JP3140058B2 - 抗生物質カルバペネム誘導体 - Google Patents

抗生物質カルバペネム誘導体

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JP3140058B2 JP04506959A JP50695992A JP3140058B2 JP 3140058 B2 JP3140058 B2 JP 3140058B2 JP 04506959 A JP04506959 A JP 04506959A JP 50695992 A JP50695992 A JP 50695992A JP 3140058 B2 JP3140058 B2 JP 3140058B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルバペネム、特にカルボキシ置換された
フェニル基を含有する、このような化合物に関する。本
発明は、更に、その製法、その製造における中間体、治
療薬としてのその使用及びそれを含有する医薬組成物に
関する。
本発明の化合物は、抗生物質であり、かつ抗生物質で
通常治療される疾病の治療、例えば、ヒトを含む哺乳動
物における細菌性感染の治療に使用することができる。
カルバペネムは、発酵培地から、1974年に始めて単離
され、かつ広いスペクトルの抗菌活性を有することが分
かった。この発見以来、実質的な研究は、新規のカルバ
ペネム誘導体へと変えられ、かつ多くの特許及び科学紙
が刊行された。
第１の及び今迄唯一の、市販されたカルバペネムは、
イミペネム（Ｎ−ホルムアミドイルチエナマイシン）で
ある。この化合物は、広いスペクトルの抗菌活性を有す
る。
本発明は、グラム陽性及び陰性菌、好気性及び嫌気性
細菌の両方を包含する、広いスペクトルの抗菌活性を有
する化合物を提供する。それらは、β−ラクタマーゼに
対する良好な安定性を示す。更に、相当する本発明の化
合物は、好適な薬物動態学を示す。
ここで記載するカルバペネム誘導体は、一般的に認め
られている半系統的命名法に従って命名する： 従って、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、R1は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチ
ル又はヒドロキシメチルであり;R2は水素又はC1〜C4−
アルキルであり;R3は水素又はC1〜C4−アルキルであり;
R4はヒドロキシ又はカルボキシであり； かつフェニル環は、場合により更に、ハロゲン、シア
ノ、C1〜C4−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメチル、C1〜C4
−アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1〜C4−アル
キルカルバモイル、ジ−C1〜C4−アルキルカルバモイ
ル、アミノ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−C1〜C4−ア
ルキルアミノ、スルホン酸、C1〜C4−アルキルＳ（Ｏ）
ｎ−（ここでｎは０〜２である）、Ｎ−C1〜C4−アルカ
ンスルホンアミド、C1〜C4−アルカノイルアミノ及びC1
〜C4−アルカノイル（Ｎ−C1〜C4−アルキル）アミノか
ら選択される置換基１個又は２個により置換されてい
て、但し、フェニル環は少なくとも１個のカルボキシに
より置換されているものとする］の化合物又は薬剤学的
に認容性のその塩又は生体内で（in vivo）加水分解可
能なそのエステルを提供する。
アルキルという用語は、全ての直鎖及び分枝鎖構造を
包含し、例えばC1〜C4−アルキルは、ｎ−ブチル及び２
−メチルプロピルを包含する。
有利なR1は、１−ヒドロキシエチルである。
R2は、水素又はC1〜C4−アルキル、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル及びｎ−ブチル
である。
有利なR2は、水素又はメチルであり、特にR2はメチル
である。
R3は、水素又はC1〜C4−アルキル、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｎ−ブチルであ
る。
有利なR3は、水素又はメチルである。
R4は、ヒドロキシ又はカルボキシである。
フェニル環のための適当な置換基は、例えば次のもの
を包含する： ハロゲン：フッ素、塩素、臭素及びヨウ素； C1〜C4−アルキル：メチル、エチル、プロピル、１−メ
チルエチル、ブチル及び２−メチルプロピル； C1〜C4−アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、１−メチルエトキシ、ブトキシ及び２−メチルプロ
ポキシ； C1〜C4−アルコキシカルボニル：メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル； C1〜C4−アルキルカルバモイル：メチルカルバモイル、
エチルカルバモイル及びプロピルカルバモイル； C1〜C4−アルキルアミノ：メチルアミノ、エチルアミノ
及びプロピルアミノ； ジ−C1〜C4−アルキルアミノ：ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ及びメチルエチルアミノ； C1〜C4−アルキルＳ（Ｏ）ｎ−：メチルチオ、メチルス
ルフィニル及びメチルスルホニル； C1〜C4−アルカノイルアミノ：アセトアミド及びプロピ
オンアミド； Ｎ−C1〜C4−アルカンスルホンアミド:N−メタンスルホ
ンアミド及びＮ−エタンスルホンアミド； C1〜C4−アルカノイル（Ｎ−C1〜C4−アルキル）アミ
ノ:N−メチルアセトアミド及びＮ−エチルアセトアミ
ド。
本発明は、エピマー、ジアステレオ異性体及び互変異
性体の全ての形の式（Ｉ）の化合物（ここで、５位にお
ける絶対立体化学は式（Ｉ）に記載したものである）に
及んでいる。結合が楔形として表わされる場合、これ
は、３次元において、結合が紙の前方に表われることを
示し、かつ結合が点線として表わされる場合、これは、
３次元において、結合が紙の後方にいくことを示す。式
（Ｉ）の化合物は、いくつかの他の光学活性の中心を、
すなわち、基R1（R1が１−ヒドロキシエチル又は１−フ
ルオロエチルである場合）内に;6位に;1位に（R2がC1〜
C4−アルキルである場合）；及びピロリジン環： の２′及び４′位に有する。
有利な化合物は、β−ラクタムプロトンが相互に関し
てトランス配置にあるものである。R1が１−ヒドロキシ
エチル又は１−フルオロエチルである場合、８−置換基
はＲ−配置を有することが有利である。更に、化合物の
有利な群は、式（III）： ［式中、R2、R3及びR4は前記のものを表わす］の化合物
及び薬剤学的に認容性のその塩及び生体内で加水分解可
能なそのエステルである。
R2がC1〜C4−アルキル、例えばメチルである場合、化
合物は1R配置の形にある。
有利な化合物は、ピロリジン環が２′位及び４′位に
次の絶対立体化学を有するものである： 本発明の化合物の適当な群は、式（IV）： ［式中、R3、R4及びフェニル環上の場合による置換基は
式（Ｉ）中で前記したものを表わす］の化合物及び薬剤
学的に認容性のその塩及び生体内で加水分解可能なその
エステルである。
他の態様において、化合物の適当な群は、式中、R3が
水素、メチル又はエチルであり；かつR4及びフェニル環
上の場合による置換基が式（Ｉ）中で前記したものを表
わす、式（IV）の化合物である。
更なる態様において、化合物の有利な群は、式中、フ
ェニル環が場合により、更に、メチル、エチル、ヒドロ
キシ、カルボキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、カルバモイル、スルホン酸、ニトロ、メ
トキシ、エトキシ及びプロポキシから選択される置換基
１個又は２個により置換されていて、但し、フェニル環
は少なくとも１個のカルボキシにより置換されているも
のとし；かつR3及びR4が式（Ｉ）中で前記したものを表
わす、式（IV）の化合物である。
本発明の化合物の適当な群は、式中： R3が水素又はメチルである； R4がヒドロキシ又はカルボキシであり； かつフェニル環が場合により、更に、メチル、エチル、
ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、クロロ、ブロモ、ニ
トロ、メトキシ及びエトキシから選択される置換基１個
又は２個により置換されていて、但し、フェニル環は少
なくとも１個のカルボキシにより置換されているものと
する、式（IV）の化合物である。
本発明の化合物の適当な群は、式中： R3が水素であり； R4がヒドロキシであり； かつフェニル環が、場合により更に、メチル、ヒドロキ
シ、クロロ及びカルボキシから選択される置換基１個又
は２個により置換されていて、但し、フェニル環は少な
くとも１個のカルボキシで置換されているものとする、
式（IV）の化合物である。
本発明の化合物の適当な群は、式中： R3が水素であり； R4がカルボキシであり； かつフェニル環が、場合により更に、メチル、ヒドロキ
シ、クロロ及びカルボキシから選択される置換基１個に
より置換されている、式（IV）の化合物である。
本発明の特異な化合物は、例えば、次に示す式（IV）
の化合物及び薬剤学的に認容性のその塩及び生体内中で
加水分解可能なそのエステルである： （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；及び （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,5−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,3−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,4−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,6−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−ヒド
ロキシ−３−クロロ−６−カルボキシフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−メチルチオフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−メチルスルフィニルフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−メチルスルホニルフェニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−4,5−ジメトキシフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−３−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−３−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−カルボキシ−５−クロロフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニル−Ｎ−メチルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−３−メトキシカルボニルフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−３−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−３−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−シアノフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−シアノフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−ヒドロキシ）フェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボン酸；及び （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,5−ジ
カルボキシ−４−アミノフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。
本発明の有利な化合物は、例えば、次の式（IV）の化
合物及び薬剤学的に認容性のその塩及び生体内中で加水
分解可能なそのエステルである： （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,5−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,3−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,4−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,6−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−ヒド
ロキシ−３−クロロ−６−カルボキシフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−４−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−4,5−ジメトキシフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸；及び （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニル−Ｎ−メチルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸。
本発明の特に有利な化合物は、例えば次の式（IV）の
化合物及び薬剤学的に認容性のその塩及び生体内中で加
水分解可能なそのエステルである： （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,5−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,3−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（６−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−ヒドロキシ−３−クロロフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,4−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,6−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸；及び （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。
適当な薬剤学的に認容性の塩は、次のものを包含す
る；酸付加塩、例えば塩酸塩、シュウ酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、及びリン酸及び硫酸と共に形成され
た塩。他の態様において、適当な塩は、塩基性塩、例え
ばアルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム、ア
ルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウ
ム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プ
ロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチル
アミン又はアミノ酸、例えばリシン。
不確定さを避けるために、カルボン酸官能基の数及び
前記カチオンの価数に応じて、塩形成カチオンは１個、
２個又は３個存在していてよい。
有利な薬剤学的に認容性の塩は、ナトリウム及びカリ
ウム塩である。しかしながら、製造の間の塩の単離を促
進するためには、選択した溶剤中であまり溶けない、薬
剤学的に認容性又は認容性でない塩が有利である。
生体内中で加水分解可能なエステルは、ヒト体内での
加水分解により、親となるヒドロキシ又はカルボキシ化
合物を製造する薬剤学的に認容性のエステルである。こ
のようなエステルは、例えば試験動物に、試験する化合
物を静脈内適用し、かつ引き続き、試験動物の体液を検
査することにより同定することができる。
ヒドロキシのための、生体内で加水分解する適当なエ
ステルは、次のものを包含する；アセトキシ、プロピオ
ニルオキシ、ピバロイルオキシ、C1〜C4−アルコキシカ
ルボニルオキシ、例えばエトキシカルボニルオキシ、フ
ェニルアセトキシ及びフタリジル。カルボキシのため
の、生体内で加水分解する適当なエステルは、C1〜C6−
アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル;C1
〜C6−アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバ
ロイルオキシメチル;C3〜C8−シクロアルコキシカルボ
ニルオキシ−C1〜C6−アルキル、例えば１−シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソーレ
ン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−1,
3−ジオキソーレン−２−オニルメチル；フタリジルエ
ステル及びC1〜C6−アルコキシカルボニルオキシエチル
エステル、例えば１−エトキシカルボニルオキシエチル
を包含し、かつ本発明の化合物中のいずれのカルボキシ
基のところにも形成されうる。
式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に認容性のその塩又は
生体内で加水分解可能なそのエステルを、ヒトを含む哺
乳類の治療のために、特に感染の治療で使用するため
に、これは、通常、標準的な製薬常法に一致して、医薬
組成物として処方される。
更に、他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合
物又は薬剤学的に認容性のその塩又は生体内で加水分解
可能なそのエステル、及び薬剤学的に認容性の担持剤か
らなる医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、標準方法で、治療が必要であ
る疾病状態のために、例えば経口、直腸内又は腸管外適
用により適用される。これらの目的のために、本発明の
化合物は、技術水準で公知の方法により、例えば錠剤、
カプセル剤、水溶液又は油状溶液又は懸濁液、エマルジ
ョン、分散性粉末、座薬及び滅菌注射水溶液又は−油状
溶液又は−懸濁液の形に処方してもよい。
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、臨
床的に有効な他の抗菌剤（例えば他のβ−ラクタム又は
アミノグリコシド）、β−ラクタマーゼの阻害剤（例え
ばクラブラン酸）、腎尿細管遮断剤（例えばプロベネシ
ッド）及び代謝酵素の阻害剤（例えばデヒドロペプチダ
ーゼの阻害剤、例えばＺ−２−アシルアミノ−３−置換
プロペノエート、例えばシラスタチン）及びＮ−アシル
化されたアミノ酸、例えばベタミプロン（更に、欧州特
許（EP−４）第178911号明細書参照）から選択される公
知の薬剤１種以上を含有していてもよい。
本発明の適当な医薬組成物は、単位用量形で経口投与
のために適当なもの、例えば、本発明の化合物100mg〜1
gを含有する錠剤又はカプセル剤である。
本発明の有利な医薬組成物は、静脈内、皮下又は筋肉
注射のために適当なもの、例えば、本発明の化合物１〜
50％w/wを含有する滅菌注射可能な組成物である。
組成物の特異な例は、水中の１％溶液として構成さ
れ、凍結乾燥され、かつ0.9％塩化ナトリウム水溶液の
添加により、次のような、所望の濃度、有利には1mg〜1
0mg/mlを得るようにしてもよい： 組成物１ 例７の化合物 50mg 組成物２ 例７の化合物 50mg グリシン 31mg。
組成物の更に特異な例は、前記のような、しかし、例
７の化合物が次の式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に認容
性のその塩である： （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,5−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,3−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（６−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−ヒドロキシ−３−クロロフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,4−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,6−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸；及び （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。
