JP2730600B2 - 抗生物質組成物 - Google Patents

抗生物質組成物

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JP2730600B2 JP5513073A JP51307393A JP2730600B2 JP 2730600 B2 JP2730600 B2 JP 2730600B2 JP 5513073 A JP5513073 A JP 5513073A JP 51307393 A JP51307393 A JP 51307393A JP 2730600 B2 JP2730600 B2 JP 2730600B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルバペネム、特にカルボキシ置換フェニ
ル基を有するこのような化合物に関する。本発明は、さ
らに、その製造方法、その製造における中間体、治療薬
としてのその使用およびそれを含有する調剤学的組成物
に関する。
本発明の化合物は、抗生物質であり、抗生物質で通常
治療される疾病の治療、例えば、ヒトを含む哺乳動物に
おける細菌性感染の治療に使用することができる。
カルバペネムは、発酵培地から1974年に始めて単離さ
れ、かつ広範囲の抗菌活性を有することが分かった。こ
の発見以来、実質的な研究は、新規のカルバペネム誘導
体へと変えられ、かつ多くの特許および科学紙が刊行さ
れた。
最初のおよび今まで唯一の、市販されたカルバペネム
は、イミペネム（Ｎ−ホルムイミドイルチエナマイシ
ン）である。この化合物は、広いスペクトルの抗菌活性
を有する。
本発明は、グラム陽性および陰性菌、好気性および嫌
気性細菌の両方を含めた広範囲の抗菌活性を有する化合
物を提供する。それらは、β−ラクタマーゼに対する良
好な安定性を示す。さらに、相当する本発明の化合物
は、作用の著しく良好な持続期間を示す。
本明細書に示されたカルバペネム誘導体は、一般的に
認められている半系統的命名法に従って命名する： 従って、本発明は、式I: ［式中、R1は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエ
チルまたはヒドロキシメチルを表わし、 R2は水素またはC1〜C4アルキルを表わし、 R3は水素またはC1〜C4アルキルを表わし、 R4およびR5は同じまたは異なり、水素、ハロ、シア
ノ、C1〜C4アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、
アミノスルホニル、C1〜C4アルキルアミノスルホニル、
ジ−C1〜C4アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、
C1〜C4アルキルカルバモイル、ジ−C1〜C4アルキルカル
バモイル、トリフルオロメチル、スルホン酸、アミノ、
C1〜C4アルキルアミノ、ジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1
〜C4アルカノイルアミノ、C1〜C4アルカノイル（Ｎ−C1
〜C4アルキル）アミノ、C1〜C4アルカンスルホンアミド
およびC1〜C4アルキルS(O)n-から選択され、その際、ｎ
は０、１または２を表わし、 ただし、-NR3-に対する結合に対してオルト位置にヒ
ドロキシまたはカルボキシ置換基はないものとする］で
示される化合物またはその調剤学的に認容性の塩または
その生体内加水分解性エステルが提供する。
本明細書で用いられた場合、アルキルは直鎖および分
枝鎖置換基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチルおよびイソブチルが含まれ
る。
有利なR1は１−ヒドロキシエチルである。
R2は水素またはC1〜C4アルキル、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチルで
ある。有利にR2は水素またはメチルを表わし、特に有利
なR2はメチルである。
R3は水素またはC1〜C4アルキル、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｎ−ブチルで
ある。有利なR3は水素である。
R4およびR5は同じまたは異なり、水素；ハロ、たとえ
ばフルオロ、ブロモまたはクロロ；シアノ；C1〜C4アル
キル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピルまたはｎ−ブチル；ニトロ；ヒドロキシ；カルボ
キシ；C1〜C4アルコキシ、たとえばメトキシまたはエト
キシ；C1〜C4アルコキシカルボニル、たとえばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルおよびｎ−プロポキシ
カルボニル；アミノスルホニル；C1〜C4アルキルアミノ
スルホニルたとえばメチルアミノスルホニルおよびエチ
ルアミノスルホニル；ジ−C1〜C4アルキルアミノスルホ
ニル、たとえばジ−メチルアミノスルホニル、メチルエ
チルアミノスルホニルおよびジ−エチルアミノスルホニ
ル；カルバモイル；C1〜C4アルキルカルバモイル、たと
えばメチルカルバモイルまたはエチルカルバモイル；ジ
−C1〜C4アルキルカルバモイル、たとえばジメチルカル
バモイルまたはジエチルカルバモイル；トリフルオロメ
チル；スルホン酸；アミノ；C1〜C4アルキルアミノ、た
とえばメチルアミノまたはエチルアミノ；ジ−C1〜C4ア
ルキルアミノ、たとえばジメチルアミノまたはジエチル
アミノ；C1〜C4アルカノイルアミノ、たとえばアセトア
ミドまたはプロピオンアミド；C1〜C4アルカノイル（N-
C1〜C4アルキル）アミノ、たとえばＮ−メチルアセトア
ミド；C1〜C4アルカンスルホンアミド、たとえばメタン
スルホンアミド；およびC1〜C4アルキルS(O)n-、たとえ
ばメチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホ
ニルから選択される。
特別な態様において、化合物の有利な種類は、R4およ
びR5が同じまたは異なり、水素、フルオロ、クロロ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、メトシキカルボニル、カルバ
モイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、
トリフルオロメチル、スルホン酸、メチルスルフィニ
ル、メチルスルホニル、メタンスルホンアミドまたはア
セトアミドから選択されるようなものである。
R4およびR5は両方とも水素でなくてもよいが、R4およ
びR5の少なくとも一方が水素であるのが特に有利であ
る。
特に有利な化合物は、R4が水素、カルボキシ、フルオ
ロ、クロロ、メチル、メトキシ、シアノ、スルホン酸ま
たはメトキシカルボニルを表わし、R5が水素を表わすも
のである。
本発明は、エピマー、ジアステレオ異性体および互変
異性体の全ての形の式Ｉの化合物（その際、５位におけ
る絶対立体化学は式Ｉで示したものである）に及ぶ。結
合が楔形により表わされる場合、これは、３次元におい
て、結合が紙の前方に表われることを示し、かつ結合が
点線として表わされる場合、これは、３次元において、
結合が紙の後方にいくことを示す。式Ｉの化合物は、い
くつかの他の光学活性中心を、すなわち、基R1（R1が１
−ヒドロキシエチルまたは１−フルオロエチルである場
合）内に;6位に;1位に（R2がC1〜C4アルキルである場
合）；およびピロリジン環の２′および４′位に有す
る： 有利な化合物は、β−ラクタム環プロトンが他方に関
してトランス配置にあるものである。R1は１−ヒドロキ
シエチルまたは１−フルオロエチルである場合、８−置
換基はＲ−配置を有することが有利である。さらに、化
合物の有利なクラスは、式III: ［式中、R2、R3、R4およびR5は前記のものを表わす］
の化合物およびその調剤学的に認容性の塩およびその生
体内加水分解性エステルである。
R2がC1〜C4アルキル、例えばメチルである場合、化合
物は1R配置の形にある。
有利な化合物は、ピロリジン環が２′位および４′位
に次の絶対立体化学を有するものである： 本発明の化合物の適当なクラスは、式IV: ［式中、R3、R4およびR5は式Ｉに定義したものを表わ
す］の化合物およびその調剤学的に認容性の塩およびそ
の生体内加水分解性エステルである。
式IVにおける特に有利な化合物は、R3が水素を表わ
し、R4およびR5は同じまたは異なり、水素、フルオロ、
クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、メ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトシカルボニ
ル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、メタンスルホニル、トリフルオロメチル、ス
ルホン酸、メチルスルフィニル、メタンスルホンアミド
またはアセトアミドから選択されるようなものである。
式IVにおけるさらに有利な化合物は、R3およびR5が両
方とも水素を表わし、R4は水素、カルボキシ、フルオ
ロ、クロロ、メチル、メトキシ、シアノ、スルホン酸ま
たはメトシキカルネボニルを表わすようなものである。
適当な調剤学的に認容性の塩は、酸付加塩、たとえば
塩化水素塩、臭化水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩お
よびリン酸および硫酸とのから形成された塩が含まれ
る。適当な塩の他の態様において、アルカリ金属塩のよ
うな塩基性塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム
塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩または
マグネシウム塩、有機アミン塩、たとえばトリエチルア
ミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチル
ピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジ
ベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、たとえばリシン
である。嫌疑を回避するために、１、２または３の塩形
成カチオンは、カルボン酸官能基の数および前記したカ
チオンの価に依存することができる。
有利な調剤学的に認容性の塩は、ナトリウム塩および
カリウム塩である。しかし、製造の間に塩の単離を容易
にするために、調剤学的に認容性であってもまたは認容
性でなくても、選択された溶剤中にあまり溶けない塩が
有利である。
生体内加水分解性エステルは、その調剤学的に認容性
のエステルであり、このエステルは人体において加水分
解されて本来の化合物を製造する。このようなエステル
は、試験のもとでこの化合物を試験動物にたとえば静脈
内で投与し、引き続き試験動物の体液を試験することに
より同定することができる。カルボキシに対して適当な
生体内加水分解性エステルは、C1〜C6アルコキシメチル
エステル、たとえばメトキシメチル、C1〜C6アルカノイ
ルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメ
チル、フタリジルエステル、C3〜C8シクロアルコキシカ
ルボニルオキシ−C1〜C6アルキルエステル、たとえば１
−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル；C1〜
C3ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル、たとえ
ば５−メチル−C1〜C3ジオキソレン−２−オンイルメチ
ル；およびC1〜C6アルコキシカルボニルオキシエチルエ
ステル、たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチル
が含まれ、これは本発明の化合物におけるいかなるカル
ボキシ基でも形成されえる。ヒドロキシに対して適当な
生体内加水分解性エステルを形成する基は、アセチル、
プロピオニル、ピバロイル、C1〜C4アルコキシカルボニ
ル、たとえばエトキシカルボニルおよびフェニルアセチ
ルが含まれる。
本発明の有利な化合物は次のようなものである： （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−６−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−６−メタンスルホニルフェニルカルバモイル）
−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−６−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,4−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,5−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
バモイル−３−カルボキシフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−カルバモイルフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−カルバモイルフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−アセトアミドフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−アセトアミドフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−メチルスルホンアミドフェニルカルバモイ
ル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−スルホフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−６−カルバモイルフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−２−ジメチルアミノカルボニルフェニルカルバ
モイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸、 （5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
キシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３
−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−６−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−２−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−６−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−4,6−ジメトキシフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−メトキシカルボニルフェニルカルバモイ
ル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−シアノフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイ
ル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−4,6−ジフルオロフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−６−メチルスルフィニルフェニルカルバモイ
ル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−メチルスルホニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−６−シアノフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシＮ′−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 およびその調剤学的に認容性の塩およびその生体内加
水分解性エステル。
本発明の有利な化合物は次のようなものである： （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−６−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−メトキシカルボニルフェニルカルバモイ
ル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−シアノフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−６−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−６−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,4−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,5−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−スルホフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 またはその調剤学的に認容性の塩。
式Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩または
その生体内加水分解性エステルを、ヒトを含めた動物の
治療的処理、特に感染の治療に使用するために、これは
通常、標準的調剤学的方法に従って、調剤学的組成物と
して調製される。
さらに、他の態様において、本発明は式Ｉの化合物ま
たはその調剤学的に認容性の塩またはその生体内加水分
解性エステルおよび調剤学的に認容性の担持剤とからな
る調剤学的組成物を提供する。
本発明による調剤学的組成物は、疾病状態に対して標
準的方法で投与することができる、つまり経口、直腸ま
たは腸管外投与により治療することが望ましい。この目
的のために、本発明の化合物は、公知の方法により、た
とえば錠剤、カプセル剤、水溶液または油状溶液または
懸濁液、エマルション、分散性パウダー、坐剤および注
射可能な水溶液または油状溶液または懸濁液の形に調製
される。
本発明の化合物は、本発明による化合物を単独または
乾燥配合混合物として含有するバイアルに充填された乾
燥パウダーとして調製することができる。たとえば、本
発明による酸性化合物は、アルカリ金属炭酸塩または炭
酸水素塩と一緒に乾燥配合することもできる。本発明の
化合物の凍結乾燥調製剤は、単独でまたは標準の付形剤
との混合物としても可能である。標準の付形剤には、構
造成形剤、低温保護剤およびpH改質剤、たとえばマンニ
トール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、塩化
ナトリウム、デキストラン、スクロース、マルトース、
ゼラチン、ウシ血清アルブミン（BSA）、グリシン、マ
ンノース、リボース、ポリビニルピロリジン（PVP）、
セルロース誘導体、グルタミン、イノシトール、グルタ
ミン酸カリウム、エリトリトール、セリンおよび他のア
ミノ酸および緩衝剤、たとえばリン酸水素二ナトリウム
およびクエン酸カリウムが含まれる。
本発明の化合物に対して付加的に、本発明の調剤学的
組成物は、他の臨床上有用な抗細菌剤（たとえばβ−ラ
クタムまたはアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼの
阻害剤（たとえばクラブラン酸）、腎臓の管状遮断剤
（たとえばプロベネシッド）および代謝性酵素阻害剤
（たとえばデヒドロペプチダーゼの阻害剤、たとえばＺ
−２−アシルアミノ−３−置換プロペノエーテス、たと
えばシラスタチン）および腎臓の対抗作用を減少させる
Ｎ−アシル化アミノ酸（たとえば欧州特許出願公開第17
8911号明細書参照）から選択された１種以上の公知の化
合物を含有させるかまたは併用投与させることもでき
る。
本発明の適当な調剤学的組成物は、単位投与形、たと
えば本発明の化合物100mg〜1gを含有する錠剤またはカ
プセル剤の形で経口投与に対して適当している。
本発明の有利な調剤学的組成物は、たとえば本発明の
化合物１〜50％w/wを含有する殺菌注射可能な静脈内、
皮下または筋肉内注射に対して適している。
水中１％の溶液として構成され、凍結乾燥され、必要
な濃度、有利に1mg〜10mg/mlになるように0.9％の塩化
ナトリウム水溶液を添加することにより調製される組成
物の特別な例は、次のようなものである： 組成物１ 例１の化合物 50mg 組成物２ 例１の化合物 50mg グリシン 31mg 組成物のさらに特別な例は前記したようなものである
が、例１の化合物を例１〜37の化合物の一つに代える。
本発明の調剤学的組成物は、通常、細菌により引き起
こされた感染に対抗するために、イミペデムの臨床的使
用に関係して本発明の化合物の作用の効能および持続期
間のための投与レベルに関して考慮されるイミペデムに
対して使用されるような通常の方法で、ヒトに投与する
ことができる。このように、それぞれの患者は、１日１
〜４回、有利に１〜２回で投与される本発明の化合物を
毎日0.05〜5g、有利に0.1〜2.5gで静脈内、皮下または
筋肉内投与される。静脈内、皮下または筋肉内投与はボ
ーラス注射の方法により行うこともできる。もう一つの
静脈内投与は、一定期間にわたり連続して注入すること
により行うこともできる。さらに、それぞれの患者は、
毎日の腸管外投与とほぼ同量の毎日の経口投与を受ける
ことができる。このように、適当な毎日の経口投与量
は、本発明の化合物0.05〜5gであり、この組成物は１日
１〜４回投与される。
本発明のもう一つの態様では、式Ｉの化合物またはそ
の調剤学的に認容性の塩またはその生体内加水分解性エ
ステルの製造方法が提供され、この方法は、式V: ［式中、R2、R4およびR5は前記したようなものを表わ
し（R4およびR5は適当な場合に保護されていてもよ
い）；-COOR6および-COOR7はカルボキシまたは保護され
たカルボニルを表わし；R8は基R3またはアミノ保護基を
表わし；R9は水素またはアミノ保護基を表わし；R10は
基R1、保護された１−ヒドロキシエチルまたは保護され
たヒドロキシメチルを表わし、その際、少なくとも１つ
の保護基が存在する］で示される化合物を脱保護し、必
要な場合には、 （ｉ）調剤学的に許容性の塩を形成させ、 （ii）生体内加水分解性エステルの形にエステル化する
ことよりなる。
保護基は、一般に文献に記載されたかまたは当該の基
の保護のために適当なものとして化学者に公知の基の全
てのものから選択することができ、通常の方法により導
入することができる。
保護基は、文献に記載されたかまたは当該の保護基の
除去のために適当なものとして化学者に公知のような通
常の方法により除去することができ、このような方法
は、分子中の基の妨害が最も少ない保護基の除去を行う
ように選択される。
式Ｖの化合物は新規であり、本発明のもう一つの態様
である。
保護基の特別な例は、以後、便宜上、低級とはこれが
有利に使用される基が１〜４個の炭素原子を有すること
を示している。これは実施例では徹底されていないと解
される。保護基を除去するための方法の特別な例は、以
後同様に徹底されていないことが示される。具体的に記
載されていない保護基の使用および脱保護法は、もちろ
ん本発明の範囲内である。
カルボキシル保護基は、エステル形成脂肪族または環
式脂肪族アルコール、またはエステル形成シラノール
（前記のアルコールまたはシラノールは有利に１〜20個
の炭素原子を有する）の残基であることができる。
カルボキシ保護基の例は、直鎖または分枝鎖C1〜C12
アルキル基（たとえば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；
低級アルコキシ低級アルキル基（たとえばメトキシメチ
ル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；低級脂肪
族アシルオキシ低級アルキル基、（たとえば、アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカ
ルボニルオキシ基、（たとえば、１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ル）；アリール低級アルキル基、（たとえば、ｐ−メト
キシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級ア
ルキル）シリル基、（たとえばトリメチルシリルおよび
ｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シ
リル低級アルキル基、（たとえばトリメチルシリルエチ
ル）；およびC2〜C6アルケニル基（たとえばアリルおよ
びビニルエチル）が含まれる。
カルボキシル保護基の除去のための特に適した方法
は、たとえば酸−、塩基−、金属−または酵素により触
媒される加水分解である。
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルケニル基（たとえ
ばアリル）；低級アルカノイル基（たとえばアセチ
ル）；低級アルコキシカルボニル基（たとえばｔ−ブト
キシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基
（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール低級ア
ルコキシカルボニル基（たとえばベンゾイルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）；トリ低級アルキルシリル（たとえ
ばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）およ
びアリール低級アルキル（たとえばベンジル）基が含ま
れる。
アミノ保護基の例は、ホルミル、アラルキル基（たと
えばベンジルおよび置換ベンジル、たとえばｐ−メトキ
シベンジル、ニトロベンジルおよび2,4−ジメトキシベ
ンジル、およびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシ
ルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボ
ニル（たとえばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケ
ニルオキシカルボニル（たとえばアリルオキシカルボニ
ル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（たとえば
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシ
リル（たとえばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメ
チルシリル）；アルキリデン（たとえばメチリデン）；
ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去のために適した
方法は、たとえば、酸−、塩基−、金属−または酵素に
より触媒される加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルのようなグループに対して水素化およびｏ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのようなグループに対し
て光分解が含まれる。
式Ｉの化合物中のカルボキシおよびヒドロキシ基に対
して有利な保護基は、アリールおよびｐ−ニトロベンジ
ルの基である。アリール基の除去のために適当な方法
は、二極性非プロトン性溶剤テトラヒドロフラン混合
物、たとえばジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラ
ンまたは1,3−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロピ
リジン／テトラヒドロフランまたはアルコール／テトラ
ヒドロフラン混合物、たとえばイソプロピルアルコール
／テトラヒドロフランまたはエタノール／テトラヒドロ
フラン中で、有利に周囲温度で、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムを用いるパラジウム触媒お
よびメルドルムの酸（Meldrum′s acid）によるもので
ある。さらに、メチルアニリンはメルドルムの酸に代わ
ってジクロロメタン中で使用することができる。このよ
うな条件は、ナトリウム塩、たとえばナトリウム２−エ
チルヘキサノエートの添加によるナトリウム塩の沈殿に
より生成物の単離を考慮している。
ｐ−ニトロベンジル基の除去の有利な方法は、パラジ
ウム触媒を用いた水素化である。
本発明のもう一つの態様において、式Ｉおよび式Ｖの
化合物は次のように製造することができる： ａ）式VIおよび式VII: ［式中、R2、R4〜R10は前記したものを表わし、Ｌは
脱離基を表わす］で示される化合物を反応させ、 ｂ）式VIII: ［式中、R2、R4〜R10は前記したものを表わし、R11〜
R13は相互に無関係に、C1〜C6アルコキシ、アリールオ
キシ、ジ−C1〜C6アルキルアミノおよびジアリールアミ
ノを表わすか、またはR11〜R13のそれぞれ２つはｏ−フ
ェニレンジオキシを表わし；R11〜R13の一つはC1〜C4ア
ルキル、アリル、ベンジルまたはフェニルを表わし、お
よび他の２つは相互に無関係にC1〜C4アルキル、トリフ
ルオロメチルまたはフェニルから選択され、その際、全
