拌した。この溶剤を除去し、
残分をEtOAcと水性NaHCO3との間に分配した。NaHCO3溶
液を酸性化し、EtOAcで抽出し、生成物、4−アリルオ
キシカルボニル−2−ニトロ安息香酸(6.8g)が生じ
た。
H)、5.95〜6.15(m,1H)、7.94(d,1H)、8.36(dd,1
H)、8.54(d,1H)。
換し、これをTHF(100ml)中に0℃で溶かした。アンモ
ニアガスを反応が完了するまで溶液中に通した。この溶
液をEtOAcおよび水の間に分配し、有機画分からの生成
物を、塩化メチレン引き続きEtOAcを用いて溶離するシ
リカで精製した。僅かに不純物を含有するこの生成物
(4g)を例12と同様の方法によりSnCl2で還元すると4
−アシルオキシカルボニル−2−アミノベンズアミドが
生じた。
H)、5.91〜6.13(m,1H)、7.02(dd,1H)、7.37(d,1
H)、7.61(d,1H)。
ンジルオキシカルボニル)−2−カルボキシピロリジン
(1.58g)を、塩化メチレン(25ml)中に懸濁させ、塩
化オキサリル(1.52ml)を添加させることにより酸クロ
リドに変換した。数滴のDMFを添加した。2時間後に、
溶剤を蒸発させ、酸クロリドを塩化メチレン(10ml)中
に溶かし、アルゴン下で、0℃で、N−メチルモルホリ
ン(0.38ml)を含有するTHF(10ml)および塩化メチレ
ン(5ml)中の4−アリルオキシカルボニル−2−アミ
ノベンズアミド(0.52g)の溶液に添加した。この反応
物を一晩中放置し、塩化メチレンおよび希釈水性HClと
の間に分配させた。塩化メチレン画分を水、食塩水で洗
浄し、乾燥させた。塩化メチレン中でEtOAcの増大する
濃度で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製
すると、(2S,4S)−4−アセチルチオ−1−(4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル)−2−(3−アリルオ
キシカルボニル−6−カルバモイルフェニルカルバモイ
ル)ピロリジン(0.84g)が生じた。
(m,1H)、3.53(dd,1H)、4.02(q,1H)、4.2(dd,1
H)、4.49(dd,1H)、4.85(d,2H)、5.23〜5.46(m,2
H)、5.97〜6.13(m,1H)、7.31〜7.5(br,2H)、7.57
(d,1H)、7.75(dd,1H)、7.81〜7.95(br,2H)、9.27
(d,1H)。
したと同様の方法により製造した。
ドロキシエチル)−1−メチル−2−ジフェニルホスホ
リルオキシカルバペネム−3−カルボキシレートおよび
(2S,4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−(2−カルバモイル−5−アリルオキシカル
ボニルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチ
オールのアセトニトリル(20ml)中の溶液を、例12に記
載したと同様に反応させ、4−ニトロベンジル(1R,5R,
6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−(4−ニトロベンジル
オキシカルボニル)−2−(3−アリルオキシ−3−カ
ルボニル−6−カルバモイルフェニルカルバモイル)ピ
ロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボキシレート
が黄色の発泡体(1.24g)として生じた。
〜2.93(m,1H)、3.27(dd,1H)、3.28〜3.42(m,1
H)、3.65〜3.92(m,2H)、4.17〜4.35(m,3H)、4.53
(t,1H)、4.83(d,2H)、4.92〜5.44(m,6H)、5.93〜
6.11(m,1H)、6.22〜6.58(br,2H)、7.35〜8.23(二
重線および二重の二重線の複合パターン,10H)、9.20
(d,1H)。
より実施する(最終生成物のクロマトグラフィーはHP20
SSカラム)が、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2
−(1−アリルオキシカルボニル−2−(2−ジメチル
アミノカルボニル−3−アリルオキシカルボニルフェニ
ルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−
3−カルボキシレートを使用した。カラムからの適当な
水性画分を凍結乾燥させ、(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)
−2−(2−(2−ジメチルアミノカルボニル−3−カ
ルボキシフェニル−カルバモイル)ピロリジン−4−イ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル
カルバペネム−3−カルボン酸が生じた。
1.17(d,6H)、1.75(m,2H)、2.65、2.72(2×s,重複
m,4H)、3.00、3.01(2×s,重複m,4H)、3.17(dd,1
H)、3.41(q.1H)、3.55(m,2H)、3.96(m,2H)、4.1
5(dd,1H)、7.43(t,1H)、7.68(m,1H)、8.20〜8.40
(2×d,1H)。
(1g)を、アリル3−アリルオキシ−5−アミノベンゾ
エートを形成させるための例1に記載したと同様の方法
によりアリルエステルにし、アリル2−ジメチルアミノ
カルボニル−3−ニトロベンゾエート(0.88g)が生じ
た。
4.79(dd,2H)、5.28〜5.47(m,2H)、5.9〜6.1(m,1
H)、7.81(t,1H)、8.28〜8.4(dq,2H)。
還元のための同様の方法によりSnCl2還元し、アリル2
−ジメチルアミノカルボニル−3−アミノベンゾエート
(0.41g)が透明な赤色の油状物として生じた。
(br,2H)、4.68(dd,2H)、5.17〜5.37(m,2H)、5.82
〜6.02(m,1H)、6.83(dd,1H)、7.09〜6.85(m,1
H)、7.37(dd,1H)。
ンゾエート(0.39g、1.4mM)を、例12に記載されたEEDQ
法と同様の方法を用いて、(2S,4S)−4−アセチルチ
オ−1−アリルオキシカルボニル−2−カルボキシピロ
リジン(0.42g、1.54mM)と縮合させ、(2S,4S)−1−
アリルオキシカルボニル−2−(2−ジメチルアミノカ
ルボニル−3−アリルオキシカルボニルフェニルカルバ
モイル)ピロリジン−4−イルチオアセテート(0.84
g)が生じた。
H)、2.38(br m,部分的に不明瞭、1H)、2.38(br m、
部分的に不明瞭,1H)、2.74、2.76(2×s重複br m,4
H)、3.11、3.14(2×s,3H)、3.36〜3.45(m,1H)、
3.98〜4.14(m,2H)、4.50(dd,1H)、4.56〜4.79(m,4
H)、5.16〜5.44(m,4H)、5.93〜6.06(m,2H)、7.45
(t,1H)、7.81〜7.86(m,1H)、8.33〜8.41(2×d,1
H)、8.60(br,1H)。
前記チオアセテートから製造した。
ル)−1−メチル−2−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−3−カルボキシレート(0.73g、1.47mM)
および(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル)−2
−(2−ジメチルアミノカルボニル−3−アリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イ
ルチオールのアセトニトリル(12ml)中の溶液を、例1
の保護されたカルバペネムの製造に記載されたと同様の
方法により反応させ、アリル(1R,5R,6S,8R,2′S,4′
S)−2−(1−アリルオキシカルボニル−2−(2−
ジメチルアミノカルボニル−3−アリルオキシカルボニ
ルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)
−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペ
ネム−3−カルボキシレートが白色固体(0.63g)とし
て生じた。
H)、1.35(2×d,3H)、1.98(br,1H)、2.34(br,1
H)、2.73(s,3H)、3.11、3.13(2×s,3H)、3.22〜
3.46(m,3H)、3.66〜3.85(m,1H)、4.00〜4.26(m,3
H)、4.50(t,1H)、4.62〜4.80(m,6H)、5.08〜5.46
(m,6H)、5.83〜6.06(m,3H)、7.46(td,1H)、7.86
(d,1H)、8.29(m,1H)、8.55(br,1H)。
キシ−5−アセトアミドフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ]−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二カ
リウム塩 4−アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(3−
カルボキシ−5−アセトアミドフェニルカルバモイル)
−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボキシレ
ート(0.4g、0.53mmol)のDMF(20ml)中の溶液に、メ
ルドルムの酸(0.2g、1.39mmol)およびテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム(40mg、0.035mmol)を
添加した。この反応混合物を1時間周囲温度で攪拌し
た。1Mリン酸カリウム緩衝液(20ml)の溶液および亜鉛
粉末(0.5g)をこの溶液に添加し、1時間後、周囲温度
で、この反応混合物をケイソウ土を介して濾過し、濾液
のpHを固体の炭酸カリウムを用いて7.5に調節した。こ
の溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、生じた残分を、溶離
剤として水を用いる逆相クロマトグラフィー(Nucleosi
l C18)により精製し、凍結乾燥した後に、目的化合物
(78mg、28%)が生じた。
(d,3H)、1.74(m,1H)、2.06(s,3H)、2.66(m,1
H)、2.84(m,1H)、3.20(dd,1H)、3.40(m,2H)、3.