本発明の医薬組成物は、通常、イミペネムの臨床使用
に比較した本発明の化合物の薬物動態学に関する用量程
度に基づいて許可を与えられるはずである、イミペネム
のために用いられたのと同様の一般的方法で、細菌に起
因する感染に対抗するために、ヒトに投与される。従っ
て、それぞれの患者は、１日に静脈内、皮下又は筋内用
量0.05〜5g、及び有利には0.1〜2.5gの本発明の化合物
を与えられ、その際、組成物は１日当たり１〜４回、有
利には１日に１回又は２回投与される。静脈内、皮下及
び筋内用量は、１回注入（a bolus injection）法によ
り与えてもよい。二者選択的に、静脈内用量は、連続注
入により、一定時間にわたって与えてもよい。二者選択
的に、それぞれの患者は、１日の腸管外用量にほぼ等し
い１日の経口用量を与えられる。従って、適当な１日の
経口用量は、本発明の化合物0.05〜5gであり、その際、
組成物は１日当たり１〜４回与えられる。
本発明の他の１態様において、式（Ｉ）の化合物又は
薬剤学的に認容性のその塩又は生体内で加水分解可能な
そのエステルの製法を提供するが、この方法は、式中、
フェニル環が式（Ｉ）と同様に場合により更に置換され
ている式（Ｖ）： ［式中、R2は前記のものを表わし;R10は基R3又はアミノ
保護基であり;R13は基R1、保護されたヒドロキシメチル
又は１−（保護されたヒドロキシ）エチルであり;R11は
水素又はカルボキシ保護基であり;R12は水素又はアミノ
保護基であり、R18はカルボキシ、ヒドロキシ、保護さ
れたカルボキシ基又は保護されたヒドロキシ基であり、
かつここでフェニル環上の場合による置換基は場合によ
り保護されていて；かつここで、少なくとも１個の保護
基が存在する］の化合物を脱保護し、かつその後に必要
に応じて、 （ｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成し、 （ii）エステル化して、生体内で加水分解可能なエステ
ルを形成することよりなる。
保護基は、一般的に、文献に記載されているか、又は
問題となる基の保護に適当なものとして当業者に公知の
任意の基から選択してよく、かつ慣例の方法により導入
されうる。
保護基は、文献に記載されているか、又は問題となる
保護基の除去に適当なものとして当業者に知られている
ような、任意の慣例の方法により除去されるが、その
際、このような方法は、分子中の他の基の妨害が最小
で、保護基を効果的に除去するように選択される。
式（Ｖ）の化合物は新規であり、本発明のもう一つの
態様をなす。
保護基の特異な例を、便宜上後記するが、この中で、
「低級」とは、それが使用される基が有利には炭素原子
１〜４個を有することを示す。これらの例が完全ではな
いことは自明である。保護基の除去法の特異な例を後記
するが、これも同様に完全ではない。特に記載されてい
ない保護基の使用及び脱保護法は、もちろん、本発明の
範囲内にある。
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又は芳香脂
肪族アルコール又はエステル形成シラノール（有利には
炭素原子１〜20個を有する前記のアルコール又はシラノ
ール）の残基であってよい。
カルボキシ保護基の例は、次のものを包含する；直鎖
又は分枝鎖状のC1〜C12−アルキル基（例えばイソプロ
ピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基
（例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキ
シメチル）；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基
（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基
（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エ
トキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキ
ル基（例えばｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジ
ル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチ
ルシリル及びｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級
アルキル）シリル低級アルキル基（例えばトリメチルシ
リルエチル）；ジアリール（低級アルキル）シリル基
（例えばｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）；及びC2〜
C6−アルケニル基（例えばアリル及びビニルエチル）。
カルボキシル保護基の除去のために特に適当な方法
は、例えば次のものを包含する；酸−、塩基−、金属−
又は酵素−触媒作用加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルのような基に関しては水素化及びｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルのような基に関しては光分
解的に。
ヒドロキシル保護基の例は、例えば次のものを包含す
る；低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノ
イル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル
基（例えばｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニル
オキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニ
ル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えばベ
ンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アル
キルシリル（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリル）；ジアリール（低級アルキル）シリル基
（例えばｔ−ブチルジフェニルシリル）及びアリール低
級アルキル（例えばベンジル）基。
アミノ保護基の例は、次のものを包含する；ホルミ
ル、アラルキル基（例えばベンジル及び置換されたベン
ジル、例えばｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジル及
び2,4−ジメトキシベンジル及びトリフェニルメチ
ル）；ジ−ｐ−アニシルメチル及びフリルメチル基；低
級アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニ
ル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリル
オキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニ
ル基（例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；
トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びｔ−
ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリ
デン）；ベンジリデン及び置換されたベンジリデン基。
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のために適当な方
法は、例えば次のものを包含する；酸−、塩基−、金属
−又は酵素−；触媒作用加水分解、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルのような基に関しては水素化及びｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に関しては
光分解的に。
式（Ｉ）の化合物中のカルボキシ及びヒドロキシ基の
ための有利な保護基は、アリル基である。アリル基の有
利な除去法は、パラジウム触媒により、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム及びメルドルム（Me
ldrum）の酸を用いて、双極性非プロトン性溶剤、テト
ラヒドロフラン混合物、例えばジメチルスルホキシド／
テトラヒドロフラン、ジメチルホルミド／テトラヒドロ
フラン又は1,3−ジメチルテトラヒドロピリミジン／テ
トラヒドロフラン、又はアルコール／テトラヒドロフラ
ン混合物、例えばイソプロパノール／テトラヒドロフラ
ン又はエタノール／テトラヒドロフラン中で、有利には
室温で実施する。二者選択的に、メチルアラニンを、メ
ルドルムの酸の代わりに、ジクロロメタン中で使用して
もよい。これらの状態は、ナトリウム塩、例えばナトリ
ウム２−エチルヘキサノエートを添加時に、ナトリウム
塩の沈殿により、生成物を単離させる。
次の式（VII）、（VIII）、（IX）、（XI）、（XII）
及び（XIV）において、フェニル環は、場合により更
に、式（Ｉ）で前記したように、置換されている。
本発明の他の態様において、式（Ｉ）及び（Ｖ）の化
合物は、 ａ）式（VI）及び（VII）の化合物： ［式中、R2、R10、R11、R12、R13及びR18は前記のもの
であり、かつＬは離脱基である］を反応させるか、又は ｂ）式（VIII）： ［式中、R2、R10、R11、R12、R13及びR18は前記のもの
であり、かつR14、R15及びR16はそれぞれ独立してC1〜C
6−アルコキシ、アリールオキシ、ジ−C1〜C6−アルキ
ルアミノ及びジアリールアミノから選択されるか、又は
P14〜P16のうちいずれか２個はｏ−フェニレンジオキシ
を表わし；かつここで、官能基は場合により保護されて
いる］の化合物を環化し、かつその後に、必要に応じ
て： （ｉ）保護基を除去し； （ii）薬剤学的に認容性の塩を形成し； （iii）エステル化して、生体内で加水分解可能なエス
テルを形成することにより製造することができる。
式（VI）の化合物においては、Ｌはヒドロキシ基の反
応性エステル、例えばスルホン酸塩（例えばC1〜C6−ア
ルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホ
ニルオキシ）、リン酸エステル（例えばジアリールリン
酸エステル、例えばジフェニルリン酸エステル）である
か、又はＬはハロゲン化物（例えば塩化物）である。二
者選択的なＬにおいて、スルホキシドは、例えば−SOCH
＝CH−NHCOCH3であり、これは直ぐに置換されうる。有
利なＬはジフェニルリン酸エステル（−OP（Ｏ）（OP
h）２）である。
式（VI）の化合物及びその製造は、カルバペネム文
献、例えば欧州特許（EP−Ａ）第126587号、同第160391
号、同第243686号及び同第343499号明細書参照で公知で
ある。
式（VI）及び（VII）の化合物の間の反応は、典型的
には、塩基、例えば有機アミン、例えばジ−イソプロピ
ルエチルアミン又は無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸カリウムの存在下で実施される。反応
は、慣例には、−25℃〜室温の温度で、有利には約−20
℃で実施される。反応は、一般的に有機溶剤、例えばア
セトニトリル又はジメチルホルムアミド中で実施され
る。反応は、一般的に、同様の反応に関して文献中に記
載されたのと同様の方法で実施される。
式（VII）の化合物は新規であり、かつ本発明の他の
態様をなす。
式（VII）の化合物は、式（IX）： ［式中、R10、R12及びR18は前記のものであり、かつR17
は保護基、例えばC1〜C6−アルカノイル又はC1〜C6−ア
ルコキシカルボニルである］の化合物の脱保護により製
造されうる。R17に有利なものは、アセチル及びｔ−ブ
トキシカルボニルである。式（IX）の化合物は、脱保護
の標準法により、式（VII）の化合物に変えることがで
き、例えばアセチル基は、水性アルカノール、アルケノ
ール、例えばアリルアルコール又はテトラヒドロフラン
中での塩基性加水分解により除去することができる。
式（IX）の化合物は、新規であり、かつ本発明の他の
態様をなす。
式（IX）の化合物は、式（XI）の化合物を用いてその
場で形成してもよい式（Ｘ）の化合物の、活性化された
誘導体の反応により製造してもよい： ［式中、R10、R12、R17及びR18は前記のものを表わ
す］。式（Ｘ）の活性化された誘導体は、酸ハロゲン化
物、無水物及び「活性化された」エステル、例えば1H−
ベンゾール［1,2,3］トリアゾール−１−イル−、ペン
タフルオロフェニル−及び2,4,5−トリクロロフェニル
エステル又は（Ｘ）に相当するチオカルボン酸のベンズ
イミダゾール−２−イルエステルを包含する。式（Ｘ）
及び（XI）の化合物の反応は、標準方法下に、例えばフ
ィルスマイヤー（Vilsmeier）試薬（こうして（Ｘ）の
反応誘導体をその場で形成する）の存在下で、−30〜＋
25℃の範囲の温度で、有利には−20〜＋５℃の範囲で、
又は塩化スルホニルの存在下で、室温で実施される。
式（Ｘ）及び（XI）の化合物は、熟練した化学者に公
知の標準法、例えば後記した実施例の方法、欧州特許
（EP−Ａ）第126587号明細書に記載の方法又はそれと同
様又は類似の方法により製造される。
有利には、式（VIII）の化合物において、R14、R15及
びR16は、それぞれ独立して;C1〜C6−アルコキシ、例え
ばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキ
シ又はｎ−ブトキシ；アリールオキシ、例えば場合によ
りフェノキシ；ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、例えばジ
メチルアミノ又はジエチルアミノ；ジアリールアミノ、
例えばジフェニルアミノから選択されるか、又はR14〜R
16のうちのいずれか２個はｏ−フェニレンジオキシを表
わす。有利にはR14〜R16のそれぞれは、同じものを表わ
し、かつC1〜C6−アルコキシ、例えばメトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ又はｎ−ブトキシ又はフェノキシで
ある。
式（VIII）の化合物は、技術水準で公知の慣例の状態
下で環化して、式（Ｖ）の化合物を形成する。典型的状
態は、実質的に不活性な有機溶剤、例えばトルエン、キ
シレン又は酢酸エチル中で、約60〜150℃の温度で加熱
する。典型的には、反応を窒素雰囲気下で行ない、かつ
ラジカルスカベンジャー、例えばヒドロキノンの存在下
で実施する。
式（VIII）の化合物は、その場で、形成され、かつ環
化される。式（VIII）の化合物は、有利には、式（XI
I）及び（XIII）： PR14R15R16 （XIII） ［式中、R2、R10、R11〜R16及びR18は前記のものを表わ
す］の化合物の反応により製造されうる。有利には、式
（XIII）の化合物は、亜リン酸塩又は官能価の等しいこ
のような化合物である。
式（XII）及び（XIII）の化合物の間の反応は、有利
には、有機溶剤、例えばトルエン、キシレン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル又
はジメチルホルムアミド中で実施する。典型的には、反
応は、高めた温度、例えば60〜150℃で実施する。
式（XII）の化合物は、技術水準で公知のいくつかの
方法により製造してもよい。例えば、式（XII）の化合
物は、式（XIV）： ［式中、R2、R10、R12、R13及びR18は前記のものを表わ
す］の化合物を、式（XV）： Cl−CO−COOR11 （XV） ［式中、R11は前記のものを表わす］の化合物を用いて
アシル化することにより製造してもよい。
式（XIV）の化合物は、式（XVI）及び（VII）： ［式中、R2及びR13は、前記のものを表わす］の化合物
の反応により製造してもよい。式（XVI）の化合物は、
技術水準で公知であり、かつ技術水準で公知の慣例のア
シル化法で、式（VII）の化合物と反応させてもよい。
式（VII）、（XII）及び（XIV）の化合物は新規であ
り、かつそのようなものとして本発明の他の態様をな
す。
次の生物試験法、データ及び例は、本発明を詳述する
ために役立つ。
抗菌活性 本発明の薬剤学的に認容性のカルバペネム化合物は、
病原性細菌に対する活性に関するふるい分けのために使
われるグラム陰性及びグラム陽性の両方の標準実験室微
生物に対して、試験管内（in vitoro）での広いスペク
トルの活性を有する有効な抗菌剤である。有利な化合物
の抗菌スペクトル及び有効性は、標準的試験系で測定さ
れうる。特に、本発明のカルバペネムは、β−ラクタマ
ーゼに対する良好な安定性及び特に半減期に関して一般
的に特に良好な薬物動態学を示す。一般的な化合物は、
イミペネムより明らかな改良点を示す。
本発明の化合物の抗菌特性は、慣例の試験において生
体内（in vivo）でも証明されうる。
カルバペネム化合物は、一般的に、温血動物に対して
比較的非毒性であることが分かっていて、かつこの一般
論は、本発明の化合物に関して当てはまる。本発明の典
型的化合物を、細菌感染に対する保護を可能にするのに
必要とされる過剰の用量でマウスに適用したが、適用し
た化合物に起因する明らかな毒性兆候又は副作用は認め
られなかった。
次の結果は、相当する化合物に関して、標準的試験管
内試験系で、診断感受性試験（Diagnostic Sensitivity
Test）を用いて得られた。抗菌活性は、接種材料サイ
ズ104CFU/スポットを用いる寒天希釈技術により測定し
た最小阻害濃度（MIC）に関して記載した。
次の例中、次の範囲を表わす； （ａ）NMRスペクトルは、特に記載しないかぎり200MHz
又は400MHzで、DMSO−d6/CD3COOD中で行なった； （ｂ）アリルオキシは、プロペン−１−イルオキシ基−
OCH2CH＝CH2を表わす； （ｃ）THFは、テトラヒドロフランを表わす； （ｄ）DMFは、ジメチルホルムアミドを表わす； （ｅ）DMSOは、ジメチルスルホキシドを表わす； （ｆ）メルドルム（Meldrum）の酸は、2,2−ジメチル−
1,3−ジオキサン−4,6−ジオンを表わす； （ｇ）溶剤の蒸発は、減圧下で実施した； （ｈ）「部」で表わされる溶剤及び固体の相対量は、重
量部である。
例１ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）２−（２−（４−カルボキ
シ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 DMF（2ml）及びTHF（1ml）の混合物中のアリル（1R,5
S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−アリル
オキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート（230mg;0.33mM）及び
メルドルムの酸（380mg、2.64mM）の溶液に、アルゴン
雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（38mg;0.033mM）を加えた。溶液を、アルゴン
下で、光から保護して、45分間撹拌した。THF（10ml）
をゆっくりと添加し、次に、エーテル（10ml）を添加
し、生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を10分間撹拌
し、生成物を濾過により集め、先ずTHFで、次いでエー
テルで洗浄し、かつ乾燥させて標題生成物（90％）が得
られた。
NMR:δ1.17（d,6H）;1.78（５重線,1H）;2.62−2.73
（m,2H）;3.22（dd,1H）;3.41（５重線,1H）;3.50−3.6
8（m,2H）;3.99（t,1H）;4.08（t,1H）;4.19（dd,1H）;
7.45（dd,1H）;7.50（d,1H）;8.29（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:492（Ｍ＋Ｈ）+. 出発物質を次のようにして製造した： アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの製
造 ３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（20g、0.11M）
をDMF（230ml）中に溶かし、かつ無水炭酸カリウム（45
g、0.33M）を撹拌しながら加えた。臭化アリル（23ml、
0.27M）を注入し、かつ混合物を室温で18時間撹拌し
た。溶剤を蒸発により除去し、残分を水中にもぐらせ、
かつ生成物をジエチルエーテル中に抽出した。エーテル
性溶液を水酸化ナトリウムの2M水溶液、水、ブラインで
洗浄し、かつMgSO4上で乾燥させた。
溶剤の蒸発により、アリル３−アリルオキシ−４−ニ
トロベンゾエート（25g）が得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.73−4.76（m,2H）;4.83−4.87（m,2
H）;5.30−5.55（m,4H）;5.94−6.14（m,2H）;7.68−7.