てのフェニル基は場合によりC1〜C3アルキルまたはC1〜
C3アルコキシで置換されていてもよく、およびその際、
全ての置換基は場合により保護されていてもよい］で示
される化合物を環化し、およびその後、必要な場合に、 （ｉ）全ての保護基が除去され； （ii）調剤学的に許容性の塩を形成し； （iii）エステル化して生体内加水分解性エステルを形
成させることよりなる。
式VIの化合物中、有利に、Ｌはヒドロキシ基の反応性
エステル、たとえばスルホネート（たとえばC1〜C6アル
カンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニ
ルオキシ）、リン酸エステル（たとえばジアリールリン
酸エステル、たとえばジフェニルリン酸エステル）また
はＬはハリド（たとえばクロリド）である。もう一つの
Ｌはスルホキシド、たとえば−SOCH＝CH−NHCOCH3であ
り、これらは容易に置き替えられる。有利なＬはジフェ
ニルリン酸エステル（-OP(O)(OPh)2）である。
式VIの化合物およびその製造は、カルバペネムの文献
中で公知である（たとえば欧州特許第126587号、同第16
0391号、同第243686号および同第343499号明細書参
照）。
式VIおよび式VIIの化合物の間での反応は、一般的
に、塩基、たとえば有機アミン、たとえばジイソプロピ
ルエチルアミンまたは非有機塩基、たとえばアルカリ金
属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在で実施される。
この反応は、通常−25℃〜周囲温度の間の温度で、有利
に約−20℃で実施される。この反応は、一般的に有機溶
剤、たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミ
ド中で実施される。この反応は、一般に同様の反応につ
いて文献中に記載されたと同様の方法で実施される。
式VIIの化合物は新規であり、本発明のもう一つの態
様である。
式VIIの化合物は式IX: ［式中、R4〜R6、R8およびR9は前記したものを表わ
し、R14は保護基、たとえばC1〜C6アルカノイル、C1〜C
6アルコキシカルボニルまたはベンゾイルを表わす］で
示される化合物を脱保護することにより製造される。R
14の有利な値はアセチルおよびｔ−ブトキシカルボニル
である。式IXの化合物は、脱保護の標準的方法により、
式VIIの化合物に変換することができ、たとえばアセチ
ル基は、水性アルコールまたはアルケノール、たとえば
アリルアルコール中で塩基性加水分解により除去するこ
とができる。
式IXの化合物は新規であり、本発明のもう一つの態様
である。
式IXの化合物は、その場で生成することができる式Ｘ
の化合物の活性化された誘導体と、式XI: ［式中、R4〜R6、R8、R9およびR14は前記したものを
表わす］で示される化合物との反応により製造すること
ができる。式Ｘの化合物の活性化された誘導体は、酸ハ
ロゲン化物無水物および活性化されたエステル、たとえ
ば1H−ベンゾ［1.2.3］トリアゾール−１−イル、ペン
タフルオロフェニルおよび2,4,5−トリクロロフェニル
エステルまたは（Ｘ）に相応するチオカルボン酸のベン
ズイミダゾール−２−イルエステルが含まれる。式Ｘお
よび式XIの化合物の反応は、標準的方法で、たとえばウ
ィルスマイヤー試薬（これは（Ｘ）の反応性誘導体から
その場で生成される）の存在で、−30〜25℃、有利に−
20〜５℃の範囲内の温度で実施される。
式Ｘおよび式XIの化合物は、化学者が公知の標準的な
方法により、たとえば後に記載する例の方法、欧州特許
出願公開第126587号明細書に記載の方法またはこれと類
似かまたは同様の方法により製造することができる。
式VIIIの化合物において、有利に、R11〜R13は相互に
無関係にC1〜C6アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキ
シ；アリールオキシ、たとえば場合によりフェノキシ；
ジ−C1〜C6アルキルアミノ、たとえばジメチルアミノま
たはジエチルアミノ；ジアリールアミノ、たとえばジフ
ェニルアミノまたはR11〜R13の２つともｏ−フェニレン
ジオキシである。R11〜R13のそれぞれの有利なものは同
じ値を有し、C1〜C6アルコキシ、たとえばメトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシまたはｎ−ブトキシまたはフェ
ノキシである。
式VIIIの化合物は、式Ｖの化合物の生成についてこの
分野で公知の通常の条件下で環化される。一般的な条件
は、主に不活性の有機溶剤、たとえばトルエン、キシレ
ンまたは酢酸エチル中で、60〜150℃の範囲内の温度で
加熱される。一般的に、この反応は、窒素の雰囲気中で
実施され、ラジカルスカベンジャー、たとえばヒドロキ
ノンの存在で行われる。
式VIIIの化合物は、生成されその場で環化される。式
VIIIの化合物は通常、式XIIおよび式XIII: ［式中、R2およびR4〜R13は前記したものを表わす］
で示される化合物との反応により製造される。式XIIIの
化合物は、有利にホスフィットまたはこのような化合物
の官能性の類似物である。
式XIIおよび式XIIIの化合物の間の反応は、通常、有
機溶剤、たとえばトルエン、キシレン、酢酸エチル、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジ
メチルホルムアミド中で実施される。一般に、この反応
は60〜150℃の高めた温度で実施される。
式XIIの化合物は、一連のこの分野において公知の方
法により製造することができる。たとえば式XIIの化合
物は式XIV: ［式中、R2、R4〜R6およびR8〜R10は前記したものを
表わす］で示される化合物を、式XV: Cl-CO-COOR7 （XV） ［式中、R7は前記したものを表わす］で示される化合
物を用いてアシル化により製造することができる。
式XIVの化合物は、式XVIおよび式VII: ［式中、R2およびR10は前記したものを表わす］で示
される化合物の反応により製造することができる。この
式XVIの化合物はこの分野で公知であり、式VIIの化合物
と、この分野で公知の通常のアシル化法のもとで反応さ
せることができる。
式VII、式XIIおよび式XIVの化合物は新規であり、そ
れ自体本発明のもう一つの態様である。
次に生物学的試験方法、データおよび例を、本発明の
例示のために記載する。
抗細菌活性 本発明の調剤学的に認容性のカルバペネム化合物は、
有効な抗細菌剤であり、この抗細菌剤は、発病学的細菌
に対する活性をスクリーンするために用いられる試験管
内で標準的な実験室微生物、グラム陰性およびグラム陽
性の両方に対して広い範囲の活性を有する。特別な化合
物の抗細菌性スペクトルおよび効能は標準的な試験シス
テムにおいて測定することができる。特に、本発明のカ
ルバペネムはβ−ラクタマーゼに対して良好な安定性を
示し、特に動物体内で良好な脱離半減期を有する。全般
的な化合物において、イミペネムを上回る明らかな改善
が見られた。
本発明の化合物の抗細菌特性は、通常の試験において
生体内でも証明することができる。
カルバペネム化合物は、一般に、温血動物に対して比
較的無毒であることが見出され、この普遍化は本発明の
化合物についても当てはまる。本発明により示される化
合物は、細菌性感染に対する保護を提供するために必要
な量の過剰量でマウスに投与され、投与された化合物に
起因する明らかな毒性の症状または副作用が見られなか
った。
次の結果は、代表的な化合物に対して標準の試験管内
試験システムについて診断感受性試験（Diagnostic Sen
sitivity Test）を用いて得られた。この抗細菌活性は
最低阻害濃度（MIC）の用語で示され、これは104CFU／
スポットの植込数を有する寒天希釈技術により測定され
た。
例中： （ａ） NMRスペクトルは200MHzまたは400MHzで測定し
た； （ｂ） アリルオキシとはプロペン−１−イルオキシ基
−OCH2CH＝CH2を表わす； （ｃ） THFはテトラヒドロフランを表わす； （ｄ） DMFはジメチルホルムアミドを表わす； （ｅ） メルドルムの酸は2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−4,6−ジオンを表わす； （ｆ） 溶剤の蒸発は減圧下で実施された； （ｇ） EtOAcは酢酸エチルを表わす； （ｈ） EEDQはＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−1,2−ジヒドロキノリン； （ｉ） DMSOはジメチルスルホキシドを表わす； （ｊ） DDCIはジシクロヘキシルカルボジイミドを表わ
す； （ｋ） NMRスペクトル中のピーク箇所はDMSO−d6およ
び酢酸−d4中で測定され、DMSOと酢酸の割合に著しく依
存する。
例１ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
キシ−５−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イル−チオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナ
トリウム塩 DMF（8ml）およびTHF（4ml）の混合物中のアリル（1
R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシ−
カルボニル−２−（３−アリルオキシ−５−アリルオキ
シカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレート（500mg、0.72m
M）および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオ
ン（メルドルムの酸、829mg、5.75mM）の溶液に、アル
ゴン雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（83mg、0.072mM）を添加した。この溶
液をアルゴン下で光から保護しながら２時間撹拌した。
この溶液をジエチルエーテル（40ml）で希釈し、生じた
沈殿物を遠心分離し、上澄液を除去した。この生成物を
エーテル中に再懸濁させることで洗浄し、引き続き遠心
分離し、最終的に高真空下で乾燥した。この粗製生成物
を水（10ml）に溶かし、pHをNaHCO3を用いて6.8に調節
した。濾過した後、この溶液をDiai on CHP20P樹脂のク
ロマトグラフィーにかけ、フラクションを好適に合せ、
目的生成物が得られた（66％）。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.18（d,6H）、1.82
（m,部分的に不明瞭、1H）、2.79（m,1H）、3.03（dd,1
H）、3.22（dd,1H）、3.38（q,1H）、3.57（dd,1H）、
3.82（q,1H）、3.99（q,1H）、4.19（dd＋m,2H）、7.13
（t,1H）、7.44（t,1H）、7.65（t,1H）。
出発材料は次のように製造された： アリル３−アリルオキシ−５−アミノベンゾエート ３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（3.9g、21.3m
M）をDMF（55ml）中に溶かし、無水K2CO3（11.78g、76.
5mM）を撹拌しながら添加した。臭素化アリル（5.4ml、
62.4mM）を装入し、この混合物を周囲温度で18時間攪拌
した。溶剤を蒸発により除去し、残分を水で処理し、pH
を5.5に調節し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合
せた抽出液を水性NaH2PO4、水、食塩水で洗浄し、MgSO4
で乾燥した。蒸発させた後の残分を石油/EtOAc（10:1）
の混合物で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィー
にかけると、アリル３−アリルオキシ−５−ニトロベン
ゾエート（5.94g、90％）が生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.66（dt,2H）、4.87（dt,2H）、5.
31〜5.52（m,4H）、5.94〜6.14（m,2H）、7.92（m,2
H）、8.46（t,1H）。
Ms（CI）：264(MH)+ 前記のエステル（2g、7.6mM）を酢酸エチル（15ml）
に溶かし、SnCl2・2H2O（13.7g、6.1mM）の懸濁液に添
加し、酢酸エチル（35ml）中でアルゴン下で還流下で加
熱した。この混合物を４時間加熱還流させ、冷却し、88
0アンモニア（20ml）と水（20ml）との混合物に注ぎ込
んだ。有機相を分離し、酢酸エチルを用いてさらに３回
抽出した。合せた抽出液を希アンモニア水、水および食
塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させるとアリル
３−アリルオキシ−５−アミノベンゾエート（1.53g、8
6％）の黄色の油状物が得られた。
NMR（CDCl3）：δ3.60（br,2H）、4.53（dt,2H）、4.
78（dt,2H）、5.25〜5.44（m,4H）、5.96〜6.12（m,2
H）、6.43（dt,1H）、7.00（m,2H）。
Ms（CI）：233(MH)+ 側鎖ピリロジン−４−イルチオアセテートの製造 ４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２
−カルボキシ−ピロリジンのシクロヘキシルアミン塩
（5.6g、15mM）を酢酸エチル中に懸濁させ、引き続き2M
HCl（20mlおよび10ml）、水および食塩水で振出し、酢
酸エチル層をMgSO4で乾燥させた。蒸留により遊離酸が
生じた。ビルスマイヤー試薬（Vilsmeier reagent）
を、ジクロロメタン（20ml）中のジメチルホルムアミド
（0.51ml、6.6mM）をアルゴン下で、ジクロロメタン（5
ml）中の塩化オキサリル（0.52ml、6mM）を用いて、30
分間処理することにより製造した。ジクロロメタン（7m
l）中の４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−カルボキシピロリジン（1.64g、6mM）をこれに
少しずつ添加し、引き続きジクロロメタン（3ml）中の
Ｎ−メチルモルホリン（0.79ml、7.2mM）を添加し、−1
0℃で30分間連続して攪拌した。−20℃に冷却した後、
ジクロロメタン（15ml）中に溶かしたアリル３−アリル
オキシ−５−アミノベンゾエート（1.39g、5.9mM）＋Ｎ
−メチルモルホリン（0.79ml、7.2mM）を滴加した。こ
の温度を０℃に上昇させ、この反応物を18時間保存し
た。ジクロロメタン（100ml）で希釈した後、この混合
物を2M HCl、H2O、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、蒸発させた。粗製材料を、ジクロロメタン中の石油
の勾配（3:1〜2:1）を用いるシリカの中圧クロマトグラ
フィーにより精製すると、（2S,4S）−１−アリルオキ
シ−カルボニル−２−（３−アリルオキシ−５−アリル
オキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオアセテートがゴム状物（2.37g、81％）と
して生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.32（s,3H）、2.58（br,2H）、3.3
9（dd,1H）、4.03（q,1H）、4.13（dd,1H）、4.55（t,
部分的に不明瞭、1H）、4.58（dt,2H）、4.68（dt,2
H）、4.81（dt,2H）、5.23〜5.49（m,6H）、5.84〜6.15
（m,3H）、7.36（t,1H）、7.57（t,1H）、7.66（t,1
H）、9.10（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：489(MH)+、511(M+Na)+ ピロリジン−４−イルチオールの製造 （2S,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（３−アリルオキシ−５−アリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン（1.89
g、3.9mM）をアリルアルコール（25ml）中に溶かし、こ
の溶液をアンゴンでフラッシュした。1M水酸化ナトリウ
ム（4ml、4mM）を添加し、この混合物を周囲温度で２時
間攪拌し、次いで蒸発乾燥した。この残分を酢酸エチル
（100ml）に取り、2M HCl、水、NaHCO3、食塩水で洗浄
し、乾燥（MgSO4）させ、蒸発させると（2S,4S）−１−
アリルオキシカルボニル−２−（３−アリルオキシ−５
−アリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオールが、ゴム状物（1.57g、76
％）として生じた。粗製材料を次の工程で使用した。
保護されたカルバペネムの製造 （1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペ
ネム−３−カルボキシレート（1.5g、3mM）の溶液を、
無水アセトニトリル（18ml）中にアルゴン下で溶かし、
−20℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（0.63m
l、3.6mM）を添加し、引き続き、アセトニトリル（12m
l）中の（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（３−アリルオキシ−５−アリルオキシ−カルボニルフ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル−チオール
（1.57g、3.5mM）を滴加した。次いで、この反応混合物
を、−20℃で３日間保存した。溶剤を蒸発させ、残分を
勾配溶離（ジクロロメタン／酢酸エチル40:60〜70:30）
を用いるシリカの中圧クロマトグラフィーにより精製す
ると、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−
アリルオキシカルボニル−（３−アリルオキシ−５−ア
リルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートがゴム
状物（1.25g、60％）として生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）、1.35（d,3H）、2.65
（br,2H）、3.26、3.31（dd重複、m,2H）、3.46（m,1
H）、3.79（q,1H）、4.01（dd,1H）、4.19〜4.29（m,2
H）、4.50〜4.78（m,9H）、5.19〜5.46（m,8H）、5.83
〜6.12（m,4H）、7.36（br s,1H）、7.64（m,2H）、9.0
0（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：696(MH)+、718(M+Na)+ アリル（1R,5S,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニル−ホスホリルオキシ
−カルバペネム−３−カルボキシレートは次のように製
造された。
アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１メチル−２−オキシカルバペナム−３−カルボ
キシレート（2.66mmol）［アリル２−ジアゾ−３−オキ
ソ−４−メチル−４−（３−（１−ヒドロキシエチル）
−２−オキソアゼチジン−４−イル）ブタノエートおよ
びロジウムオクタノエートからその場で製造：欧州特許
出願公開第208889号明細書参照］およびジイソプロピル
エチルアミン（アセトニトリル中1.1当量）の溶液に０
℃で、アルゴン雰囲気下で、ジフェニルクロロホスフェ
ート（1.1当量）を添加した。この溶液を周囲温度で30
分間攪拌すると、相応する２−ジフェニルホスホリルオ
キシカルバペネムが生じた。
他の例を次のように製造した； 例２ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、例１と同様の方法で製造するが、パラジウム触
媒の添加の後にこの溶液を穏やかに温め、触媒を溶解さ
せ、アルゴン下で光から保護しながら１時間攪拌した。
THF中のナトリウム２−エチルヘキサノエートの溶液を
添加し、合せた溶液を強力に攪拌しながら、THFに注ぎ
込んだ。生じた沈殿物を遠心分離し、上澄液を除去し
た。この生成物をTHF中に２回再懸濁させることにより
洗浄し、引き続き遠心分離し、最終的に高真空下で乾燥
させると、目的化合物が生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.71（d,6H）、1.85
（m,不明瞭、1H）、2.73（m,不明瞭,1H）、2.95（dd,1
H）、3.21（dd,1H）、3.40（m,1H）、3.54（dd,1H）、
3.78（q,1H）、3.99（t,1H）、4.11（t,1H）、4.18（d
d,1H）、7.41（d,1H）、7.75（dd,1H）、8.06（d,1
H）。
Ms（＋ve FAB）:532/534(MH)+、（Na塩）+;554/556
（Na2塩）+ 出発材料を次のように製造した： ２−クロロ−５−ニトロ安息香酸を、主に例１と同様
にアリル化するが、最終的な抽出溶剤がトルエンであ
り、アリル２−クロロ−５−ニトロベンゾエートが生じ
た。
NMR（CDCl3）：δ4.89（dt,2H）、5.33〜5.51（m,2
H）、5.96〜6.15（m,1H）、7.66（d,1H）、8.27（dd,1
H）、8.72（d,1H）。
Ms（CI）:241/243M+、259/261(M+NH4)+ 塩化第一スズ二水和物をエタノール中で、アルゴンで
シールしながら還流させて、溶液を生じさせた。熱を除
去し、エタノール中の前記のニトロ化合物を添加した。
次に、還流を３時間続け、この混合物を冷却し、溶剤を
除去した。残分を酢酸エチルに溶かし、880アンモニア
で塩基性になるまで処理した。有機相を沈殿したスズ塩
からデカントし、このスラリーをさらに溶剤を用いて同
様に再抽出した。次に、合せた有機相を希アンモニア、
水および食塩水で洗浄し、その後MgSO4で乾燥させた。
NMR（CDCl3）：δ3.74（br,2H）、4.81（dt,2H）、5.
27〜5.47（m,2H）、5.93〜6.13（m,1H）、6.73（dd,1
H）、7.15（d,1H）、7.24（d,1H）。
Ms（CI）:212/214M+、229/231(M+NH4)+ 前記したアミンを、例１と同様に、プロリン酸と縮合
させ、ジクロロメタン／ジエチルエーテル（100:0〜95:
5）の勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製する
と、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（３−アリルオキシカルボニル−４−クロロフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが生
じた。
NMR（CDCl3）：δ2.33（s,3H）、2.57（br,2H）、3.3
9（dd,1H）、4.03（q,1H）、4.13（dd,1H）、4.55（t,1
H）、4.66（dt,2H）、4.83（dt,2H）、5.24〜5.47（m,4
H）、5.85〜6.02（m,2H）、7.36（d,1H）、7.70（dd,1
H）、7.92（d,1H）、9.32（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）:467/469(MH)+、489/491(M+Na)+ 前記のチオアセテートを脱アセチルしてチオールに
し、例１と同様にカルバペネムホスフェートと縮合さ
せ、ジクロロメタンから酢酸エチルまでの勾配溶離を用
いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリル（1
R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（３−アリルオキシカルボニル−４−ク
ロロフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.24（d,3H）、1.36（d,3H）、2.65
（br,2H）、3.25（dd重複m,2H）、3.48（m,1H）、3.80
（q,1H）、3.98（dd,1H）、4.20〜4.31（dd重複q,2
H）、4.52（t,1H）、4.51〜476（m,4H）、4.83（dt,2
H）、5.20〜5.47（m,6H）、5.85〜6.11（m,3H）、7.39
（d,1H）、7.77（dd,1H）、7.99（d,1H）、9.05（br,1
H）。
Ms（＋ve FAB）:674/676(MH)+、696/698(M+Na)+ 例３ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イル−チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリ
ウム塩を例２の方法を用いて製造した。
NMR（DMSO-d6＋酢酸−d4）:1.16（d,3H）、1.19（d,3
H）、1.82（ｍ不明瞭,1H）、2.70（dd重複m,2H）、3.22
（dd,1H）、3.35〜3.60（重複m,3H）、3.95〜4.08（重
複m,2H）、4.16（dd,1H）、7.57（d,1H）、7.69（dd,1
H）、8.36（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）:532/534(MH)+、（Na塩）+;554/556
（Na2塩）+。
出発材料は次のように製造された： ４−クロロ−３−ニトロ安息香酸を、主に前記例１と
同様にアリル化すると４−クロロ−３−ニトロベンゾエ
ートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.86（d,2H）、5.31〜5.48（m,2
H）、5.94〜6.13（m,1H）、7.50（d,1H）、8.18（dd,1
H）、8.52（d,1H）。
Ms（CI）:241/243M+、259/261(M+NH4)+ 例２の方法により前記のニトロ化合物を還元し、アリ
ル３−アミノ−４−クロロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.08（br,2H）、4.79（dt,2H）、5.
25〜5.44（m,2H）、5.92〜6.11（m,1H）、7.30（d,1
H）、7.38（dd,1H）、7.47（d,1H）。
Ms（CI）:212/214M+、229/231(M+NH4)+ 前記アミンを例１と同様にプロリン酸と縮合させ、ジ
クロロメタン／ジエチルエーテル（100:0〜95:5）の勾
配を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、（2
S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（５−アリ
ルオキシカルボニル−２−クロロフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.32（s,3H）、2.56（br,1H）、2.6
6（br,1H）、3.43（dd,1H）、4.04（q,1H）、4.16（dd,
1H）、4.61（t,1H）、4.66（dt,2H）、4.82（dt,2H）、
5.21〜5.45（m,4H）、5.84〜6.11（m,2H）、7.45（d,1
H）、7.77（dd,1H）、9.00（d,1H）、9.08（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）:467/469(MH)+、489/491(M+Na)+ 前記チオアセテートを脱アセチルしてチオールにし、
例１と同様にカルバペネムホスフェートと縮合させ、ジ
クロロメタンから酢酸エチルへの勾配溶離を用いるクロ
マトグラフィーにより精製すると、アリル（1R,5S,6S,8
R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシ−２−（５−
アリルオキシカルボニル−２−クロロフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキ
シレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）、1.36（d,3H）、2.65
（br,2H）、3.24（dd重複m,2H）、3.88（q,1H）、4.08
（m,1H）、4.19〜4.40（dd重複q,2H）、4.60（t,1H）、
4.67（m,4H）、4.82（dt,2H）、5.18〜5.45（m,6H）、
5.82〜6.01（m,3H）、7.44（d,1H）、7.76（dd,1H）、
9.04（d,1H）、8.98（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）:674/676(MH)+、696/698(M+Na)+ 例４ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム塩を、例２の
方法を用いて製造するがDMSOとTHFとの混合物を使用し
た。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.18（d,6H）、1.94
（ｍ不明瞭,1H）、2.85（m,1H）、3.10（dd,1H）、3.23
（dd,1H）、3.40（d,1H）、3.66（dd,1H）、3.89（q,1
H）、3.99（t,1H）、4.21（dd,1H）、4.27（t,1H）、7.