70(m,1H)、3.97(m,2H)、4.16(dd,1H)、7.92(s,1
H)、7.94(s,1H)、8.19(s,1H)。
チオ−2−カルボキシ−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン(1g、1.8mmol)およびEEDQ
(0.53g、3mmol)の溶液を、周囲温度で1時間攪拌し
た。3−アセトアミド−5−アミノ安息香酸(0.53g、
2.7mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.7ml、
4mmol)を、次いで、この反応混合物に添加し、これを
周囲温度で2時間攪拌した。溶剤を蒸発させた後、粗製
化合物を、溶離剤としてメタノール/水(80:20)を用
いるHP20SSのクロマトグラフィーにより精製した。溶剤
を部分的に蒸発させ、凍結乾燥し、(2S,4S)−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(3−
カルボキシ−5−アセトアミドフェニル−カルボニル)
ピロリジン−4−イルチオアセテート(1g、67%)が生
じた。
ニル)−2−(3−カルボキシ−5−アセトアミドフェ
ニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセテー
トを、メタノール(60ml)および水(20ml)の混合物中
に溶かし、この溶液のpHを、NaOHの1M水溶液を用いて11
に調節した。周囲温度で30分後に、この反応混合物をメ
タノールで中和し、蒸発させ、溶離剤としてメタノール
/水(80:20)を有するHP20SSのクロマトグラフィーに
より精製した。これを蒸発させ、凍結乾燥させると(2
S,4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−2−(3−カルボキシ−5−アセトアミドフェニルカ
ルバモイル)ピロリジン−4−イルチオール(0.68g、7
4%)が生じた。
(m,1H)、2.75(m,1H)、3.20〜3.80(m,2H)、4.00
(m,1H)、4.42(m,1H)、5.40(br s,2H)、7.45〜8.3
0(m,7H)。
−6−(1−ヒドロキシ−エチル)−1−メチル−2−
ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−3−カルボ
キシレート(0.6g、1.2mmol)の溶液に、ジイソプロピ
ルエチルアミン(0.6ml、3.4mmol)、(2S,4S)−1−
(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(3−
カルボキシ−5−アセトアミドフェニルカルバモイル)
ピロリジン−4−イルチオール(0.6g、1.2mmol)、ト
リ−n−ブチルホスフィン(0.6ml、2.4mmol)および水
(0.1ml、5.5mmol)を順番に添加した。この反応混合物
を4℃で一晩中攪拌し、蒸発乾固させ、残分を溶離剤と
してアセトニトリル/水(40:60)を用いるHP20SS樹脂
のクロマトグラフィーにより精製した。これを蒸発し、
凍結乾燥させると、アリル(1R,5R,6S,8R,2′S,4′S)
−2−(1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)
−2−(3−カルボキシ−5−アセトアミドフェニルカ
ルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−
ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カ
ルボキシレート(0.8g、88%)が生じた。
(d,3H)、2.05(s,3H)、2.17(m,1H)、2.81(m,1
H)、3.26(dd,1H)、3.36(td,1H)、4.56〜4.74(m,2
H)、5.02〜5.73(m,4H)、5.91(m,1H)、7.47(d,1
H)、7.68(d,1H)、7.85〜7.99(m,3H)、8.20〜8.29
(m,2H)。
アミド−3−カルボキシフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二カ
リウム塩 目的化合物を、4−アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−2−(1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−(4−アセトアミド−3−カルボキシフェニ
ルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−
3−カルボキシレート(ジイソプロピルエチルアミン
塩)から例16と同様の方法を用いて製造した。
(d,3H)、1.75(m,1H)、2.07(s,3H)、2.73(m,1
H)、2.96(dd,1H)、3.21(dd,1H)、3.39(m,1H)、
3.54(dd,1H)、3.78(m,1H)、3.96(m,1H)、4.08
(t,1H)、4.18(dd,1H)、7.96(dd,1H)、8.18(d,1
H)、8.42(d,1H)。
−2−(4−アセトアミド−3−カルボキシフェニルカ
ルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセテートを、
2−アセトアミド−5−アミノ安息香酸から、例16と同
様の方法を用いて製造した。
(s,3H)、2.34(s,3H)、2.77(m,1H)、3.32(m,1
H)、3.93〜4.50(m,3H)、5.04〜5.32(m,2H)、7.47
〜8.42(m,7H)。
ニル)−2−(4−アセトアミド−3−カルボキシフェ
ニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオールを、
(2S,4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)−2−(4−アセトアミド−3−カルボキシフェニ
ルカルボニル)ピロリジン−4−イルチオアセテートか
ら、例16と同様の方法を用いて製造した。
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(4−アセ
トアミド−3−カルボキシフェニルカルバモイル)ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボキシレート
(ジイソプロピルエチルアミン塩)を、(2S,4S)−1
−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(4
−アセトアミド−3−カルボキシフェニルカルバモイ
ル)ピロリジン−4−イルチオールおよびアリル(1R,5
R,6S,8R)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチ
ル−2−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−3
−カルボキシレートから、例16と同様の方法を用いて製
造した。
H)、2.67(m,1H)、3.00〜3.30(m,3H)、3.35〜3.90
(m,4H)、3.90〜4.40(m,3H)、4.40〜4.75(m,3H)、
5.00〜5.75(m,4H)、5.70〜6.10(m,1H)、7.38〜8.65
(m,7H)。
キシ−5−メチルスルホンアミドフェニルカルバモイ
ル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン
酸、二カリウム塩 目的化合物を、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−
2−(1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−(3−カルボキシ−5−メチルスルホンアミドフェ
ニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−
3−カルボキシレートから例16と同様の方法を用いて製
造した。
(d,3H)、1.74(m,1H)、2.64(m,1H)、2.81(dd,1
H)、3.01(s,3H)、3.20(m,1H)、3.40(m,2H)、3.6
8(m,1H)、3.96(m,2H)、4.17(dd,1H)、7.54(s,1
H)、7.82(s,1H)、8.00(s,1H)。
カリウム塩に対して645(M+H)+ 出発材料は次のように製造された: (2S,4S)−1−(4−(ニトロベンジルオキシカル
ボニル)−2−(3−カルボキシ−5−メチルスルホン
アミドフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチ
オアセテートを、3−アミノ−5−メチルスルホンアミ
ド安息香酸から、例16と同様の方法を用いて製造した。
(s,3H)、2.84(m,1H)、2.95(s,3H)、3.20〜3.51
(m,1H)、3.83〜4.20(m,2H)、4.30〜4.58(m,1H)、
5.20(m,2H)、7.48〜8.22(m,7H)。
ニル)−2−(3−カルボキシ−5−メチルスルホンア
ミドフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ
ールを、(2S,4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)−2−(3−カルボキシ−5−メチルスル
ホンアミドフェニルカルボニル)ピロリジン−4−イル
チオアセテートから、例16と同様の方法を用いて製造し
た。
(m,1H)、2.99(s,3H)、3.43(m,1H)、3.68(m,1
H)、4.05(m,1H)、4.42(m,1H)、5.13〜5.32(m,3
H)、7.50〜8.82(m,7H)。
−ニトロベンジルオキシカルボニル)−2−(3−カル
ボキシ−5−メチルスルホンアミドフェニルカルバモイ
ル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキ
シエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボキシ
レートを、(2S,4S)−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−2−(3−カルボキシ−5−メチルス
ルホンアミドフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−
イルチオールおよびアリル(1R,5R,6S,8R)−6−(1
−ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−ジフェニルホ
スホリルオキシカルバペネム−3−カルボキシレートか
ら、例16と同様の方法を用いて製造した。
(d,3H)、1.96(m,1H)、2.83(m,1H)、3.00(s,3
H)、2.26〜3.57(m,3H)、3.87〜4.28(m,4H)、4.42
〜4.76(m,3H)、5.08〜5.42(m,4H)、5.92(m,1H)、
7.22〜8.22(m,7H)。
キシ−5−スルホフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウム
塩 DMF(5ml)および水(5ml)中の4−ニトロベンジル
(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−(4−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)−2−(3−カルボキシ−
5−スルホフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−
イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチ
ルカルバペネム−3−カルボキシレート(0.5g、0.56mm
ol)の攪拌溶液に、1Mリン酸ナトリウム緩衝液の溶液
(5ml)、引き続き亜鉛粉末(1g)を添加した。この反
応混合物を1時間攪拌し、この溶液のpHを炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液の添加により8に調節した。ケイソ
ウ土を通して濾過した後、濾液を濃縮し、溶離剤として
水を用いる分取クロマトグラフィー(Nucleosil C-18)
にかけることにより精製した。必要な画分を濃縮し、凍
結乾燥させると、目的化合物(44mg、12%)が生じた。
(d,3H)、1.78(m,1H)、2.73(m,1H)、2.92(m,1
H)、3.21(dd,1H)、3.40(m,1H)、3.48(m,1H)、3.
75(m,1H)、3.97(m,1H)、4.03(m,1H)、4.18(m,1
H)、7.93(s,1H)、8.11(s,1H)、8.29(s,1H)。
H)-;二ナトリウム塩に対して598(M-H)- 出発材料は次のように製造した: (2S,4S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル)−2−(3−カルボキシ−5−スルホフェニルカ
ルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセテートは、
3−アミノ−5−スルホ安息香酸から、例16と同様の方
法により製造された。
(s,3H)、2.80(m,1H)、3.37(m,1H)、3.86〜4.15
(m,2H)、4.46(m,1H)、5.05〜5.28(m,2H)、7.49〜
9.25(m,7H)。
ニル)−2−(3−カルボキシ−5−スルホフェニルカ
ルバモイル)ピロリジン−4−イルチオールは、(2S,4
S)−1−(4−ニトロベンジルオキシカルボニル)−
2−(3−カルボキシ−5−スルホフェニルカルバモイ
ル)−ピロリジン−4−イルチオアセテートから、例16
と同様の方法を用いて製造された。
(d,3H)、2.07(m,1H)、2.70(m,1H)、3.4(m,1
H)、3.67(m,1H)、3.99(m,1H)、4.49(m,1H)、5.0
7〜5.30(m,2H)、7.47〜8.40(m,7H)。
−(1−(4−ニトロベンジルオキシ)カルボニル)−
2−(3−カルボキシ−5−スルホフェニルカルバモイ
ル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキ
シエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボキシ
レートは、(2S,4S)−1−(4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル)−2−(3−カルボキシ−5−スルホフ
ェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオールお
よび4−ニトロベンジル(1R,5R,6S,8R)−6−(1−
ヒドロキシエチル)−1−メチル−2−ジフェニルホス
ホリルオキシカルバペネム−3−カルボキシレートか
ら、例1と同様の方法を用いて製造した。
(d,3H)、1.96(m,1H)、2.77(m,1H)、3.18〜3.47
(m,2H)、3.66〜4.90(m,6H)、5.04〜5.50(m,4H)、
7.30〜8.35(m,11H)。
シフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)
−6−(1−ヒドロキシエチル)カルバペネム−3−カ
ルボン酸、二ナトリウム塩 アリル(5R,6S,8R,4′S)−2−(1−アリルオキシ
カルボニル)−2−(3−アリルオキシカルボニルフェ
ニルカルバモイル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6
−(1−ヒドロキシエチル)カルバペネム−3−カルボ
キシレート(0.185g、0.296mmol)のCH2Cl2(4ml)中の
攪拌溶液に、周囲温度で、N−メチルアニリン(0.190
g、1.776mmol)、水(4ml)、炭酸水素ナトリウム(100
mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフイン)パラ
ジウム(34mg、0.029mmol)を順番に添加した。10分後
に水相を分離し、C18分取HLPCカラムに注入すると、目
的化合物(43mg、27%)が生じた。
(m,1H)、2.64(m,1H)、2.84(m,1H)、3.26(m,3
H)、3.4(m,1H)、3.67(m,1H)、3.94(m,2H)、4.12
(m,1H)、7.42(t,1H)、7.65(d,1H)、7.83(d,1
H)、8.27(s,1H)。
(1−アリルオキシ−カルボニル−2−(3−アリルオ
キシカルボニルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4
−イル−チオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)カルバ
ペネム−3−カルボキシレートを、例1に記載したと同
様に、例4に記載された(2S,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−(3−アリルオキシカルボニルフェニ
ル−カルバモイル)ピロリジン−4−チオールを、アリ
ル(5R,6S,8R)−6−(ヒドロキシエチル)−2−ジフ
ェニルホスホリルオキシカルバペネム−3−カルボキシ
レート(欧州特許出願公開第126780号明細書および欧州
特許出願公開第208889号明細書)と反応させることによ
り、67%の収率で製造した。
キシ−5−シアノフェニルカルバモイルピリジン−4−
イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチ
ルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウム塩 DMF(8ml)およびTHF(4ml)の混合物中のアリル(1
R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキシカ
ルボニル−2−(3−アリルオキシカルボニル−5−シ
アノフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イル−チ
オ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカル
バペネム−3−カルボキシレート(358mg、0.54mM)お
よび2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(3
88mg、2.7mM)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(62mg、0.