76（m,2H）;7.83（d,1H）． 粗製エステル（10g、38mM）をエタノール（20ml）中
に溶かし、かつエタノール（60ml）中のSnCl2.2H2O（4
2.9g、0.19M）の撹拌懸濁液に、アルゴン下に、室温で
加えた。混合物を30分間還流加熱し、冷却し、かつ氷上
に注いだ。重炭酸ナトリウムの水溶液を用いて、pH8ま
で塩基性にした後に、混合物を酢酸エチルを用いて抽出
した。集めた抽出物を水及びブラインで洗浄し、MgSO4
上で乾燥させ、かつ蒸発させて、アリル−３−アリルオ
キシ−４−アミノベンゾエート（8.2g）が得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.22（br,2H）;4.57−4.63（m,2H）;
4.75−4.79（m,2H）;5.22−5.47（m,4H）;5.93−6.15
（m,2H）;6.67（d,1H）;7.48（d,1H）;7.58（dd,1H）． ピロリジン−４−イルチオール側鎖の製造 （2S,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシピロリジン（2.5g、6.6mM）
のシクロヘキシルアミン塩を、2M塩酸水溶液で処理し、
かつ酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を、水及びブ
ラインで洗浄し、かつMgSO4上で乾燥させた。溶剤の蒸
発により、遊離酸が得られた。
フィルスマー試薬は、アルゴン下で、ジクロロメタン
（35ml）中の、DMF（0.56ml、7.2mM）を、塩化オキサリ
ルを用いて、−10℃で30時間処理することにより製造し
た。これに、（2S,4S）−４−アセチルチオ−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−カルボキシピロリジンを一回
で加え、次に、Ｎ−メチルモルホリン（0.87ml、7.9m
M）を加え、かつ撹拌を−10℃で30分間続けた。−20℃
まで冷却後に、ジクロロメタン（20ml）中に溶かしたア
リル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエート（1.54
g、6.6mM）とＮ−メチルモルホリン（0.87ml、7.9mM）
を滴加した。温度を、５℃まで上げ、かつ撹拌を２時間
続けた。ジクロロメタンでの希釈後に、混合物を2M塩酸
水溶液、水及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し
た。MgSO4上で乾燥させ、かつ溶剤を蒸発させた。粗製
物質を、中圧クロマトグラフィーにより、ジクロロメタ
ン中のジエチルエーテル（０〜10％）の勾配を用いて精
製して、（2S,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオ
キシ−カルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニル
−２−アリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジン
（2.7g）が得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.30（s,3H）;2.49（br 1H）;2.63（b
r,1H）;3.40（dd,1H）;4.03（５重線,1H）;4.16（dd,1
H）;4.56（t,1H）;4.62−4.67（m,4H）;4.79−4.83（m,
2H）;5.18−5.48（m,6H）;5.94−6.16（m,3H）;7.56
（d,1H）;7.72（dd,1H）;8.47（d,1H）;9.19（br,1
H）． ピロリジン−４−イルチオールへの変換 （2S,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−ア
リルオキシフェニルカルボモイル）ピロリジン（1.3g、
2.66mM）を、アリルアルコール中に溶かし、かつ溶液を
アルゴンでフラッシュした。水酸化ナトリウムの1M水溶
液（2.66ml、1mM）を添加し、かつ混合物を室温で60分
間撹拌した。2M塩酸水溶液（1.33ml、1mM）を加え、か
つ重炭酸ナトリウムの希釈水溶液を用いてpHを８に調節
した。溶剤を蒸発により除去し、かつ残分を酢酸エチル
及び水との間に分配した。有機相を、重炭酸ナトリウム
の希釈水溶液、ブラインを用いて洗浄し、乾燥（MgS
O4）させた。溶剤を蒸発させて、（2S,4S）−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニ
ル−２−アリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ン−４−イルチオールが、ゴム状物として得られた。こ
れを、そのものとして使用するか、又は場合によりシリ
カ上での中圧液体クロマトグラフィーにより精製するこ
とができた。
TMR（CDCl3）：δ1.84（d,1H）;2.38（br 1H）;2.73（b
r,1H）;3.31−3.49（m,2H）;4.05−4.22（br m,1H）;4.
51（t,1H）;4.59−4.68（m,4H）;4.78−4.84（m,2H）;
5.08−5.47（br＋m,6H）;5.77−6.17（m,3H）;7.58（d,
1H）;7.72（dd,1H）;8.47（d,1H）;9.10（br,1H）． 保護されたカルバペネムの製造 アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレート（930mg、1.9mM）の
溶液を、乾燥アセトニトリル（6ml）中に、０℃で溶か
した。アセトニトリル（10ml）中の（2S,4S）−１−ア
リルオキシ−カルボニル−２−（４−アリルオキシカル
ボニル−２−アリルオキシフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオール（850mg、1.9mM）を加え、か
つアルゴンを溶液に泡入した。−20℃まで冷却後に、ア
セトニトリル（5ml）中のジ−イソプロピルエチルアミ
ン（258mg、2mM）を滴加した。温度を、５℃まで、２時
間かかって上げ、かつこの温度で16時間保持した。溶剤
を蒸発させ、かつ残分を中圧クロマトグラフィーによ
り、ジクロロメタンから酢酸エチルへの勾配溶離を用い
て精製し、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−
（１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキ
シカルボニル−２−アリルオキシ−フェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシ
レートがゴム状物として得られた（487mg）。
NMR（CDCl3）：δ1.24（d,3H）;1.36（d,3H）;2.47（b
r,1H）;2.71（br,1H）;3.25,3.29（dd 重なったm,2
H）;3.44（dd,1H）;3.79（５重線,1H）;4.13（br m,1
H）;4.20−4.29（m,2H）;4.57（t,1H）;4.60−4.68（m,
6H）;4.81（m,2H）;5.18−5.47（m,8H）;5.80−6.14
（m,4H）;7.57（d,1H）;7.73（dd,1H）;8,46（d,1H）;
9.05（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:696（Ｍ＋Ｈ）+,718（Ｍ＋Na）+. アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレートを次のようにして製
造した： アセトニトリル中の、アリル（1R,5R,6S,8R）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オキソカ
ルバペネム−３−カルボキシレート［アリル２−ジアゾ
−３−オキソ−４−（Ｒ）−メチル−４−［（3S,4R）
−３−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２−オキソ
アゼチジン−４−イル］−ブタノエート及びロジウムオ
クタノエート（例えば欧州特許（EP−Ａ）第208839号明
細書参照）及びジ−イソプロピルエチルアミン（1.1当
量）の溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下に、ジフェニ
ルクロロホスフェート（1.1当量）を滴加した。溶液を
室温で30分間撹拌し、相当する２−ジフェニルホスホリ
ルオキシカルバペネムが形成された。
例２ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、相当す
るアリル保護された化合物から、例１に記載の方法によ
り製造した。
NMR δ1.18（d,6H）;1.74（m,1H）;2.66（m,部分的に不
明瞭,2H）;3.21（dd,1H）;3.38−3.64（m,3H）;3.93−
4.04（m,2H）;4.17（dd,1H）;6.96（d,1H）;7.58（dd,1
H）;8.80（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:492（MB）+;514（Ｍ＋Na）+. 出発物質を次のようにして製造した： ４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸を、例１に記載
した方法を用いてアリル化するが、３−ヒドロキシ−４
−ニトロ安息香酸の代わりに４−ヒドロキシ−３−ニト
ロ安息香酸を用いて、アリル４−アリルオキシ−３−ニ
トロベンゾエートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.74−4.86（m,4H）;5.28−5.57（m,4
H）;5.93−6.13（m,2H）;7.12（d,1H）;8.21（dd,1H）;
8.51（d,1H）． 前記ニトロ化合物を、アリル２−アリルオキシ−４−
ニトロベンゾエートの還元に関する例１に記載の方法に
より還元するが、溶剤はメタノールであり、かつ後処理
において重炭酸ナトリウムの代わりにアンモニアの水溶
液を用いて、アリル４−アリルオキシ−３−アミノベン
ゾエートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ3.72（br,2H）;4.58−4.65（m,2H）;
4.74−4.80（m,2H）;5.22−5.46（m,4H）;5.94−6.14
（m,2H）;6.79（d,1H）;7.42（d,1H）;7.47（dd,1H）． 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（2S,4
S）−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２
−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−アリ
ルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記アミ
ンを用いて、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−（２−アリルオキシ−５−アリルオキシカルボニ
ルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオア
セテートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.31（s,3H）;2.51（br,1H）;2.64（b
r,1H）;3.39（dd,1H）;4.03（５重線,1H）;4.16（dd,1
H）;4.56（t,1H）;4.59−4.66（m,4H）;4.77−4.82（m,
2H）;5.16−5.48（m,6H）;5.79−6.18（m,3H）;6.91
（d,1H）;7.82（dd,1H）;8.98（br,1H）;9.05（d,1
H）． 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチ
オールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバ
ペネムを製造するために例１に記載した方法を用いて、
アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル
（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシ
カルボニル−２−（２−アリルオキシ−５−アリルオキ
シカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.19（d,3H）;1.35（d,3H）;2.52（b
r,1H）;2.66（br,1H）;3.19−3.34（dd,重なったm,2
H）;3.43（dd,1H）;3,84（５重線,1H）;4.11（br m,1
H）;4.20−4.31（m,2H）;4.55（t,1H）;4.59−4.68（m,
6H）;4.81（m,2H）;5.17−5.45（m,8H）;5.89−6.16
（m,4H）;6.90（d,1H）;7.81（dd,1H）;8.90（br,1H）;
9.06（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:696（MH）+;718（Ｍ＋Na）+. 例３ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,5−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−
３−カルボン酸を、相当するアリル保護された化合物か
ら、例１に記載した方法により製造した。
NMR δ1.12（d,6H）;1.95（m,部分的に不明瞭,1H）;2.8
2（m,部分的に不明瞭,1H）;2.82（m,部分的に不明瞭,1
H）;2.99（br m,1H）;3.19（dd,1H）;3.38（５重線,1
H）;3.64（m,1H）;3.82（m,1H）;3.94（５重線,1H）;4.
16（dd,1H）;7.63（dd,1H）;8.05（d,2H）;9.04（d,1
H）． Ms（＋ve FAB）:520（MH）+;542（Ｍ＋Na）+. 出発物質を、次のように製造した： ２−ニトロベンゼン−1,4−ジカルボン酸を、例１に
記載した方法を用いてアリル化するが、３−ヒドロキシ
−４−ニトロ安息香酸の代わりに２−ニトロベンゼン−
1,4−ジカルボン酸を用いて、ジアリル２−ニトロベン
ゼン−1,4−ジカルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.84−4.91（m,4H）;5.31−5.48（m,4
H）;5.93−6.12（m,2H）;7.62（d,1H）;8.34（dd,1H）;
8.58（d,1H）． 前記ニトロ化合物を、アリル２−アリルオキシ−４−
ニトロベンゾエートの還元に関する例１に記載の方法に
より還元したが、後処理において重炭酸ナトリウムの代
わりにアンモニアの水溶液を用いて、ジアリル２−アミ
ノベンゼン−1,4−ジカルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.78−4.82（m,4H）;5.26−5.44（m,4
H）;5.82（br,2H）;5.95−6.09（m,2H）;7.27（dd,1
H）;7.36（d,1H）;7.95（d,1H）． 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−
アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記
アミンを用いて、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（2,5−ジアリルオキシカルボニルフェニル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが
得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.29（ｓ＋br m,4H）;2.81（br,1H）;
3.54（dd,1H）;4.05（５重線,1H）;4.21（dd,1H）;4.49
−4.68（br m,3H）;4.82−4.86（m,4H）;5.02−5.48（b
r＋m,6H）;5.70−6.15（br＋m,3H）;7.79（dd,1H）;8.1
4（d,1H）;9.38（br s,1H）;11.59（br s,1H）． 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチ
オールにし、これを、更に精製せずに、保護されたカル
バペネムを製造するために例１に記載した方法を用い
て、アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ
カルバペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリ
ル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキ
シカルボニル−２−（2,5−ジアリルオキシカルボニル
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）;1.36（d,3H）;2.30（m,
1H）;2.80（br,1H）;3.23,3.29（dd 重なったm,2H）;
3.59（dd,1H）;3.81（br,1H）;4.12（br,1H）;4.19−4.