46（t,1H）、7.71（d,1H）、7.86（d,1H）、8.27（s,1
H）。
Ms（＋ve FAB）：498(MH)+、（Na塩）+;520（Na2塩）
+ 出発物質は次のように製造された： ３−ニトロ安息香酸を主に例１と同様にアリル化する
が、最終的な抽出溶剤はジエチルエーテルを使用し、ア
リル３−ニトロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.88（d,2H）、5.33〜5.49（m,2
H）、5.96〜6.17（m,1H）、7.66（t,1H）、8.41（td,2
H）、8.88（t,1H）。
前記ニトロ化合物を例２の方法で還元するが、溶剤は
メタノールを使用し、アリル３−アミノベンゾエートが
生じた。
NMR（CDCl3）：δ3.38（br,2H）、4.79（dt,2H）、5.
34〜5.44（m,2H）、5.93〜6.09（m,1H）、6.86（dm,1
H）、7.21（t,1H）、7.37（t,1H）、7.45（dt,1H）。
側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテートの製造 （2S,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシピロリジン（2.54g、9.3m
M）、アリル３−アミノベンゾエート（1.5g、8.5mM）、
および２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−1,2−
ジヒドロキノリン（2.72g、11mM）を、トルエン（50m
l）に溶かし、18時間周囲温度で攪拌した。この反応混
合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、2M HCl（３×30m
l）、水、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。MgSO4で
乾燥し、蒸発させると（2S,4S）−４−アセチルチオ−
１−アリルオキシカルボニル−２−（３−アリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジンが、この
状態で次の作業のために十分な純度のゴム状物（3.7g、
100％）として生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.32（s,3H）、2.60（br,2H）、3.4
0（dd,1H）、4.03（q,1H）、4.13（dd,1H）、4.57（t,1
H）、4.66（dm,2H）、4.82（dt,2H）、5.23〜5.46（m,4
H）、5.86〜6.12（m,2H）、7.41（t,1H）、7.82（d,1
H）、7.91（d,1H）、8.07（t,1H）9.18（br,1H）。
前記のチオアセテートを脱アセチルしてチオールに
し、例１と同様にカルバペネムホスフェートと縮合さ
せ、ジクロロメタンから酢酸エチル／ジクロロメタン1:
1の勾配溶離を用いるクロマトグラフィーにより精製す
ると、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−
アリルオキシカルボニル−２−（３−アリルオキシカル
ボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.24（d,3H）、1.36（d,3H）、2.64
（br,2H）、3.26、3.28（dd重複m,2H）、3.48（m,1
H）、3.81（q,1H）、4.01（dd,1H）、4.22〜4.32（m,2
H）、4.54（t,1H）、4.62〜4.75（m,4H）、4.82（m,2
H）、5.19〜5.45（m,8H）、5.82〜6.10（m,4H）、7.41
（d,1H）、7.81（d,1H）、7.92（dm,1H）、8.11（t,1
H）、8.98（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：640(MH)+、662(M+Na)+ 例５ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−６−メタンスルホニルフェニルカルバモイル）
−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸二
ナトリウム塩を、例１に記載したと同様に、適当に保護
されたカルバペネムから製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.20（d,6H）、1.99
（q,1H）、2.75（m,部分的に不明瞭、1H）、2.87（dd,1
H）、3.22（s,3H）、3.25（dd,部分的に不明瞭、1H）、
3.44（q,1H）、3.62（dd,1H）、3.75（q,1H）、4.03
（q,1H）、4.16〜4.23（m,2H）、7.90（dd,1H）、8.17
（d,1H）、9.00（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：554(MH)+、576（Na塩）+、598（Na2
塩）+ 出発材料は次のように製造した： ４−メタンスルホニル−３−ニトロ安息香酸を、主に
例１と同様にアリル化するが、粗製主成物をジクロロメ
タンからジクロロメタン／ジエチルエーテル9:1までの
勾配を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製す
ると、アリル４−メタンスルホニル−３−ニトロベンゾ
エートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ3.45（s,3H）、4.90（dt,2H）、5.3
0〜5.49（m,2H）、5.96〜6.12（m,1H）、8.29（d,1
H）、8.40〜8.46（m,2H）。
例１と同様に還元するが、溶剤はメタノールを使用
し、アリル３−アミノ−４−メタンスルホニルベンゾエ
ートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ3.07（s,3H）、4.82（dt,2H）、5.0
5（br,2H）、5.29〜5.44（m,2H）、5.95〜6.11（m,1
H）、7.46（m,2H）、7.81（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：256(MH)+、273(M+Na)+ 前記のアミンを、例１と同様にプロリン酸と縮合さ
せ、ジクロロメタン／ジエチルエーテル（100:0〜90:1
0）の勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製する
と、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（５−アリルオキシカルボニル−２−メタンスルホニル
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセ
テートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.31（s,3H）、2.41（m,1H）、2.80
（m,1H）、3.11（s,3H）、3.51（dd,1H）、4.00〜4.18
（m,2H）、4.53（dd,1H）、4.65（2m,2H）、4.87（dt,2
H）、5.23〜5.47（m,4H）、5.83〜6.13（m,2H）、7.93
（dd,1H）、8.03（d,1H）、9.09（br s,1H）。
Ms（＋ve FAB）：511(MH)+、533(M+Na)+ 前記チオアセテートを脱アセチルしてチオールにし、
例１と同様にカルバペネムホスフェートと縮合させ、ジ
クロロメタンから酢酸エチルへの勾配溶離剤を用いるク
ロマトグラフィーにより精製すると、アリル（1R,5S,6
S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（５−アリルオキシカルボニル−２−メタンス
ルホニルホスフィニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.21（d,3H）、1.35（d,3H）、2.43
（m,1H）、2.75（br,1H）、3.08（s,3H）、3.23（dd重
複m,2H）、3.55（dd,1H）、3.85〜4.08（m,2H）、4.19
〜4.28（m,2H）、4.53〜4.68（m,5H）、4.86（dt,2
H）、5.17〜5.47（m,6H）、5.79〜6.12（m,3H）、7.92
（dd,1H）、8.00（d,1H）、9.16（br s,1H）、10.14（b
r,1H）。
Ms（＋ve FAB）：718(MH)+、740(M+Na)+ 例６ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イル−チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１′−ア
リルオキシカルボニル−２′−（３−アリルオキシカル
ボニル−４−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（19
9mg、0.3mM）および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
4,6−ジオン（メルドルムの酸、259mg、1.8mM）のDMF
（1.5ml）中の溶液に、アルゴン雰囲気下で、THF（0.1
m）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（10mg、0.09mM）を添加した。この溶液をアルゴン
下で２時間攪拌し、THF（0.1ml）中のテトラキス（トリ
フェニルルホスフィン）パラジウム（5mg、0.0045mM）
を添加した。30分間攪拌した後、THF（3ml）およびエー
テル（9ml）を添加し、生じた固体を濾別し、エーテル
（9ml）で洗浄し、高真空下で乾燥させると目的生成物
（72mg、49％）が生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.30（d,6H）、2.00
（m,部分的に不明瞭1H）、2.91（m,部分的に不明瞭1
H）、3.13（dd,1H）、3.36（dd,1H）、3.55（dq,1H）、
3.73（dd,1H）、3.95（m,1H）、4.12（m,1H）、4.29（d
d,1H）、4.34（dd,1H）、7.40（dd,1H）、7.98（m,1
H）、8.32（dd,1H）。
Ms（＋ve FAB）：494(MH)+、516(M+Na)+ 出発材料は次のように製造された： アリル５−アミノ−２−フルオロベンゾエート ２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（4.16g、22.5m
M）をDMF（45ml）中に溶かし、無水K2CO3（4.65g、33.7
mM）を攪拌しながら添加した。臭化アリル（2.38ml）、
28.1mM）を添加し、この混合物を18時間周囲温度で攪拌
し、その後、水（450ml）に注ぎ込み、ジエチルエーテ
ル（３×100ml）で抽出した。合せた抽出液をMgSO4で乾
燥し、蒸発させると、黄色の油状物（5.4g）が生じた。
この油状物を、酢酸エチル／ヘキサン（12.5:87.5）の
混合物で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精
製すると、アリル２−フルオロ−５−ニトロベンゾエー
ト（4.64g、92％）が生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.86（d,2H）、5.30〜5.50（m,2
H）、5.90〜6.10（m,1H）、7.32（t,1H）、8.38〜8.46
（m,1H）、8.86（dd,1H）。
Ms（EI）：226(MH)+；（CI）：225M+、243(M+NH4)+ 前記のエステル（2.47g、10.97mM）をメタノール（40
ml）中に溶かし、濃塩酸（9ml）中の塩化スズ二水和物
（9.89g、43.76mM）を、攪拌溶液に５℃〜15℃の間の温
度が維持されるまで添加した。次いでこの混合物を周囲
温度で一晩中攪拌し、その後水（200ml）に注ぎ込み、
固体NaHCO3（17.6g）でpH6に中和した。この混合物をク
ロロホルム（３×200ml）で抽出し、合せた抽出液をMgS
O4で乾燥し、蒸発させるとアリル５−アミノ−２−フル
オロベンゾエート（2.09g、98％）が黄色油状物として
生じた。
NMR（CDCl3）：δ3.60（br s,2H）、4.82（dt,2H）、
5.25〜5.48（m,2H）、5.93〜6.12（m,1H）、6.78（ddd,
1H）、6.93（dd,1H）、7.20（dd,1H）。
Ms（EI）：195M+；（CI）：196(MH)+；213(M+NH4)+ 前記アミンを例１と同様にプロリン酸と縮合させた。
この生成物を酢酸エチル／ヘキサン（42.5:57.5）を用
いるシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、
（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（３−
アリルオキシカルボニル−４−フルオロフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが生じ
た。
NMR（CDCl3）：δ2.32（s,3H）、2.50〜2.70（br s,2
H）、3.40（d,1H）、3.98〜4.20（m,2H）、4.56（t,1
H）、4.67（dt,2H）、4.84（dt,2H）、5.20〜5.50（m,4
H）、5.83〜6.12（m,2H）、7.10（dd,1H）、7.80〜7.89
（m,1H）、7.93（dd,1H）、8.90〜9.40（br s,1H）。
Ms（＋ve FAB）：451(MH)+、473(M+Na)+ ピロリジン−４−イルチオールへの変換 （2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（３
−アリルオキシカルボニル−４−フルオロフェニルカル
バモイル）−ピロリジン−４−イルチオアセテート（1.
33g、2.96mM）をアリルアルコール（30ml）中に溶か
し、この溶液をアルゴンでフラッシュした。1M水酸化ナ
トリウム（3.1ml、3.1mM）を添加し、この混合物を周囲
温度で30分間攪拌し、酢酸（0.3ml）で処理し、さらに
５分間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。この残分を酢酸
エチル（60ml）に取り、飽和水性NaHCO3（60ml）、食塩
水で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、蒸発させると（2S,4
S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（３−アリル
オキシカルボニル−４−フルオロフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオールが、ゴム状物（1.07
g、89％）として生じた。この粗製材料をそれ自体次の
工程で使用された。
このチオールを例１と同様にカルバペネムホスフェー
トと縮合させ、この生成物を酢酸エチル／ジクロロメタ
ン（75:25）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより精製すると、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′
Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（３−
カルボキシ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルパペネム−３−カルボキシレート
が生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.24（d,3H）、1.35（d,3H）、2.40
〜2.80（br,2H）、3.24〜3.28（m,2H）、3.40〜3.58（b
r,1H）、3.80（dq,1H）、3.99（dd,1H）、4.19〜4.33
（m,2H）、4.53（t,1H）、4.59〜4.77（m,4H）、4.77〜
4.88（m,2H）、5.17〜5.50（m,6H）、5.80〜6.13（m,3
H）、7.10（dd,1H）、7.82〜7.95（m,1H）、8.00（dd,1
H）、8.70〜9.20（br s,1H）。
Ms（＋ve FAB）：658(MH)+ 例７ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イル−チオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、例
６と同様に適当に保護されたカルバペネムから製造し
た。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.30（d,6H）、1.84
（m,1H）、2.80〜2.93（m,2H）、3.36（dd,1H）、3.58
（m,1H）、3.66（dd,1H）、3.81（m,1H）、4.09（dq,1
H）、4.21（m,1H）、4.31（dd,1H）、7.56（dd,1H）、
8.07（m,1H）、8.90（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：494(MH)+、516(M+Na)+ 出発材料は次のように製造された： アリル３−アミノ−４−フルオロベンゾエート ４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸を、例６と同様に
アリル化し、アリル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエ
ートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.87（dt,2H）、5.48〜5.32（m,2
H）、5.95〜6.14（m,1H）、7.40（dd,1H）、8.30〜8.38
（m,1H）、8.76（dd,1H）。
Ms（EI）：225(MH)+；（CI）：225M+、243(M+NH4)+ 前記したものを主に例２と同様に還元するが、溶剤と
してメタノールを使用すると、アリル３−アミノ−４−
フルオロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ3.70（br,2H）、4.79（dt,2H）、5.
25〜5.44（m,2H）、5.96〜6.09（m,1H）、7.02（dd,1
H）、7.41〜7.54（m,2H）。
Ms（EI）：195M+；（CI）：196(MH)+ 前記のアミンを例１と同様にプロリン酸を用いて縮合
させた、この生成物を酢酸エチル／ヘキサン（50:50）
を用いるシリカのクロマトグラフィーにより精製する
と、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（５−アリルオキシカルボニル−２−フルオロフェニル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが
生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.33（s,3H）、2.62（br,2H）、3.4
0（dd,1H）、3.98〜4.20（m,2H）、4.60（t,1H）、4.67
（dt,2H）、4.82（dt,2H）、5.2〜5.5（m,4H）、5.8〜
6.15（m,2H）、7.16（dd,1H）、7.83（ddd,1H）、8.97
（dd,1H）、9.27（br,1H）。
Ms（EI）：451(MH)+；（CI）：451(MH)+ 前記のチオアセテートを脱アセチルしてチオールに
し、例６と同様にカルバペネムホスフェートを用いて縮
合させ、この生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル
で溶離）により精製すると、アリル（1R,5S,6S,8R,2′
S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−
（５−アリルオキシカルボニル−２−フルオロフェニル
カルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレートが生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.90（m,部分的に不
明瞭1H）、2.78（m,1H）、3.22（dd,1H）、3.26（m,1
H）、3.52（m,1H）、3.83〜4.03（m,2H）、4.09（dd,1
H）、4.22（m,1H）、4.53（m,1H）、4.53〜4.65（m,4
H）、4.80（dt,2H）、5.05〜5.43（m,6H）、5.73〜5.98
（m,2H）、5.98〜6.09（m,1H）、7.38（dd,1H）、7.78
（br s,1H）、8.49（m,1H）、8.62（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：658(MH)+、680(M+Na)+ 例８ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−2,4−ジフルオロフェニルカルバモイルピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸は、例７と
同様に適当に保護されたカルバペネムから製造された。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.29（d,6H）、1.94〜
1.99（m,部分的に不明瞭1H）、2.81〜3.07（m,1H）、3.
05（dd,1H）、3.37（dd,1H）、3.56（m,1H）、3.75（d
d,1H）、3.92（q,1H）、4.10（dq,1H）、4.29〜4.38
（m,2H）、7.22（t,1H）、8.07（m,1H）。
Ms（＋ve FAB）：512(MH)+、534(M+Na)+ 出発材料は次のように製造された： アリル３−アミノ−2,6−ジフルオロベンゾエート 2,6−ジフルオロ−３−ニトロ安息香酸を、例６と同
様にアリル化すると、アリル2,6−ジフルオロ−３−ニ
トロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.90（dt,2H）、5.33〜5.50（m,2
H）、5.95〜6.03（m,1H）、7.09〜7.27（ddd,1H）、8.2
2〜8.27（ddd,1H）。
Ms（EI）：244(MH)+；（CI）：261(M+NH4)+ 前記のエステルを例２と同様に還元するが、メタノー
ルを溶剤として使用し、アリル３−アミノ−2,6−ジフ
ルオロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.86（dt,2H）、5.27〜5.49（m,2
H）、5.95〜6.09（m,1H）、6.77〜6.86（m,2H）。
Ms（EI）：213M+；（CI）：214(MH)+ 前記のアミンを例１と同様にプロリン酸と縮合させ、
酢酸エチル／ヘキサン（40:60）で溶離するクロマトグ
ラフィーにより精製すると、（2S,4S）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−（３−アリルオキシカルボニル−
2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.32（s,3H）、2.60（br,2H）、3.4
0（dd,1H）、3.95〜4.19（m,2H）、4.57（t,1H）、4.67
（dt,2H）、4.86（dt,2H）、5.20〜5.50（m,4H）、5.81
〜6.13（m,2H）、6.95（ddd,1H）、8.4（ddd,1H）、9.2
（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：469(MH)+ 前記のチオアセテートを脱アセチルしてチオールに
し、例６と同様にカルバペネムホスフェートを用いて縮
合させた。この生成物を酢酸エチルで溶離するシリカの
クロマトグラフィーにより精製すると、アリル（1R,5S,
6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（３−カルボキシ−2,4−ジフルオロフェニル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−カルバペネム−３
−カルボキシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.26（d,3H）、1.36（d,3H）、1.80
（d,1H）、2.62（br,2H）、3.19〜3.36（m,2H）、3.44
（dd,1H）、3.08（q,1H）、4.05（dd,1H）、4.19〜4.33
（m,2H）、4.50〜4.80（m,5H）、4.86（dt,2H）、5.17
〜5.50（m,6H）、5.82〜6.10（m,3H）、6.95（dt,1
H）、8.38（dt,1H）、9.00（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：676(MH)+、698(M+Na)+ 例９ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,4−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸、三ナトリウム塩を、
例２の方法を用いて製造するが、DMSOとTHFの混合物を
使用した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.18（d,6H）、1.84
（m,部分的に不明瞭1H）、2.78（m,1H）、3.02（dd,1
H）、3.23（dd,1H）、3.40（q,1H）、3.58（dd,1H）、
3.83（q,1H）、4.00（q,1H）、4.20（dd重複m,2H）、7.
92（dd,1H）、8.17（d,1H）、8.33（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：542(MH)+、（Na塩）+;564（Na2塩）
+ 出発材料を次のように製造した： ２−カルボキシ−４−ニトロ安息香酸を例１の方法に
従ってアリル化し、アリル２−アリルオキシカルボニル
−４−ニトロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.85（dt,4H）、5.29〜5.47（m,4
H）、5.91〜6.12（m,2H）、7.88（d,1H）、8.38（dd,1
H）、8.63（d,1H）。
前記のニトロ化合物を、例２の方法により還元し、ジ
クロロメタン／ジエチルエーテル（100:0〜90:10）の勾
配を用いるシリカゲルの中圧クロマトグラフィーにより
精製すると、アリル２−アリルオキシカルボニル−４−
アミノ−ベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ3.94（br,2H）、4.71〜4.80（m,4
H）、5.22〜5.42（m,4H）、5.88〜6.10（m,2H）、6.69
（dd,1H）、6.75（d,1H）、7.74（d,1H）。
前記のアミンを例１と同様にプロリン酸を用いて縮合
し、ジクロロメタンからジクロロメタン中20％のジエチ
ルエーテルへと勾配する溶離剤を用いるシリカの中圧ク
ロマトグラフィーにより精製すると、（2S,4S）−１−
アリルオキシカルボニル−２−（3,4−ジアリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.32（s,3H）、2.59（br,2H）、3.3
7（dd,1H）、4.03（q,1H）、4.12（dd,1H）、4.56（t,1
H）、4.67（d,2H）、4.77（t,4H）、5.25〜5.42（m,6
H）、5.84〜6.11（m,3H）、7.79（m,3H）、9.52（br,1
H）。
前記のチオアセテートを脱アセチルしてチオールに
し、これをさらに精製せずに例１と同様にカルバペネム
ホスフェートを用いて縮合させ、最終的に溶離剤として
ジクロロメタン／酢酸エチル3:2を用いるシリカゲルの
中圧クロマトグラフィーにより精製すると、アリル（1
R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（3,4−ジアリルオキシカルボニル−フ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム
−３−カルボキシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.24（d,3H）、1.35（d,3H）、2.62
（br,2H）、3.26（dd重複m,2H）、3.47（br,1H）、3.81
（q,1H）、3.97（dd,1H）、4.19〜4.29（重複m,2H）、
4.53（t,1H）、4.62〜4.82（m,8H）、5.19〜5.44（m,8
H）、5.84〜6.07（m,4H）、7.82（s,3H）、9.30（br,1
H）。
例10 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、例１の
方法を用いて製造するが、粗製の酸は十分な純度であ
り、クロマトグラフィーの必要がなかった。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.17（d,6H）、1.95
（m,不明瞭、1H）、2.87（m,不明瞭、1H）、3.17（dd,1
H）、3.25（dd,1H）、3.42（dt,1H）、3.75（dd,1H）、
3.99〜4.05（m,2H）、4.22（dd,1H）、4.33（t,1H）、
6.76（d,1H）、7.56（dd,1H）、7.97（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：492(MH)+、514(M+Na)+ 出発材料は次のように製造された： ２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸を、主に例１と
同様にアリル化するが、最終的な抽出溶剤はジエチルエ
ーテルであり、アリル２−アリルオキシ−５−ニトロベ
ンゾエートが生じた。NMR（CDCl3）：δ4.82（m,4H）、
5.26〜5.55（m,4H）、5.97〜6.13（m,2H）、7.49（d,1
H）、8.41（dd,1H）、8.52（d,1H）。
前記ニトロ化合物を例２の方法により還元するが、溶
剤はメタノールであり、塩基性にするためにNaHCO3溶液
を使用し、アリル２−アリルオキシ−５−アミノベンゾ
エートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ3.23（br,2H）、4.53（dt,2H）、4.
79（d,2H）、5.21〜5.49（m,4H）、5.93〜6.14（m,2
H）、6.80（m,2H）、7.16（d,1H）。
前記のアミンを例１と同様にプロリン酸で縮合させ、
ジクロロメタン／ジエチルエーテル（100:0〜85:15）の
勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、
（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−
アリルオキシ−３−カルボニルフェニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.33（s,3H）、2.56（br,2H）、3.3
9（dd,1H）、4.01（q,1H）、4.13（dd,1H）、4.52（t,1
H）、4.60（dt,2H）、4.66（m,2H）、4.81（dt,2H）、
5.23〜5.51（m,6H）、5.85〜6.13（m,3H）、6.91（d,1
H）、7.76（dd,1H）、7.81（d,1H）、8.97（br,1H）。
前記のチオアセテートを脱アセチルしてチオールに
し、例１と同様にカルバペネムホスフェートを用いて縮
合させ、ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配溶離剤
を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリル
（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシ
カルボニル−２−（４−アリルオキシ−３−アリルオキ
シカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.24（d,3H）、1.36（d,3H）、2.75
（br,2H）、3.25、3.28（dd重複q,2H）、3.47（br,1
H）、3.78（q,1H）、4.01（dd,1H）、4.18〜4.27（dd重
複m,2H）、4.51（t,1H）、4.58〜4.79（m,6H）、4.79
（dt,2H）、5.19〜5.51（m,8H）、5.83〜6.12（m,4
H）、6.93（d,1H）、7.79（dd,1H）、7.85（d,1H）、8.