054mM)を添加した。この溶液を光から保護しながらア
ルゴン下で、1.75時間攪拌し、蒸発により溶剤を除去し
た。この残分をTHF(6ml)およびDMF(2ml)の混合物中
に溶かし、THF(4ml)中のナトリウム2−メチルヘキサ
ノエート(295mg、1.77mM)の溶液、引き続きジエチル
エーテル(20ml)の溶液を添加した。生じた沈殿物を遠
心分離し、上澄液を除去した。この生成物を、THF(4m
l)およびジエチルエーテル(10ml)の混合物、次いで
ジエチルエーテル(20ml)中に再懸濁させることにより
2回洗浄し、引き続き遠心分離した。粗製生成物を水
(20ml)に溶かし、pHをNaHCO3で7.4に調節した。濾過
した後、この溶液をHP20SS樹脂のクロマトグラフィーに
かけ、画分を適当に合せ、目的生成物(206mg、70%)
が生じた。
(m,部分的に不明瞭1H)、2.83(m,1H)、3.09(dd,1
H)、3.25(dd,1H)、3.41(q,1H)、3.64(dd,1H)、
3.88(q,1H)、4.02(q,1H)、4.22(dd,1H)、4.31
(t,1H)、8.00(s,1H)、9.28(t,1H)、8.46(t,1
H)。
濃塩酸(20ml)に溶かし、水(75ml)で希釈し、0℃に
冷却し、30分にわたり水(10ml)中のNaNO2(1.38g、20
mM)の溶液に添加した。このpHをNa2CO3飽和溶液で6.2
に調節した。水(40ml)中のCuSO4・5H2O(10g、42mM)
および水(20ml)中のKCN(10g、154mM)の混合物を65
℃に加熱し、ジアゾニウム塩の溶液を15分間にわたり添
加し、この混合物を40分間還流させた。冷却した後、2M
塩酸で酸性にし、有機相を酢酸エチル(2×200ml)中
へ抽出した。合せて抽出物を水性NaH2PO4、水、食塩水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。蒸発により3−シアノ−
5−ニトロ安息香酸(3.6g、94%)が生じた。
8.97(t,1H)。
にアリル化するが、クロマトグラフィーによる精製に石
油/酢酸エチル(5:1)の混合物を使用し、アリル3−
シアノ−5−ニトロベンゾエートが生じた。
2H)、5.99〜6.19(m,1H)、8.78(t,1H)、8.81(t,1
H)、9.04(t,1H)。
ニア還元の際のアミノ化合物に対して両方) 前記のニトロ化合物を、例1の方法により還元する
が、アリル3−アミノ−5−シアノベンゾエートが生じ
た、融点112〜113℃。
2H)、5.94〜6.13(m重複br,1H)、7.10(t,1H)、7.3
7(t,1H)、7.48(t,1H)。
ジクロロメタン/酢酸エチル(19:1〜9:1)の勾配を用
いるクロマトグラフィーにより精製すると、(2S,4S)
−1−アリルオキシカルボニル−2−(3−アリルオキ
シ−カルボニル−5−シアノフェニルカルバモイル)ピ
ロリジン−4−イルチオアセテートが生じた。
8(dd,1H)、3.97〜4.17(m,2H)、4.56(t,1H)、4.69
(d,2H)、4.84(d,2H)、5.26〜5.48(m,4H)、5.85〜
6.14(m,2H)、8.03(br s,1H)、8.18(t,1H)、8.29
(br s,1H)、9.69(br,1H) Ms(+ve FAB):458(MH)+;480(M+Na)+ 前記のチオアセテートを例1と同様に脱アセチルし、
(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−(3−
アリルオキシカルボニル−5−シアノフェニル−カルバ
モイル)ピロリジン−4−イルチオールが生じた。
5(br,1H)、3.34〜3.52(m,2H)、4.07(dd,1H)、4.5
4(t,1H)、4.69(d,2H)、4.84(d,2H)、5.27〜5.47
(m,4H)、5.87〜6.11(m,2H)、8.01(s,1H)、8.21
(t,1H)、8.28(s,1H)、9.56(br,1H)。
キシ−5−メトキシフェニル−カルバモイル)ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、例21の技術を用いて製造した。
(d,3H)、1.83(m,部分的に不明瞭、1H)、2.76(q,1
H)、2.98(dd,1H)、3.22(dd,1H)、3.39(q,1H)、
3.56(dd,1H)、3.81(s重複m,4H)、4.00(q,1H)、
4.15、4.18(t重複dd,2H)、7.22(t,1H)、7.58(t,1
H)、7.84(t,1H)。
ル化工程とほぼ同様にメチル化するが、臭化アリルを硫
酸ジメチルに代え、クロマトグラフィーによる精製は必
要なく、メチル3−メトキシ−5−ニトロベンゾエート
が生じた。
(t,1H)、7.90(t,1H)、8.44(t,1H)。
かし、1M NaOH(25ml)で処理し、周囲温度で5時間攪
拌した。溶剤を除去した後、残分を水(50ml)で処理
し、2M硫酸で酸性にし、酢酸エチル(3×60ml)で抽出
した。合せた有機抽出物を水性NaH2PO4、食塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥させた。これを蒸発させると3−メト
キシ−5−ニトロ安息香酸が生じ、これを主に例1と同
様にアリル化するが、クロマトグラフィーによる精製に
石油/酢酸エチル(6:1)の混合物を使用して、アリル
3−メトキシ−5−ニトロベンゾエートが生じた。
1〜5.48(m,2H)、5.95〜6.15(m,1H)、7.89(t,1
H)、7.92(t,1H)、8.46(t,1H)。
3−アミノ−5−メトキシベンゾエートが生じた。
H)、4.75(dt,2H)、5.25〜5.43(m,2H)、5.95〜6.11
(m,1H)、6.47(t,1H)、6.75(t,1H)、6.93(t,1
H)。
石油/酢酸エチル(5:2〜2:1)の勾配を用いるクロマト
グラフィーにより精製し、(2S,4S)−1−アリルオキ
シカルボニル−2−(3−アリルオキシカルボニル−5
−メトキシフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イ
ルチオアセテートが生じた。
8(dd,1H)、3.85(s,3H)、4.02(q,1H)、4.15(dd,1
H)、4.55(t,1H)、4.68(d,2H)、4.81(d,2H)、5.2
2〜5.46(m,4H)、5.83〜6.13(m,2H)、7.35(t,1
H)、7.58(br s,1H)、7.64(t,1H)、9.12(br,1
H)。
し、カルバペネムホスフェートと縮合し、ジクロロメタ
ン/酢酸エチル(60:40〜45:55)の勾配を用いるクロマ
トグラフィーにより精製すると、アリル(1R,5S,6S,8R,
2′S,4′S)−2−(1−アリルオキシカルボニル−2
−(3−アリルオキシカルボニル−5−メトキシフェニ
ルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−
(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−
3−カルボキシレートが生じた。
(v br,2H)、3.21〜3.33(重複m,2H)、3.48(br,1
H)、3.80(q,1H)、3.85(s,3H)、4.01(dd,1H)、4.
19〜4.29(重複m,2H)、4.53(t,1H)、4.62〜4.83(m,
6H)、5.20〜5.45(m,6H)、5.84〜6.11(m重複br,3
H)、7.25(t,1H)、7.63(m,2H)、8.90(br,1H)。
ボキシ−2−メタンスルフィニルフェニルカルバモイ
ル)ピロリジン−4−イル−チオ)−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン
酸、二ナトリウム塩を、例21の技術を用いてスルホキシ
ド中心でジアステレオ異性体の混合物として製造した。
(m,部分的に不明瞭、1H)、2.64〜2.91、2.82、2.84
(m重複2×s.5H)、3.21(dd,1H)、3.40(q,1H)、
3.52(dd,1H)、3.71(q,1H)、4.01(q,1H)、4.01
(m,1H)、4.18(dd,1H)、7.83(t,1H)、7.94(td,1
H)、8.45(d,1H)。
(Na2塩) 出発材料は次のように製造された: 4−メタンスルフィニル−3−ニトロ安息香酸 4−メチルチオ−3−ニトロ安息香酸(4.36g、20m
M)を酢酸(200ml)中に溶かし、周囲温度でH2O2(2.5m
l、30%、22mM)で処理した。周囲温度で4日間攪拌し
た後、過剰の過酸化物をピロ亜硫酸ナトリウムで分解
し、溶剤を蒸発させた。残分をメタノールで溶離するシ
リカのクロマトグラフィーにより精製すると、4−メタ
ンスルフィニル−3−ニトロ安息香酸(4.1g、89%)、
融点238〜239℃が生じた。
8.56(dd,1H)、8.68(d,1H)。
マトグラフィーによる精製は必要なく、アリル4−メタ
ンスルフィニル−3−ニトロベンゾエートが生じた、融
点119〜121℃。
5.29〜5.50(m,2H)、5.99〜6.18(m,1H)、8.34(d,1
H)、8.61(dd,1H)、8.69(d,1H)。
リル3−アミノ−4−メタンスルフィニルベンゾエート
が生じた。NMR(CDCl3):δ2.92(s,3H)、4.82(dt,2
H)、5.17(br,2H)、5.28〜5.46(m,2H)、5.96〜6.11
(m,1H)、7.30(dd,1H)、7.41(m,2H)。
ヘキサン/酢酸エチル(3:2〜1:1)の勾配を用いるクロ
マトグラフィーにより精製すると、(2S,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−(5−アリルオキシカルボ
ニル−2−メタンスルフィニルフェニルカルバモイル)
ピロリジン−4−イルチオアセテートが生じた。
(s,3H)、2.73(s,3H)、2.86(m,部分的に不明瞭、1
H)、3.36(m,1H)、3.19〜4.10(重複m,2H)、4.48(d
d,1H)、4.53(m,2H)、4.86(d,2H)、5.11〜5.49(m,
4H)、5.80〜5.97(m,1H)、6.01〜6.15(m,1H)、8.09
(s,2H)、8.35(s,1H)。
カルバペネムホスフェートと縮合させ、酢酸エチルから
酢酸エチル/イソプロパノール(98:2)までの勾配を用
いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリル(1
R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキシカ
ルボニル−2−(5−アリルオキシカルボニル−2−メ
タンスルフィニルフェニルカルバモイル)ピロリジン−
4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−
メチルカルバペネム−3−カルボキシレートが生じた。
H)、1.99(br,1H)、2.80(s重複m,5H)、3.25(溶剤
に重複m,2H)、3.54(m,1H)、3.90〜4.18(m,3H)、4.
15(dd,1H)、4.55(m,4H)、4.85(d,2H)、5.06(d,1
H)、5.14〜5.46(m,6H)、5.79〜6.13(m,3H)、7.80
〜8.05(m,2H)、8.12(m,1H)、10.10(m,1H)。
ボキシ−5−メタンスルホニル−フェニルカルバモイ
ル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキ
シエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン
酸、二ナトリウム塩を、例21の技術を用いて製造した。
(d,3H)、1.75(q,1H)、2.63(m,1H)、2.79(dd,1
H)、3.20(s重複m,4H)、3.38(m,2H)、3.64(q,1
H)、3.95(m,2H)、4.14(dd,1H)、8.09(t,1H)、8.