29（m,2H）;4.60（m,5H）;4.78−4.90（m,4H）;5.02−
5.47（br＋m,8H）;5.68−6.13（br＋m,4H）;7.78（d,1
H）;8.13（d,1H）;9.40（s,1H）;11.68（s,1H）． Ms（＋ve FAB）:724（MH）+;746（Ｍ＋Na）+. 例４ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,3−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸を、アリル保護された化
合物から、例１に記載した方法により製造した。
NMR δ1.12（d,6H）;1.77（m,部分的に不明瞭,1H）;2.6
8−2.81（m,部分的に不明瞭,2H）;3.19（dd,1H）;3.37
（m,1H）;3.56（t,1H）;3.69（t,1H）;3.94（５重線,1
H）;4.12−4.19（m,2H）;7.75（m,部分的に不明瞭,1
H）;7.88（m,部分的に不明瞭,1H）;8.25（dd,1H）． Ms（＋ve FAB）:520（MH）+,542（Ｍ＋Na）+. 出発物質を次のようにして製造した： ３−ニトロベンゼン−1,2−ジカルボン酸を、例１に
記載した方法を用いてアリル化するが、３−ヒドロキシ
−４−ニトロ安息香酸の代わりに３−ニトロベンゼン−
1,2−ジカルボン酸を使用し、かつ反応を95℃で１時間
実施して、ジアリル３−ニトロベンゼン−1,2−ジカル
ボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.79−4.86（m,2H）;4.88−4.93（m,2
H）;5.29−5.47（m,4H）;5.91−6.16（m,2H）;7.69（t,
1H）;8.34−8.41（m,2H）． 前記ニトロ化合物を、アリル３−アリルオキシ−４−
ニトロベンゾエートの還元に関する例１に記載の方法に
より還元するが、後処理において重炭酸ナトリウムの代
わりにアンモニアの水溶液を用いて、ジアリル３−アミ
ノベンゼン−1,2−ジカルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.70−4.74（m,4H）;5.01（br,2H）;
5.23−5.40（m,4H）;5.89−6.03（m,2H）;6.79（dd,1
H）;7.92（dd,1H）;7.24（t,1H）． 前記のアミンを、例１に記載の方法を用いて、（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−
アリルオキシ４−アミノベンゾエートの代わりに前記ア
ミンを用いて、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（2,3−ジアリルオキシカルボニルフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得
られた。
NMR（CDCl3）：δ2.29（s,3H）;2.35（br,1H）;2.75（b
r,1H）;3.49（dd,1H）;4.04（５重線,1H）;4.17（dd,1
H）;4.52（dd,1H）;4.65（br d,2H）;4.72−4.77（m,4
H）;5.08−5.43（br＋m,6H）;5.76−6.09（br＋m,3H）;
7.44−7.58（m,3H）;8.60（dd,1H）;10.12（br s,1
H）． 前記チオアセテートを脱アセチル化して相当するチオ
ールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバペ
ネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、アリル
（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネ
ム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1R,5R,
6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（2,3−ジアリルオキシカルボニルフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カ
ルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.21（d,3H）;1.35（d,3H）;2.33（b
r,1H）;2.75（br,1H）;3.23,3.30（dd 重なったm,2
H）;3.51（dd,1H）;3.79（br m,1H）;4.10（br,1H）;4.
18−4.29（m,2H）;4.52（t,1H）;4.60−4.66（m,4H）;
4.73（m,4H）;5.16−5.40（m,8H）;5.79−6.05（m,4
H）;7.43（dd,1H）;7.54（t,1H）;8.62（d,1H）． MS（＋ve FAB）:724（MH）+;746（Ｍ＋Na）+. 例５ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボン酸を、相当するアリル保護され
た化合物から、例１に記載した方法により製造した。
NMR δ1.18（d,6H）;1.81（m,部分的に不明瞭,1H）;2.7
2−2.87（m,部分的に不明瞭,2H）;3.23（dd,1H）;3.47
（５重線,1H）;3.50（m,1H）;3.74（t,1H）;3.99（５重
線,1H）;4.14−4.23（m,2H）;7.13（td,1H）,7.52（td,
1H）;8.01（dd,1H）;8.54（dd,1H）． MS（＋ve FAB）:476（MH）+;498（Ｍ＋Na）+. 出発物質を次のようにして製造した： ２−ニトロ安息香酸を、例１に記載した方法を用いて
アリル化したが、３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸
の代わりに２−ニトロ安息香酸を使用して、アリル２−
ニトロベンゾエートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.80−4.85（m,4H）;5.28−5.44（m,4
H）;5.89−6.09（m,2H）;7.58−7.79（m,3H）;7.89−7.
94（m,1H）． 前記ニトロ化合物を、アリル３−アリルオキシ−４−
ニトロベンゾエートの還元に関する例１に記載の方法に
より還元したが、後処理において重炭酸ナトリウムの代
わりにアンモニアの水溶液を使用して、アリル２−アミ
ノベンゾエートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.76−4.80（m,4H）;5.24−5.44（m,4
H）;5.68（br,2H）;5.94−6.13（m,2H）;6.60−6.68
（m,2H）;7.26（td,1H）;7.90（dd,1H）． 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて、（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−
アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記
アミンを用いて、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−アリルオキシカルボニルフェニルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得ら
れた。
NMR（CDCl3）：δ2.28（ｓ＋m,4H）;2.85（br,1H）;3.5
3（dd,1H）;4.04（５重線,1H）;4.21（dd,1H）;4.46−
4.68（br m,3H）;4.81（d,2H）;4.97−5.47（br＋m,4
H）;5.67−6.12（br＋m,2H）;7.11（t,1H）;7.56（td,1
H）;8.08（dd,1H）;8.72（d,1H）;11.61（br s,1H）． 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチ
オールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバ
ペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、アリ
ル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペ
ネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1R,5
S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−アリルオキシカルボニルフェニルカル
バモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.24（d,3H）;1.35（d,3H）;2.29（m,
1H）;2.83（br,1H）;3.24,3.32（dd 重なったm,2H）;
3.76（br,1H）;4.12（br m,1H）;4.18−4.31（m,2H）;
4.60（br m,5H）;4.78（br m,2H）;5.04−5.46（br＋m,
6H）;5.65−6.02（br＋m,3H）;7.02（t,1H）;7.58（t,1
H）;8.08（d,1H）;8.73（d,1H）;11.72（s,1H）． Ms（＋ve FAB）:640（MH）+;662（Ｍ＋Na）+. 例６ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム
塩 DMSO（3ml）及びTHF（1ml）の混合物中のアリル（1R,
5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカル
ボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−３−メチ
ルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペ
ネム−３−カルボキシレート（250mg、0.38mM）及びメ
ルドルムの酸（331mg、2.30mM）の溶液に、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（44mg、0.038m
M）を加えた。溶液をアルゴン下で、光から保護下に、
１時間撹拌した。THF（3ml）中のナトリウム２−エチル
ヘキサノエート（126mg、0.76mM）の溶液を加え、かつ
混合物を激しく撹拌しながらTHF（30ml）中に注いだ。
得られた沈殿物を遠心濾過し、かつ上澄を除去した。生
成物をTHF中への再懸濁により２回洗浄し、次いで遠心
濾過し、かつ最後に、高い真空下で乾燥させて、標題生
成物が得られた（153mg、75％）。
NMR δ1.11（d,6H）;1.70（m,部分的に不明瞭,1H）;2.3
2（s,3H）;2.78（m,1H）;2.95（dd,1H）;3.19（dd,1
H）;3.35（５重線,1H）;3.62（dd,1H）;3.79（t,1H）;
3.96（５重線,1H）;4.14（dd,1H）;4.25（t,1H）;6.98
（d,1H）;7.23（t,1H）;7.68（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:512（MH）+,（Na塩）+;534（Na2塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： ２−メチル−６−ニトロ安息香酸を、例１に記載した
方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−ニ
トロ安息香酸の代わりに２−メチル−６−ニトロ安息香
酸を用いて、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエー
トが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.43（s,3H）;4.87（d,2H）;5.30−5.
48（m,2H）;5.94−6.14（m,1H）;7.47（t,2H）;7.55
（d,1H）;8.00（s,1H）． アリル２−アミノ−６−メチルベンゾエート 塩化スズ二水和物（15.3g、67.8mM）を、メタノール
（25ml）中で懸濁し、かつメタノール（5ml）中のアリ
ル２−メチル−６−ニトロベンゾエート（3.0g、13.6m
M）の溶液を加えた。混合物を、１時間還流加熱し、冷
却し、かつ溶剤を除去した。残分を酢酸エチル（100m
l）で処理し、880アンモニアを用いて塩基性にし、かつ
水（50ml）で希釈した。有機相をスズ塩のスラリーから
デカンテーションし、これを更に２回分の酢酸エチルで
抽出した。集めた有機抽出物を希釈アンモニア、水、ブ
ラインで洗浄し、かつMgSO4上で乾燥させて、アリル２
−アミノ−６−メチル安息香酸塩が油状物として得られ
た（1.94g、75％）。
NMR（CDCl3）：δ2.45（s,3H）;4.46（br,2H）;4.81（b
r,2H）;5.25−5.45（m,2H）;5.94−6.14（m,1H）;6.53
（d,2H）;7.08（t,1H）． 側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテートの製造 （2S,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシピロリジン（2.3g、8.6m
M）、アリル２−アミノ−６−メチルベンゾエート（1.5
g、7.8mM）及び２−エトキシ−１−エトキシカルボニル
−1,2−ジヒドロキノリン（2.5g、10mM）をトルエン（3
0ml）中に溶かし、かつ室温で18時間撹拌した。反応混
合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、かつ2M HCl水溶
液（３×30ml）、水、NaHCO3の飽和水溶液及びブライン
で洗浄した。MgSO4上での乾燥及び溶剤の蒸発により、
（2S,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ−カ
ルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−３−メ
チルフェニルカルバモイル）ピロリジンがゴム状物（3.
4g、97％）として得られ、これを更に精製せずに使用し
た。
NMR（CDCl3）：δ2.29（ｓ 重なったm,4H）;2.47（s,3
H）;2.75（br,1H）;3.49（dd,1H）;4.04（５重線,1H）;
4.17（m,1H）;4.49（m,1H）;4.63（d,2H）;4.83（dt,2
H）;5.10−5.45（m,4H）;5.27−6.11（m,2H）;6.99（d,
1H）;7.35（t,1H）;8.26（d,1H）;10.22（br,1H）． 前記チオアセテートを、４−アセチルチオ−１−アリ
ルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキシカルボニ
ル−２−アリルオキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
ンに関して例１に記載のように脱アセチル化して、チオ
ールが得られた。
チオールを、更に精製せずに使用し、かつ保護された
カルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用い
て、アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ
カルバペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリ
ル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキ
シカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−３
−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3:δ1.24（d,3H）;1.35（d,3H）;2.29（br,1
H）;2.76（br,1H）;3.24（dd,1H）;3.29（５重線,1H）;
3.50（dd,1H）;3.75（５重線,1H）;4.06−4.19（重なっ
たm,3H）;4.50（t,1H）;4.63（d,4H）;4.81（d,2H）;5.
17−5.47（m,6H）;5.78−6.13（m,3H）;6.98（d,1H）;
7.35（t,1H）;8.29（d,1H）;10.39（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:654（MH）+;676（Ｍ＋Na）+. 例７ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム
塩を、アリル保護された化合物から、例６に記載した方
法を用いて製造した。
部分的NMR δ1.13（d,3H）;1.16（d,3H）;3.19（dd,1
H）;3.99（m,2H）;4.15（dd,1H）;7.28（dd,1H）;7.80
（d,1H）;8.45（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:512（MH）+,（Na塩）+;534（Na2塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： ５−メチル−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載した
方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−ニ
トロ安息香酸の代わりに５−メチル−２−ニトロ安息香
酸を用いて、アリル５−メチル−２−ニトロベンゾエー
トが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.47（s,3H）;4.82（dt,2H）;5.28−
5.43（m,2H）;5.92−6.08（m,1H）;7.39（dd,2H）;7.49
（d,1H）;7.86（d,1H）． 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロ
ベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法により還
元して、アリル２−アミノ−５−メチルベンゾエートが
得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.23（s,3H）;4.78（dt,2H）;5.20（b
r,2H）;5.24−5.44（m,2H）;5.94−6.14（m,1H）;6.60
（d,1H）;7.09（dd,1H）;7.68（d,1H）． 前記アミンを、例６に記載の方法を用いて、（2R,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ−カルボニ
ル−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル２
−アミノ−６−メチルベンゾエートの代わりに前記アミ
ンを用い、かつジクロロメタン／ジエチルエーテル（10
0:0〜90:10）の勾配を用いるクロマトグラフィーにより
精製して、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−
２−（２−アリルオキシカルボニル−４−メチルフェニ
ルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート
が得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.28,2.34（2s 重なったm,7H）;2.80
（br,1H）;3.54（dd,1H）;4.03（５重線,1H）;4.19（br
m,1H）;4.51（br,1H）;4.62（br,2H）4.79（d,2H）;5.
18（br,2H）;5.29−5.46（m,2H）;5.82（br,1H）;5.95
−6.11（m,1H）;7.36（dd,1H）;7.86（d,1H）;8.51（d,
1H）;11.52（br s,1H）． 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチ
オールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバ
ペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、アリ
ル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペ
ネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1R,5
S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−４−メチル
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）;1.35（d,3H）;1.93（b
r,1H）;2.34（s,3H）;2.80（br,1H）;3.24（dd,1H）;3.
32（m,1H）;3.57（dd,1H）;3.75（br,1H）;4.15−4.29
（重なったm,3H）;4.61（ｄ＋m,4H）;4.78（m,2H）;5.0
0−5.46（m,6H）;5.76−6.13（m,3H）;7.36（dd,1H）;
7.86（d,1H）;8.59（d,1H）;11.58（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:654（MH）+;676（Ｍ＋Na）+. 例８ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６に
記載した方法を用いて製造したが、生成物はTHF単独で
の希釈の際に沈殿せず、２倍量のジエチルエーテルでの
更なる希釈が必要であった。
NMR δ1.21（d,6H）;2.03（m,部分的に不明瞭,1H）;2.9
1（５重線,1H）;3.11（dd,1H）;3.28（dd,1H）;3.45
（５重線,1H）;3.64−3.76（m,1H）;3.91（t,1H）;4.05
（t,1H）;4.23（dd,1H）;4.40（t,1H）;7.49（dd,1H）;
8.03（d,1H）;8.54（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:532/534（MH）+,（Na塩）+;554/556（N
a2塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： ５−クロロ−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載した
方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−ニ
トロ安息香酸の代わりに５−クロロ−２−ニトロ安息香
酸を用いて、アリル５−クロロ−２−ニトロベンゾエー
トが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.83（dt,2H）;5.30−5.45（m,2H）;
5.89−6.08（m,1H）;7.59（dd,1H）;7.70（d,1H）;7.81
（d,1H）． 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロ
ベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法を用いて
還元して、アリル−２−アミノ−５−クロロベンゾエー
トが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.78（dt,2H）;5.27−5.44（m,2H）;
5.60（br,2H）;5.93−6.13（m,1H）;6.60（d,1H）;7.21
（dd,1H）;7.86（d,1H）． 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて（2S,4S）
−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ−カルボニル−
２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−ア
リルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記ア
ミンを用いて、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（２−アリルオキシカルボニル−４−クロロフ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.28（ｓ 重なったm,4H）;2.78（br,
1H）;3.52（dd,1H）;4.03（５重線,1H）;4.19（dd,1
H）;4.45−4.70（br m,3H）;4.81（d,2H）;5.21（br,2
H）;5.29−5.46（m,2H）;5.83（br,1H）;5.91−6.11
（m,1H）;7.50（dd,1H）;8.02（d,1H）;8.72（d,1H）;1
1.54（br s,1H）． Ms（＋ve FAB）:467/469（MH）+. 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチ
オールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバ
ペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、アリ
ル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペ
ネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1R,5
S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−４−クロロ
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）;1.35（d,3H）;2.28（５
重線,1H）;2.81（br,1H）;3.25（dd,1H）;3.30（t,1
H）;3.58（dd,1H）;3.77（br,1H）;4.13（br,1H）;4.19
−4.30（重なったm,2H）;4.51−4.86（m,7H）;5.05−5.