88（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：696(MH)+、718(M+Na)+ 例11 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,5−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸を、例１の方法を用いて
製造するが、粗製の酸は十分に純粋であり、クロマトグ
ラフィーの必要がなかった。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.15（d,6H）、1.77
（m,部分的に不明瞭、1H）、2.69（m,部分的に不明瞭、
1H）、2.85（m,部分的に不明瞭、1H）、3.19（dd,1
H）、3.33〜3.51（m,2H）、3.71（q,1H）、3.94（q,1
H）、4.03（t,1H）、4.15（dd,1H）、8.18（t,1H）、8.
45（d,2H）。
Ms（＋ve FAB）：520(MH)+、542(M+Na)+ 出発材料は次のように製造された： ３−カルボキシ−５−ニトロ安息香酸を、主に例１と
同様にアリル化し、アリル３−アリルオキシカルボニル
−５−ニトロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.89〜4.93（m,4H）、5.33〜5.50
（m,4H）、5.97〜6.17（m,2H）、9.00（t,1H）、9.04
（d,2H）。
前記のニトロ化合物を例２の方法により還元させ、ア
リル２−アリルオキシカルボニル−５−アミノベンゾエ
ートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ3.91（br,2H）、4.80〜4.84（m,4
H）、5.26〜5.45（m,4H）、5.96〜6.11（m,2H）、7.53
（d,2H）、8.09（t,1H）。
前記のアミンを、例１と同様にプロリン酸で縮合させ
ると、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−
（3,5−ジアリルオキシカルボニルフェニル−カルバモ
イル）ピロリジン−４−イル−チオアセテートが生じ
た。
NMR（CDCl3）：δ2.33（s,3H）、2.60（br,2H）、3.4
0（dd,1H）、4.03（q,1H）、4.14（dd,1H）、4.58（t,1
H）、4.65〜4.70（m,2H）、4.83〜4.87（m,4H）、5.24
〜5.47（m,6H）、5.84〜6.16（m,3H）、8.39（d,2H）、
8.45（t,1H）、9.36（br,1）。
前記のチオアセテートを脱アセチルしてチオールに
し、例１と同様にカルバペネムホスフェートと縮合させ
ると、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−
アリルオキシカルボニル−２−（3,5−ジアリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）、1.35（d,3H）、2.63
（br,2H）、3.25、3.29（dd重複m,2H）、3.49（br,1
H）、3.84（q,1H）、3.98（dd,1H）、4.19〜4.30（m,2
H）、4.55（t,1H）、4.63〜4.78（m,4H）、4.84（d,4
H）、5.19〜5.45（m,8H）、5.84〜6.12（m,4H）、8.46
（s,3H）、9.18（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：724(MH)+、746(M+Na)+ 例12 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸 THF（70ml）中の４−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R,
2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−アリルオキシ−カルボ
ニルフェニルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム
−３−カルボキシレート（10g、12mM）およびメルドル
ムの酸（5.2g、36mM）の溶液に、アルゴン雰囲気下でお
よび光を排除しながら、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（1.4g、1.2mM）を添加した。この
混合物を周囲温度で30分間攪拌した。この混合物を酢酸
エチル（230ml）で希釈し、蒸留水（200ml）中の炭酸水
素ナトリウム（1.5g）の溶液に添加した。10％パラジウ
ム−木炭（4g）を添加し、この混合物を水素雰囲気中で
３時間水素化した。この触媒を濾過し、濾液を酢酸エチ
ル（２×100ml）およびエーテル（２×100ml）で抽出
し、水相を減圧下で約250mlまで濃縮した。この溶液を
２つに分配し、それぞれの試料を、溶離剤として水を用
いる11のHP20SSカラムを通過させることにより精製させ
た。純粋な画分を捕集し、凍結乾燥させて目的化合物が
淡黄色固体（3.5g）として生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4、正確な溶剤割合の対して感
受性の位置）：δ1.19（d,6H）、1.94（dt,1H）、2.97
（dt,1H）、3.13（dt,1H）、3.25（dd,1H）、3.42（dt,
1H）、3.68（dd,1H）、3.94（q,1H）、4.02（q,1H）、
4.22（dd,1H）、4.32（t,1H）、7.46（t,1H）、7.73（d
t,1H）、7.88（dm,1H）、8.27（t,1H）。
Ms（＋ve FAB）:498（Na塩）、520（ジ−Na塩）。
出発材料は次のように製造された： ３−ニトロ安息香酸（50g、0.3M）を例１に記載され
たと同様の方法によりアリル化した。固体K2CO3（82.7
g、0.6M）を攪拌しながら無水DMF（700ml）中に添加し
た。これは僅かに発熱性であり、この混合物は粘稠性に
なった。臭化アリル（38.8ml、0.45M）を30分にわたり
添加し、この混合物を一晩中攪拌し続けた。ケイソウ土
を通して濾過し、減圧下で溶剤を蒸発させて乾燥させ、
残分をエーテルと水性NaHCO3との間に分配した。エーテ
ル層を希塩酸、食塩および水で洗浄し、蒸発させると黄
色の油状物（62g）が生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ4.85〜4.92（m,2H）、5.27〜5.5
（m,2H）、5.97〜6.2（m,1H）、7.85（t,1H）、8.37〜
8.42（dt,1H）、8.48〜8.54（dq,1H）、8.64（t,1H）。
さらに精製せずに、この油状物を塩化第一スズを用い
てかつ例６に記載された方法を用いて還元してアリル３
−アミノベンゾエート（53g）にした。
NMR（CDCl3）：δ3.6（br,2H）、4.77〜4.82（dt,2
H）、5.24〜5.44（m,2H）、5.96〜6.1（m,1H）、6.83〜
6.88（m,1H）、7.17〜7.25（m,1H）、7.35〜7.47（m,2
H）。
前記のアリル３−アミノベンゾエート（26.6g、0.15
M）を４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−２−カルボキシピロリジン（55.2
g、0.15M）とトルエン（750ml）中で懸濁させ、EEDQ（4
4.5g、0.18M）を添加することにより縮合させた。この
混合物を一晩中攪拌し、EtOAc（21）で希釈し、希塩
酸、水および食塩水で洗浄した。このEtOAc相を乾燥さ
せ、蒸発させ、残分をエタノールから再結晶させると、
（2S,4S）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（３−アリルオキシカル
ボニルフェニルカルバモイル）−ピロリジン（67.7g）
が生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ1.93（q,1H）、2.9（m,1H）、3.
35（m,1H）、3.91〜4.14（m,2H）、4.49（q,1H）、4.81
（dd,2H）、5.22（dd,2H）、5.2〜5.44（m,2H）、5.95
〜6.10（m,1H）、7.47（d,2H）、7.66（t,2H）、7.8〜
7.93（m,2H）、8.18〜8.3（m,2H）、10.31（s,1H）。
前記のチオアセテート（52.7g、0.1M）を脱ガスした
アリルアルコール（11）中にそれを溶解させ、０℃で水
性NaOH（2M、50ml）を添加することによりチオールに変
換し、溶剤を蒸発させ、残分をEtOAcおよび食塩水の間
に分配した。EtOAc相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発
させた。このチオールをさらに精製せずに使用した。
アセトニトリル（500ml）および塩化メチレン（120m
l）中の４−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホ
スホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート
（59.68g、0.1M）の溶液を、−15℃に冷却し、エチルジ
イソプロピルアミン（52.5ml）をゆっくりと添加した。
アセトニトリル（400ml）中の（2S,4S）−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−アリルオ
キシカルボニルフェニル−カルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオール（0.1M）を、アルゴン下で添加し、こ
の混合物を一晩中放置した。この溶剤を蒸発させ、残分
を、塩化メチレン、EtOAcおよびアトニトリルを用いて
溶離するシリカのクロマトグラフィーにかけると、４−
ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１
−４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−
アリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが、
黄色の固体（52.6g）として生じた。
NMR（DMSO−d6＋CD3OD）：δ1.26（d,3H）、1.35（d,
3H）、2.2〜2.4（m,1H）、2.7〜2.95（m,1H）、3.28〜
3.40（m,2H）、3.54〜3.63（m,1H）、3.8（t,1H）、4.0
1〜4.1（q,1H）、4.21〜4.33（m,2H）、4.61（d,1H）、
4.73（d,2H）、5.17〜5.45（m,6H）、5.93〜6.11（m,1
H）、7.37〜8.22（二重線および二重の二重線の複合パ
ターン,12H）。
例13 脱保護および水素化を例12に記載したと同様の方法に
より実施するが、４−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R,
2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−アリルオキシカルボニ
ル−５−カルバモイルフェニル−カルバモイル）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（0.44g）
を使用した。水素化の後、HP20SSクロマトグラフィーを
行わず水相を凍結乾燥させ、（1R,5S,6S,8R,2′S,4′
Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシ−５−カルバモイル
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボン酸が淡黄色の固体（125mg）として生
じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.9（d,6H）、1.98〜2.
06（m,1H）、2.85〜2.98（m,1H）、3.16〜3.21（m,1
H）、3.26（dd,1H）、3.43（q,1H）、3.74（dd,1H）、
3.91〜3.97（m,1H）、4.0（t,1H）、4.23（dd,1H）、4.
39（t,1H）、8.24（t,1H）、8.33（t,1H）、8.44（t,1
H）。
出発材料は次のように得られた： ５−ニトロイソフタル酸（5g）を、例１に記載したと
同様の方法を用いて臭化アリル（2ml）の類似物を用い
てモノアリルエステルに変換した。必要な酸（2.7g）
を、有機相から水性NaHCO3を用いて抽出した。有機相は
ジアリルエステル（2.7g）を含有した。このモノ酸、３
−アリルオキシカルボニル−５−ニトロ安息香酸が、白
色の固体として得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.87（d,2H）、5.3〜5.5（q,2H）、
5.97〜6.15（m,1H）、9.01（t,3H）。Ms（CI）：252(M
H)+ DCCI（1.3g）を、塩化メチレン（50ml）中の前記の酸
（1.5g）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（0.76
g）の溶液に添加し、この混合物を周囲温度で２時間攪
拌した。白色の固体を濾過し、この溶液を蒸発乾固し
た。この活性エステルを塩化メチレンで溶離するシリカ
ゲルで精製し、次いで塩化メチレンに溶かし、アンモニ
アガスで５℃で処理した。沈殿したこの白色の固体は３
−アリルオキシカルボニル−５−ニトロベンズアミド
（1.1g）であった。
NMR（DMSO−d6）：δ4.9（dt,2H）、4.88〜4.93（m,2
H）、6.03〜6.11（m,1H）、7.83（br s,1H）、8.55（br
s,1H）、8.75（t,1H）、8.84（t,1H）、8.94（t,1
H）。
Ms（CI）：268(M+NH4)+ ３−アリルオキシカルボニル−５−ニトロベンズアミ
ド（1g）を、SnCl2を用いて、例12の還元と同じ方法で
還元させると、３−アリルオキシカルボニル−５−アミ
ノベンズアミド（0.5g）が生じた。
NMR（DMSO−d6）:4.78（dt,2H）、5.2〜5.8（br,2
H）、5.26〜5.45（m,2H）、5.91〜6.13（m,1H）、7.22
（br s,1H）、7.27（t,1H）、7.33（t,1H）、7.59（s,1
H）。
Ms（CI）：221(MH)+ （2S,4S）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−カルボキシピロリジン
（0.75g）を、酸クロリドに変換し、例12に記載したと
同様の方法により３−アリルオキシカルボニル−５−ア
ミノベンズアミド（0.45g）と反応させた。この粗製生
成物を、EtOAcで溶離するシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−２−（３−アリルオキシカルボ
ニル−５−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン（0.58g）が生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ1.92〜2.06（m,1H）、2.3（s,3
H）、2.79〜2.83（m,1H）、3.38（dd,1H）、3.97〜4.12
（m,2H）、4.49（dd,1H）、4.83（dt,2H）、5.19（dd,2
H）、5.25〜5.43（m,2H）、5.97〜6.11（m,1H）、7.31
（br s,2H）、7.54（d,2H）、8.04（d,2H）、8.12（t,1
H）、8.26（t,1H）、8.31（t,1H）、10.0（s,1H）。
チオールを例12記載の方法により前記のチオアセテー
トから製造した。
アセトニトリル（20ml）中の４−ニトロベンジル（1
R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−
３−カルボキシレート（0.6g）および（2S,4S）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−
アリルオキシカルボニル−５−アミノカルバモイルフェ
ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール（0.
48g）を例12に記載したと同様の方法により反応させ
た。EtOAc、次いで５％のMeOH/EtOAcを用いて溶離する
フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると４−ニ
トロベンジル（1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−
アリルオキシ−カルボニル−５−カルバモイルフェニル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−
カルボキシレートが黄色の固体（0.44g）として生じ
た。
NMR（DMSO−d6）：δ1.19〜1.22（d,6H）、2.0〜2.11
（m,1H）、2.8〜2.92（m,1H）、3.32（dd,1）、3.42〜
3.62（m,2H）、3.92〜4.2（m,2H）、4.31（br d,1H）、
4.53（q,1H）、4.84（d,2H）、4.98〜5.46（m,6H）、5.
98〜6.14（m,1H）、7.42〜8.52（二重線および二重の二
重線の複合パターン,11H）。
例14 脱保護および水素化を例12に記載したと同様の方法に
より行うが、ｐ−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R,2′S,
4′Ｓ）−２−（２−（３−アリルオキシカルボニル−
６−カルバモイルフェニルカルバモイル）−１−（４−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレートを使用した。水素
化の後、水相を凍結乾燥させ、（1R,5S,6S,8R,2′S,4′
Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシ−６−カルバモイル
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボン酸が生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.3〜1.38（２×d,6
H）、2.0〜2.11（m,1H）、2.85〜2.96（m,1H）、3.09
（dd,1H）、3.37（dd,1H）、3.53（d,1H）、3.79（dd,1
H）、3.94（t,1H）、4.16（t,1H）、4.33（dd,1H）、4.
43（t,1H）、7.87（dd,1H）、7.97（t,1H）、9.12（d,1
H）。
Ms（＋ve FAB）:541（Na塩）、563（ジ−Na塩） 出発材料は次のように製造された： 塩化メチレン（75ml）およびTHF（15ml）中のニトロ
テレフタル酸（6.33g）を、−10℃で、塩化オキサリル
（2.63ml）、DMF（2.55ml）およびＮ−メチルモルホリ
ン（7.95ml）を用いて、モノ酸クロリドに変換した。１
時間後に溶剤を除去し、さらに精製せずに、この生成物
をアリルアルコール（20ml）およびTHF（10ml）中に溶
かし、一晩中周囲温度で攪拌した。この溶剤を除去し、
残分をEtOAcと水性NaHCO3との間に分配した。NaHCO3溶
液を酸性化し、EtOAcで抽出し、生成物、４−アリルオ
キシカルボニル−２−ニトロ安息香酸（6.8g）が生じ
た。
NMR（CDCl3）：δ4.89（d,2H）、5.31〜5.49（m,2
H）、5.95〜6.15（m,1H）、7.94（d,1H）、8.36（dd,1
H）、8.54（d,1H）。
精製せずにこの酸を前記の方法により酸クロリドに変
換し、これをTHF（100ml）中に０℃で溶かした。アンモ
ニアガスを反応が完了するまで溶液中に通した。この溶
液をEtOAcおよび水の間に分配し、有機画分からの生成
物を、塩化メチレン引き続きEtOAcを用いて溶離するシ
リカで精製した。僅かに不純物を含有するこの生成物
（4g）を例12と同様の方法によりSnCl2で還元すると４
−アシルオキシカルボニル−２−アミノベンズアミドが
生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ4.79（d,2H）、5.22〜5.46（m,2
H）、5.91〜6.13（m,1H）、7.02（dd,1H）、7.37（d,1
H）、7.61（d,1H）。
（2S,4S）−４−アセチルチオ−１−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−２−カルボキシピロリジン
（1.58g）を、塩化メチレン（25ml）中に懸濁させ、塩
化オキサリル（1.52ml）を添加させることにより酸クロ
リドに変換した。数滴のDMFを添加した。２時間後に、
溶剤を蒸発させ、酸クロリドを塩化メチレン（10ml）中
に溶かし、アルゴン下で、０℃で、Ｎ−メチルモルホリ
ン（0.38ml）を含有するTHF（10ml）および塩化メチレ
ン（5ml）中の４−アリルオキシカルボニル−２−アミ
ノベンズアミド（0.52g）の溶液に添加した。この反応
物を一晩中放置し、塩化メチレンおよび希釈水性HClと
の間に分配させた。塩化メチレン画分を水、食塩水で洗
浄し、乾燥させた。塩化メチレン中でEtOAcの増大する
濃度で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより精製
すると、（2S,4S）−４−アセチルチオ−１−（４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−アリルオ
キシカルボニル−６−カルバモイルフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン（0.84g）が生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.25（q,1H）、2.29（s,3H）、2.83
（m,1H）、3.53（dd,1H）、4.02（q,1H）、4.2（dd,1
H）、4.49（dd,1H）、4.85（d,2H）、5.23〜5.46（m,2
H）、5.97〜6.13（m,1H）、7.31〜7.5（br,2H）、7.57
（d,1H）、7.75（dd,1H）、7.81〜7.95（br,2H）、9.27
（d,1H）。
このチオールを前記のチオアセテートから例12に記載
したと同様の方法により製造した。
４−ニトロベンジル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホ
リルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートおよび
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（２−カルバモイル−５−アリルオキシカル
ボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オールのアセトニトリル（20ml）中の溶液を、例12に記
載したと同様に反応させ、４−ニトロベンジル（1R,5R,
6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−（３−アリルオキシ−３−カ
ルボニル−６−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート
が黄色の発泡体（1.24g）として生じた。
NMR 1.23〜1.35（m,6H）、2.2〜2.38（m,1H）、2.77
〜2.93（m,1H）、3.27（dd,1H）、3.28〜3.42（m,1
H）、3.65〜3.92（m,2H）、4.17〜4.35（m,3H）、4.53
（t,1H）、4.83（d,2H）、4.92〜5.44（m,6H）、5.93〜
6.11（m,1H）、6.22〜6.58（br,2H）、7.35〜8.23（二
重線および二重の二重線の複合パターン,10H）、9.20
（d,1H）。
例15 脱保護および精製を例２に記載されたと同様の方法に
より実施する（最終生成物のクロマトグラフィーはHP20
SSカラム）が、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２
−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−ジメチル
アミノカルボニル−３−アリルオキシカルボニルフェニ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレートを使用した。カラムからの適当な
水性画分を凍結乾燥させ、（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）
−２−（２−（２−ジメチルアミノカルボニル−３−カ
ルボキシフェニル−カルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸が生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4、回転異性体の混合物）：δ
1.17（d,6H）、1.75（m,2H）、2.65、2.72（２×s,重複
m,4H）、3.00、3.01（２×s,重複m,4H）、3.17（dd,1
H）、3.41（q.1H）、3.55（m,2H）、3.96（m,2H）、4.1
5（dd,1H）、7.43（t,1H）、7.68（m,1H）、8.20〜8.40
（２×d,1H）。
出発材料は次のように製造された： ２−ジメチルアミノカルボニル−３−ニトロ安息香酸
（1g）を、アリル３−アリルオキシ−５−アミノベンゾ
エートを形成させるための例１に記載したと同様の方法
によりアリルエステルにし、アリル２−ジメチルアミノ
カルボニル−３−ニトロベンゾエート（0.88g）が生じ
た。
NMR（DMSO−d6）：δ2.45（s,3H）、2.97（s,3H）、
4.79（dd,2H）、5.28〜5.47（m,2H）、5.9〜6.1（m,1
H）、7.81（t,1H）、8.28〜8.4（dq,2H）。
Ms（CI）：279(MH)+ このアリルエステル（0.44g）を、例１に記載された
還元のための同様の方法によりSnCl2還元し、アリル２
−ジメチルアミノカルボニル−３−アミノベンゾエート
（0.41g）が透明な赤色の油状物として生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.24（s,3H）、3.06（s,3H）、3.64
（br,2H）、4.68（dd,2H）、5.17〜5.37（m,2H）、5.82
〜6.02（m,1H）、6.83（dd,1H）、7.09〜6.85（m,1
H）、7.37（dd,1H）。
Ms（CI）：249(MH)+ アリル２−ジメチルアミノカルボニル−３−アミノベ
ンゾエート（0.39g、1.4mM）を、例12に記載されたEEDQ
法と同様の方法を用いて、（2S,4S）−４−アセチルチ
オ−１−アリルオキシカルボニル−２−カルボキシピロ
リジン（0.42g、1.54mM）と縮合させ、（2S,4S）−１−
アリルオキシカルボニル−２−（２−ジメチルアミノカ
ルボニル−３−アリルオキシカルボニルフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート（0.84
g）が生じた。
NMR（CDCl3、回転異性体の混合物）：δ2.32（s,3
H）、2.38（br m,部分的に不明瞭、1H）、2.38（br m、
部分的に不明瞭,1H）、2.74、2.76（２×ｓ重複br m,4
H）、3.11、3.14（２×s,3H）、3.36〜3.45（m,1H）、
3.98〜4.14（m,2H）、4.50（dd,1H）、4.56〜4.79（m,4
H）、5.16〜5.44（m,4H）、5.93〜6.06（m,2H）、7.45
（t,1H）、7.81〜7.86（m,1H）、8.33〜8.41（２×d,1
H）、8.60（br,1H）。
Ms（CI）：504(MH)+ このチオールを例12に記載されたと同様の方法により
前記チオアセテートから製造した。
アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレート（0.73g、1.47mM）
および（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル）−２
−（２−ジメチルアミノカルボニル−３−アリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオールのアセトニトリル（12ml）中の溶液を、例１
の保護されたカルバペネムの製造に記載されたと同様の
方法により反応させ、アリル（1R,5R,6S,8R,2′S,4′
Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−
ジメチルアミノカルボニル−３−アリルオキシカルボニ
ルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペ
ネム−３−カルボキシレートが白色固体（0.63g）とし
て生じた。
NMR（CDCl3、回転異性体の混合物）：δ1.24（d,3
H）、1.35（２×d,3H）、1.98（br,1H）、2.34（br,1
H）、2.73（s,3H）、3.11、3.13（２×s,3H）、3.22〜
3.46（m,3H）、3.66〜3.85（m,1H）、4.00〜4.26（m,3
H）、4.50（t,1H）、4.62〜4.80（m,6H）、5.08〜5.46
（m,6H）、5.83〜6.06（m,3H）、7.46（td,1H）、7.86
（d,1H）、8.29（m,1H）、8.55（br,1H）。
Ms（CI）：711(MH)+ 例16 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
キシ−５−アセトアミドフェニルカルバモイル）−ピロ
リジン−４−イルチオ］−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二カ
リウム塩 ４−アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−
カルボキシ−５−アセトアミドフェニルカルバモイル）
−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレ
ート（0.4g、0.53mmol）のDMF（20ml）中の溶液に、メ
ルドルムの酸（0.2g、1.39mmol）およびテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（40mg、0.035mmol）を
添加した。この反応混合物を１時間周囲温度で攪拌し
た。1Mリン酸カリウム緩衝液（20ml）の溶液および亜鉛
粉末（0.5g）をこの溶液に添加し、１時間後、周囲温度
で、この反応混合物をケイソウ土を介して濾過し、濾液
のpHを固体の炭酸カリウムを用いて7.5に調節した。こ
の溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、生じた残分を、溶離
剤として水を用いる逆相クロマトグラフィー（Nucleosi
l C18）により精製し、凍結乾燥した後に、目的化合物
（78mg、28％）が生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.15（d,3H）、1.17
（d,3H）、1.74（m,1H）、2.06（s,3H）、2.66（m,1
H）、2.84（m,1H）、3.20（dd,1H）、3.40（m,2H）、3.