44(m,2H)。
濃硫酸(1.9ml)中に溶かし、水(10ml)で希釈し、5
℃に冷却した。水(3ml)中のNaNO2(0.7g、10mM)の溶
液を添加し、この混合物を30分間攪拌した。ジアゾニウ
ム塩の冷たい溶液を、3℃でチオメチル銅(I)のスラ
リーに添加し、この混合物を45分間攪拌した。有機物を
酢酸エチル(5×60ml)中へ抽出し、合せた有機相を水
性NaH2PO4、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
た。蒸発させると3−メチルチオ−5−ニトロ安息香酸
(1.77g、83%)が生じた。
8.21(t,1H)、8.32(t,1H)、13.68(br,1H)。
トグラフィーによる溶離剤として石油/酢酸エチル(6:
1)の混合物を使用し、アリル3−メチルチオ−5−ニ
トロベンゾエートが生じた。
2〜5.49(m,2H)、5.93〜6.07(m,1H)、8.20(m,2
H)、8.57(t,1H)。
12g、4.4mM)をメタノール(30ml)中に溶かし、2℃に
冷却した。水(25ml)中のカリウムペルオキシモノペル
スルホネート(2KHSO5・KHSO4・K2SO4、8.13g、13.2m
M)の溶液をゆっくりと添加し、4時間攪拌し続けた。
この混合物を水(60ml)で希釈し、酢酸エチル(3×10
0ml)で抽出した。合せた有機抽出物を水、食塩水で洗
浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗製生成物を石油/酢酸エ
チル(3:1〜2:1)の勾配を用いるシリカのクロマトグラ
フィーにより精製すると、アリル3−メチルスルホニル
−5−ニトロベンゾエート(0.74g、59%)が生じた。
5.32〜5.53(m,2H)、6.01〜6.25(m,1H)、8.78(t,1
H)、8.89(t,1H)、8.91(t,1H)。
リル3−アミノ−5−メタンスルホニルベンゾエートが
生じた。
5.26〜5.47(m,2H)、5.95〜6.15(m重複br,3H)、7.2
9(t,1H)、7.47(t,1H)、7.51(t,1H)。
ヘキサン/酢酸エチル(2:1〜1:1)の勾配を用いるクロ
マトグラフィーにより精製すると、(2S,4S)−1−ア
リルオキシカルボニル−2−(3−アリルオキシカルボ
ニル−5−メタンスルホニルカルバモイル)ピロリジン
−4−イルチオアセテートが生じた。
(m,1H)、3.17(s,3H)、3.41(dd,1H)、4.03(q,1
H)、4.15(dd,1H)、4.58(dd,1H)、4.71(d,2H)、
4.84(dt,2H)、5.27〜5.47(m,4H)、5.88〜6.14(m,2
H)、8.23(br s,2H)、8.37(t,1H)、9.69(br,1
H)。
バペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメタン/酢
酸エチル(55:45〜20:80)の勾配を用いるクロマトグラ
フィーにより精製すると、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,
4′S)−2−(1−アリルオキシカルボニル−2−
(3−アリルオキシカルボニル−5−メタンスルホニル
フェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオ)−
6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカルバペネ
ム−3−カルボキシレートが生じた。
(br,1H)、2.66(br,1H)、3.12(s,3H)、3.19〜3.22
(重複m,2H)、3.54(br,1H)、3.87(q,1H)、3.94(d
d,1H)、4.25、4.29(q重複dd,2H)、4.55(t,1H)、
4.65〜4.80(m,4H)、4.85(d,2H)、5.20〜5.46(m,6
H)、5.86〜6.12(m重複br,3H)、8.31(br,1H)、8.4
3(br,1H)、8.52(br,1H)、9.40(br,1H)。
ボキシ−5−トリフルオロメチルフェニルカルバモイ
ル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキ
シエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン
酸、二ナトリウム塩を、例2の技術を用いて製造した。
(m,部分的に不明瞭,1H)、2.77(m,部分的に不明瞭,1
H)、3.00(dd,1H)、3.21(dd,1H)、3.37(q,1H)、
3.59(q,1H)、3.80(q,1H)、3.97(q,1H)、4.20(m,
2H)、7.91(br s,1H)、8.27(br s,1H)、8.44(br
s,1H)。
(Na塩) 出発材料を次のように製造した: 3−ニトロ−5−トリフルオロメチル安息香酸を、主
に例1と同様にアリル化するが、生成物はクロマトグラ
フィーを行わずに使用するのに十分な純度であり、アリ
ル3−ニトロ−5−トリフルオロメチルベンゾエートが
生じた。
2H)、5.99〜6.20(m,1H)、8.58(br s,1H)、8.77(b
r s,1H)、8.84(t,1H)。
ル3−アミノ−5−トリフルオロメチルベンゾエート
が、クロマトグラフィーを行わずに使用するのに十分な
純度で生じた。
2H)、5.93〜6.13(m,1H)、7.08(t,1H)、7.27(br
s,1H)、7.44(t,1H)。
せ、ジクロロメタンからジクロロメタン/ジエチルエー
テル(9:1)までの勾配を用いるクロマトグラフィーに
より精製すると、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボ
ニル−2−(3−アリルオキシカルボニル−5−トリフ
ルオロメチルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−
イルチオアセテートが生じた。
(dd,1H)、4.04(q,1H)、4.14(dd,1H)、4.58(t,1
H)、4.62(dt,2H)、4.85(dt,2H)、5.23〜5.48(m,4
H)、5.84〜6.15(m,2H)、8.03(br s,1H)、8.23(br
s,2H)、9.60(br,1H)。
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンから酢酸エチル/ジクロロメタン(9:1)への勾配
を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリル
(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキシ
カルボニル−2−(3−アリルオキシカルボニル−5−
トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシメチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボキシレートが生じ
た。
(br,1H)、2.85(br,1H)、3.29(dd,1H)、3.44(dd,
1H)、3.51(q,1H)、3.93(br,1H)、4.05〜4.18(m,2
H)、4.27(dd,1H)、4.43〜4.71(重複m,5H)、4.85
(d,2H)、5.16〜5.46(m,6H)、5.70〜6.16(m,3H)、
7.94(br s,1H)、8.37(br s,1H)、8.58(br s,1
H)。
ボキシ−2−メトキシフェニル−カルバモイル)ピロリ
ジン−4−イルチオ−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、例1の技術を用いて製造した。
(m部分的に不明瞭,1H)、2.86(q,1H)、3.02(dd,1
H)、3.26(dd,1H)、3.44(q,1H)、3.68(dd,1H)、
3.84(q,1H)、3.95(s,3H)、4.03(q,1H)、4.22(d
d,1H)、4.34(t,1H)、7.13(d,1H)、7.78(dd,1
H)、8.25(d,1H)。
2塩) 出発材料は次のように製造した: 4−メトキシ−3−ニトロ安息香酸を、主に例1と同
様にアリル化するが、生成物はクロマトグラフィーを行
わずに使用するために十分な純度であり、アリル3−ニ
トロ−4−メトキシベンゾエートが生じた。
9〜5.46(m,2H)、5.93〜6.14(m,1H)、7.14(d,1
H)、8.24(dd,1H)、8.52(d,1H)。
ル3−アミノ−4−メトキシベンゾエートが、クロマト
グラフィーを行わずに使用するために十分な純度で生じ
た。
7(dt,2H)、5.24〜5.43(m,2H)、5.95〜6.10(m,1
H)、6.79(d,1H)、7.41(d,1H)、7.50(dd,1H)。
が、この材料を、ジクロロメタンからジクロロメタン/
ジエチルエーテル(4:1)までの勾配を用いるシリカの
クロマトグラフィーにより精製すると、(2S,4S)−1
−アリルオキシカルボニル−2−(5−アリルオキシカ
ルボニル−2−メトキシフェニルカルバモイル)ピロリ
ジン−4−イルチオアセテートが生じた。
6(br,1H)、3.41(dd,1H)、3.93(s,3H)、4.01(q,1
H)、4.17(dd,1H)、4.55(t,1H)、4.64(d,2H)、4.
80(dt,2H)、5.18〜5.44(m,4H)、5.81〜6.14(m重
複br,2H)、6.91(d,1H)、7.84(dd,1H)、8.90(br,1
H)、9.01(d,1H)。
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンから酢酸エチルへの勾配を用いるクロマトグラフィ
ーにより精製すると、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−2−(1−アリルオキシカルボニル−2−(5−
アリルオキシカルボニル−2−メトキシフェニルカルバ
モイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒド
ロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボ
キシレートが生じた。
(br,1H)、2.66(br,1H)、3.22(dd,1H)、3.28(q,1
H)、3.44(dd,1H)、3.83(q,1H)、3.93(s,3H)、4.
09(m,1H)、4.19〜4.31(重複m,2H)、4.53(t,1H)、
4.65(m,4H)、4.81(d,2H)、5.19〜5.45(m,6H)、5.
83〜6.11(m,3H)、6.91(d,1H)、7.83(dd,1H)、8.7
9(br,1H)、9.04(d,1H)。
ボキシ−4−メトキシフェニルカルバモイル)ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、例2の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに
代えた。
(m,部分的に不明瞭,1H)、2.75(q,1H)、2.97(dd,1
H)、3.23(dd,1H)、3.40(q,1H)、3.56(dd,1H)、
3.82(s+m,4H)、3.99(q,1H)、4.12(t,1H)、4.19
(dd,1H)、7.09(d,1H)、7.75(dd,1H)、7.95(d,1
H)。
(Na2塩) 出発材料は次のように製造された: 2−メトキシ−5−ニトロ安息香酸を、主に例1と同
様にアリル化するが、この生成物はクロマトグラフィー
を行わずに使用するために十分な純度であり、アリル2
−メトキシ−5−ニトロベンゾエートが生じた。
0〜5.49(m,2H)、5.95〜6.14(m,1H)、7.08(d,1
H)、8.48(dd,1H)、8.72(d,1H)。
ル5−アミノ−2−メトキシベンゾエートがクロマトグ
ラフィーを行わずに使用するために十分な純度で生じ
た。
0(dt,2H)、5.23〜5.47(m,2H)、5.94〜6.13(m,1
H)、6.83(d,2H)、7.18(t,1H)。
が、この材料をジクロロメタンからジクロロメタン/ジ
エチルエーテル(4:1)までの勾配を用いるシリカゲル
のクロマトグラフィーにより精製し、(2S,4S)−1−
アリルオキシカルボニル−2−(3−アリルオキシカル
ボニル−4−メトキシフェニルカルバモイル)ピロリジ
ン−4−イルチオアセテートが生じた。
9(dd,1H)、3.89(s,3H)、4.02(q,1H)、4.13(dd,1
H)、4.53(t,1H)、4.66(dt,2H)、4.80(dt,2H)、
5.23〜5.48(m,4H)、5.84〜6.13(m,2H)、6.94(d,1
H)、7.80(m,2H)、8.94(br,1H)。
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンから酢酸エチルまでの勾配を用いるクロマトグラフ
ィーにより精製すると、(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−
2−(1−アリルオキシカルボニル−2−(3−アリル
オキシカルボニル−4−メトキシフェニルカルバモイ
ル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキ
シエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボキシ
レートが生じた。
(br,2H)、3.25(dd,1H)、3.28(q,1H)、3.47(br,1
H)、3.79(q,1H)、3.89(s,3H)、4.01(dd,1H)、4.