45（m,6H）;5.70−6.09（m,3H）;7.50（dd,1H）;8.02
（d,1H）;8.71（d,1H）;11.61（s,1H）． Ms（＋ve FAB）:674/676（MH）+;696/698（Ｍ＋Na）+. 例９ （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸を、相
当するアリル保護された化合物から、例１に記載した方
法により製造したが、得られた粗製酸を水中に溶かし、
かつCHP20P樹脂上で、水で溶離するクロマトグラフィー
により精製した。
NMR δ1.16（d,6H）;1.82（m,部分的に不明瞭,1H）;2.8
3（m,部分的に不明瞭,2H）;3.23（dd,1H）;3.42（５重
線,1H）;3.59（m,1H）;3.72（t,1H）;4.99（５重線,1
H）;4.20（dd 重なったm,2H）;7.09（dd,1H）;7.15
（t,1H）;7.36（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:492（MH）+;514（Na塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： ３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載
の方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−
ニトロ安息香酸の代わりに３−ヒドロキシ−２−ニトロ
安息香酸を用いて、アリル３−アリルオキシ−２−ニト
ロベンゾエートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.66（dt,2H）;4.79（dt,2H）;5.28−
5.44（m,4H）;5.87−6.08（m,1H）;7.24（dd,2H）;7.51
（t,1H）;7.62（dd,1H）． Ms（CI）:264（MH）+;281（Ｍ＋NH4）+. 前記のニトロ化合物を、使用した溶剤がエタノールで
あること以外、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエ
ートの還元に関する例６に記載の方法により還元して、
アリル３−アリルオキシ−２−アミノベンゾエートが得
られた。
NMR（CDCl3）：δ4.57（dt,2H）;4.78（dt,2H）;5.24−
5.44（m,4H）;5.90−6.15（ｍ 重なったbr,2H）;6.54
（t,1H）;6.85（dd,1H）;7.52（dd,1H）． Ms（CI）;234（MH）+. 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ−カルボニ
ル−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、３−アリ
ルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記アミ
ンを用いて、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−（２−アリルオキシ−６−アリルオキシカルボニ
ルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオア
セテートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.31（ｓ 重なったbr m,4H）;2.72
（br,1H）;3.40（br t,1H）;3.98（５重線,1H）;4.22
（br t,1H）;4.53（br,1H）;4.57−4.68（br m,4H）;4.
76（m,2H）;5.21（br,2H）;5.22−5.45（m,4H）;5.85
（br,1H）;5.92−6.13（m,2H）;7.07（dd,1H）;7.17
（t,1H）;7.46（dd,1H）;8.95（br d,1H）． Ms（＋ve FAB）:489（MH）+;511（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチ
オールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバ
ペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、アリ
ル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−カルバ
ペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1
R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（２−アリルオキシ−６−アリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.25（d,3H）;1.35（d,3H）;2.31（b
r,1H）;2.75（br,1H）;3.24（dd,1H）;3.33（t,1H）;3.
44（t,1H）;3.66（５重線,1H）;4.10−4.20（m,3H）;4.
50（t,1H）;4.56−4.78（m,8H）;5.14−5.45（m,8H）;
5.78−6.13（m,4H）;7.08（dd,1H）;7.18（t,1H）;7.48
（dd,1H）;8.93（br s,1H）． Ms（＋ve FAB）:696（MH）+,718（Ｍ＋Na）+. 例10 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−クロロフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６に
記載した方法を用いて製造した。
NMR δ1.21（d,6H）;2.05（m,1H）;2.98（５重線,1H）;
3.17（dd,1H）;3.27（dd,1H）;3.42（５重線,1H）;3.75
（dd,1H）;3.95（t,1H）;4.04（５重線,1H）;4.23（dd,
1H）;4.48（t,1H）;7.39（t,1H）;7.69（dd,1H）;7.83
（dd,1H）． Ms（＋ve FAB）:510/512（MH）+;532/534（MH）+,（Na
塩）+;554/556（Na2塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： ３−クロロ−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載した
方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−ニ
トロ安息香酸の代わりに３−クロロ−２−ニトロ安息香
酸を用いて、アリル３−クロロ−２−ニトロベンゾエー
トが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.81（dt,2H）;5.29−5.45（m,2H）;
5.87−6.07（m,1H）;7.52（t,2H）;7.71（dd,1H）;8.00
（dd,1H）： Ms（CI）:259/261（Ｍ＋NH4）+. 前記ニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以
外、アルリ２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元
に関する例６に記載の方法により還元した。
NMR（CDCl3）：δ4.80（dt,2H）;5.26−5.44（m,2H）;
5.95−6.11（m,1H）;6.25（br,2H）;6.61（t,1H）;7.40
（dd,1H）;7.86（dd,1H）． 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて（2S,4S）
−４−アセチルチオ−１−アルリオキシカルボニル−２
−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−アリ
ルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記のア
ミンを用いて、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（２−アリルオキシカルボニル−６−クロロフ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.32（s,3H）;2.38（br,1H）;2.72（b
r,1H）;3.43（dd,1H）;3.99（５重線,1H）;4.22（dd,1
H）;4.56（br t,1H）;4.66（m,2H）4.78（dt,2H）;5.17
−5.44（m,4H）;5.87（br,1H）;5.91−6.11（m,1H）;7.
26（t,1H）;7.59（dd,1H）;7.82（dd,1H）;9.25（br,1
H）． Ms（＋ve FAB）:467/469（MH）+;489/491（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを、脱アセチル化して相当するチ
オールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバ
ペネムの製造に関する例１に記載した方法に用いて、ア
リル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバ
ペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1
R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−６−ク
ロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）;1.33（d,3H）;2.32（b
r,1H）;2.72（br,1H）;3.23（dd,1H）；（５重線,1H）;
3.45（t,1H）;3.69（dd,1H）;4.12−4.26（重なったm,3
H）;4.53（t,1H）;4.58−4.79（m,6H）;5.16−5.43（m,
6H）;5.81−6.17（m,3H）;7.21（t,1H）;7.57（dd,1
H）;7.82（br d,1H）;9.17（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:674/676（MH）+;696/698（Ｍ＋Na）+. 例11 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩を、例６に記載の方法を用いて、相当するアリル保
護された化合物から製造した。
NMR δ1.24（d,3H）;1.25（d,3H）;2.21,2.28（ｓによ
り重なったm,4H）;3.10（５重線,1H）;3.20（dd,1H）;
3.34−3.48（重なったm,2H）;3.91（dd,1H）;4.03−4.1
7（重なったm,2H）;4.27（dd,1H）;4.72（t,1H）;7.32
（t,1H）;7.50（br d,1H）;7.79（dd,1H）． Ms（＋ve FAB）:490（MH）+;512（MH）+,（Na塩）+;534
（Na2塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： ３−メチル−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載の方
法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−ニト
ロ安息香酸の代わりに３−メチル−２−ニトロ安息香酸
を用いて、アリル３−メチル−２−ニトロベンゾエート
が得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.36（s,3H）;4.79（dt,2H）;5.27−
5.45（m,2H）;5.88−6.07（m,1H）;7.45（t,2H）;7.51
（dd,1H）;7.87（dd,1H）． 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロ
ベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法により還
元して、アリル２−アミノ−６−メチルベンゾエートが
得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.17（s,3H）;4.79（dt,2H）;5.22−
5.45（m,2H）;5.88−6.13（m,1H）;6.59（t,1H）;7.19
（dd,1H）;7.82（dd,1H）． 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて、（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−
アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記
アミンを用いて（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（２−アリルオキシカルボニル−６−メチルフ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.29,2.31（2s 重なったm,7H）;2.78
（br,1H）;3.51（dd,1H）;4.02（５重線,1H）;4.23（br
m,1H）;4.54（br t,1H）;4.65（br d,2H）4.78（dt,2
H）;5.23（br m,2H）;5.26−5.45（m,2H）;5.88（br,1
H）;5.92−6.12（m,1H）;7.20（t,1H）;7.43（d,1H）;
7.82（d,1H）;9.66（br s,1H）． Ms（＋ve FAB）:447（MH）+;469（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを、脱アセチル化して相当するチ
オールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバ
ペネムの製造に関して例１に記載したのと同様の方法を
用いて、アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオ
キシカルバペネム−３−カルボキシレートと縮合して、
アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリル
オキシカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル
−６−メチルフェニル−カルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.25（d,3H）;1.33（d,3H）;2.26（ｓ
重なったbr m,4H）;2.79（br,1H）;3.23（dd,1H）;3.
32（５重線,1H）;3.54（dd,1H）;3.68（br,1H）;4.21
（dd 重なったm,3H）;4.52（t,1H）;4.58−4.79（m,6
H）;5.15−5.43（m,6H）;5.83−6.07（m,3H）;7.17（t,
1H）;7.42（d,1H）;7.82（d,1H）;9.68（br s,1H）． Ms（＋ve FAB）:654（MH）+;676（Ｍ＋Na）+. 例12 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム
塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６に記
載の方法を用いて製造した。
NMR δ1.06（d,6H）;1.87（m,部分的に不明瞭,1H）;2.7
2（dt,1H）;2.88（dd,1H）;3.12（dd,1H）;3.30（５重
線,1H）;3.55（dd,1H）;3.72（５重線,1H）;3.90（５重
線,1H）;4.08（dd,1H）;4.19（t,1H）;7.02（dd,1H）;
7.92（d,1H）;8.49（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:532/534（MH）+,（Na塩）+;554/556（N
a2塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： ４−クロロ−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載の方
法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−ニト
ロ安息香酸の代わりに４−クロロ−２−ニトロ安息香酸
を用いて、アリル−４−クロロ−２−ニトロ安息香酸が
得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.82（dt,2H）;5.30−5.43（m,2H）;
5.89−6.06（m,1H）;7.64（dd,1H）;7.76（d,1H）;7.86
（d,1H）． 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロ
ベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法により還
元して、アリル２−アミノ−４−クロロベンゾエートが
得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.77（dt,2H）;5.24−5.44（m,2H）;
5.60（br,2H）;5.92−6.12（m,1H）;6.60（dd,1H）;6.6
6（d,1H）;7.81（d,1H）． 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−
アリルオキシ−４−アミノ−ベンゾエートの代わりに前
記のアミンを使用して、（2S,4S）−１−アリルオキシ
カルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−
クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オアセテートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.23（m,1H）;2.29（s,3H）;2.79（b
r,1H）;3.52（dd,1H）;4.04（５重線,1H）;4.18（br m,
1H）;4.46−4.69（br m,3H）;4.80（d,2H）;5.20（br,2
H）;5.34−5.45（m,2H）;5.83（br,1H）;5.91−6.11
（m,1H）;7.08（dd,1H）;8.00（d,1H）;8.83（br s,1
H）;11.67（s,1H）． Ms（＋ve FAB）:467/469（MH）+;489/491（Ｍ＋Na）＋ 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチ
オールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバ
ペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、アリ
ル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ−カルバ
ペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1
R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−ク
ロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）;1.35（d,3H）;2.28（５
重線,1H）;2.79（br,1H）;3.24（dd,1H）;3.29（５重
線,1H）;3.59（dd,1H）;3.78（br,1H）;4.05−4.19（br
＋ 重なったm,3H）;4.50−4.85（m,7H）;5.05−5.41
（m,6H）;5.70−6.08（m,3H）;7.08（dd,1H）;7.99（d,
1H）;8.82（d,1H）;11.73（br s,1H）． Ms（＋ve FAB）:674/676（MH）+;696/698（Ｍ＋Na）+. 例13 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,4−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸を、相当するアリル保護
された化合物から、例１に記載の方法を用いて製造し
た。
NMR δ1.31（d,6H）;1.97（m,部分的に不明瞭,1H）;2.9
1（重なったm,2H）;3.36（dd,1H）,3.58（５重線,1H）;
3.74（dd,1H）;3.86（５重線,1H）;4.11（５重線,1H）;
4.32（dd 重なったm,2H）;8.19（dd,1H）;8.73（d,1
H）;8.81（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:520（MH）+. 出発物質を次のようにして製造した： ３−カルボキシ−４−ニトロ安息香酸を、例１に記載
の方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−
ニトロ安息香酸の代わりに３−カルボキシ−４−ニトロ
安息香酸を用い、かつ反応を95℃で１時間実施して、ア
リル３−アリルオキシカルボニル−４−ニトロベンゾエ
ートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.86（m,4H）;5.30−5.48（m,4H）;5.
79−6.14（m,2H）;7.93（d,2H）;8.31（dd,1H）;8.46
（d,1H）． 前記のニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること
以外、アリル−２−メチル−６−ニトロベンゾエートの
還元に関する例６に記載の方法により還元して、アリル
３−アリルオキシカルボニル−４−アミノベンゾエート
が得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.79（m,4H）;5.22−5.46（m,4H）;5.