70（m,1H）、3.97（m,2H）、4.16（dd,1H）、7.92（s,1
H）、7.94（s,1H）、8.19（s,1H）。
出発材料は次のように製造された： クロロホルム（70ml）中の（2S,4S）−４−アセチル
チオ−２−カルボキシ−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン（1g、1.8mmol）およびEEDQ
（0.53g、3mmol）の溶液を、周囲温度で１時間攪拌し
た。３−アセトアミド−５−アミノ安息香酸（0.53g、
2.7mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.7ml、
4mmol）を、次いで、この反応混合物に添加し、これを
周囲温度で２時間攪拌した。溶剤を蒸発させた後、粗製
化合物を、溶離剤としてメタノール／水（80:20）を用
いるHP20SSのクロマトグラフィーにより精製した。溶剤
を部分的に蒸発させ、凍結乾燥し、（2S,4S）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−
カルボキシ−５−アセトアミドフェニル−カルボニル）
ピロリジン−４−イルチオアセテート（1g、67％）が生
じた。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（３−カルボキシ−５−アセトアミドフェ
ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテー
トを、メタノール（60ml）および水（20ml）の混合物中
に溶かし、この溶液のpHを、NaOHの1M水溶液を用いて11
に調節した。周囲温度で30分後に、この反応混合物をメ
タノールで中和し、蒸発させ、溶離剤としてメタノール
／水（80:20）を有するHP20SSのクロマトグラフィーに
より精製した。これを蒸発させ、凍結乾燥させると（2
S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（３−カルボキシ−５−アセトアミドフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール（0.68g、7
4％）が生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ2.05（s,3H）、2.05
（m,1H）、2.75（m,1H）、3.20〜3.80（m,2H）、4.00
（m,1H）、4.42（m,1H）、5.40（br s,2H）、7.45〜8.3
0（m,7H）。
DMF（12ml）中の４−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R）
−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−２−
ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボ
キシレート（0.6g、1.2mmol）の溶液に、ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.6ml、3.4mmol）、（2S,4S）−１−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−
カルボキシ−５−アセトアミドフェニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオール（0.6g、1.2mmol）、ト
リ−ｎ−ブチルホスフィン（0.6ml、2.4mmol）および水
（0.1ml、5.5mmol）を順番に添加した。この反応混合物
を４℃で一晩中攪拌し、蒸発乾固させ、残分を溶離剤と
してアセトニトリル／水（40:60）を用いるHP20SS樹脂
のクロマトグラフィーにより精製した。これを蒸発し、
凍結乾燥させると、アリル（1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）
−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（３−カルボキシ−５−アセトアミドフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボキシレート（0.8g、88％）が生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.15（d,3H）、1.17
（d,3H）、2.05（s,3H）、2.17（m,1H）、2.81（m,1
H）、3.26（dd,1H）、3.36（td,1H）、4.56〜4.74（m,2
H）、5.02〜5.73（m,4H）、5.91（m,1H）、7.47（d,1
H）、7.68（d,1H）、7.85〜7.99（m,3H）、8.20〜8.29
（m,2H）。
例17 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−アセト
アミド−３−カルボキシフェニルカルバモイル）−ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二カ
リウム塩 目的化合物を、４−アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′
Ｓ）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（４−アセトアミド−３−カルボキシフェニ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン
塩）から例16と同様の方法を用いて製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.14（d,3H）、1.16
（d,3H）、1.75（m,1H）、2.07（s,3H）、2.73（m,1
H）、2.96（dd,1H）、3.21（dd,1H）、3.39（m,1H）、
3.54（dd,1H）、3.78（m,1H）、3.96（m,1H）、4.08
（t,1H）、4.18（dd,1H）、7.96（dd,1H）、8.18（d,1
H）、8.42（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：571(MH)+、（Ｋ塩） 出発材料は次のように製造された： （2S,4S）−１−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−２−（４−アセトアミド−３−カルボキシフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートを、
２−アセトアミド−５−アミノ安息香酸から、例16と同
様の方法を用いて製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.95（m,1H）、2.12
（s,3H）、2.34（s,3H）、2.77（m,1H）、3.32（m,1
H）、3.93〜4.50（m,3H）、5.04〜5.32（m,2H）、7.47
〜8.42（m,7H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（４−アセトアミド−３−カルボキシフェ
ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオールを、
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−２−（４−アセトアミド−３−カルボキシフェニ
ルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオアセテートか
ら、例16と同様の方法を用いて製造した。
アリル（1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４−アセ
トアミド−３−カルボキシフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート
（ジイソプロピルエチルアミン塩）を、（2S,4S）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４
−アセトアミド−３−カルボキシフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオールおよびアリル（1R,5
R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３
−カルボキシレートから、例16と同様の方法を用いて製
造した。
NMR（CDCl3）：δ1.14〜1.80（m,23H）、2.17（s,3
H）、2.67（m,1H）、3.00〜3.30（m,3H）、3.35〜3.90
（m,4H）、3.90〜4.40（m,3H）、4.40〜4.75（m,3H）、
5.00〜5.75（m,4H）、5.70〜6.10（m,1H）、7.38〜8.65
（m,7H）。
例18 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
キシ−５−メチルスルホンアミドフェニルカルバモイ
ル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、二カリウム塩 目的化合物を、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−
２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（３−カルボキシ−５−メチルスルホンアミドフェ
ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレートから例16と同様の方法を用いて製
造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）；δ1.16（d,3H）、1.17
（d,3H）、1.74（m,1H）、2.64（m,1H）、2.81（dd,1
H）、3.01（s,3H）、3.20（m,1H）、3.40（m,2H）、3.6
8（m,1H）、3.96（m,2H）、4.17（dd,1H）、7.54（s,1
H）、7.82（s,1H）、8.00（s,1H）。
Ms（＋ve FAB）：一カリウム塩に対して607(MH)+、二
カリウム塩に対して645(M+H)+ 出発材料は次のように製造された： （2S,4S）−１−（４−（ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−（３−カルボキシ−５−メチルスルホン
アミドフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オアセテートを、３−アミノ−５−メチルスルホンアミ
ド安息香酸から、例16と同様の方法を用いて製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ2.00（m,1H）、2.30
（s,3H）、2.84（m,1H）、2.95（s,3H）、3.20〜3.51
（m,1H）、3.83〜4.20（m,2H）、4.30〜4.58（m,1H）、
5.20（m,2H）、7.48〜8.22（m,7H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（３−カルボキシ−５−メチルスルホンア
ミドフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ
ールを、（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−２−（３−カルボキシ−５−メチルスル
ホンアミドフェニルカルボニル）ピロリジン−４−イル
チオアセテートから、例16と同様の方法を用いて製造し
た。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ2.10（m,1H）、2.78
（m,1H）、2.99（s,3H）、3.43（m,1H）、3.68（m,1
H）、4.05（m,1H）、4.42（m,1H）、5.13〜5.32（m,3
H）、7.50〜8.82（m,7H）。
アリル（1R,5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−カル
ボキシ−５−メチルスルホンアミドフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシ
レートを、（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（３−カルボキシ−５−メチルス
ルホンアミドフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオールおよびアリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホ
スホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートか
ら、例16と同様の方法を用いて製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.20（d,3H）、1.22
（d,3H）、1.96（m,1H）、2.83（m,1H）、3.00（s,3
H）、2.26〜3.57（m,3H）、3.87〜4.28（m,4H）、4.42
〜4.76（m,3H）、5.08〜5.42（m,4H）、5.92（m,1H）、
7.22〜8.22（m,7H）。
例19 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
キシ−５−スルホフェニルカルバモイル）−ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム
塩 DMF（5ml）および水（5ml）中の４−ニトロベンジル
（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−（３−カルボキシ−
５−スルホフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレート（0.5g、0.56mm
ol）の攪拌溶液に、1Mリン酸ナトリウム緩衝液の溶液
（5ml）、引き続き亜鉛粉末（1g）を添加した。この反
応混合物を１時間攪拌し、この溶液のpHを炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液の添加により８に調節した。ケイソ
ウ土を通して濾過した後、濾液を濃縮し、溶離剤として
水を用いる分取クロマトグラフィー（Nucleosil C-18）
にかけることにより精製した。必要な画分を濃縮し、凍
結乾燥させると、目的化合物（44mg、12％）が生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）；δ1.15（d,3H）、1.16
（d,3H）、1.78（m,1H）、2.73（m,1H）、2.92（m,1
H）、3.21（dd,1H）、3.40（m,1H）、3.48（m,1H）、3.
75（m,1H）、3.97（m,1H）、4.03（m,1H）、4.18（m,1
H）、7.93（s,1H）、8.11（s,1H）、8.29（s,1H）。
Ms（−ve FAB）：一ナトリウム塩に対して576(M-
H)-；二ナトリウム塩に対して598(M-H)- 出発材料は次のように製造した： （2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（３−カルボキシ−５−スルホフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートは、
３−アミノ−５−スルホ安息香酸から、例16と同様の方
法により製造された。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.97（m,1H）、2.30
（s,3H）、2.80（m,1H）、3.37（m,1H）、3.86〜4.15
（m,2H）、4.46（m,1H）、5.05〜5.28（m,2H）、7.49〜
9.25（m,7H）。
（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−２−（３−カルボキシ−５−スルホフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオールは、（2S,4
S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−（３−カルボキシ−５−スルホフェニルカルバモイ
ル）−ピロリジン−４−イルチオアセテートから、例16
と同様の方法を用いて製造された。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.25（d,3H）、1.27
（d,3H）、2.07（m,1H）、2.70（m,1H）、3.4（m,1
H）、3.67（m,1H）、3.99（m,1H）、4.49（m,1H）、5.0
7〜5.30（m,2H）、7.47〜8.40（m,7H）。
４−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２
−（１−（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）−
２−（３−カルボキシ−５−スルホフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシ
レートは、（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−（３−カルボキシ−５−スルホフ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオールお
よび４−ニトロベンジル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホス
ホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートか
ら、例１と同様の方法を用いて製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.20（d,3H）、1.21
（d,3H）、1.96（m,1H）、2.77（m,1H）、3.18〜3.47
（m,2H）、3.66〜4.90（m,6H）、5.04〜5.50（m,4H）、
7.30〜8.35（m,11H）。
例20 （5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボキ
シフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カ
ルボン酸、二ナトリウム塩 アリル（5R,6S,8R,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシ
カルボニル）−２−（３−アリルオキシカルボニルフェ
ニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３−カルボ
キシレート（0.185g、0.296mmol）のCH2Cl2（4ml）中の
攪拌溶液に、周囲温度で、Ｎ−メチルアニリン（0.190
g、1.776mmol）、水（4ml）、炭酸水素ナトリウム（100
mg）およびテトラキス（トリフェニルホスフイン）パラ
ジウム（34mg、0.029mmol）を順番に添加した。10分後
に水相を分離し、C18分取HLPCカラムに注入すると、目
的化合物（43mg、27％）が生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）；δ1.16（d,3H）、1.81
（m,1H）、2.64（m,1H）、2.84（m,1H）、3.26（m,3
H）、3.4（m,1H）、3.67（m,1H）、3.94（m,2H）、4.12
（m,1H）、7.42（t,1H）、7.65（d,1H）、7.83（d,1
H）、8.27（s,1H）。
出発材料のアリル（5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−
（１−アリルオキシ−カルボニル−２−（３−アリルオ
キシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４
−イル−チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバ
ペネム−３−カルボキシレートを、例１に記載したと同
様に、例４に記載された（2S,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（３−アリルオキシカルボニルフェニ
ル−カルバモイル）ピロリジン−４−チオールを、アリ
ル（5R,6S,8R）−６−（ヒドロキシエチル）−２−ジフ
ェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシ
レート（欧州特許出願公開第126780号明細書および欧州
特許出願公開第208889号明細書）と反応させることによ
り、67％の収率で製造した。
例21 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
キシ−５−シアノフェニルカルバモイルピリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム塩 DMF（8ml）およびTHF（4ml）の混合物中のアリル（1
R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（３−アリルオキシカルボニル−５−シ
アノフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル−チ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート（358mg、0.54mM）お
よび2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン（3
88mg、2.7mM）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（62mg、0.
054mM）を添加した。この溶液を光から保護しながらア
ルゴン下で、1.75時間攪拌し、蒸発により溶剤を除去し
た。この残分をTHF（6ml）およびDMF（2ml）の混合物中
に溶かし、THF（4ml）中のナトリウム２−メチルヘキサ
ノエート（295mg、1.77mM）の溶液、引き続きジエチル
エーテル（20ml）の溶液を添加した。生じた沈殿物を遠
心分離し、上澄液を除去した。この生成物を、THF（4m
l）およびジエチルエーテル（10ml）の混合物、次いで
ジエチルエーテル（20ml）中に再懸濁させることにより
２回洗浄し、引き続き遠心分離した。粗製生成物を水
（20ml）に溶かし、pHをNaHCO3で7.4に調節した。濾過
した後、この溶液をHP20SS樹脂のクロマトグラフィーに
かけ、画分を適当に合せ、目的生成物（206mg、70％）
が生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.17（d,6H）、1.95
（m,部分的に不明瞭1H）、2.83（m,1H）、3.09（dd,1
H）、3.25（dd,1H）、3.41（q,1H）、3.64（dd,1H）、
3.88（q,1H）、4.02（q,1H）、4.22（dd,1H）、4.31
（t,1H）、8.00（s,1H）、9.28（t,1H）、8.46（t,1
H）。
Ms（＋ve FAB）：523(MH)+、（Na塩） 出発物質を次のように製造した： ３−シアノ−５−ニトロ安息香酸 ３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（3.64g、20mM）を
濃塩酸（20ml）に溶かし、水（75ml）で希釈し、０℃に
冷却し、30分にわたり水（10ml）中のNaNO2（1.38g、20
mM）の溶液に添加した。このpHをNa2CO3飽和溶液で6.2
に調節した。水（40ml）中のCuSO4・5H2O（10g、42mM）
および水（20ml）中のKCN（10g、154mM）の混合物を65
℃に加熱し、ジアゾニウム塩の溶液を15分間にわたり添
加し、この混合物を40分間還流させた。冷却した後、2M
塩酸で酸性にし、有機相を酢酸エチル（２×200ml）中
へ抽出した。合せて抽出物を水性NaH2PO4、水、食塩水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。蒸発により３−シアノ−
５−ニトロ安息香酸（3.6g、94％）が生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ8.69（t,1H）、8.80（t,1H）、
8.97（t,1H）。
Ms（−ve FAB）：191(M-H)- Ir（nujol）：ν2220cm-1 ３−シアノ−５−ニトロ安息香酸を、主に例１と同様
にアリル化するが、クロマトグラフィーによる精製に石
油／酢酸エチル（5:1）の混合物を使用し、アリル３−
シアノ−５−ニトロベンゾエートが生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ4.91（dt,2H）、5.39〜5.53（m,
2H）、5.99〜6.19（m,1H）、8.78（t,1H）、8.81（t,1
H）、9.04（t,1H）。
Ms（＋ve FAB）：202(MH)+、232(M+NH4)+；（アンモ
ニア還元の際のアミノ化合物に対して両方） 前記のニトロ化合物を、例１の方法により還元する
が、アリル３−アミノ−５−シアノベンゾエートが生じ
た、融点112〜113℃。
NMR（DMSO−d6）：δ4.79（dt,2H）、5.25〜5.45（m,
2H）、5.94〜6.13（ｍ重複br,1H）、7.10（t,1H）、7.3
7（t,1H）、7.48（t,1H）。
Ms（＋ve FAB）：202M+；232(M+NH4)+ 前記のアミンを、例１と同様にプロリン酸と縮合し、
ジクロロメタン／酢酸エチル（19:1〜9:1）の勾配を用
いるクロマトグラフィーにより精製すると、（2S,4S）
−１−アリルオキシカルボニル−２−（３−アリルオキ
シ−カルボニル−５−シアノフェニルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.33（s,3H）、2.59（br,2H）、3.3
8（dd,1H）、3.97〜4.17（m,2H）、4.56（t,1H）、4.69
（d,2H）、4.84（d,2H）、5.26〜5.48（m,4H）、5.85〜
6.14（m,2H）、8.03（br s,1H）、8.18（t,1H）、8.29
（br s,1H）、9.69（br,1H） Ms（＋ve FAB）：458(MH)+；480(M+Na)+ 前記のチオアセテートを例１と同様に脱アセチルし、
（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（３−
アリルオキシカルボニル−５−シアノフェニル−カルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオールが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.90（d,1H）、2.52（br,1H）、2.6
5（br,1H）、3.34〜3.52（m,2H）、4.07（dd,1H）、4.5
4（t,1H）、4.69（d,2H）、4.84（d,2H）、5.27〜5.47
（m,4H）、5.87〜6.11（m,2H）、8.01（s,1H）、8.21
（t,1H）、8.28（s,1H）、9.56（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：665(MH)+；687(M+Na)+ 例22 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
キシ−５−メトキシフェニル−カルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、例21の技術を用いて製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.17（d,3H）、1.18
（d,3H）、1.83（m,部分的に不明瞭、1H）、2.76（q,1
H）、2.98（dd,1H）、3.22（dd,1H）、3.39（q,1H）、
3.56（dd,1H）、3.81（ｓ重複m,4H）、4.00（q,1H）、
4.15、4.18（ｔ重複dd,2H）、7.22（t,1H）、7.58（t,1
H）、7.84（t,1H）。
Ms（−ve FAB）：505(M-H)-、（Na塩） 出発材料は次のように製造された： ３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸を、例１のアリ
ル化工程とほぼ同様にメチル化するが、臭化アリルを硫
酸ジメチルに代え、クロマトグラフィーによる精製は必
要なく、メチル３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート
が生じた。
NMR（CDCl3）：δ3.94（s,3H）、3.97（s,3H）、7.87
（t,1H）、7.90（t,1H）、8.44（t,1H）。
前記のエステル（3.45g、16mM）をTHF（100ml）に溶
かし、1M NaOH（25ml）で処理し、周囲温度で５時間攪
拌した。溶剤を除去した後、残分を水（50ml）で処理
し、2M硫酸で酸性にし、酢酸エチル（３×60ml）で抽出
した。合せた有機抽出物を水性NaH2PO4、食塩水で洗浄
し、MgSO4で乾燥させた。これを蒸発させると３−メト
キシ−５−ニトロ安息香酸が生じ、これを主に例１と同
様にアリル化するが、クロマトグラフィーによる精製に
石油／酢酸エチル（6:1）の混合物を使用して、アリル
３−メトキシ−５−ニトロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ3.95（s,3H）、4.87（dt,2H）、5.3
1〜5.48（m,2H）、5.95〜6.15（m,1H）、7.89（t,1
H）、7.92（t,1H）、8.46（t,1H）。
Ms（CI）：237M+；255(M+NH4)+ 前記ニトロ化合物を例１の方法により還元し、アリル
３−アミノ−５−メトキシベンゾエートが生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ3.72（s,3H）、4.50（v br,2
H）、4.75（dt,2H）、5.25〜5.43（m,2H）、5.95〜6.11
（m,1H）、6.47（t,1H）、6.75（t,1H）、6.93（t,1
H）。
Ms（CI）：208(MH)+ 前記のアミンを例１と同様にプロリン酸と縮合させ、
石油／酢酸エチル（5:2〜2:1）の勾配を用いるクロマト
グラフィーにより精製し、（2S,4S）−１−アリルオキ
シカルボニル−２−（３−アリルオキシカルボニル−５
−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.32（s,3H）、2.59（br,2H）、3.3
8（dd,1H）、3.85（s,3H）、4.02（q,1H）、4.15（dd,1
H）、4.55（t,1H）、4.68（d,2H）、4.81（d,2H）、5.2
2〜5.46（m,4H）、5.83〜6.13（m,2H）、7.35（t,1
H）、7.58（br s,1H）、7.64（t,1H）、9.12（br,1
H）。
Ms（＋ve FAB）：463(MH)+、485(M+Na)+ 前記のチオアセテートを、例１と同様に脱アセチル
し、カルバペネムホスフェートと縮合し、ジクロロメタ
ン／酢酸エチル（60:40〜45:55）の勾配を用いるクロマ
トグラフィーにより精製すると、アリル（1R,5S,6S,8R,
2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２
−（３−アリルオキシカルボニル−５−メトキシフェニ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボキシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.25（d,3H）、1.37（d,3H）、2.64
（v br,2H）、3.21〜3.33（重複m,2H）、3.48（br,1
H）、3.80（q,1H）、3.85（s,3H）、4.01（dd,1H）、4.