18〜4.29(重複m,2H)、4.51(t,1H)、4.66(m,4H)、
4.79(dt,2H)、5.19〜5.46(m,6H)、5.84〜6.11(m,3
H)、6.95(d,1H)、7.79〜7.87(m,2H)、8.70(br,1
H)。
ボキシ−2−メトキシフェニルカルバモイル)ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、例2の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに
代えた。
(m,部分的に不明瞭,1H)、2.66〜2.86(重複m,2H)、
3.21(dd,1H)、3.41(q,1H)、3.52〜3.72(重複m,2
H)、3.82(s,3H)、3.99(q,1H)、4.08(dd,1H)、4.
17(dd,1H)、7.17(t,1H)、7.45(dd,1H)、8.41(d
d,1H)。
(Na2塩) 出発材料を次のように製造した: 2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸を、主に例1の
アリル化工程と同様にメチル化するが、臭化アリルをヨ
ウ化メチルに代え、クロマトグラフィーによる精製が必
要なく、メチル2−メトキシ−3−ニトロベンゾエート
が生じた。
7.44(t,1H)、8.04(dd,1H)、8.12(dd,1H)。
より加水分解するが、溶剤はTHFの代わりにDMSOであ
り、2−メトキシ−3−ニトロ安息香酸が生じた。
8.01(dd,1H)、8.06(dd,1H)。
クロマトグラフィーを行わずに使用するために十分な純
度であり、アリル2−メトキシ−3−ニトロベンゾエー
トが生じた。
1〜5.50(m,2H)、5.96〜6.16(m,1H)、7.27(d,1
H)、7.92(dd,1H)、8.06(dd,1H)。
アリル3−アミノ−2−メトキシベンゾエートが、クロ
マトグラフィーを行わず使用するために十分な純度で生
じた。
2(dt,2H)、5.26〜5.49(m,2H)、5.96〜6.16(m,1
H)、6.91(dd,1H)、7.00(t,1H)、7.23(dd,1H)。
と(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−(3
−アリルオキシカルボニル−2−メトキシ−フェニルカ
ルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセテートが生
じた。
5(br,1H)、3.41(dd,1H)、3.86(s,3H)、4.04(q,1
H)、4.16(dd,1H)、4.58(t,1H)、4.66(d,2H)、4.
83(dt,2H)、5.20〜5.47(m,4H)、5.83〜6.13(m重
複br,2H)、7.16(t,1H)、7.60(dd,1H)、8.75(dd,1
H)、9.15(br,1H)。
カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメタン
から酢酸エチルまでの勾配を有するクロマトグラフィー
により精製し、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2
−(1−アリルオキシカルボニル−2−(3−アリルオ
キシカルボニル−2−メトシキフェニルカルバモイル)
ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシ)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボキシレートが生
じた。
(br,1H)、2.68(br,1H)、3.24(dd,1H)、3.28(q,1
H)、3.43(br,1H)、3.80(q,1H)、3.83(s,3H)、4.
12(m,1H)、4.19〜4.29(重複m,2H)、4.57(t,1H)、
4.64(m,4H)、4.83(d,2H)、5.18〜5.48(m,6H)、5.
81〜6.14(m,3H)、7.17(t,1H)、7.61(dd,1H)、8.5
6(dd,1H)、9.02(br,1H) Ms(+ve FAB):670(MH)+;692(M+Na)+ 例29 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(5−カル
ボキシ−2−メチルフェニルカルバモイル)ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウム
塩を、例2の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに代
えた。
(m,部分的に不明瞭,1H)、2.31(s,3H)、2.77(dt,1
H)、2.93(dd,1H)、3.22(dd,1H)、3.42(q,1H)、
3.57(dd,1H)、3.77(q,1H)、4.01(q,1H)、4.16
(t,1H)、4.19(dd,1H)、7.35(d,1H)、7.69(dd,1
H)、8.39(d,1H)。
(Na2塩);556(M+Na)+、(Na2塩); 出発材料は次のように製造された: 4−メチル−3−ニトロ安息香酸を、例1と同様にア
リル化するが、クロマトグラフィーによる精製は必要な
く、アリル4−メチル−3−ニトロベンゾエートが生じ
た。
5.27〜5.47(m,2H)、5.96〜6.16(m,1H)、7.67(d,1
H)、8.16(dd,1H)、8.44(d,1H)。
が、溶剤がメタノールであり、アリル3−アミノ−4−
メチルベンゾエートが、クロマトグラフィーを行わずに
使用するために十分な純度で生じた。
5.15(br,2H)、5.22〜5.43(m,2H)、5.93〜6.12(m,1
H)、7.04(d,1H)、7.11(dd,1H)、7.28(d,1H)。
が、ジクロロメタンからジクロロメタン/ジエチルエー
テル(9:1)までの勾配を用いるクロマトグラフィーに
より精製すると、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボ
ニル−2−(5−アリルオキシカルボニル−2−メチル
フェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセ
テートが生じた。
H)、2.26(s,3H)、2.34(s,3H)、2.80(br,1H)、3.
30(br,1H)、3.93〜4.08(br m,2H)、4.53(br,3
H)、4.80(dt,2H)、5.10〜5.44(m重複br,4H)、5.7
8〜6.13(m重複br,2H)、7.38(d,1H)、7.72(dd,1
H)、7.94(br,0.5H)、8.01(br,0.5H)、9.61(br,0.
5H)、9.67(br,0.5H)。
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンからジクロロメタン/酢酸エチル(1:1)までの勾
配を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリ
ル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキ
シカルボニル−2−(5−アリルオキシカルボニル−2
−メチルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イル
チオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカ
ルバペネム−3−カルボキシレートが生じた。
δ1.16(d,3H)、1.18(d,3H)、1.98(q,1H)、2.27
(s,3H)、2.86(br,1H)、3.27(dd,1H)、3.33(t,1
H)、3.56(q,1H)、3.95(q,1H)、4.02(dd,1H)、4.
15(q,1H)、4.27(dd,1H)、4.48〜4.70(重複m,5
H)、4.80(d,2H)、5.10〜5.45(m重複br,6H)、5.81
〜6.14(m重複br,3H)、7.38(d,1H)、7.75(dd,1
H)、8.01(br,0.5H)、8.07(br,0.5H)、9.60(br,1
H)。
ボキシ−4−メチルフェニルカルボキシ)ピロリジン−
4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−
メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウム塩
を、例2の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに代え
た。
(d,3H)、1.78(dt,1H)、2.48(s,3H)、2.60(dt,1
H)、2.90(dd,1H)、3.21(dd,1H)、3.39(q,1H)、
3.49(dd,1H)、3.73(q,1H)、3.99(q,1H)、4.03
(t,1H)、4.17(dd,1H)、7.23(d,1H)、7.70(dd,1
H)、8.12(d,1H)。
(Na2塩);556(M+Na)+、(Na2塩) 出発材料は次のように製造した: 2−メチル−5−ニトロ安息香酸を例1と同様にアリ
ル化するが、クロマトグラフィーによる精製は必要な
く、アリル2−メチル−5−ニトロベンゾエートが生じ
た。
5.28〜5.47(m,2H)、5.99〜6.18(m,1H)、7.65(d,1
H)、8.31(dd,1H)、8.57(d,1H)。
溶剤はメタノールであり、アリル5−アミノ−2−メチ
ルベンゾエートがクロマトグラフィーを行わずに使用す
るために十分な純度で生じた。
5.18(br,2H)、5.23〜5.44(m,2H)、5.93〜6.12(m,1
H)、6.68(dd,1H)、6.95(d,1H)、7.12(d,1H)。
ジクロロメタンからジクロロメタン/ジエチルエーテル
(9:1)までの勾配を有するクロマトグラフィーにより
精製すると、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル
−2−(3−アリルオキシカルボニル−4−メチルフェ
ニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセテー
トが生じた。
m,1H)、2.33(s,3H)、2.76(br m,1H)、3.28(s重
複m,4H)、4.00(br m,2H)、4.38(t,1H)、4.51(br,
2H)、4.78(dt,2H)、5.01〜5.46(m重複br,4H)、5.
68〜6.16(m重複br,2H)、7.27(d,1H)、7.72(dd,1
H)、8.11(br,0.5H)、8.05(br,0.5H)、10.17(br,1
H)。
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンからジクロロメタン/酢酸エチル(1:1)までの勾
配を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリ
ル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキ
シカルボニル−2−(3−アリルオキシカルボニル−4
−メチルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イル
チオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカ
ルバペネム−3−カルボキシレートが生じた。
(br,部分的に不明瞭,1H)、2.48(s,3H)、2.79(br,1
H)、3.25(dd,1H)、3.32(t,1H)、3.54(q,1H)、3.