90（br,1H）;5.94−6.14（m,1H）;6.64（d,1H）;7.93
（dd,1H）;8.65（d,1H）． 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−
アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記
アミンを用いて、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（2,4−ジアリルオキシカルボニルフェニル
カルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが
得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.20,2.21（ｓ 重なった,4H）;2.74
（br,1H）;3.47（dd,1H）;3.97（５重線,1H）;4.12（d
d,1H）;4.40−4.62（br,m,3H）;4.76（d,4H）;5.14（b
r,2H）;5.22−5.40（m,4H）;5.80（br,1H）;5.89−6.07
（m,2H）;8.15（dd,1H）;8.71（d,1H）;8.76（d,1H）;1
1.77（s,1H）． 前記チオアセテートを、脱アセチル化して、相当する
チオールにし、これを更に精製せずに、保護されたカル
バペネムの製造に関する例１に記載した方法を用いて、
アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル
（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシ
カルボニル−２−（2,4−ジアリルオキシカルボニルフ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム
−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）;1.35（d,3H）;2.29（５
重線,1H）;2.81（br,1H）;3.25（dd,1H）;3.30（t,1
H）;3.59（dd,1H）;3.80（br,1H）;4.25（dd 重なった
m,3H）;4.60（m,5H）;4.82（m,4H）;5.00−5.48（m,8
H）;5.70−6.12（m,4H）;8.21（dd,1H）;8.78（d,1H）;
8.82（d,1H）;11.92（s,1H）． Ms（＋ve FAB）:724（MH）+;746（Ｍ＋Na）+. 例14 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,6−ジ
カルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸を、相当するアリル保護
された化合物から、例１に記載の方法を用いて製造し
た。
NMR δ1.31（d,6H）;1.92（m,部分的に不明瞭,1H）;2.9
1（重なったm,2H）;3.37（dd,1H）;3.59（５重線,1H）;
3.71−3.91（重なったm,2H）;4.12（５重線,1H）;4.29,
4.33（dd 重なったt,2H）;7.43（t,1H）;8.08（d,2
H）． Ms（＋ve FAB）:520（MH）+. 出発物質を次のようにして製造した： ３−カルボキシ−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載
した方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４
−ニトロ安息香酸の代わりに３−カルボキシ−２−ニト
ロ安息香酸を用い、かつ反応を95℃で1.5時間実施し
て、アリル３−アリルオキシカルボニル−２−ニトロベ
ンゾエートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.81（m,4H）;5.29−5.44（m,4H）;5.
87−6.07（m,2H）;7.65（t,1H）;8.20（d,2H）． 前記ニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以
外、例６に記載した方法により還元して、アリル３−ア
リルオキシカルボニル−２−アミノベンゾエートが得ら
れた。
NMR（CDCl3）：δ4.78（dt,4H）;5.25−5.45（m,4H）;
5.93−6.13（m,2H）;6.56（t,1H）;8.05（br,2H）;8.13
（d,2H）． 前記のアミンを、例１に記載した方法を用いて（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−
アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記
のアミンを用い、かつジクロロメタン中のジエチルエー
テル（０〜20％）の勾配を用いる中圧クロマトグラフィ
ーにより精製して、（2S,4S）−１−アリルオキシカル
ボニル−２−（2,6−ジアリルオキシカルボニルフェニ
ルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオアセテー
トが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.18,2.23（ｓ 重なったm,4H）;2.68
（br,1H）;3.41（dd,1H）;3.92（５重線,1H）;4.16（d
d,1H）;4.39（br,1H）;4.53（br,2H）;4.72（dt,4H）;
5.11（br,2H）;5.20−5.40（m,4H）;5.77（br,1H）;5.8
9−6.04（m,2H）;7.19（t,1H）;7.99（d,2H）;11.05
（s,1H）． 前記のチオアセテートを脱アセチル化して、相当する
チオールにし、これを更に精製せずに、保護されたカル
バペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、ア
リル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバ
ペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1
R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（2,6−ジアリルオキシカルボニルフェ
ニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム
−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）;1.35（d,3H）;2.27（d
t,1H）;2.74（５重線,1H）;3.24（dd,1H）;3.30（t,1
H）;3.55（dd,1H）;3.70（br ５重線,1H）;4.12−4.30
（重なったm,3H）;4.47（t,1H）;4.55−4.75（m,4H）;
4.78（d,4H）;5.05−5.44（m,8H）;5.70−6.12（m,4
H）;7.27（t,1H）;8.07（d,2H）;11.19（s,1H）． Ms（＋ve FAB）:724（MH）+;764（Ｍ＋Na）+. 例15 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−６−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリ
ウム塩を、例６に記載の方法を用いて、相当するアリル
保護された化合物から製造した。
NMR δ1.18（d,6H）;1.82（m,部分的に不明瞭,1H）;2.7
4（dt,1H）;2.86（dd,1H）;3.22（dd,1H）;3.41（５重
線,1H）;3.56−3.75（重なったm,2H）;3.84（s,3H）;3.
99（５重線,1H）;4.17,4.19（ｔ 重なったdd,2H）;7.2
3（dd,1H）;7.29（t,1H）;7.35（dd,1H）． Ms（＋ve FAB）:528（MH）+,（Na塩）+;550（Na2塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： ３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載の
方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−ニ
トロ安息香酸の代わりに３−メトキシ−２−ニトロ安息
香酸を使用して、アリル３−メトキシ−２−ニトロベン
ゾエートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ3.93（s,3H）;4.79（dt,2H）;5.27−
5.43（m,2H）;5.87−6.07（m,1H）;7.25（dd,1H）;7.49
（t,1H）;7.62（dd,1H）． Ms（CI）:255（Ｍ＋NH4）+. 前記ニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以
外、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元
に関する例６に記載の方法により還元して、アリル２−
アミノ−３−メトキシベンゾエートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ3.86（s,3H）;4.78（dt,2H）;5.24−
5.43（m,2H）;5.60（br,2H）;5.96−6.11（m,1H）;6.57
（t,1H）;6.85（dd,1H）;7.52（dd,1H）． Ms（CI）:208（MH）+. 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて（2S,4S）
−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２
−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−アリ
ルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記アミ
ンを用いて、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−（２−アリルオキシカルボニル−６−メトキシフ
ェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテ
ートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.32,2.37（ｓ 重なったm,4H）;2.71
（br,1H）;3.40（dd,1H）;3.87（s,3H）;3.98（５重線,
1H）;4.22（dd,1H）;4.52（br t,1H）;4.64（d,2H）;4.
77（dm,2H）;5.22（br,2H）;5.24−5.43（m,2H）;5.87
（br,1H）;5.94−6.13（m,1H）;7.08（dd,1H）;7.20
（t,1H）;7.46（dd,1H）;8.90（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:463（MH）+;485（Ｍ＋Na）+. 前記のチオアセテートを、脱アセチル化して、相当す
るチオールにし、これを更に精製せずに、保護されたカ
ルバペネムの精製に関する例１に記載の方法を用いて、
アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル
（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシ
カルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−６−
メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.26（d,3H）;1.36（d,3H）;2.32（b
r,1H）;2.77（br,1H）;3.23（dd,1H）;3.34（t,1H）;3.
45（t,1H）;3.65（dd,1H）;3.87（s,3H）;4.23（dd 重
なったm,3H）;4.51（br t,1H）;4.60−4.80（m,6H）;5.
17−5.46（m,6H）;5.80−6.09（m,3H）;7.09（d,1H）;
7.21（t,1H）;7.47（d,1H）;8.85（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:670（MH）+;692（Ｍ＋Na）+. 例16 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、二ナトリウム塩を、相当するアリル保護された化合
物から、例６記載の方法を用いて製造した。
NMR δ1.17（d,6H）;1.82（m,部分的に不明瞭,1H）;2.6
8−2.87（重なったm,2H）;3.21（dd,1H）;3.32−3.65
（重なった m,3H）;3.88（５重線,1H）;4.12−4.23
（重なったm,2H）;7.37（dd,1H）;8.19（d,1H）;8.93
（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:566（MH）+,（Na塩）+;588（Na2塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： ２−ニトロ−４−トリフルオロメチル安息香酸を、例
１に記載の方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキ
シ−４−ニトロ安息香酸の代わりに２−ニトロ−４−ト
リフルオロメチル安息香酸を用いて、アリル２−ニトロ
−４−トリフルオロメチルベンゾエートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.86（dt,2H）;5.31−5.46（m,2H）;
5.89−6.09（m,1H）;7.89（d,1H）;7.96（dd,1H）;8.21
（d,1H）． Ms（EI）:275M+. 前記ニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以
外、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元
に関する例６記載の方法により還元して、アリル２−ア
ミノ−４−トリフルオロメチルベンゾエートが得られ
た。
NMR（CDCl3）：δ4.80（dt,2H）;5.27−5.45（m,2H）;
5.60（br,2H）;5.95−6.11（m,1H）;6.84（dd,1H）;6.9
0（br s,1H）;8.00（d,1H）． Ms（CI）:245（MH）+. 前記のアミンを、例１記載の方法を用いて（2S,4S）
−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２
−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−アリ
ルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記アミ
ンを用いて、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−トリフルオ
ロメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオアセテートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.27,2.29（ｓ 重なったm,4H）;2.80
（br,1H）;3.53（dd,1H）;4.05（５重線,1H）;4.21（d
d,1H）;4.53（br t,1H）;4.62（br,2H）;4.85（d,2H）;
5.21（br,2H）;5.31−5.47（m,2H）;5.89（br,1H）;5.9
5−6.11（m,1H）;7.36（d,1H）;8.19（d,1H）;9.10（d,
1H）;11.67（s,1H）． Ms（＋ve FAB）:501（MH）+;523（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチ
オールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバ
ペネムの精製に関する例１に記載の方法を用いて、アリ
ル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペ
ネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1R,5
S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−トリフ
ルオロメチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.23（d,3H）;1.36（d,3H）;2.30（５
重線,1H）;2.79（br,1H）;3.24（dd,1H）;3.29（t,1
H）;3.60（dd,1H）;3.79（m,1H）;4.18−4.31（重なっ
たm,3H）;4.60（m,6H）;4.82（t,1H）;5.08−5.48（m,6
H）;5.76−6.10（m,3H）;7.36（d,1H）;8.18（d 1H）;
9.10（d,1H）;11.78（s,1H）． Ms（＋ve FAB）:708（MH）+;730（Ｍ＋Na）+. 例17 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（６−カル
ボキシ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチカルバペネム−３−カルボン
酸、二ナトリウム塩を、相当するアリル保護された化合
物から、例６記載の方法を用いて製造した。
NMR δ1.18（d,6H）;1.77（m,1H）;2.23（s,3H）;2.67
−2.85（重なったm,2H）;3.22（dd,1H）;3.34−3.68
（重なったm,3H）;3.98（５重線,1H）;4.15−4.22（重
なったm,2H）;7.07（d,1H）;7.41（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:528（MH）+,（Na塩）+;550（Na2塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： ３−ヒドロキシ−４−メチル−２−ニトロ安息香酸
を、例１に記載の方法を用いてアリル化したが、３−ヒ
ドロキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに３−ヒドロキ
シ−４−メチル−２−ニトロ安息香酸を用いて、アリル
−３−アリルオキシ−４−メチル−２−ニトロベンゾエ
ートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.40（s,3H）;4.46（dt,2H）;4.78（d
t,2H）;5.25−5.44（m,4H）;5.87−6.12（m,2H）;7.36
（d,1H）;7.72（d,1H）． Ms（EI）:277M+. 前記ニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以
外、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元
に関する例６に記載の方法により還元して、アリル−３
−アリルオキシ−２−アミノ−４−メチルベンゾエート
が得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.27（s,3H）;4.33（dt,2H）;4.77（d
t,2H）;5.24−5.48（m,4H）;5.88−6.19（ｍ＋br,4H）;
6.44（d,1H）;7.58（d,1H）． Ms（CI）:247（MH）+. 前記のアミンを、例１に記載の方法を用いて（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−
アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記
アミンを用いて、（2S,4S）−アリルオキシカルボニル
−２−（２−アリルオキシ−６−アリルオキシカルボニ
ル−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオアセテートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.31,2.35,2.49（2s 重なったm,7
H）;2.67（br,1H）;3.39（dd,1H）;3.97（５重線,1H）;
4.21（br t,1H）;4.35（d,2H）;4.55（t,1H）;4.63（d,
2H）4.76（dt,2H）;5.18−5.42（m,6H）;5.88（br,1
H）;5.93−6.12（m,2H）;7.07（d,1H）;7.56（d,1H）;
9.11（s,1H）． Ms（＋ve FAB）:503（MH）+;524（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチ
オールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバ
ペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、アリ
ル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペ
ネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1R,5
S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−アリルオキシ−６−アリルオキシカル
ボニル−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られ
た。
NMR（CDCl3）：δ1.25（d,3H）;1.36（d,3H）;2.34（ｓ
重なったbr m,4H）;2.72（br,1H）;3.24（dd,1H）;3.
32（５重線,1H）;3.46（dd,1H）;3.67（５重線,1H）;4.
11−4.29（重なったm,3H）;4.32（d,2H）;4.53（t,1
H）;4.60−4.78（m,6H）;5.17−5.45（m,8H）;5.85−6.