19〜4.29（重複m,2H）、4.53（t,1H）、4.62〜4.83（m,
6H）、5.20〜5.45（m,6H）、5.84〜6.11（ｍ重複br,3
H）、7.25（t,1H）、7.63（m,2H）、8.90（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：670(MH)+、692(M+Na)+ 例23 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−メタンスルフィニルフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イル−チオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、二ナトリウム塩を、例21の技術を用いてスルホキシ
ド中心でジアステレオ異性体の混合物として製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.18（d,6H）、1.87
（m,部分的に不明瞭、1H）、2.64〜2.91、2.82、2.84
（ｍ重複２×s.5H）、3.21（dd,1H）、3.40（q,1H）、
3.52（dd,1H）、3.71（q,1H）、4.01（q,1H）、4.01
（m,1H）、4.18（dd,1H）、7.83（t,1H）、7.94（td,1
H）、8.45（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：523(MH)+、（Na塩）；582(MH)+、
（Na2塩） 出発材料は次のように製造された： ４−メタンスルフィニル−３−ニトロ安息香酸 ４−メチルチオ−３−ニトロ安息香酸（4.36g、20m
M）を酢酸（200ml）中に溶かし、周囲温度でH2O2（2.5m
l、30％、22mM）で処理した。周囲温度で４日間攪拌し
た後、過剰の過酸化物をピロ亜硫酸ナトリウムで分解
し、溶剤を蒸発させた。残分をメタノールで溶離するシ
リカのクロマトグラフィーにより精製すると、４−メタ
ンスルフィニル−３−ニトロ安息香酸（4.1g、89％）、
融点238〜239℃が生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ2.90（s,3H）、8.29（d,1H）、
8.56（dd,1H）、8.68（d,1H）。
Ms（−ve FAB）：229(M-H)- 前記の酸を、主に例１と同様にアリル化するが、クロ
マトグラフィーによる精製は必要なく、アリル４−メタ
ンスルフィニル−３−ニトロベンゾエートが生じた、融
点119〜121℃。
NMR（DMSO−d6）：δ2.91（s,3H）、4.91（dt,2H）、
5.29〜5.50（m,2H）、5.99〜6.18（m,1H）、8.34（d,1
H）、8.61（dd,1H）、8.69（d,1H）。
前記のニトロ化合物を、例１の方法により還元し、ア
リル３−アミノ−４−メタンスルフィニルベンゾエート
が生じた。NMR（CDCl3）：δ2.92（s,3H）、4.82（dt,2
H）、5.17（br,2H）、5.28〜5.46（m,2H）、5.96〜6.11
（m,1H）、7.30（dd,1H）、7.41（m,2H）。
Ms（EI）：223(M-O)+；239M+ 前記のアミンを例１と同様にプロリン酸と縮合させ、
ヘキサン／酢酸エチル（3:2〜1:1）の勾配を用いるクロ
マトグラフィーにより精製すると、（2S,4S）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（５−アリルオキシカルボ
ニル−２−メタンスルフィニルフェニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオアセテートが生じた。
NMR（100℃でのDMSO−d6）：δ1.98（m,1H）、2.32
（s,3H）、2.73（s,3H）、2.86（m,部分的に不明瞭、1
H）、3.36（m,1H）、3.19〜4.10（重複m,2H）、4.48（d
d,1H）、4.53（m,2H）、4.86（d,2H）、5.11〜5.49（m,
4H）、5.80〜5.97（m,1H）、6.01〜6.15（m,1H）、8.09
（s,2H）、8.35（s,1H）。
Ms（＋ve FAB）：495(MH)+ 前記のチオアセテートを例１と同様に脱アセチルし、
カルバペネムホスフェートと縮合させ、酢酸エチルから
酢酸エチル／イソプロパノール（98:2）までの勾配を用
いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリル（1
R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（５−アリルオキシカルボニル−２−メ
タンスルフィニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが生じた。
NMR（DMSO−d6，回転異性体の混合物）：δ1.18（d,6
H）、1.99（br,1H）、2.80（ｓ重複m,5H）、3.25（溶剤
に重複m,2H）、3.54（m,1H）、3.90〜4.18（m,3H）、4.
15（dd,1H）、4.55（m,4H）、4.85（d,2H）、5.06（d,1
H）、5.14〜5.46（m,6H）、5.79〜6.13（m,3H）、7.80
〜8.05（m,2H）、8.12（m,1H）、10.10（m,1H）。
Ms（＋ve FAB）：702(MH)+ 例24 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−メタンスルホニル−フェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、二ナトリウム塩を、例21の技術を用いて製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.16（d,3H）、1.18
（d,3H）、1.75（q,1H）、2.63（m,1H）、2.79（dd,1
H）、3.20（ｓ重複m,4H）、3.38（m,2H）、3.64（q,1
H）、3.95（m,2H）、4.14（dd,1H）、8.09（t,1H）、8.
44（m,2H）。
Ms（−ve FAB）：575(M-H)-、（Na塩） 出発材料は次のように製造した： ３−メチルチオ−５−ニトロ安息香酸 ３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（1.82g、10mM）を
濃硫酸（1.9ml）中に溶かし、水（10ml）で希釈し、５
℃に冷却した。水（3ml）中のNaNO2（0.7g、10mM）の溶
液を添加し、この混合物を30分間攪拌した。ジアゾニウ
ム塩の冷たい溶液を、３℃でチオメチル銅（Ｉ）のスラ
リーに添加し、この混合物を45分間攪拌した。有機物を
酢酸エチル（５×60ml）中へ抽出し、合せた有機相を水
性NaH2PO4、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
た。蒸発させると３−メチルチオ−５−ニトロ安息香酸
（1.77g、83％）が生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ2.63（s,3H）、8.10（t,1H）、
8.21（t,1H）、8.32（t,1H）、13.68（br,1H）。
Ms（−ve FAB）：213(M-H)- 前記の酸を主に例１と同様にアリル化するが、クロマ
トグラフィーによる溶離剤として石油／酢酸エチル（6:
1）の混合物を使用し、アリル３−メチルチオ−５−ニ
トロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.60（s,3H）、4.87（dt,2H）、5.3
2〜5.49（m,2H）、5.93〜6.07（m,1H）、8.20（m,2
H）、8.57（t,1H）。
Ms（EI）：253M+ アリル３−メチルスルホニル−５−ニトロベンゾエート アリル３−メチルチオ−５−ニトロベンゾエート（1.
12g、4.4mM）をメタノール（30ml）中に溶かし、２℃に
冷却した。水（25ml）中のカリウムペルオキシモノペル
スルホネート（2KHSO5・KHSO4・K2SO4、8.13g、13.2m
M）の溶液をゆっくりと添加し、４時間攪拌し続けた。
この混合物を水（60ml）で希釈し、酢酸エチル（３×10
0ml）で抽出した。合せた有機抽出物を水、食塩水で洗
浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗製生成物を石油／酢酸エ
チル（3:1〜2:1）の勾配を用いるシリカのクロマトグラ
フィーにより精製すると、アリル３−メチルスルホニル
−５−ニトロベンゾエート（0.74g、59％）が生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ3.44（s,3H）、4.94（dt,2H）、
5.32〜5.53（m,2H）、6.01〜6.25（m,1H）、8.78（t,1
H）、8.89（t,1H）、8.91（t,1H）。
前記のニトロ化合物を、例１の方法により還元し、ア
リル３−アミノ−５−メタンスルホニルベンゾエートが
生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ3.15（s,3H）、4.80（dt,2H）、
5.26〜5.47（m,2H）、5.95〜6.15（ｍ重複br,3H）、7.2
9（t,1H）、7.47（t,1H）、7.51（t,1H）。
前記のアミンを例１と同様にプロリン酸と縮合させ、
ヘキサン／酢酸エチル（2:1〜1:1）の勾配を用いるクロ
マトグラフィーにより精製すると、（2S,4S）−１−ア
リルオキシカルボニル−２−（３−アリルオキシカルボ
ニル−５−メタンスルホニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.34（s,3H）、2.48（m,1H）、2.62
（m,1H）、3.17（s,3H）、3.41（dd,1H）、4.03（q,1
H）、4.15（dd,1H）、4.58（dd,1H）、4.71（d,2H）、
4.84（dt,2H）、5.27〜5.47（m,4H）、5.88〜6.14（m,2
H）、8.23（br s,2H）、8.37（t,1H）、9.69（br,1
H）。
Ms（＋ve FAB）：511(MH)+、533(M+Na)+ 前記のチオアセテートを例１と同様に脱保護してカル
バペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメタン／酢
酸エチル（55:45〜20:80）の勾配を用いるクロマトグラ
フィーにより精製すると、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,
4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−
（３−アリルオキシカルボニル−５−メタンスルホニル
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボキシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.24（d,3H）、1.36（d,3H）、2.54
（br,1H）、2.66（br,1H）、3.12（s,3H）、3.19〜3.22
（重複m,2H）、3.54（br,1H）、3.87（q,1H）、3.94（d
d,1H）、4.25、4.29（ｑ重複dd,2H）、4.55（t,1H）、
4.65〜4.80（m,4H）、4.85（d,2H）、5.20〜5.46（m,6
H）、5.86〜6.12（ｍ重複br,3H）、8.31（br,1H）、8.4
3（br,1H）、8.52（br,1H）、9.40（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：718(MH)+、740(M+Na)+ 例25 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、二ナトリウム塩を、例２の技術を用いて製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.16（d,6H）、1.92
（m,部分的に不明瞭,1H）、2.77（m,部分的に不明瞭,1
H）、3.00（dd,1H）、3.21（dd,1H）、3.37（q,1H）、
3.59（q,1H）、3.80（q,1H）、3.97（q,1H）、4.20（m,
2H）、7.91（br s,1H）、8.27（br s,1H）、8.44（br
s,1H）。
Ms（−ve FAB）：542(M-H)-、（酸）；564(M-H)-、
（Na塩） 出発材料を次のように製造した： ３−ニトロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を、主
に例１と同様にアリル化するが、生成物はクロマトグラ
フィーを行わずに使用するのに十分な純度であり、アリ
ル３−ニトロ−５−トリフルオロメチルベンゾエートが
生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ4.91（dt,2H）、5.30〜5.51（m,
2H）、5.99〜6.20（m,1H）、8.58（br s,1H）、8.77（b
r s,1H）、8.84（t,1H）。
Ms（CI）：275M+；293(M+NH4)+ 前記のニトロ化合物を例２の方法により還元し、アリ
ル３−アミノ−５−トリフルオロメチルベンゾエート
が、クロマトグラフィーを行わずに使用するのに十分な
純度で生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ4.78（dt,2H）、5.24〜5.43（m,
2H）、5.93〜6.13（m,1H）、7.08（t,1H）、7.27（br
s,1H）、7.44（t,1H）。
Ms（CI）：245M+；263(M+NH4)+ 前記のアミンを、例１と同様にプロリン酸と縮合さ
せ、ジクロロメタンからジクロロメタン／ジエチルエー
テル（9:1）までの勾配を用いるクロマトグラフィーに
より精製すると、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（３−アリルオキシカルボニル−５−トリフ
ルオロメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.33（s,3H）、2.59（m,2H）、3.39
（dd,1H）、4.04（q,1H）、4.14（dd,1H）、4.58（t,1
H）、4.62（dt,2H）、4.85（dt,2H）、5.23〜5.48（m,4
H）、5.84〜6.15（m,2H）、8.03（br s,1H）、8.23（br
s,2H）、9.60（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：501(MH)+、523(M+Na)+ 前記のチオアセテートを、例１と同様に脱アセチル
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンから酢酸エチル／ジクロロメタン（9:1）への勾配
を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリル
（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシ
カルボニル−２−（３−アリルオキシカルボニル−５−
トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシメチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが生じ
た。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.21（d,6H）、2.05
（br,1H）、2.85（br,1H）、3.29（dd,1H）、3.44（dd,
1H）、3.51（q,1H）、3.93（br,1H）、4.05〜4.18（m,2
H）、4.27（dd,1H）、4.43〜4.71（重複m,5H）、4.85
（d,2H）、5.16〜5.46（m,6H）、5.70〜6.16（m,3H）、
7.94（br s,1H）、8.37（br s,1H）、8.58（br s,1
H）。
例26 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−メトキシフェニル−カルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、例１の技術を用いて製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.20（d,6H）、1.93
（ｍ部分的に不明瞭,1H）、2.86（q,1H）、3.02（dd,1
H）、3.26（dd,1H）、3.44（q,1H）、3.68（dd,1H）、
3.84（q,1H）、3.95（s,3H）、4.03（q,1H）、4.22（d
d,1H）、4.34（t,1H）、7.13（d,1H）、7.78（dd,1
H）、8.25（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：528(MH)+、（Na）；550(MH)+、（Na
2塩） 出発材料は次のように製造した： ４−メトキシ−３−ニトロ安息香酸を、主に例１と同
様にアリル化するが、生成物はクロマトグラフィーを行
わずに使用するために十分な純度であり、アリル３−ニ
トロ−４−メトキシベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.03（s,3H）、4.83（dt,2H）、5.2
9〜5.46（m,2H）、5.93〜6.14（m,1H）、7.14（d,1
H）、8.24（dd,1H）、8.52（d,1H）。
Ms（CI）：237M+；255(M+NH4)+ 前記のニトロ化合物を例２の方法により還元し、アリ
ル３−アミノ−４−メトキシベンゾエートが、クロマト
グラフィーを行わずに使用するために十分な純度で生じ
た。
NMR（CDCl3）：δ3.72（br,2H）、3.90（s,3H）、4.7
7（dt,2H）、5.24〜5.43（m,2H）、5.95〜6.10（m,1
H）、6.79（d,1H）、7.41（d,1H）、7.50（dd,1H）。
Ms（CI）：208(MH)+ 前記のアミンを例４と同様にプロリン酸と縮合させる
が、この材料を、ジクロロメタンからジクロロメタン／
ジエチルエーテル（4:1）までの勾配を用いるシリカの
クロマトグラフィーにより精製すると、（2S,4S）−１
−アリルオキシカルボニル−２−（５−アリルオキシカ
ルボニル−２−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.33（s,3H）、2.51（br,1H）、2.6
6（br,1H）、3.41（dd,1H）、3.93（s,3H）、4.01（q,1
H）、4.17（dd,1H）、4.55（t,1H）、4.64（d,2H）、4.
80（dt,2H）、5.18〜5.44（m,4H）、5.81〜6.14（ｍ重
複br,2H）、6.91（d,1H）、7.84（dd,1H）、8.90（br,1
H）、9.01（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：463(MH)+；485(M+Na)+ 前記のチオアセテートを、例１と同様に脱アセチル
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンから酢酸エチルへの勾配を用いるクロマトグラフィ
ーにより精製すると、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′
Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（５−
アリルオキシカルボニル−２−メトキシフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）、1.36（d,3H）、2.52
（br,1H）、2.66（br,1H）、3.22（dd,1H）、3.28（q,1
H）、3.44（dd,1H）、3.83（q,1H）、3.93（s,3H）、4.
09（m,1H）、4.19〜4.31（重複m,2H）、4.53（t,1H）、
4.65（m,4H）、4.81（d,2H）、5.19〜5.45（m,6H）、5.
83〜6.11（m,3H）、6.91（d,1H）、7.83（dd,1H）、8.7
9（br,1H）、9.04（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：670(MH)+；692(M+Na)+ 例27 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、例２の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに
代えた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.17（d,6H）、1.83
（m,部分的に不明瞭,1H）、2.75（q,1H）、2.97（dd,1
H）、3.23（dd,1H）、3.40（q,1H）、3.56（dd,1H）、
3.82（ｓ＋m,4H）、3.99（q,1H）、4.12（t,1H）、4.19
（dd,1H）、7.09（d,1H）、7.75（dd,1H）、7.95（d,1
H）。
Ms（＋ve FAB）：528(MH)+、（Na塩）+；550(MH)+、
（Na2塩） 出発材料は次のように製造された： ２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸を、主に例１と同
様にアリル化するが、この生成物はクロマトグラフィー
を行わずに使用するために十分な純度であり、アリル２
−メトキシ−５−ニトロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.03（s,3H）、4.85（dt,2H）、5.3
0〜5.49（m,2H）、5.95〜6.14（m,1H）、7.08（d,1
H）、8.48（dd,1H）、8.72（d,1H）。
Ms（CI）：238(MH)+；255(M+NH4)+ 前記のニトロ化合物を例２の方法により還元し、アリ
ル５−アミノ−２−メトキシベンゾエートがクロマトグ
ラフィーを行わずに使用するために十分な純度で生じ
た。
NMR（CDCl3）：δ3.39（br,2H）、3.83（s,3H）、4.8
0（dt,2H）、5.23〜5.47（m,2H）、5.94〜6.13（m,1
H）、6.83（d,2H）、7.18（t,1H）。
Ms（CI）：208(MH)+ 前記のアミンを例４と同様にプロリン酸と縮合させる
が、この材料をジクロロメタンからジクロロメタン／ジ
エチルエーテル（4:1）までの勾配を用いるシリカゲル
のクロマトグラフィーにより精製し、（2S,4S）−１−
アリルオキシカルボニル−２−（３−アリルオキシカル
ボニル−４−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.32（s,3H）、2.58（br,2H）、3.3
9（dd,1H）、3.89（s,3H）、4.02（q,1H）、4.13（dd,1
H）、4.53（t,1H）、4.66（dt,2H）、4.80（dt,2H）、
5.23〜5.48（m,4H）、5.84〜6.13（m,2H）、6.94（d,1
H）、7.80（m,2H）、8.94（br,1H）。
Ms（CI）：463(MH)+ 前記のチオアセテートを、例１と同様に脱アセチル
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンから酢酸エチルまでの勾配を用いるクロマトグラフ
ィーにより精製すると、（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−
２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（３−アリル
オキシカルボニル−４−メトキシフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシ
レートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.25（d,3H）、1.36（d,3H）、2.65
（br,2H）、3.25（dd,1H）、3.28（q,1H）、3.47（br,1
H）、3.79（q,1H）、3.89（s,3H）、4.01（dd,1H）、4.
18〜4.29（重複m,2H）、4.51（t,1H）、4.66（m,4H）、
4.79（dt,2H）、5.19〜5.46（m,6H）、5.84〜6.11（m,3
H）、6.95（d,1H）、7.79〜7.87（m,2H）、8.70（br,1
H）。
Ms（＋ve FAB）：670(MH)+；692(M+Na)+ 例28 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−２−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、例２の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに
代えた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.18（d,6H）、1.85
（m,部分的に不明瞭,1H）、2.66〜2.86（重複m,2H）、
3.21（dd,1H）、3.41（q,1H）、3.52〜3.72（重複m,2
H）、3.82（s,3H）、3.99（q,1H）、4.08（dd,1H）、4.
17（dd,1H）、7.17（t,1H）、7.45（dd,1H）、8.41（d
d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：528(MH)+、（Na塩）+；550(MH)+、
（Na2塩） 出発材料を次のように製造した： ２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸を、主に例１の
アリル化工程と同様にメチル化するが、臭化アリルをヨ
ウ化メチルに代え、クロマトグラフィーによる精製が必
要なく、メチル２−メトキシ−３−ニトロベンゾエート
が生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ3.88（s,3H）、3.90（s,3H）、
7.44（t,1H）、8.04（dd,1H）、8.12（dd,1H）。
Ms（CI）：212(MH)+；229(M+NH4)+ 前記のエステル（3.45g、16mM）を主に例22の方法に
より加水分解するが、溶剤はTHFの代わりにDMSOであ
り、２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸が生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ3.89（s,3H）、7.40（t,1H）、
8.01（dd,1H）、8.06（dd,1H）。
Ms（CI）：215(M+NH4)+ 前記の酸を、主に例１と同様にアリル化し、生成物は
クロマトグラフィーを行わずに使用するために十分な純
度であり、アリル２−メトキシ−３−ニトロベンゾエー
トが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.00（s,3H）、4.86（dt,2H）、5.3
1〜5.50（m,2H）、5.96〜6.16（m,1H）、7.27（d,1
H）、7.92（dd,1H）、8.06（dd,1H）。
Ms（CI）：238(MH)+；255(M+NH4)+ 前記のニトロ化合物を例１の方法により還元すると、
アリル３−アミノ−２−メトキシベンゾエートが、クロ
マトグラフィーを行わず使用するために十分な純度で生
じた。
NMR（CDCl3）：δ3.86（s,3H）、3.92（br,2H）、4.8
2（dt,2H）、5.26〜5.49（m,2H）、5.96〜6.16（m,1
H）、6.91（dd,1H）、7.00（t,1H）、7.23（dd,1H）。
Ms（CI）：208(MH)+；225(M+NH4)+ 前記のアミンを例４と同様にプロリン酸と縮合させる
と（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（３
−アリルオキシカルボニル−２−メトキシ−フェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが生
じた。
NMR（CDCl3）：δ2.30（s,3H）、2.53（br,1H）、2.6
5（br,1H）、3.41（dd,1H）、3.86（s,3H）、4.04（q,1
H）、4.16（dd,1H）、4.58（t,1H）、4.66（d,2H）、4.
83（dt,2H）、5.20〜5.47（m,4H）、5.83〜6.13（ｍ重
複br,2H）、7.16（t,1H）、7.60（dd,1H）、8.75（dd,1
H）、9.15（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：463(MH)+、485(M+Na)+ 前記のチオアセテートを例１と同様に脱アセチルし、
カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメタン
から酢酸エチルまでの勾配を有するクロマトグラフィー
により精製し、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２
−（１−アリルオキシカルボニル−２−（３−アリルオ
キシカルボニル−２−メトシキフェニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが生
じた。
NMR（CDCl3）：δ1.24（d,3H）、1.35（d,3H）、2.53
（br,1H）、2.68（br,1H）、3.24（dd,1H）、3.28（q,1
H）、3.43（br,1H）、3.80（q,1H）、3.83（s,3H）、4.
12（m,1H）、4.19〜4.29（重複m,2H）、4.57（t,1H）、
4.64（m,4H）、4.83（d,2H）、5.18〜5.48（m,6H）、5.