91(br m,1H)、4.01(q,1H)、4.12(dd,1H)、4.25
(dd,1H)、4.45(m,1H)、4.50〜4.68(m,4H)、4.78
(dt,2H)、5.18〜5.45(m,6H)、5.70〜6.13(m重複b
r,3H)、7.25(d,1H)、7.76(dd,1H)、8.12(br m,1
H)。
キシ−5−メチルフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウム
塩 アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリ
ルオキシカルボニル−2−(3−アリルオキシカルボニ
ル−5−メチルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4
−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メ
チルカルバペネム−3−カルボキシレート(3g、4.59m
M)および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオ
ン(3.97g、27.6mM)を、DMSO(15ml)およびTHF(5m
l)の混合物中にアルゴン雰囲気下で溶解させ、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(531mg、
0.46mM)を添加した。この溶液をアルゴン雰囲気下で光
から保護しながら1時間攪拌した。THF(5ml)中のナト
リウム2−エチルヘキサノエート(1.53g、9.22mM)の
溶液を添加し、引き続きTHF(250ml)を添加した。生じ
た沈殿物を湿分の除外のためにアルゴンシール下で濾過
し、少量のTHF(2回)およびジエチルエーテルで順番
に洗浄した。粗製生成物およびNaHCO3(1.5g)を水(10
0ml)に溶かし、この溶液を、水から水/アセトニトリ
ル(9:1)までの勾配溶離を用いるHP20SS樹脂のクロマ
トグラフィーにかけた。適当な画分を合せ、凍結乾燥さ
せると(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−
カルボキシ−5−メチルフェニルカルバモイル)ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリ
ウム塩が生じた。
(d,3H)、1.76(dt,1H)、2.32(s,3H)、2.68(dt,1
H)、2.87(dd,1H)、3.18(dd,1H)、3.36(q,1H)、
3.45(dd,1H)、3.71(q,1H)、3.95(q,1H)、4.02
(t,1H)、4.14(dd,1H)、7.49(s,1H)、7.65(s,1
H)、8.05(s,1H)。
(Na2塩);556(M+Na)+、(Na2塩)。
リジン(400ml)と水(250ml)との混合物中で攪拌しな
がら80℃に加熱した。KMnO4(62.7g、0.396M)を0.75時
間にわたり少しずつ添加し、1.75時間85P90℃で連続的
に加熱した。この熱い溶液をセライトで濾過し、熱湯
(150ml)で洗浄した。ピンク色の濾液を数滴のピロ亜
硫酸ナトリウムを用いて脱色し、蒸発乾固させた。この
残分を水(250ml)中に溶かし、ジエチルエーテル(2
×90ml)で抽出した。水相を酸性化し(濃塩酸)、酢酸
エチル(3×120ml)で抽出した。有機抽出液を合せ、N
aH2PO4溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗
製生成物を、酢酸エチル/ジクロロメタン/酢酸(25:2
5:1)の混合物を用いてシリカのパッドを通して溶離さ
せると、3−メチル−5−ニトロ安息香酸(14.5g、40
%)が生じた、融点171〜172℃。
8.30(t,1H)、8.42(t,1H)、13.58(br,1H)。Ms(C
I):181(MH)+ 3−メチル−5−ニトロ安息香酸を例1と同様にアリ
ル化するが、クロマトグラフィーによる精製は必要な
く、アリル3−メチル−5−ニトロベンゾエートが生じ
た。
1〜5.48(m,2H)、5.99〜6.13(m,1H)、8.20(s,1
H)、8.23(s,1H)、8.68(s,1H)。
アリル5−アミノ−3−メチルベンゾエートが、クロマ
トグラフィーにかけずに使用するために十分な純度で生
じた。
8(dt,2H)、5.23〜5.45(m,2H)、5.93〜6.12(m,1
H)、6.68(t,1H)、7.17(t,1H)、7.27(t,1H)。
せ、ヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いるクロマトグ
ラフィーにより精製すると、(2S,4S)−1−アリルオ
キシカルボニル−2−(3−アリルオキシカルボニル−
5−メチル−フェニルカルバモイル)ピロリジン−4−
イルチオアセテートが生じた。
(br,2H)、3.29(dd,1H)、4.02(q,1H)、4.13(dd,1
H)、4.56(t,1H)、4.68(dm,2H)、4.82(dt,2H)、
5.23〜5.44(m,4H)、5.86〜6.12(m,2H)、7.63(s,1
H)、7.85(s,1H)、7.85(s,1H)、9.09(br,1H)。
カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメタン
/酢酸エチル(3:2〜2:3)の勾配を用いるクロマトグラ
フィーにより精製し、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−2−(1−アリルオキシカルボニル−2−(3−
アリルオキシカルボニル−5−メチルフェニルカルバモ
イル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボキ
シレートが生じた。
(s,3H)、2.63(br,2H)、3.23(dd,1H)、3.27(q,1
H)、3.46(br,1H)、3.78(q,1H)、4.00(dd,1H)、
4.24(重複m,2H)、4.51(t,1H)、4.59〜4.63(m,4
H)、4.79(d,2H)、5.17〜5.42(m,6H)、5.82〜6.09
(m,3H)、7.61(s,1H)、7.73(s,1H)、7.99(s,1
H)、8.87(br,1H)。
ボキシ−5−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイ
ル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキ
シエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン
酸、二ナトリウム塩を、例2の技術を用いて製造する
が、DMFをDMSOに代えた。
(br,部分的に不明瞭,1H)、2.81(m,1H)、3.03(dd,1
H)、3.23(dd,1H)、3.41(q,1H)、3.61(m,1H)、3.
90(s重複m,4H)、4.00(q,1H)、4.21(重複m,2H)、
8.25(t,1H)、8.50(m,2H)。
(Na2塩) 出発材料は次のように製造した: 3−メトキシカルボニル−5−ニトロ安息香酸を、例
1と同様にアリル化するが、クロマトグラフィーによる
精製は必要なく、アリル3−メトキシカルボニル−5−
ニトロベンゾエートが生じた。
5.31〜5.51(m,2H)、6.00〜6.19(m,1H)、8.75(t,1
H)、8.81(d,2H)。
溶剤はメタノールであり、アリル3−アミノ−5−メト
キシカルボニルベンゾエートが、クロマトグラフィーを
行わずに使用するために十分の純度で生じた。
4.82(dt,2H)、5.26〜5.46(m,2H)、5.94〜6.14(m,1
H)、7.53(m,2H)、8.07(t,1H)。
るが、ジクロロメタンからジクロロメタン/ジエチルエ
ーテル(9:1)までの勾配を用いるクロマトグラフィー
により精製すると、(2S,4S)−1−アリルオキシカル
ボニル−2−(3−アリルオキシカルボニル−5−メト
キシカルボニルフェニルカルバモイル)−ピロリジン−
4−イルチオアセテートが生じた。
0(dd,1H)、3.94(s,3H)、4.04(q,1H)、4.14(dd,1
H)、4.58(t,1H)、4.68(dm,2H)、4.85(dt,2H)、
5.25〜5.47(m,4H)、5.85〜6.16(m,2H)、8.36(t,1
H)、8.43(m,2H)、9.40(br,1H)。
−アリルオキシカルボニル−5−メトキシカルボニルフ
ェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセテ
ート(1.2g、2.4mM)をTHF(50ml)中にアルゴン雰囲気
下で溶かし、水性メチルアミン(33%w/v、0.51g、5.4m
M)を添加した。3時間攪拌し続け、溶剤を除去した。
残分を2M塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機溶
液を水、食塩水、水性NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せた。溶剤を除去すると(2S,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−(3−アリルオキシカルボニル−5−
メトキシカルボニルフェニルカルバモイル)ピロリジン
−4−イルチオール(1.02g、93%)が生じた。このチ
オールを、さらに精製せずに、例1と同様にカルバペネ
ムホスフェートと縮合させ、ジクロロメタンからジクロ
ロメタン/酢酸エチル(1:1)までの勾配を用いるクロ
マトグラフィーにより精製すると、アリル(1R,5S,6S,8
R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキシカルボニル−
2−(3−アリルオキシカルボニル−5−メトキシカル
ボニルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチ
オ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカル
バペネム−3−カルボキシレートが生じた。
(br,2H)、3.26(dd重複q,2H)、3.48(br,1H)、3.86
(q,1H)、3.94(s重複m,4H)、4.25(q,1H)、4.29
(dd,1H)、4.56(t,1H)、4.69(m,4H)、4.86(dm,2
H)、5.19〜5.46(m,6H)、5.85〜6.13(m,3H)、8.46
(m,3H)、9.18(br,1H)。
ボキシ−2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナ
トリウム塩を、例2の技術を用いて製造した。
(m,部分的に不明瞭,1H)、2.81(m,1H)、3.14(dd,1
H)、3.27(dd,1H)、3.43(q,1H)、3.73(m,1H)、3.
91(q,1H)、4.04(q,1H)、4.23(dd,1H)、4.43(t,2
H)、7.29(t,1H)、8.54(t,1H)。
(Na2塩) 出発材料は次のように製造された: 2,4−ジフルオロ−5−ニトロ安息香酸 2,4−ジフルオロ安息香酸(5g、0.031M)を濃硫酸(3
0ml)中に溶かし、0℃に冷却した。この混合物を攪拌
し、発煙硝酸(d 1.567g/ml、0.047M)を滴加し、温度
を5℃より下に保持した。3時間攪拌した後、この混合
物を氷に注ぎ、有機物をジクロロメタン(2×75ml)中
に抽出した。合せた有機相を水で洗浄し、乾燥(MgS
O4)し、蒸発させると、2,4−ジフルオロ−5−ニトロ
安息香酸(3.9g、61%)が生じた。
9.93(br,1H)。
様にアリル化するが、反応時間は1.5時間だけであり、D
MFを使用の前にIR-120-Hイオン交換樹脂を介して攪拌
し、クロマトグラフィーによる精製は必要なく、アリル
2,4−ジフルオロ−5−ニトロベンゾエートが生じた。
H)、5.93〜6.13(m,1H)、7.13(t,1H)、8.80(dd,1
H)。
溶剤はメタノールであり、アリル5−アミノ−2,4−ジ
フルオロベンゾエートが使用のためにクロマトグラフィ
ーを行わずに十分な純度で生じた。
26〜5.48(m,2H)、5.92〜6.12(m,1H)、6.83(t,1
H)、7.38(dd,1H)。
ジクロロメタンからジクロロメタン/ジエチルエーテル
(9:1)までの勾配を用いるクロマトグラフィーにより
精製し、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2
−(5−アリルオキシカルボニル−2,4−ジフルオロフ
ェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセテ
ートが生じた。
9(dd,1H)、4.04(q,1H)、4.14(dd,1H)、4.59(t,1
H)、4.66(dt,2H)、4.83(dt,2H)、5.22〜5.49(m,4
H)、5.84〜6.13(m,2H)、6.94(t,1H)、8.82(t,1
H)、9.22(br,1H)。
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンからジクロロメタン/酢酸エチル(1:1)までの勾
配を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリ
ル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(1−アリルオキ
シカルボニル−2−(5−アリルオキシカルボニル−2,
4−ジフルオロフェニルカルバモイル)ピロリジン−4
−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メ
チルカルバペネム−3−カルボキシレートが生じた。
(br,2H)、3.24(dd重複q,2H)、3.45(dd,1H)、3.88
(q,1H)、4.03(dd,1H)、4.25(q,1H)、4.29(dd,1
H)、4.57(t,1H)、4.68(m,4H)、4.82(dm,2H)、5.
21〜5.48(m,6H)、5.85〜6.10(m,3H)、6.94(t,1
H)、8.85(t,1H)、9.12(br,1H)。
ボキシ−2,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシメチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナ
トリウム塩を、例2の技術を用いて製造した。
(m,部分的に不明瞭,1H)、2.87(dt,1H)、3.08(dd,1
H)、3.26(dd,1H)、3.41(q,1H)、3.71(dd,1H)、
3.87(q,部分的に不明瞭、1H)、3.91(s,3H)、3.96
(s,3H)、4.03(q,1H)、4.21(dd,1H)、4.39(t,2
H)、6.76(s,1H)、8.44(s,1H)。
(Na2塩) 出発材料は次のように製造された: 2,4−ジメトキシ−5−ニトロ安息香酸 ナトリウムメトキシドの溶液を、冷却しながら、メタ
ノール(40ml)中にナトリウム金属(1.42g、0.062M)
を溶解させることにより製造した。アリル2,4−ジフル
オロ−5−ニトロベンゾエート(5g、0.021M)を添加
し、この混合物を2時間攪拌した。水(10ml)中のNaOH
(2g、0.05M)の溶液を添加し、この混合物を周囲温度
で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残分を水(50ml)
に溶かし、ジエチルエーテル(40ml)で抽出した。この
水相を硫酸で酸性化させ、沈殿物を濾過し、乾燥させる
と2,4−ジメトキシ−5−ニトロ安息香酸(4.23g、91
%)が生じた。NMR(CDCl3):δ4.07(s,3H)、4.16
(s,3H)、6.62(s,1H)、8.81(s,1H)。
様にアリル化するが、クロマトグラフィーによる精製は
必要なく、アリル2,4−ジメトキシ−5−ニトロベンゾ
エートが生じた。
(dt,2H)、5.26〜5.46(m,2H)、5.93〜6.13(m,1
H)、6.54(s,1H)、8.63(s,1H)。
ル5−アミノ−2,4−ジメトキシベンゾエートが生じ
た。
0(s,3H)、4.76(dt,2H)、5.22〜5.46(m,2H)、5.93
〜6.12(m,1H)、6.47(s,1H)、7.29(s,1H)。
ジクロロメタンからジクロロメタン/ジエチルエーテル
(4:1)の勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製
すると、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2
−(5−アリルオキシカルボニル−2,4−ジメトシキフ
ェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセテ
ートが生じた。
4(br,1H)、3.40(dd,1H)、3.91(s,3H)、3.93(s,3
H)、4.00(q,1H)、4.17(dd,1H)、4.53(t,1H)、4.