10（m,4H）;7.07（d,1H）;7.58（d,1H）;9.13（br s,1
H）． Ms（＋ve FAB）:710（MH）+;732（Ｍ＋Na）+. 例18 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カル
ボキシ−３−クロロ−２−ヒドロキシフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、二ナトリウム塩を、相当するアリル保護された化合
物から、例６に記載の方法を用いて製造したが、DMSO/T
HF溶液を触媒の溶解のためにゆるやかに加温した。
NMR δ1.12（d,3H）;1.15（d,3H）;1.74（m,1H）;2.65
（m,2H）;3.18（dd,1H）;3.32−3.66（重なったm,3H）;
3.95（５重線,1H）;4.02（t,1H）;4.13（dd,1H）;7.58
（d,1H）;8.60（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:570/572（MH）+. 出発物質を次のようにして製造した： ３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸 硫酸（83％、20ml）を氷浴中で冷却し、かつ３−クロ
ロ−４−ヒドロキシ安息香酸（4g、22mM）を撹拌導入し
た。10分後に、硝酸（70％,1.43ml、22mM）を注入し、
かつ混合物を０℃で２時間撹拌した。氷上へ注入後に、
固体を濾別し、かつ水性エタノールから再結晶させて、
標題化合物が黄色結晶として得られた（2.1g、44％）。
NMR（DMSO−d6）：δ8.17（d,1H）;8.35（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:217/219（MH）-. アリル４−アリルオキシ−３−クロロ−５−ニトロベン
ゾエート ３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸
（2.5g、11.5mM）をDMF（30ml）中に溶かし、かつ無水K
2CO3（6.36g、41.3mM）を撹拌しながら加えた。臭化ア
リル（2.92ml、33.7mM）を注入し、かつ混合物を18時
間、室温で撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、残分を
水で処理し、pHを5.5に調節し、かつ生成物を酢酸エチ
ル中に抽出した。集めた抽出物を、水性NaH2PO4、水、
ブラインで洗浄し、かつMgSO4上で乾燥させた。蒸発後
の残分を、シリカ上で、石油/EtOAc（10:1）の混合物を
用いて溶離するクロマトグラフィーにかけて、アリル３
−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸塩と僅
少量の所望のアリル４−アリルオキシ−３−クロロ−５
−ニトロベンゾエートとの混合物が得られた。この混合
物（1.95g、約7.6mM）をアセトン（15ml）中に溶かし、
かつ無水K2CO3（1.57g、11.4mM）及び臭化アリル（1m
l、11.6mM）を加えた。混合物を２日間還流させ、冷却
し、水中に注ぎ、かつジクロロメタンで３回抽出した。
集めた抽出物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水及
びブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。蒸
発により、標題化合物が油状物として得られた（1.88
g、80％）。
NMR（CDCl3）：δ4.74（dt,2H）;4.85（dt,2H）;5.31−
5.48（m,4H）;5.93−6.20（m,2H）;8.30（d,1H）;8.36
（d,1H）． Ms（CI）297/299M+. アリル４−アリルオキシ−５−アミノ−３−クロロベン
ゾエート 塩化第１スズ２水和物（7.13g、31.6mM）を、エタノ
ール（10ml）中でアルゴンブランケット下に還流加熱し
て、溶液が得られた。熱を除去し、かつエタノール中の
前記のニトロ化合物（1.88g、6.3mM）を注入した。次い
で、還流を３時間続け、混合物を冷却し、かつ溶剤を除
去した。残分を酢酸エチル中に溶かし、かつ880アンモ
ニアで塩基性になるまで処理した。有機相を沈殿したス
ズ塩からデカンテーションし、かつスラリーを更なる溶
剤を用いて同様に再抽出した。次いで、集めた有機相
を、希釈したアンモニア、水及びブラインを用いて洗浄
し、かつMgSO4上で乾燥させた。蒸発により、アリル４
−アリルオキシ−５−アミノ−３−クロロベンゾエート
が油状物として得られた（1.34g、80％）。
NMR（CDCl3）：δ4.02（br,2H）;4.55（dt,2H）;4.79
（dt,2H）;5.25−5.47（m,4H）;5.92−6.23（m,2H）;7.
33（d,1H）;7.46（d,1H）． Ms（CI）:268/270（MH）+. 側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテートの製造 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて（2S,4S）
−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２
−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−アリ
ルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記アミ
ンを用いて、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−（２−アリルオキシ−５−アリルオキシカルボニ
ル−３−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオアセテートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.31（s,3H）;2.55（br,1H）;2.63（b
r,1H）;3.39（dd,1H）;4.02（５重線,1H）;4.15（dd,1
H）;4.55（m,部分的に不明瞭,1H）;4.59−4,65（m,4
H）;4.81（dt,2H）;5.21−5.47（m,6H）;5.83−6.18
（m,3H）;7.83（d,1H）;8.97（d,1H）;9.10（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:523/525（MH）+;545/547（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを脱アセチル化して相当するチオ
ールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバペ
ネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、アリル
（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネ
ム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1R,5S,
6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（２−アリルオキシ−５−アリルオキシカルボ
ニル−３−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られ
た。
NMR（CDCl3）：δ1.27（d,3H）;1.36（d,3H）;2.62（b
r,2H）;3.23（dd 重なったm,2H）;3.43（dd,1H）;3.87
（t,1H）;4.07（m,1H）;4.20−4.29（dd 重なった ５
重線,2H）;4.51−4.72（m,7H）;4.80（dt,2H）;5.18−
5.45（m,8H）;5.82−6.10（m,4H）;7.83（d,1H）;8.99
（d,1H）;9.10（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:730/732（MH）+;752/754（Ｍ＋Na）+. 例19 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−メトキシフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリ
ウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６
記載の方法を用いて製造した。
NMR δ1.16（d,6H）;1.79（m,1H）;2.70（m,1H）;3.21
（dd,1H）;3.43（５重線,1H）;3.50−3.68（重なったm,
3H）;3.81（s,3H）;3.95−4.08（m,2H）;4.19（dd,1
H）;6.69（dd,1H）;7.96（d,1H）;8.29（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:528（MH）+,（Na塩）+;550（MH）+,（N
a2塩）+. 出発物質を次のように製造した： ４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載し
た方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−
ニトロ安息香酸の代わりに４−メトキシ−２−ニトロ安
息香酸を用いて、アリル４−メトキシ−２−ニトロベン
ゾエートが得られた。
NMR（DMSO−d6）：δ3.91（s,3H）;4.75（dt,2H）;5.24
−5.42（m,2H）;5.87−6.07（m,1H）;7.32（dd,1H）;7.
56（d,1H）7.90（d,1H）． Ms（CI）:238（MH）+;255（Ｍ＋NH4）+. 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロ
ベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法により還
元して、アリル２−アミノ−４−メトキシベンゾエート
が得られた。
NMR（DMSO−d6）：δ3.72（s,3H）;4.70（dt,2H）;5.21
−5.39（m,2H）;5.91−6.10（m,1H）;6.14（dd,1H）;6.
28（d,1H）;7.66（d,1H）． Ms（CI）:208（MH）+. 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−
アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記
のアミンを用い、かつジクロロメタン／ジエチルエーテ
ル（100:0〜80:20）の勾配を用いるクロマトグラフィー
により精製して、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−メトキ
シフェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオ
アセテートが得られた。
NMR δ2.11（m,1H）;2.27（s,3H）;2.83（５重線,1H）;
3.45（br,1H）;3.85（s,3H）;4.03（t,1H）;4.13（dd,1
H）;4.42−4.63（br m,3H）;4.79（d,2H）;4.95−5.44
（br＋m,4H）;5.70−6.13（br＋m,2H）;6.75（dd,1H）;
8.02（d,1H）;8.27（br s,1H）． Ms（＋ve FAB）:463（MH）+;485（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチ
オールにし、これを、更に精製せずに、保護されたカル
バペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いてい
て、アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシ
カルバペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリ
ル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキ
シカルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−５
−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR δ1.17（d,6H）;2.08（br m,1H）;2.36（br m,1
H）;3.26（dd,1H）;3.39−3.57（m,2H）;3.85（s,3H）;
3.96−4.06（m,2H）;4.13（dd,1H）;4.27（dd,1H）;4.3
8−4.81（重なった m,7H）;4.95−5.42（重なった m,
6H）;5.68−6.09（m,3H）;6.76（dd,1H）;7.99（d,1
H）;8.27（br s,1H）． Ms（＋ve FAB）:670（MH）+;692（Ｍ＋Na）+. 例20 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−ヒドロキシフェニルカルボモイル）−ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナ
トリウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、
例６記載の方法を用いて製造した。
NMR δ1.17（d,6H）;1.81（m,1H）;2.56−2.83（重なっ
た m,2H）;3.21（dd,1H）;3.41（５重線,1H）;3.56（d
d,1H）;3.70（t,1H）;3.98（５重線,1H）;4.10（t,1
H）;4.17（dd,1H）;6.92（dd,1H）;7.43（d,1H）;8.37
（d,1H）． 出発物質を次のようにして製造した： ５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載
の方法の用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−
ニトロ安息香酸の代わりに５−ヒドロキシ−２−ニトロ
安息香酸を用いて、アリル５−アリルオキシ−２−ニト
ロ安息香酸塩が得られた。
NMR（DMSO−d6）：δ4.78（t,4H）;5.27−5.48（m,4
H）;5.91−6.13（m,2H）;7.29（m,2H）;8.13（d,1H）． Ms（CI）:264（MH）+;281（Ｍ＋NH4）+. 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロ
ベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法により還
元して、アリル５−アリルオキシ−２−アミノベンゾエ
ートが得られた。
NMR（DMSO−d6）：δ4.45（dt,2H）；（4.76（dt,2H）;
5.18−5.43（m,4H）;5.92−6.12（m,2H）;6.31（br s,2
H）;6.77（d,1H）;7.03（dd,1H）;7.24（d,1H）． Ms（CI）:233（MH）+. 前記のアミンを、例１に記載の方法を用いて（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−
アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記
のアミンを用い、かつジクロロメタン／ジエチルエーテ
ル（100:0〜90:10）の勾配を用いるクロマトグラフィー
により精製して、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（４−アリルオキシ−２−アリルオキシカル
ボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オアセテートが得られた。
MNM（DMSO−d6）：δ2.02（m,1H）;2.29（s,3H）;2.79
（５重線,1H）;3.97−4.12（重なったm,2H）;4.35−4.6
5（重なったm,5H）;4.81（dt,2H）;4.95−5.47（m,6
H）;5.65−5.90（br,1H）;5.94−6.15（m,2H）;7.28（d
d,1H）;7.48（d,1H）;8.26（br,1H）;10.85（br d,1
H）． Ms（＋ve FAB）:489（MH）+;511（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを、脱アセチル化し、相当するチ
オールにし、これを更に精製せずに、保護されたカルバ
ペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、アリ
ル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペ
ネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1R,5
S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（４−アリルオキシ−２−アリルオキシカル
ボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR δ1.17（2xd,6H）;2.07（m,1H）;2.84（m,1H）;3.2
4（dd,1H）;3.48（重なったm,2H）;4.01（重なったm,2
H）;4.13（dd,1H）;4.27（dd,1H）;4.42−4.82（m,9
H）;4.98−5.46（m,8H）;5.70−5.85（m,1H）;5.95−6.
12（m,3H）;7.26（dd,1H）;7.50（d,1H）;8.46（br,1
H）． Ms（＋ve FAB）:696（MH）+;718（Ｍ＋Na）+. 例21 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−4,5−ジメトキシフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナ
トリウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、
例６に記載の方法を用いて製造した。
NMR δ1.15（d,3H）;1.18（d,3H）;1.78（m,1H）;2.69
（m,1H）;3.19（dd,1H）;3.40（５重線,1H）;3.45−3.6
3（重なったm,3H）;3.76（s,3H）;3.81（s,3H）;3.97
（quintet overlapping m,2H）;4.05（dd,1H）;7.50
（s,1H）;8.38（s,1H）． Ms（＋ve FAB）:534（Ｍ−Ｈ）-. 出発物質を次のようにして製造した： 4,5−ジメトキシ−２−ニトロ安息香酸を、例１記載
の方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−
ニトロ安息香酸の代わりに4,5−ジメトキシ−２−ニト
ロ安息香酸を用いて、アリル4,5−ジメトキシ−２−ニ
トロベンゾエートが得られた。
NMR（DMSO−d6）：δ3.91（s,3H）;3.92（s,3H）;4.77
（dt,2H）;5.25−5.43（m,2H）;5.88−6.07（m,1H）;7.
31（s,1H）;7.63（s,1H）． Ms（CI）:268（MH）+;285（Ｍ＋NH4）+. 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロ
ベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法により還
元して、アリル２−アミノ−4,5−ジメトキシベンゾエ
ートが得られた。
NMR（DMSO−d6）：δ3.83（s,3H）;3.87（s,3H）;4.78
（dt,2H）;5.24−5.43（m,2H）;5.50（br,1H）;5.95−
6.14（m,1H）;6.21（s,1H）;7.35（s,1H）． Ms（CI）:238（MH）+. 前記のアミンを、例１記載の方法を用いて、（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−
アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記
アミンを用い、かつヘキサン：酢酸エチル2:1〜2:3の勾
配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、（2S,4
S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリル
オキシカルボニル−4,5−ジメトキシフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得られ
た。
NMR δ2.24（m,1H）;2.29（s,3H）;2.81（br,1H）;3.52
（dd,1H）;3.89（s,3H）;3.97（s,3H）;4.06（５重線,1
H）;4.21（m,1H）;4.45−4.70（br m,3H）;4.80（d,2
H）;5.05−5.46（br＋m,4H）;5.70−6.14（br＋m,2H）;
7.50（s,1H）;8.48（s,1H）;11.69（s,1H）． Ms（＋ve FAB）:493（MH）+;515（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを、脱アセチル化して、相当する
チオールにし、これを、更に精製せずに、保護されたカ
ルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、
アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル
（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシ
カルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−4,5
−ジメトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−
イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチ
ルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.25（d,3H）;1.36（d,3H）;2.26（m,
1H）;2.81（br,1H）;3.25（dd,1H）;3.32（m,1H）;3.57
（dd,1H）;3.75（br,1H）;3.89（s,3H）;3.97（s,3H）;
4.23（dd 重なったm,3H）;4.54（t,1H）;4.56−4.69
（m,4H）;4.78（m,2H）;5.17−5.45（ｍ 重なったbr,6
H）;5.70−6.13（m,3H）;7.48（s,1H）;8.46（s,1H）;1
1.74（s,1H）． Ms（＋ve FAB）:700（MH）+;722（Ｍ＋Na）+. 例22 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリ
ウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６
に記載した方法を用いて製造したが、生成物の精製のた
めにジエチルエーテルを必要とした。
NMR δ1.17（d,3H）;1.19（d,3H）;1.84（m,部分的に不
明瞭,1H）;2.78（m,1H）;2.90（dd,1H）;3.21（dd,1
H）;3.42（５重線,1H）;3.58（dd,1H）;3.75（５重線,1
H）;4.00（５重線,1H）;4.17（m,2H）;7.22（６重線,1
H）;7.71（dd,1H）;8.55（dd,1H）． Ms（＋ve FAB）:516（MH）+,（Na塩）+;538（Na2塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： ５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載し
た方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−
ニトロ安息香酸の代わりに５−フルオロ−２−ニトロ安
息香酸を用い、かつ粗生成物をシリカ上で、ヘキサン／
酢酸エチル（100:0〜20:80）の勾配を用いるクロマトグ
ラフィーにより精製して、アリル５−フルオロ−２−ニ
トロベンゾエートが得られた。
NMR（DMSO−d6）：δ4.82（dt,2H）;5.28−5.45（m,2
H）;5.92−6.08（m,1H）;7.69（m,1H）;7.79（dd,1H）;
8.23（dd,1H）． Ms（CI）:243（Ｍ＋NH4）+. 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロ
ベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法を用いて
還元して、アリル２−アミノ−５−フルオロベンゾエー
トが得られた。
NMR（DMSO−d6）：δ4.75（dt,2H）;5.23−5.42（m,2
H）;5.95−6.11（m,1H）;6.81（dd,1H）;7.19（m,1H）;
7.41（dd,1H）． Ms（CI）:196（MH）+. 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて、（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ−カルボニ
ル−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３
−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前
記アミンを用い、かつジクロロメタン／ジエチルエーテ
ル（100:0〜90:10）の勾配を用いるクロマトグラフィー
により精製して、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−４−フルオ
ロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオア
セテートが得られた。
NMR（DMSO−d6）：δ2.03（m,1H）;2.29（s,3H）;2.79
（m,1H）;3.39（br,1H）;3.95−4.12（重なったm,2H）;
4.47（br,1H）;4.58（br,2H）;4.81（dt,2H）;5.00−5.