81〜6.14（m,3H）、7.17（t,1H）、7.61（dd,1H）、8.5
6（dd,1H）、9.02（br,1H） Ms（＋ve FAB）：670(MH)+；692(M+Na)+ 例29 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム
塩を、例２の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに代
えた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.19（d,6H）、1.88
（m,部分的に不明瞭,1H）、2.31（s,3H）、2.77（dt,1
H）、2.93（dd,1H）、3.22（dd,1H）、3.42（q,1H）、
3.57（dd,1H）、3.77（q,1H）、4.01（q,1H）、4.16
（t,1H）、4.19（dd,1H）、7.35（d,1H）、7.69（dd,1
H）、8.39（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：512(MH)+、（Na塩）；534(MH)+、
（Na2塩）；556(M+Na)+、（Na2塩）； 出発材料は次のように製造された： ４−メチル−３−ニトロ安息香酸を、例１と同様にア
リル化するが、クロマトグラフィーによる精製は必要な
く、アリル４−メチル−３−ニトロベンゾエートが生じ
た。
NMR（DMSO−d6）：δ2.59（s,3H）、4.84（dt,2H）、
5.27〜5.47（m,2H）、5.96〜6.16（m,1H）、7.67（d,1
H）、8.16（dd,1H）、8.44（d,1H）。
Ms（EI）：222(MH)+ 前記のニトロ化合物を、例２の方法により還元する
が、溶剤がメタノールであり、アリル３−アミノ−４−
メチルベンゾエートが、クロマトグラフィーを行わずに
使用するために十分な純度で生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ2.10（s,3H）、4.74（dt,2H）、
5.15（br,2H）、5.22〜5.43（m,2H）、5.93〜6.12（m,1
H）、7.04（d,1H）、7.11（dd,1H）、7.28（d,1H）。
Ms（CI）：192(MH)+；209(M+NH4)+ 前記のアミンを例４と同様にプロリン酸と縮合させる
が、ジクロロメタンからジクロロメタン／ジエチルエー
テル（9:1）までの勾配を用いるクロマトグラフィーに
より精製すると、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（５−アリルオキシカルボニル−２−メチル
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセ
テートが生じた。
NMR（DMSO−d6、回転異性体の混合物）：δ1.97（q,1
H）、2.26（s,3H）、2.34（s,3H）、2.80（br,1H）、3.
30（br,1H）、3.93〜4.08（br m,2H）、4.53（br,3
H）、4.80（dt,2H）、5.10〜5.44（ｍ重複br,4H）、5.7
8〜6.13（ｍ重複br,2H）、7.38（d,1H）、7.72（dd,1
H）、7.94（br,0.5H）、8.01（br,0.5H）、9.61（br,0.
5H）、9.67（br,0.5H）。
Ms（CI）：447(MH)+；464(M+NH4)+ 前記のチオアセテートを、例１と同様に脱アセチル
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンからジクロロメタン／酢酸エチル（1:1）までの勾
配を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリ
ル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキ
シカルボニル−２−（５−アリルオキシカルボニル−２
−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボキシレートが生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4，回転異性体の混合物）：
δ1.16（d,3H）、1.18（d,3H）、1.98（q,1H）、2.27
（s,3H）、2.86（br,1H）、3.27（dd,1H）、3.33（t,1
H）、3.56（q,1H）、3.95（q,1H）、4.02（dd,1H）、4.
15（q,1H）、4.27（dd,1H）、4.48〜4.70（重複m,5
H）、4.80（d,2H）、5.10〜5.45（ｍ重複br,6H）、5.81
〜6.14（ｍ重複br,3H）、7.38（d,1H）、7.75（dd,1
H）、8.01（br,0.5H）、8.07（br,0.5H）、9.60（br,1
H）。
Ms（＋ve FAB）：654(MH)+；676(M+Na)+ 例30 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−メチルフェニルカルボキシ）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム塩
を、例２の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに代え
た。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1:15（d,3H）、1.16
（d,3H）、1.78（dt,1H）、2.48（s,3H）、2.60（dt,1
H）、2.90（dd,1H）、3.21（dd,1H）、3.39（q,1H）、
3.49（dd,1H）、3.73（q,1H）、3.99（q,1H）、4.03
（t,1H）、4.17（dd,1H）、7.23（d,1H）、7.70（dd,1
H）、8.12（d,1H）。
Ms（＋ve FAB）：512(MH)+、（Na塩）；534(MH)+、
（Na2塩）；556(M+Na)+、（Na2塩） 出発材料は次のように製造した： ２−メチル−５−ニトロ安息香酸を例１と同様にアリ
ル化するが、クロマトグラフィーによる精製は必要な
く、アリル２−メチル−５−ニトロベンゾエートが生じ
た。
NMR（DMSO−d6）：δ2.65（s,3H）、4.84（dt,2H）、
5.28〜5.47（m,2H）、5.99〜6.18（m,1H）、7.65（d,1
H）、8.31（dd,1H）、8.57（d,1H）。
Ms（CI）：222(MH)+；099(M+NH4)+ 前記のニトロ化合物を例２の方法により還元するが、
溶剤はメタノールであり、アリル５−アミノ−２−メチ
ルベンゾエートがクロマトグラフィーを行わずに使用す
るために十分な純度で生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ2.33（s,3H）、4.73（dt,2H）、
5.18（br,2H）、5.23〜5.44（m,2H）、5.93〜6.12（m,1
H）、6.68（dd,1H）、6.95（d,1H）、7.12（d,1H）。
Ms（CI）：192(MH)+；209(M+NH4)+ 前記のアミンを例４と同様にプロリン酸と縮合させ、
ジクロロメタンからジクロロメタン／ジエチルエーテル
（9:1）までの勾配を有するクロマトグラフィーにより
精製すると、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−（３−アリルオキシカルボニル−４−メチルフェ
ニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテー
トが生じた。
NMR（DMSO−d6，回転異性体の混合物）：δ1.91（br
m,1H）、2.33（s,3H）、2.76（br m,1H）、3.28（ｓ重
複m,4H）、4.00（br m,2H）、4.38（t,1H）、4.51（br,
2H）、4.78（dt,2H）、5.01〜5.46（ｍ重複br,4H）、5.
68〜6.16（ｍ重複br,2H）、7.27（d,1H）、7.72（dd,1
H）、8.11（br,0.5H）、8.05（br,0.5H）、10.17（br,1
H）。
Ms（＋FAB）：447(MH)+；469(M+NH4)+ 前記のチオアセテートを、例１と同様に脱アセチル
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンからジクロロメタン／酢酸エチル（1:1）までの勾
配を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリ
ル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキ
シカルボニル−２−（３−アリルオキシカルボニル−４
−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボキシレートが生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.19（d,6H）、1.92
（br,部分的に不明瞭,1H）、2.48（s,3H）、2.79（br,1
H）、3.25（dd,1H）、3.32（t,1H）、3.54（q,1H）、3.
91（br m,1H）、4.01（q,1H）、4.12（dd,1H）、4.25
（dd,1H）、4.45（m,1H）、4.50〜4.68（m,4H）、4.78
（dt,2H）、5.18〜5.45（m,6H）、5.70〜6.13（ｍ重複b
r,3H）、7.25（d,1H）、7.76（dd,1H）、8.12（br m,1
H）。
Ms（＋ve FAB）：654(MH)+；676(M+Na)+ 例31 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
キシ−５−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム
塩 アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリ
ルオキシカルボニル−２−（３−アリルオキシカルボニ
ル−５−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペネム−３−カルボキシレート（3g、4.59m
M）および2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオ
ン（3.97g、27.6mM）を、DMSO（15ml）およびTHF（5m
l）の混合物中にアルゴン雰囲気下で溶解させ、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（531mg、
0.46mM）を添加した。この溶液をアルゴン雰囲気下で光
から保護しながら１時間攪拌した。THF（5ml）中のナト
リウム２−エチルヘキサノエート（1.53g、9.22mM）の
溶液を添加し、引き続きTHF（250ml）を添加した。生じ
た沈殿物を湿分の除外のためにアルゴンシール下で濾過
し、少量のTHF（２回）およびジエチルエーテルで順番
に洗浄した。粗製生成物およびNaHCO3（1.5g）を水（10
0ml）に溶かし、この溶液を、水から水／アセトニトリ
ル（9:1）までの勾配溶離を用いるHP20SS樹脂のクロマ
トグラフィーにかけた。適当な画分を合せ、凍結乾燥さ
せると（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−
カルボキシ−５−メチルフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリ
ウム塩が生じた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.13（d,3H）、1.15
（d,3H）、1.76（dt,1H）、2.32（s,3H）、2.68（dt,1
H）、2.87（dd,1H）、3.18（dd,1H）、3.36（q,1H）、
3.45（dd,1H）、3.71（q,1H）、3.95（q,1H）、4.02
（t,1H）、4.14（dd,1H）、7.49（s,1H）、7.65（s,1
H）、8.05（s,1H）。
Ms（＋ve FAB）：512(MH)+、（Na塩）+；534(MH)+、
（Na2塩）；556(M+Na)+、（Na2塩）。
出発材料は次のように製造された： ３−メチル−５−ニトロ安息香酸 3,5−ジメチルニトロベンゼン（30g、0.198M）を、ピ
リジン（400ml）と水（250ml）との混合物中で攪拌しな
がら80℃に加熱した。KMnO4（62.7g、0.396M）を0.75時
間にわたり少しずつ添加し、1.75時間85P90℃で連続的
に加熱した。この熱い溶液をセライトで濾過し、熱湯
（150ml）で洗浄した。ピンク色の濾液を数滴のピロ亜
硫酸ナトリウムを用いて脱色し、蒸発乾固させた。この
残分を水（250ml）中に溶かし、ジエチルエーテル（２
×90ml）で抽出した。水相を酸性化し（濃塩酸）、酢酸
エチル（３×120ml）で抽出した。有機抽出液を合せ、N
aH2PO4溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗
製生成物を、酢酸エチル／ジクロロメタン／酢酸（25:2
5:1）の混合物を用いてシリカのパッドを通して溶離さ
せると、３−メチル−５−ニトロ安息香酸（14.5g、40
％）が生じた、融点171〜172℃。
NMR（DMSO−d6）：δ2.51（s,3H）、8.17（s,1H）、
8.30（t,1H）、8.42（t,1H）、13.58（br,1H）。Ms（C
I）：181(MH)+ ３−メチル−５−ニトロ安息香酸を例１と同様にアリ
ル化するが、クロマトグラフィーによる精製は必要な
く、アリル３−メチル−５−ニトロベンゾエートが生じ
た。
NMR（CDCl3）：δ2.53（s,3H）、4.87（dt,2H）、5.3
1〜5.48（m,2H）、5.99〜6.13（m,1H）、8.20（s,1
H）、8.23（s,1H）、8.68（s,1H）。
Ms（CI）：222(MH)+ 前記のニトロ化合物を例１の方法により還元すると、
アリル５−アミノ−３−メチルベンゾエートが、クロマ
トグラフィーにかけずに使用するために十分な純度で生
じた。
NMR（CDCl3）：δ2.30（s,3H）、3.46（br,2H）、4.7
8（dt,2H）、5.23〜5.45（m,2H）、5.93〜6.12（m,1
H）、6.68（t,1H）、7.17（t,1H）、7.27（t,1H）。
Ms（CI）：192(MH)+、220(M+C2H5)+ 前記のアミンを、例４と同様にプロリン酸と縮合さ
せ、ヘキサン／酢酸エチル（3:1）を用いるクロマトグ
ラフィーにより精製すると、（2S,4S）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−（３−アリルオキシカルボニル−
５−メチル−フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.33（s,3H）、2.39（s,3H）、2.58
（br,2H）、3.29（dd,1H）、4.02（q,1H）、4.13（dd,1
H）、4.56（t,1H）、4.68（dm,2H）、4.82（dt,2H）、
5.23〜5.44（m,4H）、5.86〜6.12（m,2H）、7.63（s,1
H）、7.85（s,1H）、7.85（s,1H）、9.09（br,1H）。
Ms（＋FAB）：447(MH)+ 前記のチオアセテートを例１と同様に脱アセチルし、
カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメタン
／酢酸エチル（3:2〜2:3）の勾配を用いるクロマトグラ
フィーにより精製し、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′
Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（３−
アリルオキシカルボニル−５−メチルフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキ
シレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）、1.35（d,3H）、2.38
（s,3H）、2.63（br,2H）、3.23（dd,1H）、3.27（q,1
H）、3.46（br,1H）、3.78（q,1H）、4.00（dd,1H）、
4.24（重複m,2H）、4.51（t,1H）、4.59〜4.63（m,4
H）、4.79（d,2H）、5.17〜5.42（m,6H）、5.82〜6.09
（m,3H）、7.61（s,1H）、7.73（s,1H）、7.99（s,1
H）、8.87（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：654(MH)+ 例32 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−メトキシカルボニル−フェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、二ナトリウム塩を、例２の技術を用いて製造する
が、DMFをDMSOに代えた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1:18（d,6H）、1.92
（br,部分的に不明瞭,1H）、2.81（m,1H）、3.03（dd,1
H）、3.23（dd,1H）、3.41（q,1H）、3.61（m,1H）、3.
90（ｓ重複m,4H）、4.00（q,1H）、4.21（重複m,2H）、
8.25（t,1H）、8.50（m,2H）。
Ms（＋ve FAB）：556(MH)+、（Na塩）+；578(MH)+、
（Na2塩） 出発材料は次のように製造した： ３−メトキシカルボニル−５−ニトロ安息香酸を、例
１と同様にアリル化するが、クロマトグラフィーによる
精製は必要なく、アリル３−メトキシカルボニル−５−
ニトロベンゾエートが生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ3.97（s,3H）、4.91（dt,2H）、
5.31〜5.51（m,2H）、6.00〜6.19（m,1H）、8.75（t,1
H）、8.81（d,2H）。
Ms（EI）：265M+ 前記のニトロ化合物を例２の方法により還元するが、
溶剤はメタノールであり、アリル３−アミノ−５−メト
キシカルボニルベンゾエートが、クロマトグラフィーを
行わずに使用するために十分の純度で生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ3.79（br,2H）、3.92（s,3H）、
4.82（dt,2H）、5.26〜5.46（m,2H）、5.94〜6.14（m,1
H）、7.53（m,2H）、8.07（t,1H）。
Ms（CI）：236(MH)+；253(M+NH4)+ 前記のアミンを、例１と同様にプロリン酸と縮合させ
るが、ジクロロメタンからジクロロメタン／ジエチルエ
ーテル（9:1）までの勾配を用いるクロマトグラフィー
により精製すると、（2S,4S）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−（３−アリルオキシカルボニル−５−メト
キシカルボニルフェニルカルバモイル）−ピロリジン−
４−イルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.33（s,3H）、2.60（br,2H）、3.4
0（dd,1H）、3.94（s,3H）、4.04（q,1H）、4.14（dd,1
H）、4.58（t,1H）、4.68（dm,2H）、4.85（dt,2H）、
5.25〜5.47（m,4H）、5.85〜6.16（m,2H）、8.36（t,1
H）、8.43（m,2H）、9.40（br,1H）。
Ms（＋FAB）：491(MH)+；513(M+Na)+ （2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（３
−アリルオキシカルボニル−５−メトキシカルボニルフ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ート（1.2g、2.4mM）をTHF（50ml）中にアルゴン雰囲気
下で溶かし、水性メチルアミン（33％w/v、0.51g、5.4m
M）を添加した。３時間攪拌し続け、溶剤を除去した。
残分を2M塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機溶
液を水、食塩水、水性NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せた。溶剤を除去すると（2S,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（３−アリルオキシカルボニル−５−
メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオール（1.02g、93％）が生じた。このチ
オールを、さらに精製せずに、例１と同様にカルバペネ
ムホスフェートと縮合させ、ジクロロメタンからジクロ
ロメタン／酢酸エチル（1:1）までの勾配を用いるクロ
マトグラフィーにより精製すると、アリル（1R,5S,6S,8
R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−
２−（３−アリルオキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.24（d,3H）、1.37（d,3H）、2.64
（br,2H）、3.26（dd重複q,2H）、3.48（br,1H）、3.86
（q,1H）、3.94（ｓ重複m,4H）、4.25（q,1H）、4.29
（dd,1H）、4.56（t,1H）、4.69（m,4H）、4.86（dm,2
H）、5.19〜5.46（m,6H）、5.85〜6.13（m,3H）、8.46
（m,3H）、9.18（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：698(MH)+；720(M+Na)+ 例33 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナ
トリウム塩を、例２の技術を用いて製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1:20（d,6H）、1.96
（m,部分的に不明瞭,1H）、2.81（m,1H）、3.14（dd,1
H）、3.27（dd,1H）、3.43（q,1H）、3.73（m,1H）、3.
91（q,1H）、4.04（q,1H）、4.23（dd,1H）、4.43（t,2
H）、7.29（t,1H）、8.54（t,1H）。
Ms（＋ve FAB）：534(MH)+、（Na塩）+；556(MH)+、
（Na2塩） 出発材料は次のように製造された： 2,4−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸 2,4−ジフルオロ安息香酸（5g、0.031M）を濃硫酸（3
0ml）中に溶かし、０℃に冷却した。この混合物を攪拌
し、発煙硝酸（d 1.567g/ml、0.047M）を滴加し、温度
を５℃より下に保持した。３時間攪拌した後、この混合
物を氷に注ぎ、有機物をジクロロメタン（２×75ml）中
に抽出した。合せた有機相を水で洗浄し、乾燥（MgS
O4）し、蒸発させると、2,4−ジフルオロ−５−ニトロ
安息香酸（3.9g、61％）が生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ7.18（t,1H）、8.88（t,1H）、
9.93（br,1H）。
Ms（−FAB）：202(M-H)- 2,4−ジフルオロ−６−ニトロ安息香酸を、例１と同
様にアリル化するが、反応時間は1.5時間だけであり、D
MFを使用の前にIR-120-Hイオン交換樹脂を介して攪拌
し、クロマトグラフィーによる精製は必要なく、アリル
2,4−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.88（dt,2H）、5.31〜5.50（m,2
H）、5.93〜6.13（m,1H）、7.13（t,1H）、8.80（dd,1
H）。
Ms（EI）：265M+ 前記のニトロ化合物を例２の方法により還元するが、
溶剤はメタノールであり、アリル５−アミノ−2,4−ジ
フルオロベンゾエートが使用のためにクロマトグラフィ
ーを行わずに十分な純度で生じた。
NMR（CDCl3）：δ3.61（br,2H）、4.81（dt,2H）、5.
26〜5.48（m,2H）、5.92〜6.12（m,1H）、6.83（t,1
H）、7.38（dd,1H）。
Ms（CI）：214(MH)+；231(M+NH4)+ 前記のアミンを例１と同様にプロリン酸と縮合させ、
ジクロロメタンからジクロロメタン／ジエチルエーテル
（9:1）までの勾配を用いるクロマトグラフィーにより
精製し、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（５−アリルオキシカルボニル−2,4−ジフルオロフ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.33（s,3H）、2.63（br,2H）、3.3
9（dd,1H）、4.04（q,1H）、4.14（dd,1H）、4.59（t,1
H）、4.66（dt,2H）、4.83（dt,2H）、5.22〜5.49（m,4
H）、5.84〜6.13（m,2H）、6.94（t,1H）、8.82（t,1
H）、9.22（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：469(MH)+；491(M+Na)+ 前記のチオアセテートを、例１と同様に脱アセチル
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンからジクロロメタン／酢酸エチル（1:1）までの勾
配を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、アリ
ル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキ
シカルボニル−２−（５−アリルオキシカルボニル−2,
4−ジフルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペネム−３−カルボキシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1:25（d,3H）、1.38（d,3H）、2.62
（br,2H）、3.24（dd重複q,2H）、3.45（dd,1H）、3.88
（q,1H）、4.03（dd,1H）、4.25（q,1H）、4.29（dd,1
H）、4.57（t,1H）、4.68（m,4H）、4.82（dm,2H）、5.
21〜5.48（m,6H）、5.85〜6.10（m,3H）、6.94（t,1
H）、8.85（t,1H）、9.12（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：676(MH)+；698(M+Na)+ 例34 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−2,4−ジメトキシフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシメチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナ
トリウム塩を、例２の技術を用いて製造した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.20（d,6H）、1.95
（m,部分的に不明瞭,1H）、2.87（dt,1H）、3.08（dd,1
H）、3.26（dd,1H）、3.41（q,1H）、3.71（dd,1H）、
3.87（q,部分的に不明瞭、1H）、3.91（s,3H）、3.96
（s,3H）、4.03（q,1H）、4.21（dd,1H）、4.39（t,2
H）、6.76（s,1H）、8.44（s,1H）。
Ms（＋ve FAB）：558(MH)+、（Na塩）+；580(MH)+、
（Na2塩） 出発材料は次のように製造された： 2,4−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸 ナトリウムメトキシドの溶液を、冷却しながら、メタ
ノール（40ml）中にナトリウム金属（1.42g、0.062M）
を溶解させることにより製造した。アリル2,4−ジフル
オロ−５−ニトロベンゾエート（5g、0.021M）を添加
し、この混合物を２時間攪拌した。水（10ml）中のNaOH
（2g、0.05M）の溶液を添加し、この混合物を周囲温度
で16時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残分を水（50ml）
に溶かし、ジエチルエーテル（40ml）で抽出した。この
水相を硫酸で酸性化させ、沈殿物を濾過し、乾燥させる
と2,4−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸（4.23g、91
％）が生じた。NMR（CDCl3）：δ4.07（s,3H）、4.16
（s,3H）、6.62（s,1H）、8.81（s,1H）。
Ms（CI）：228(MH)+；245(M+NH4)+ 2,4−ジメトキシ−５−ニトロ安息香酸を、例１と同
様にアリル化するが、クロマトグラフィーによる精製は
必要なく、アリル2,4−ジメトキシ−５−ニトロベンゾ
エートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.02（s,3H）、4.04（s,3H）、4.79
（dt,2H）、5.26〜5.46（m,2H）、5.93〜6.13（m,1
H）、6.54（s,1H）、8.63（s,1H）。
Ms（FAB）：268(MH)+；290(M+Na)+ 前記のニトロ化合物を例１の方法により還元し、アリ
ル５−アミノ−2,4−ジメトキシベンゾエートが生じ
た。
NMR（CDCl3）：δ3.25（br,2H）、3.87（s,3H）、3.9
0（s,3H）、4.76（dt,2H）、5.22〜5.46（m,2H）、5.93
〜6.12（m,1H）、6.47（s,1H）、7.29（s,1H）。
Ms（CI）：238(MH)+ 前記のアミンを例４と同様にプロリン酸と縮合させ、
ジクロロメタンからジクロロメタン／ジエチルエーテル
（4:1）の勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製
すると、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（５−アリルオキシカルボニル−2,4−ジメトシキフ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.32（s,3H）、2.49（br,1H）、2.6
4（br,1H）、3.40（dd,1H）、3.91（s,3H）、3.93（s,3
H）、4.00（q,1H）、4.17（dd,1H）、4.53（t,1H）、4.
64（d,1H）、4.77（dt,2H）、5.19〜5.46（m,4H）、5.8
0〜6.14（ｍ重複br,2H）、6.49（s,1H）、8.69（br,1
H）、8.81（s,1H）。
Ms（FAB）：493(MH)+ 前記のチオアセテートを例１と同様に脱アセチルし、
カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメタン
から酢酸エチルまでの勾配を用いるクロマトグラフィー
により精製すると、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）
−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（５−アリ
ルオキシカルボニル−2,4−ジメトキシフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1:22（d,3H）、1.36（d,3H）、2.48
（br,1H）、2.65（br,1H）、3.23（dd,1H）、3.28（q,1
H）、3.43（dd,1H）、3.80（q,1H）、3.91（s,3H）、3.