64(d,1H)、4.77(dt,2H)、5.19〜5.46(m,4H)、5.8
0〜6.14(m重複br,2H)、6.49(s,1H)、8.69(br,1
H)、8.81(s,1H)。
カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメタン
から酢酸エチルまでの勾配を用いるクロマトグラフィー
により精製すると、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)
−2−(1−アリルオキシカルボニル−2−(5−アリ
ルオキシカルボニル−2,4−ジメトキシフェニルカルバ
モイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒド
ロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボ
キシレートが生じた。
(br,1H)、2.65(br,1H)、3.23(dd,1H)、3.28(q,1
H)、3.43(dd,1H)、3.80(q,1H)、3.91(s,3H)、3.
92(s,3H)、4.09(dd,1H)、4.24(q,1H)、4.27(dd,
1H)、4.51(t,1H)、4.66(m,4H)、5.20〜5.45(m,6
H)、5.83〜6.11(m重複br,3H)、6.49(s,1H)、8.45
(br,1H)、8.82(s,1H)。
ボキシ−2−シアノフェニルカルバモイル)ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウム
塩を、例2の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに代
えた。
(m,部分的に不明瞭,1H)、2.62〜2.79(重複m,2H)、
3.18(dd,1H)、3.41(q,1H)、3.66(q,1H)、3.98
(q,1H)、4.07(dd,1H)、4.17(dd,1H)、7.79(m,2
H)、8.67(s,1H)。
(Na2塩) 出発物質は次のように製造された: 4−シアノ−3−ニトロ安息香酸 4−クロロ−3−ニトロ安息香酸(5.84g、29mM)、
シアン化銅(I)(0.96g、9.7mM)、およびキノリン
(6.9ml、58mM)を、アルゴン雰囲気下で180℃で3.5時
間加熱した。冷却した後、この混合物を濃塩酸(60ml)
に溶かし、水(80ml)で希釈し、酢酸エチル(3×100m
l)で抽出した。合せた有機相を水性NaH2PO4、食塩水で
洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗製生成物をジクロロメ
タン/酢酸(98:2)の混合物を用いて溶離するシリカの
クロマトグラフィーにより精製させると、4−シアノ−
3−ニトロ安息香酸(2.65g、48%)が生じた。
8.68(d,1H)。
を、ヘキサン:酢酸エチル(6:1)の溶離剤を用いるシ
リカのクロマトグラフィーにより精製すると、アリル4
−シアノ−3−ニトロベンゾエートが生じた。
H)、5.97〜6.13(m,1H)、8.03(d,1H)、8.46(dd,1
H)、8.94(d,1H)。
ル3−アミノ−4−カルボキシベンゾエートが生じ、酢
酸エチル/石油から再結晶させた。融点149〜150℃。
2H)、5.96〜6.11(m,1H)、6.72(br,2H)、7.04(dd,
1H)、7.25(br,1H)、7.35(d,1H)、7.63(d,1H)、
7.87(br,1H)。
ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いるクロマトグラフ
ィーにより精製すると、(2S,4S)−1−アリルオキシ
カルボニル−2−(5−アリルオキシカルボニル−2−
カルバモイルフェニルカルバモイル)ピロリジン−4−
イルチオアセテートが生じた。
H)、2.28(s,3H)、2.82(br,1H)、3.52(dd,1H)、
4.13(t,1H)、4.20(br m,1H)、4.52(dd,1H)、4.61
(br,2H)、4.85(d,2H)、5.01〜5.48(m重複br,4
H)、5.66〜6.12(m重複br,2H)、6.55(br,1H)、6.8
9(br,1H)、7.64(br m,1H)、7.79(br m,1H)、9.30
(br m,1H)、11.68(br,0.5H)、12.05(br,0.5H)。
アリルオキシカルボニル−2−シアノフェニルカルバモ
イル)ピロリジン−4−イルチオアセテート DMF(0.2ml、2.5mM)を−5℃に冷却したアセトニト
リル(10ml)に溶かし、塩化オキサリル(0.2ml、2.3m
M)で処理した。30分間攪拌した後、アセトニトリル(1
5ml)中の(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2
−(5−アリルオキシカルボニル−2−カルバモイルフ
ェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセテ
ート(1g、2.1mM)の溶液を添加し、引き続きピリジン
(0.38ml、4.6mM)を添加した。15分後、この混合物を
酢酸エチル(200ml)で希釈し、塩酸(2M、20ml)、
水、水性NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
た。粗製生成物を、ジクロロメタンから酢酸エチルまで
の勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、
(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル−2−(5−
アリルオキシカルボニル−2−シアノフェニルカルバモ
イル)ピロリジン−4−イルチオアセテート(0.9g、93
%)が生じた。
6(dd,1H)、4.06(q,1H)、4.16(dd,1H)、4.64(t,1
H)、4.71(dt,2H)、4.85(dt,2H)、5.22〜5.47(m,4
H)、5.87〜6.14(m,2H)、7.67(d,1H)、7.87(dd,1
H)、8.96(d,1H)、9.42(br,1H)。
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンから酢酸エチルへの勾配を用いるクロマトグラフィ
ーにより精製すると、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−2−(1−アリルオキシカルボニル−2−(3−
アリルオキシカルボニル−2−メトキシフェニルカルバ
モイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒド
ロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボ
キシレートが生じた。
(br,2H)、3.25(dd重複q,2H)、3.52(br,1H)、3.88
(q,1H)、4.02(dd,1H)、4.25(q,1H)、4.28(dd,1
H)、4.55〜4.74(m,5H)、4.85(dt,2H)、5.18〜5.46
8(m,6H)、5.83〜6.11(m,3H)、7.65(dt,1H)、7.87
(dd,1H)、9.00(br s,1H)、9.25(br,1H)。
ボキシ−5−フルオロフェニルカルバモイル)ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を例2の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに代
えた。
(dt,1H)、2.91(dt,1H)、3.26(dd重複m,3H)、3.42
(q,1H)、3.74(dd,1H)、3.96(q,1H)、4.04(q,1
H)、4.22(dd,1H)、4.41(t,1H)、7.43(dm,1H)、
7.81(dd,1H)、8.00(t,1H)。
(Na2塩) 出発材料は次のように製造された: 3−フルオロ−5−ニトロ安息香酸 アセトニトリル(50ml)中のテトラフルオロホウ酸ニ
トロナトリウムの激しく攪拌したスラリーを、アルゴン
雰囲気下で氷浴中で冷却し、3−アミノ−5−ニトロ安
息香酸(50g、27.5mM)を3回で添加した。次いで、こ
の温度を周囲温度まで上昇させ、この混合物を48時間攪
拌した。1,2−ジクロロベンゼン(50ml)を添加し、ア
セトニトリルを減圧下で混合物から蒸留した。ガス発生
が終了した場合に、この混合物を次いで30分間170℃ま
で加熱した。冷却した後、この混合物をジクロロメタン
(200ml)中に注ぎ込み、NaHCO3溶液で抽出した。水相
をジクロロメタンで逆洗した後、これを酸性化させ(2M
塩酸)、有機物を酢酸エチル(2×100ml)で抽出し
た。合せた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ
た。粗製生成物をジクロロメタン/酢酸(99:1)からジ
クロロメタン/イソプロパノール/酢酸(80:20:1)ま
での勾配を用いて溶離するシリカのクロマトグラフィー
により精製すると、3−フルオロ−5−ニトロ安息香酸
(3.26g、64%)が生じた。
H)、8.46(m,1H)。
p−トルエンスルホン酸(1.54g、8.1mM)、およびアリ
ルアルコール(50ml)を加熱還流させ、蒸留液を16時間
3Åのモレキュラーシーブを通した。冷却した後、この
混合物をトリエチルアミンで中和し、溶剤を除去した。
この残分を酢酸エチル中に溶かし、2M塩酸、水性NaHC
O3、食塩で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗製生成物を
ジクロロメタンから酢酸エチル/ジクロロメタン(3:
1)までの勾配溶離を用いるシリカのクロマトグラフィ
ーにより精製すると、アリル3−フルオロ−5−ニトロ
ベンゾエートが生じた。
H)、5.95〜6.15(m,1H)、8.11(m,2H)、8.70(t,1
H)。
ル3−アミノ−5−フルオロベンゾエートが生じた。
25〜5.45(m,2H)、5.92〜6.12(m,1H)、6.54(dt,1
H)、7.07〜7.15(m,2H)。
ジクロロメタンからジクロロメタン/ジエチルエーテル
(85:13)までの勾配を用いるクロマトグラフィーによ
り精製すると、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニ
ル−2−(3−アリルオキシカルボニル−5−フルオロ
フェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセ
テートが生じた。
8(dd,1H)、4.03(q,1H)、4.13(dd,1H)、4.56(t,1
H)、4.68(dt,2H)、4.82(dt,2H)、5.25〜5.46(m,4
H)、5.86〜6.11(m,2H)、6.47(dm,1H)、7.72(t,1
H)、7.87(dt m,1H)、9.38(br,1H)。
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンから酢酸エチルまでの勾配を用いるクロマトグラフ
ィーにより精製すると、アリル(1R,5S,6S,8R,2′S,4′
S)−2−(1−アリルオキシカルボニル−2−(3−
アリルオキシカルボニル−5−フロオロフェニルカルバ
モイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒド
ロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボ
キシレートが生じた。
(br,2H)、3.26(dd,1H)、3.29(q,1H)、3.48(br,1
H)、3.81(q,1H)、3.97(dd,1H)、4.27(dd重複m,2
H)、4.54(t,1H)、4.62〜4.76(m,4H)、4.81(dt,2
H)、5.20〜5.46(m,6H)、5.85〜6.10(m重複br,3
H)、7.48(dt,1H)、7.83(br s,1H)、7.88(dt,1
H)、9.18(br,1H)。
ボキシ−N′−メチルフェニルカルボニル)ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、二ナトリウム
塩を、例2の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに代
え、生成物を水を用いて溶離するCHP20Pカラムのクロマ
トグラフィーにより精製した。
(d,3H)、1.67(br,1H)、2.13(br,1H)、3.02(dd,1
H)、3.17(dd,1H)、3.28(s重複m,5H)、3.65(br,1
H)、3.98(q重複m,2H)、4.12(dd,1H)、7.58(d,1
H)、7.91(dd,1H)、7.98(m,1H)。
(Na2塩) 出発材料を次のように製造した: アリル3−メチルアミノベンゾエート アリル3−アミノベンゾエート(5g、28.2mM)をオル
トギ酸トリエチル(50ml)に溶かし、トリフルオロ酢酸
(5滴)を滴加した。この溶液を攪拌し、3Åのモレキ
ュラーシーブを通して5時間還流させた。溶剤を除去
し、残分をエタノール(50ml)に溶かし、引き続き酢酸
(8.08ml)およびジアノ水素化ホウ素ナトリウム(6.85
g、0.108M)を数回に分けて添加した。この混合物を周
囲温度で16時間攪拌し、溶剤を除去した。残分をジエチ
ルエーテルに溶かし、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥させた。粗製生成物をジクロロメタンからジクロロメ
タン/酢酸エチル(95:5)までの勾配を用いて溶離する
シリカのクロマトグラフィーにより精製すると、アリル
3−メチルアミノ−ベンゾエート(0.93g、17%)が生
じた。
3〜5.45(m,2H)、5.94〜6.13(m,1H)、6.83(dd,1
H)、7.25(dd,1H)、7.33(t,1H)、7.43(dm,1H)。
ジクロロメタンからジクロロメタン/ジエチルエーテル
(4:1)までの勾配を用いるクロマトグラフィーにより
精製すると、(2S,4S)−1−アリルオキシカルボニル
−2−(3−アリルオキシカルボニル−N′−メチルフ
ェニルカルバモイル)ピロリジン−4−イルチオアセテ
ートが生じた。
H)、2.32(s,3H)、2.48(m,部分的に不明瞭,1H)、3.