92（s,3H）、4.09（dd,1H）、4.24（q,1H）、4.27（dd,
1H）、4.51（t,1H）、4.66（m,4H）、5.20〜5.45（m,6
H）、5.83〜6.11（ｍ重複br,3H）、6.49（s,1H）、8.45
（br,1H）、8.82（s,1H）。
Ms（＋ve FAB）：700(MH)+ 例35 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−シアノフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム
塩を、例２の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに代
えた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1:17（d,6H）、1.83
（m,部分的に不明瞭,1H）、2.62〜2.79（重複m,2H）、
3.18（dd,1H）、3.41（q,1H）、3.66（q,1H）、3.98
（q,1H）、4.07（dd,1H）、4.17（dd,1H）、7.79（m,2
H）、8.67（s,1H）。
Ms（＋ve FAB）：523(MH)+、（Na塩）；545(MH)+、
（Na2塩） 出発物質は次のように製造された： ４−シアノ−３−ニトロ安息香酸 ４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（5.84g、29mM）、
シアン化銅（Ｉ）（0.96g、9.7mM）、およびキノリン
（6.9ml、58mM）を、アルゴン雰囲気下で180℃で3.5時
間加熱した。冷却した後、この混合物を濃塩酸（60ml）
に溶かし、水（80ml）で希釈し、酢酸エチル（３×100m
l）で抽出した。合せた有機相を水性NaH2PO4、食塩水で
洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗製生成物をジクロロメ
タン／酢酸（98:2）の混合物を用いて溶離するシリカの
クロマトグラフィーにより精製させると、４−シアノ−
３−ニトロ安息香酸（2.65g、48％）が生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ8.31（d,1H）、8.41（dd,1H）、
8.68（d,1H）。
Ms（EI）：192M+ 前記の酸を主に例１と同様にアリル化し、粗製生成物
を、ヘキサン：酢酸エチル（6:1）の溶離剤を用いるシ
リカのクロマトグラフィーにより精製すると、アリル４
−シアノ−３−ニトロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.93（dt,2H）、5.37〜5.50（m,2
H）、5.97〜6.13（m,1H）、8.03（d,1H）、8.46（dd,1
H）、8.94（d,1H）。
Ms（CI）：221(MH)+；250(M+NH4)+ 前記のニトロ化合物を例１の方法により還元し、アリ
ル３−アミノ−４−カルボキシベンゾエートが生じ、酢
酸エチル／石油から再結晶させた。融点149〜150℃。
NMR（DMSO−d6）：δ4.77（dt,2H）、5.25〜5.43（m,
2H）、5.96〜6.11（m,1H）、6.72（br,2H）、7.04（dd,
1H）、7.25（br,1H）、7.35（d,1H）、7.63（d,1H）、
7.87（br,1H）。
Ms（EI）：220M+ 前記のアミンを例１と同様にプロリン酸と縮合させ、
ヘキサン／酢酸エチル（1:1）を用いるクロマトグラフ
ィーにより精製すると、（2S,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（５−アリルオキシカルボニル−２−
カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオアセテートが生じた。
NMR（CDCl3、回転異性体の混合物）：δ2.25（q,1
H）、2.28（s,3H）、2.82（br,1H）、3.52（dd,1H）、
4.13（t,1H）、4.20（br m,1H）、4.52（dd,1H）、4.61
（br,2H）、4.85（d,2H）、5.01〜5.48（ｍ重複br,4
H）、5.66〜6.12（ｍ重複br,2H）、6.55（br,1H）、6.8
9（br,1H）、7.64（br m,1H）、7.79（br m,1H）、9.30
（br m,1H）、11.68（br,0.5H）、12.05（br,0.5H）。
Ms（＋ve FAB）：476(MH)+ （2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（５−
アリルオキシカルボニル−２−シアノフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオアセテート DMF（0.2ml、2.5mM）を−５℃に冷却したアセトニト
リル（10ml）に溶かし、塩化オキサリル（0.2ml、2.3m
M）で処理した。30分間攪拌した後、アセトニトリル（1
5ml）中の（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（５−アリルオキシカルボニル−２−カルバモイルフ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ート（1g、2.1mM）の溶液を添加し、引き続きピリジン
（0.38ml、4.6mM）を添加した。15分後、この混合物を
酢酸エチル（200ml）で希釈し、塩酸（2M、20ml）、
水、水性NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
た。粗製生成物を、ジクロロメタンから酢酸エチルまで
の勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製すると、
（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（５−
アリルオキシカルボニル−２−シアノフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオアセテート（0.9g、93
％）が生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.32（s,3H）、2.63（br,2H）、3.4
6（dd,1H）、4.06（q,1H）、4.16（dd,1H）、4.64（t,1
H）、4.71（dt,2H）、4.85（dt,2H）、5.22〜5.47（m,4
H）、5.87〜6.14（m,2H）、7.67（d,1H）、7.87（dd,1
H）、8.96（d,1H）、9.42（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：458(MH)+；480(M+Na)+ 前記のチオアセテートを、例１と同様に脱アセチル
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンから酢酸エチルへの勾配を用いるクロマトグラフィ
ーにより精製すると、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′
Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（３−
アリルオキシカルボニル−２−メトキシフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1:24（d,3H）、1.35（d,3H）、2.60
（br,2H）、3.25（dd重複q,2H）、3.52（br,1H）、3.88
（q,1H）、4.02（dd,1H）、4.25（q,1H）、4.28（dd,1
H）、4.55〜4.74（m,5H）、4.85（dt,2H）、5.18〜5.46
8（m,6H）、5.83〜6.11（m,3H）、7.65（dt,1H）、7.87
（dd,1H）、9.00（br s,1H）、9.25（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：665(MH)+；687(M+Na)+ 例36 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を例２の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに代
えた。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.20（d,6H）、1.99
（dt,1H）、2.91（dt,1H）、3.26（dd重複m,3H）、3.42
（q,1H）、3.74（dd,1H）、3.96（q,1H）、4.04（q,1
H）、4.22（dd,1H）、4.41（t,1H）、7.43（dm,1H）、
7.81（dd,1H）、8.00（t,1H）。
Ms（＋ve FAB）：516(MH)+、（Na塩）+；538(MH)+、
（Na2塩） 出発材料は次のように製造された： ３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸 アセトニトリル（50ml）中のテトラフルオロホウ酸ニ
トロナトリウムの激しく攪拌したスラリーを、アルゴン
雰囲気下で氷浴中で冷却し、３−アミノ−５−ニトロ安
息香酸（50g、27.5mM）を３回で添加した。次いで、こ
の温度を周囲温度まで上昇させ、この混合物を48時間攪
拌した。1,2−ジクロロベンゼン（50ml）を添加し、ア
セトニトリルを減圧下で混合物から蒸留した。ガス発生
が終了した場合に、この混合物を次いで30分間170℃ま
で加熱した。冷却した後、この混合物をジクロロメタン
（200ml）中に注ぎ込み、NaHCO3溶液で抽出した。水相
をジクロロメタンで逆洗した後、これを酸性化させ（2M
塩酸）、有機物を酢酸エチル（２×100ml）で抽出し
た。合せた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ
た。粗製生成物をジクロロメタン／酢酸（99:1）からジ
クロロメタン／イソプロパノール／酢酸（80:20:1）ま
での勾配を用いて溶離するシリカのクロマトグラフィー
により精製すると、３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸
（3.26g、64％）が生じた。
NMR（DMSO−d6）：δ8.14（dm,1H）、8.37（dt,1
H）、8.46（m,1H）。
Ms（EI）：185M+ アリル３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート ３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（3g、16.2mM）、
ｐ−トルエンスルホン酸（1.54g、8.1mM）、およびアリ
ルアルコール（50ml）を加熱還流させ、蒸留液を16時間
３Åのモレキュラーシーブを通した。冷却した後、この
混合物をトリエチルアミンで中和し、溶剤を除去した。
この残分を酢酸エチル中に溶かし、2M塩酸、水性NaHC
O3、食塩で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗製生成物を
ジクロロメタンから酢酸エチル／ジクロロメタン（3:
1）までの勾配溶離を用いるシリカのクロマトグラフィ
ーにより精製すると、アリル３−フルオロ−５−ニトロ
ベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ4.89（dt,2H）、5.33〜5.49（m,2
H）、5.95〜6.15（m,1H）、8.11（m,2H）、8.70（t,1
H）。
Ms（CI）：226(MH)+；253(M+C2H5)+ 前記のニトロ化合物を例１の方法により還元し、アリ
ル３−アミノ−５−フルオロベンゾエートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ3.89（br,2H）、4.79（dt,2H）、5.
25〜5.45（m,2H）、5.92〜6.12（m,1H）、6.54（dt,1
H）、7.07〜7.15（m,2H）。
Ms（CI）：196(MH)+ 前記のアミンを例１と同様にプロリン酸と縮合させ、
ジクロロメタンからジクロロメタン／ジエチルエーテル
（85:13）までの勾配を用いるクロマトグラフィーによ
り精製すると、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（３−アリルオキシカルボニル−５−フルオロ
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセ
テートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ2.33（s,3H）、2.59（br,2H）、3.4
8（dd,1H）、4.03（q,1H）、4.13（dd,1H）、4.56（t,1
H）、4.68（dt,2H）、4.82（dt,2H）、5.25〜5.46（m,4
H）、5.86〜6.11（m,2H）、6.47（dm,1H）、7.72（t,1
H）、7.87（dt m,1H）、9.38（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：451(MH)+；473(M+Na)+ 前記のチオアセテートを、例１と同様に脱アセチル
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンから酢酸エチルまでの勾配を用いるクロマトグラフ
ィーにより精製すると、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′
Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（３−
アリルオキシカルボニル−５−フロオロフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシレートが生じた。
NMR（CDCl3）：δ1.24（d,3H）、1.36（d,3H）、2.63
（br,2H）、3.26（dd,1H）、3.29（q,1H）、3.48（br,1
H）、3.81（q,1H）、3.97（dd,1H）、4.27（dd重複m,2
H）、4.54（t,1H）、4.62〜4.76（m,4H）、4.81（dt,2
H）、5.20〜5.46（m,6H）、5.85〜6.10（ｍ重複br,3
H）、7.48（dt,1H）、7.83（br s,1H）、7.88（dt,1
H）、9.18（br,1H）。
Ms（＋ve FAB）：658(MH)+；680(M+Na)+ 例37 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−Ｎ′−メチルフェニルカルボニル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム
塩を、例２の技術を用いて製造するが、DMFをDMSOに代
え、生成物を水を用いて溶離するCHP20Pカラムのクロマ
トグラフィーにより精製した。
NMR（DMSO−d6＋酢酸−d4）：δ1.12（d,3H）、1.18
（d,3H）、1.67（br,1H）、2.13（br,1H）、3.02（dd,1
H）、3.17（dd,1H）、3.28（ｓ重複m,5H）、3.65（br,1
H）、3.98（ｑ重複m,2H）、4.12（dd,1H）、7.58（d,1
H）、7.91（dd,1H）、7.98（m,1H）。
Ms（＋ve FAB）：512(MH)+、（Na塩）；534(MH)+、
（Na2塩） 出発材料を次のように製造した： アリル３−メチルアミノベンゾエート アリル３−アミノベンゾエート（5g、28.2mM）をオル
トギ酸トリエチル（50ml）に溶かし、トリフルオロ酢酸
（５滴）を滴加した。この溶液を攪拌し、３Åのモレキ
ュラーシーブを通して５時間還流させた。溶剤を除去
し、残分をエタノール（50ml）に溶かし、引き続き酢酸
（8.08ml）およびジアノ水素化ホウ素ナトリウム（6.85
g、0.108M）を数回に分けて添加した。この混合物を周
囲温度で16時間攪拌し、溶剤を除去した。残分をジエチ
ルエーテルに溶かし、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾
燥させた。粗製生成物をジクロロメタンからジクロロメ
タン／酢酸エチル（95:5）までの勾配を用いて溶離する
シリカのクロマトグラフィーにより精製すると、アリル
３−メチルアミノ−ベンゾエート（0.93g、17％）が生
じた。
NMR（CDCl3）：δ2.88（s,3H）、4.81（dt,2H）、5.2
3〜5.45（m,2H）、5.94〜6.13（m,1H）、6.83（dd,1
H）、7.25（dd,1H）、7.33（t,1H）、7.43（dm,1H）。
Ms（CI）：192(MH)+ 前記のアミンを例１と同様にプロリン酸と縮合させ、
ジクロロメタンからジクロロメタン／ジエチルエーテル
（4:1）までの勾配を用いるクロマトグラフィーにより
精製すると、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−（３−アリルオキシカルボニル−Ｎ′−メチルフ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ートが生じた。
NMR（CDCl3、回転異性体の混合物）：δ1.93（m,1
H）、2.32（s,3H）、2.48（m,部分的に不明瞭,1H）、3.
28、3.31（２×s,3H）、3.40（q,1H）、3.76（m,1H）、
4.01（m,1H）、4.24（m,1H）、4.50〜4.74（m,2H）、4.
86（d,2H）、5.18〜5.48（m,4H）、5.84〜6.13（m,2
H）、7,38〜7.68（m,2H）、7.90〜8.11（m,2H）。
Ms（＋ve FAB）：447(MH)+；469(M+Na)+ 前記のチオアセテートを、例１と同様に脱アセチル
し、カルバペネムホスフェートと縮合させ、ジクロロメ
タンから酢酸エチルまでの勾配を用いるクロマトグラフ
ィーにより精製すると、アリル（1R,5S,6S,8S,2′S,4′
Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（３−
アリルオキシカルボニル−Ｎ′−メチルフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
キシレートが生じた。
NMR（CDCl3、回転異性体の混合物）：δ1.20（２×d,
3H）、1.34（２×d,3H）、1.87（br,1H）、2.30（br,1
H）、3.29、3.31（２×s,重複m,6H）、4.05〜4.30（m,4
H）、4.50〜4.81（m,5H）、4.96（d,2H）、5.20〜5.48
（m,6H）、5.85〜6.13（m,3H）、7.39〜8.11（m,2H）。
Ms（＋ve FAB）：654(MH)+；676(M+Na)+
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベッツ， マイケル ジョン イギリス国 エスケイ10 ４ティージー チェシャー マクレスフィールド オ ールダリー パーク ミアサイド （番 地なし) (72)発明者 デイヴィース， ガレス モース イギリス国 エスケイ10 ４ティージー チェシャー マクレスフィールド オ ールダリー パーク ミアサイド （番 地なし) (72)発明者 スウェイン， マイケル リンガード イギリス国 エスケイ10 ４ティージー チェシャー マクレスフィールド オ ールダリー パーク ミアサイド （番 地なし)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: ［式中、R1は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチ
    ルまたはヒドロキシメチルを表わし、 R2は水素またはC1〜C4アルキルを表わし、 R3は水素またはC1〜C4アルキルを表わし、 R4およびR5は同じまたは異なり、水素、ハロ、シアノ、
    C1〜C4アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1
    〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、アミノ
    スルホニル、C1〜C4アルキルアミノスルホニル、ジ−C1
    〜C4アルキルアミノスルホニル、カルバモイル、C1〜C4
    アルキルカルバモイル、ジ−C1〜C4アルキルカルバモイ
    ル、トリフルオロメチル、スルホン酸、アミノ、C1〜C4
    アルキルアミノ、ジ−C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ア
    ルカノイルアミノ、C1〜C4アルカノイル（Ｎ−C1〜C4ア
    ルキル）アミノ、C1〜C4アルカンスルホンアミドおよび
    −S(O)nC1〜C4アルキルから選択され、その際、ｎは
    ０、１または２を表わし、 ただし、-NR3-に対する結合に対してオルト位置にヒド
    ロキシまたはカルボキシ置換基はないものとする］で示
    される化合物またはその調剤学的に認容性の塩またはそ
    の生体内加水分解性エステル。
  2. 【請求項２】R1が１−ヒドロキシエチルである請求項１
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2が水素またはメチルである請求項１また
    は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2がメチルである請求項１または２記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】R3が水素である請求項１から４までのいず
    れか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】式IV: ［式中、R3、R4およびR5は前記したものを表わす］で示
    される請求項１から５までのいずれか１項記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】R4およびR5は同じまたは異なり、水素、フ
    ルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニ
    トロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メトキシ
    カルボニル、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメ
    チルカルバモイル、トリフルオロメチル、スルホン酸、
    メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メタンスルホ
    ンアミドまたはアセトアミドから選択される請求項６記
    載の化合物。
  8. 【請求項８】R4およびR5の少なくとも一方が水素である
    請求項６または７記載の化合物。
  9. 【請求項９】R4は水素、カルボキシ、フルオロ、クロ
    ロ、メチル、メトキシ、シアノ、スルホン酸またはメト
    キシカルボニルを表わし、R5は水素を表わす請求項６記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２
    −（３−カルボキシ−５−ヒドロキシフェニルカルバモ
    イル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
    ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
    ン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−４−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−６−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチ
    オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
    バペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−６−メタンスルホニルフェニルカルバモイル）−
    ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
    チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−６−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−2,4−ジフルオロフェニルカルバモイル）−ピロ
    リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,4−ジカ
    ルボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イ
    ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
    カルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−ピロリ
    ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
    −１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,5−ジカ
    ルボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イ
    ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
    カルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルバ
    モイル−３−カルボキシフェニルカルバモイル）−ピロ
    リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−４−カルバモイルフェニルカルバモイル）−ピロ
    リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−カルバモイルフェニルカルバモイル）−ピロ
    リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−アセトアミドフェニルカルバモイル）−ピロ
    リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−４−アセトアミドフェニルカルバモイル）−ピロ
    リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−メチルスルホンアミドフェニルカルバモイ
    ル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
    キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−スルホフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−６−カルバモイルフェニルカルバモイル）−ピロ
    リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−２−ジメチルアミノカルボニルフェニルカルバモ
    イル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
    ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
    ン酸、 （5R,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボキ
    シフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチ
    オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）カルバペネム−３
    −カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−４−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−６−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−２−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−４−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−６−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−4,6−ジメトキシフェニルカルバモイル）−ピロ
    リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）
    −ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
    エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−シアノフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）
    −ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
    エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−4,6−ジフルオロフェニルカルバモイル）−ピロ
    リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−６−メチルスルフィニルフェニルカルバモイル）
    −ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
    エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−メチルスルホニルカルバモイル）−ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−６−シアノフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシＮ′−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 またはそれらの調剤学的に認容性の塩である請求項１記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２
    −（３−カルボキシ−５−メチルフェニルカルバモイ
    ル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
    キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−６−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）
    −ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
    エチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−シアノフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−６−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチ
    オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
    バペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−６−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,4−ジカ
    ルボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イ
    ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
    カルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（3,5−ジカ
    ルボキシフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イ
    ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
    カルバペネム−３−カルボン酸、 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−５−スルホフェニルカルバモイル）−ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸、 またはその調剤学的に認容性の塩である請求項１記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】請求項１から11までのいずれか１項記載
    の化合物および調剤学的に認容性の担持剤からなる抗菌
    用の調剤学的組成物。
  13. 【請求項１３】式V: ［式中、R2、R4およびR5は請求項１に定義さたものを表
    わし（R4およびR5は特定の場合に場合により保護されて
    いる）、-COOR6および-COOR7はカルボキシまたは保護さ
    れたカルボキシを表わし、R8は基R3（請求項１に定義し
    た）またはアミノ保護基を表わし、R9は水素またはアミ
    ノ保護基を表わし、R10は基R1（請求項１に定義し
    た）、保護された１−ヒドロキシエチルまたは保護され
    たヒドロキシメチルを表わし、その際、少なくとも１個
    の保護基が存在する］で示される化合物を脱保護し、必
    要な場合に、 （ｉ）調剤学的に認容性の塩を形成させ、 （ii）生体内加水分解性エステルの形にエステル化する
    ことよりなる請求項１記載の化合物の製造方法。
  14. 【請求項１４】請求項13記載の式V: ［式中、R2およびR4〜R10は請求項13に定義されたもの
    を表わす］で示されるの化合物。
  15. 【請求項１５】式VIおよび式VII: ［前記式中、R2、R4〜R10は請求項13に定義したものを
    表わし、Ｌは脱離可能基を表わし、その際、いずれの官
    能基も場合により保護されていてもよい］で示される化
    合物を反応させ、その後、必要な場合に、 （ｉ）保護基を除去し、 （ii）調剤学的に認容性の塩を形成させ、 （iii）生体内加水分解性のエステルの形にエステル化
    することを特徴とする請求項１記載の化合物または請求
    項13記載の式Ｖの化合物を製造する方法。
  16. 【請求項１６】式VIII: ［式中、R2、R4〜R10は前記したものを表わし、およびR
    11〜R13は相互に無関係にC1〜C6アルコキシ、アリール
    オキシ、ジ−C1〜C6アルキルアミノおよびジアリールア
    ミノから選択されるか、またはR11〜R13の二つはｏ−フ
    ェニレンジオキシを表わし、またはR11〜R13の一つはC1
    〜C4アルキル、アリル、ベンジルまたはフェニルを表わ
    し、他の二つは相互に無関係にC1〜C4アルキル、トリフ
    ルオロメチルまたはフェニルから選択され、その際、い
    ずれのフェニル基も場合によりC1〜C3アルキルまたはC1
    〜C3アルコキシにより置換されていてもよく、その際、
    いずれの官能基も場合により保護されていてもよい］で
    示される化合物を環化し、その後、必要な場合に、 （ｉ）保護基を除去し、 （ii）調剤学的に認容性の塩を形成させ、 （iii）生体内加水分解性のエステルの形にエステル化
    することを特徴とする請求項１記載の化合物または請求
    項13記載の式Ｖの化合物を製造する方法。
  17. 【請求項１７】請求項15記載の式VII: ［式中、R4〜R6、R8及びR9は請求項15に定義されたもの
    を表す］で示される化合物。
  18. 【請求項１８】請求項16記載の式VIII: ［式中、R2およびR4〜R13は請求項16に定義されたもの
    を表わす］で示される化合物。
  19. 【請求項１９】式IX: ［式中、R4〜R6、R8およびR9は請求項13に定義されたも
    のを表わし、R14は保護基を表わす］で示される化合
    物。
  20. 【請求項２０】式XII: ［式中、R2およびR4〜R10は請求項13に定義されたもの
    を表わす］で示される化合物。
  21. 【請求項２１】式XIV: ［式中、R2およびR4〜R6およびR8〜R10は請求項13に定
    義されたものを表わす］で示される化合物。
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