28、3.31(2×s,3H)、3.40(q,1H)、3.76(m,1H)、
4.01(m,1H)、4.24(m,1H)、4.50〜4.74(m,2H)、4.
86(d,2H)、5.18〜5.48(m,4H)、5.84〜6.13(m,2
H)、7,38〜7.68(m,2H)、7.90〜8.11(m,2H)。
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンから酢酸エチルまでの勾配を用いるクロマトグラフ
ィーにより精製すると、アリル(1R,5S,6S,8S,2′S,4′
S)−2−(1−アリルオキシカルボニル−2−(3−
アリルオキシカルボニル−N′−メチルフェニルカルバ
モイル)ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒド
ロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボ
キシレートが生じた。
3H)、1.34(2×d,3H)、1.87(br,1H)、2.30(br,1
H)、3.29、3.31(2×s,重複m,6H)、4.05〜4.30(m,4
H)、4.50〜4.81(m,5H)、4.96(d,2H)、5.20〜5.48
(m,6H)、5.85〜6.13(m,3H)、7.39〜8.11(m,2H)。
Claims (21)
- 【請求項1】式I: [式中、R1は1−ヒドロキシエチル、1−フルオロエチ
ルまたはヒドロキシメチルを表わし、 R2は水素またはC1〜C4アルキルを表わし、 R3は水素またはC1〜C4アルキルを表わし、 R4およびR5は同じまたは異なり、水素、ハロ、シアノ、
C1〜C4アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1
〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、アミノ
スルホニル、C1〜C4アルキルアミノスルホニル、ジ−C1
〜C4アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、C1〜C4
アルキルカルバモイル、ジ−C1〜C4アルキルカルバモイ
ル、トリフルオロメチル、スルホン酸、アミノ、C1〜C4
アルキルアミノ、ジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ア
ルカノイルアミノ、C1〜C4アルカノイル(N−C1〜C4ア
ルキル)アミノ、C1〜C4アルカンスルホンアミドおよび
−S(O)nC1〜C4アルキルから選択され、その際、nは
0、1または2を表わし、 ただし、-NR3-に対する結合に対してオルト位置にヒド
ロキシまたはカルボキシ置換基はないものとする]で示
される化合物またはその調剤学的に認容性の塩またはそ
の生体内加水分解性エステル。 - 【請求項2】R1が1−ヒドロキシエチルである請求項1
記載の化合物。 - 【請求項3】R2が水素またはメチルである請求項1また
は2記載の化合物。 - 【請求項4】R2がメチルである請求項1または2記載の
化合物。 - 【請求項5】R3が水素である請求項1から4までのいず
れか1項記載の化合物。 - 【請求項6】式IV: [式中、R3、R4およびR5は前記したものを表わす]で示
される請求項1から5までのいずれか1項記載の化合
物。 - 【請求項7】R4およびR5は同じまたは異なり、水素、フ
ルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニ
トロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシ
カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメ
チルカルバモイル、トリフルオロメチル、スルホン酸、
メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メタンスルホ
ンアミドまたはアセトアミドから選択される請求項6記
載の化合物。 - 【請求項8】R4およびR5の少なくとも一方が水素である
請求項6または7記載の化合物。 - 【請求項9】R4は水素、カルボキシ、フルオロ、クロ
ロ、メチル、メトキシ、シアノ、スルホン酸またはメト
キシカルボニルを表わし、R5は水素を表わす請求項6記
載の化合物。 - 【請求項10】(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2
−(3−カルボキシ−5−ヒドロキシフェニルカルバモ
イル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒド
ロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボ
ン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−4−クロロフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−6−クロロフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−イルチ
オ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカル
バペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−6−メタンスルホニルフェニルカルバモイル)−
ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエ
チル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−4−フルオロフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−6−フルオロフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3,4−ジカ
ルボキシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−イ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル
カルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−4−ヒドロキシフェニルカルバモイル)−ピロリ
ジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)
−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3,5−ジカ
ルボキシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−イ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル
カルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(2−カルバ
モイル−3−カルボキシフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−4−カルバモイルフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−カルバモイルフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−アセトアミドフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−4−アセトアミドフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−メチルスルホンアミドフェニルカルバモイ
ル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン
酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−スルホフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−6−カルバモイルフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−2−ジメチルアミノカルボニルフェニルカルバモ
イル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒド
ロキシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボ
ン酸、 (5R,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボキ
シフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−イルチ
オ)−6−(1−ヒドロキシエチル)カルバペネム−3
−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−4−メチルフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−メチルフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−6−メチルフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−2−メトキシフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−4−メトキシフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−メトキシフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−6−メトキシフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−4,6−ジメトキシフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル)
−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−シアノフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)
−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−4,6−ジフルオロフェニルカルバモイル)−ピロ
リジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチ
ル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−6−メチルスルフィニルフェニルカルバモイル)
−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−メチルスルホニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−フルオロフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−6−シアノフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシN′−メチルフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 またはそれらの調剤学的に認容性の塩である請求項1記
載の化合物。 - 【請求項11】(1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2
−(3−カルボキシ−5−メチルフェニルカルバモイ
ル)−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロ
キシエチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン
酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−メトキシフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−6−メトキシフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル)
−ピロリジン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシ
エチル)−1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−シアノフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−6−クロロフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−イルチ
オ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチルカル
バペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−4−フルオロフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−6−フルオロフェニルカルバモイル)−ピロリジ
ン−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−
1−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3,4−ジカ
ルボキシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−イ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル
カルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3,5−ジカ
ルボキシフェニルカルバモイル)−ピロリジン−4−イ
ルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1−メチル
カルバペネム−3−カルボン酸、 (1R,5S,6S,8R,2′S,4′S)−2−(2−(3−カルボ
キシ−5−スルホフェニルカルバモイル)−ピロリジン
−4−イルチオ)−6−(1−ヒドロキシエチル)−1
−メチルカルバペネム−3−カルボン酸、 またはその調剤学的に認容性の塩である請求項1記載の
化合物。 - 【請求項12】請求項1から11までのいずれか1項記載
の化合物および調剤学的に認容性の担持剤からなる抗菌
用の調剤学的組成物。 - 【請求項13】式V: [式中、R2、R4およびR5は請求項1に定義さたものを表
わし(R4およびR5は特定の場合に場合により保護されて
いる)、-COOR6および-COOR7はカルボキシまたは保護さ
れたカルボキシを表わし、R8は基R3(請求項1に定義し
た)またはアミノ保護基を表わし、R9は水素またはアミ
ノ保護基を表わし、R10は基R1(請求項1に定義し
た)、保護された1−ヒドロキシエチルまたは保護され
たヒドロキシメチルを表わし、その際、少なくとも1個
の保護基が存在する]で示される化合物を脱保護し、必
要な場合に、 (i)調剤学的に認容性の塩を形成させ、 (ii)生体内加水分解性エステルの形にエステル化する
ことよりなる請求項1記載の化合物の製造方法。 - 【請求項14】請求項13記載の式V: [式中、R2およびR4〜R10は請求項13に定義されたもの
を表わす]で示されるの化合物。 - 【請求項15】式VIおよび式VII: [前記式中、R2、R4〜R10は請求項13に定義したものを
表わし、Lは脱離可能基を表わし、その際、いずれの官
能基も場合により保護されていてもよい]で示される化
合物を反応させ、その後、必要な場合に、 (i)保護基を除去し、 (ii)調剤学的に認容性の塩を形成させ、 (iii)生体内加水分解性のエステルの形にエステル化
することを特徴とする請求項1記載の化合物または請求
項13記載の式Vの化合物を製造する方法。 - 【請求項16】式VIII: [式中、R2、R4〜R10は前記したものを表わし、およびR
11〜R13は相互に無関係にC1〜C6アルコキシ、アリール
オキシ、ジ−C1〜C6アルキルアミノおよびジアリールア
ミノから選択されるか、またはR11〜R13の二つはo−フ
ェニレンジオキシを表わし、またはR11〜R13の一つはC1
〜C4アルキル、アリル、ベンジルまたはフェニルを表わ
し、他の二つは相互に無関係にC1〜C4アルキル、トリフ
ルオロメチルまたはフェニルから選択され、その際、い
ずれのフェニル基も場合によりC1〜C3アルキルまたはC1
〜C3アルコキシにより置換されていてもよく、その際、
いずれの官能基も場合により保護されていてもよい]で
示される化合物を環化し、その後、必要な場合に、 (i)保護基を除去し、 (ii)調剤学的に認容性の塩を形成させ、 (iii)生体内加水分解性のエステルの形にエステル化
することを特徴とする請求項1記載の化合物または請求
項13記載の式Vの化合物を製造する方法。 - 【請求項17】請求項15記載の式VII: [式中、R4〜R6、R8及びR9は請求項15に定義されたもの
を表す]で示される化合物。 - 【請求項18】請求項16記載の式VIII: [式中、R2およびR4〜R13は請求項16に定義されたもの
を表わす]で示される化合物。 - 【請求項19】式IX: [式中、R4〜R6、R8およびR9は請求項13に定義されたも
のを表わし、R14は保護基を表わす]で示される化合
物。 - 【請求項20】式XII: [式中、R2およびR4〜R10は請求項13に定義されたもの
を表わす]で示される化合物。 - 【請求項21】式XIV: [式中、R2およびR4〜R6およびR8〜R10は請求項13に定
義されたものを表わす]で示される化合物。
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