25（br m,2H）;5.19−5.46（m,2H）;5.88（br,1H）;5.9
5−6.14（m,1H）;7.54（m,1H）;7.71（dd,1H）;8.39（b
r,1H）;11.00（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:451（MH）+;573（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチ
オールにし、これを、更に精製せずに、保護されたカル
バペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、ア
リル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバ
ペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1
R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−４−フ
ルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR δ1.18（d,3H）;1.21（d,3H）;2.15（dt,1H）;2.88
（m,1H）;3.28（dd,1H）;3.42−3.58（m,2H）;3.95−4.
16（重なったm,3H）;4.28（dd,1H）;4.40−4.85（重な
ったm,7H）;5.00−5.45（m,6H）;5.70−5.86（m,1H）;
5.95−6.11（m,2H）;7.47（m,1H）;7.75（dd,1H）;8.65
（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:658（MH）+;680（Ｍ＋Na）+. 例23 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カル
ボキシ−５−フルオロフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリ
ウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、例６
記載の方法を用いて製造した。
NMR δ1.12（d,6H）;1.82（m,部分的に不明瞭,1H）;2.6
2−2.81（重なったm,2H）;3.18（dd,1H）;3.37（５重
線,1H）;3.50（dd,1H）;3.64（５重線,1H）;3.95（５重
線,1H）;4.08（t,1H）;4.13（dd,1H）;6.85（６重線,1
H）;8.04（t,1H）;8.36（t,1H）． Ms（＋ve FAB）:516（MH）+,（Na塩）+;538（Na2塩）+. 出発物質を、次のようにして製造した： ４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を、例１に記載し
た方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−
ニトロ安息香酸の代わりに４−フルオロ−２−ニトロ安
息香酸を用いて、アリル４−フルオロ−２−ニトロベン
ゾエートが得られた。
NMR（DMSO−d6）：δ4.78（m,2H）;5.26−5.44（m,2
H）;5.87−6.09（m,1H）;7.72（m,1H）;7.98−8.12（m,
2H）． Ms（CI）:225M+;243（Ｍ＋NH4）+. 前記ニトロ化合物を、アリル−２−メチル−６−ニト
ロベンゾエートの還元に関する例６に記載の方法により
還元して、アリル２−アミノ−４−フルオロベンゾエー
トが得られた。
NMR（DMSO−d6）：δ4.74（dt,2H）;5.22−5.43（m,2
H）;5.95−6.14（m,1H）;6.37（６重線,1H）;6.53（dd,
1H）;6.85（br,1H）;7.80（dd,1H）． Ms（CI）:196（MH）+. 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボオキシピロリジンと縮合したが、３−アリ
ルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記アミ
ンを使用し、かつジクロロメタン／ジエチルエーテル
（100:0〜90:10）の勾配を用いるクロマトグラフィーに
より精製して、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニ
ル−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−フルオロ
フェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセ
テートが得られた。
NMR（DMSO−d6）：δ2.05（m,1H）;2.29（s,3H）;2.82
（m,1H）;3.35（br,部分的に不明瞭,1H）;3.96−4.15
（重なったm,2H）;4.52（br,3H）;4.82（dt,2H）;4.95
−5.25（br m,2H）;5.27−5.46（m,2H）;5.85（br,1
H）;5.95−6.16（m,1H）;7.08（６重線,1H）;8.12（dd,
1H）;8.36（br d,1H）;11.45（br d,1H）． Ms（＋ve FAB）:451（MH）+;473（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを、脱アセチル化して相当するチ
オールにし、これを、更に精製せずに、保護されたカル
バペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、ア
リル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバ
ペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル（1
R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−フ
ルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバ
ペネム−３−カルボキシレートが得られた。
NMR δ1.17（d,3H）;1.18（d,3H）;2.11（dt,1H）;2.87
（m,1H）;3.27（dd,1H）;3.41−3.58（m,2H）;4.01（５
重線,2H）;4.13（dd,1H）;4.28（dd,1H）;4.35−4.85
（重なったm,7H）;4.95−5.45（m,6H）;5.60−5.83（m,
1H）;5.94−6.11（m,2H）;7.02（６重線,1H）;8.13（d
d,1H）;8.45（br d,1H）． Ms（＋ve FAB）:658（MH）+;680（Ｍ＋Na）+. 例24 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−カル
ボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
酸、二ナトリウム塩を、相当するアリル保護された化合
物から、例１に記載した方法を用いて製造したが、沈殿
した粗製酸を水性重炭酸ナトリウム中への溶解によりナ
トリウム塩に変え、かつCHP20P樹脂上でのクロマトグラ
フィーにより精製した。
NMR（回転異性体の混合物）：δ1.06（d,3H）;1.15（d,
3H）;1.52−1.69（m,1H）;2.05（m,0.5H）;2.19（m,0.5
H）;3.04（m,1H）;3.15,3.16（2xs,重なったm,5H）;3.3
8（m,1H）;3.67（m,1H）;3.84（t,0.5H）;3.97（５重
線,1H）;4.01（t,0.5H）;4.12（dd,1H）;7.37（t,1H）;
7.48（m,1H）;7.62（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:528（MH）+,（Na塩）+;550（Na2塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエート
（7g、30mM）をトリエチルオルトホルメート（70ml）中
に溶かし、トリフルオロ酢酸（10滴）で処理し、かつ５
時間還流加熱した。溶剤を蒸発により除去し、かつ残油
をエタノール（70ml）中に溶かし、かつ氷酢酸（8.59m
l、150mM）で、次いで数回に分けたシアノホウ水素化ナ
トリウム（9.43g、150mM）で処理した。次いで、混合物
を室温で、アルゴンのブランケット下に18時間撹拌させ
た。溶剤を除去し、かつ残分を水（50ml）で処理し、か
つジエチルエーテル中に抽出した。集めた抽出物を、水
及びブラインを用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。
溶剤の除去後に、残分をシリカ上で、ジクロロメタン／
酢酸エチル（100:0〜95:5）の勾配を用いて溶離するク
ロマトグラフィーにより精製して、アリル３−アリルオ
キシ−４−メチルアミノベンゾエート（3.08g、41％）
が得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.92（s,3H）;4.60（dt,2H）;4.77（d
t,2H）;4.82（br,1H）;5.21−5.47（m,4H）;5.94−6.18
（m,2H）;6.53（d,1H）;7.42（d,1H）;7.68（dd,1H）． Ms（CI）:247（MH）+. 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて（2S,4S）
−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２
−カルボキシピロリジンと縮合してが、アリル３−アリ
ルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記アミ
ンを用いて、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル
−２−（２−アリルオキシ−４−アリルオキシカルボニ
ル−Ｎ−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４
−イルチオアセテートが得られた。
NMR（回転異性体の混合物,CDCl3）：δ1.88（br m,1
H）;2.21（m,1H）;2.29（s,3H）;3.20,3.22（2xs,3H）;
3.39（t,1H）;3.74（br m,1H）;3.99（dd,1H）;4.28
（t,1H）;4.60（m,4H）;4.85（d,2H）;5.17−5.47（m,6
H）;5.82−6.15（m,3H）;7.59−7.77（m,3H）． Ms（＋ve FAB）:503（MH）+. 前記チオアセテートを脱アセチル化して、相当するチ
オールにし、これを、更に精製せずに、保護されたカル
バペネムの製造に関する例１に記載した方法を用いて、
アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル
（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシ
カルボニル−２−（２−アリルオキシ−４−アリルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチルフェニルカルバモイル）ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート
が得られた。
NMR（回転異性体の混合物,CDCl3）：δ1.18（m,3H）;1.
32（d,3H）;1.96（m,1H）;2.11（m,1H）;3.20,3.22（2x
s,3H）;3.27−3.49（m,3H）;3.93（m,1H）;4.16−4.30
（m,4H）;4.57−4.86（m,8H）;5.19−5.49（m,8H）;5.8
4−6.14（m,4H）;7.61（d,1H）;7.67（d,1H）;7.74（d
d,1H）． Ms（＋ve FAB）:710（MH）+;732（Ｍ＋Na）+. 例25 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル−カルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
ン酸、二ナトリウム塩を、相当するアリル保護された化
合物から、例６に記載した方法を用いて製造した。
NMR δ1.11（d,3H）;1.13（d,3H）;1.72（m,部分的に不
明瞭,1H）;2.50−2.72（m,2H）;3.18（dd,1H）;3.38
（m,1H）;3.50（m,1H）;3.60（m,部分的に不明瞭,1H）;
3.95（５重線,1H）;4.04（t,1H）;4.14（dd,1H）;7.37
（d,1H）;8.20（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:570/572（MH）+;592/594（Ｍ＋Na）+. 出発物質を次のようにして製造した： ５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸
を、例１に記載の方法を用いてアリル化したが、３−ヒ
ドロキシ−４−ニトロ安息香酸の代わりに５−クロロ−
２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸を用いて、アリル
２−アリルオキシ−５−クロロ−３−ニトロベンゾエー
トが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.64（dt,2H）;4.85（dt,2H）;5.26−
5.48（m.4H）;5.92−6.17（m,2H）;7.89（d,1H）;7.99
（d,1H）． Ms（CI）:298/300（MH）+. 前記ニトロ化合物を、溶剤がエタノールであること以
外、アリル２−メチル−６−ニトロベンゾエートの還元
に関する例６に記載の方法により還元して、アリル２−
アリルオキシ−３−アミノ−５−クロロベンゾエートが
得られた。
NMR（CDCl3）：δ3.95（br,2H）;4.45（dt,2H）;4.80
（dt,2H）;5.24−5.47（m,4H）;5.93−6.20（m,2H）;6.
88（d,1H）;7.17（d,1H）． Ms（CI）:268/270（MH）+. 前記アミンを、例１に記載した方法を用いて（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル
−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３−
アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前記
のアミンを用い、かつジクロロメタン／ジエチルエーテ
ル（100:0〜95:5）の勾配を用いるクロマトグラフィー
により精製して、（2S,4S）−１−アリルオキシカルボ
ニル−２−（２−アリルオキシ−３−アリルオキシカル
ボニル−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン
−４−イルチオアセテートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.31（s,3H）;2.48（br,1H）;2.66（b
r,1H）;3.39（dd,1H）;4.04（５重線,1H）;4.13（dd,1
H）;4.49（d,2H）;4.56（m,1H）;4.63（d,2H）;4.82
（d,2H）;5.21−5.49（m,6H）;5.82−6.18（m,3H）;7.5
8（d,1H）;8.68（d,1H）;9.07（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:523/525（MH）+;545/547（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを、脱アセチル化して、相当する
チオールにし、これを、更に精製せずに、保護されたカ
ルバペネムの製造に関する例１に記載の方法を用いて、
アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレートと縮合して、アリル
（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシ
カルボニル−２−（２−アリルオキシ−３−アリルオキ
シカルバモイル−５−クロロフェニルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート
が得られた。
NMR（CDCl3）：δ1.15（d,3H）;1.37（d,3H）;2.48（b
r,1H）;2.69（br,1H）;3.26（dd 重なったm,2H）;3.41
（dd,1H）;3.80（５重線,1H）;4.10（br,1H）;4.24（dd
重なったm,2H）;4.45（t,1H）;4.52−4.69（m,6H）;
4.82（dt,2H）;5.18−5.46（m,8H）;5.82−6.10（m,4
H）;7.57（d,1H）;8.68（d,1H）;8.95（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:730/732（MH）+;752/754（Ｍ＋Na）+. 例26 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カル
ボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナ
トリウム塩を、相当するアリル保護された化合物から、
例１記載の方法を用いて製造するが、水性重炭酸ナトリ
ウム中への溶解により粗製酸をナトリウム塩に変え、か
つCH20P樹脂上でのクロマトグラフィーにより精製し
た。
NMR δ1.20（d,6H）;1.99（m,部分的に不明瞭,1H）;2.9
4（m,部分的に不明瞭,1H）;3.17（dd,1H）;3.27（dd,1
H）;3.42（５重線,1H）;3.77（dd,1H）;3.92（５重線,1
H）;4.05（５重線,1H）;4.23（dd,1H）;4.52（t,1H）;
6.76（t,1H）;7.61（dd,1H）;8.11（dd,1H）． Ms（＋ve FAB）:514（MH）+;536（Ｍ＋Na）+. 出発物質を次のようにして製造した： ２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸を、例１に記載
の方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−４−
ニトロ安息香酸の代わりに２−ヒドロキシ−３−ニトロ
安息香酸を用いて、アリル２−アリルオキシ−３−ニト
ロベンゾエートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ4.64（dt,2H）;4.84（dt,2H）;5.25−
5.47（m,4H）;5.98−6.17（m,2H）;7.27（t,1H）;7.90
（dd,1H）8.03（dd,1H）． Ms（CI）:264（MH）+. 前記ニトロ化合物を、アリル２−メチル−６−ニトロ
ベンゾエートの還元に関する例６記載の方法により還元
したが、溶剤は酢酸エチルであり、かつ粗生成物をシリ
カ上で、ヘキサン：酢酸エチル6:1を用いて溶離するク
ロマトグラフィーにより精製して、アリル２−アリルオ
キシ−３−アミノベンゾエートが得られた。
NMR（CDCl3）：δ3.84（br,2H）;4.47（dt,2H）;4.80
（dt,2H）;5.23−5.45（m,4H）;5.96−6.21（m,2H）;6.
89（dd,1H）;6.91（t,1H）;7.21（dd,1H）． Ms（CI）:234（MH）+. 前記アミンを、例１に記載の方法を用いて、（2S,4
S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシ−カルボニ
ル−２−カルボキシピロリジンと縮合したが、アリル３
−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの代わりに前
記アミンを用い、ヘキサン：酢酸エチル（3:1〜2:1）の
勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製して、（2
S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アリ
ルオキシ−３−アリルオキシカルボニルフェニルカルバ
モイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートが得られ
た。
NMR（CDCl3）：δ2.30（s,3H）;2.44（br,1H）;2.68（b
r,1H）;3.40（dd,1H）;4.03（５重線,1H）;4.16（dd,1
H）;4.48−4.66（重なったm,5H）;4.82（dt,2H）;5.19
−5.48（m,6H）;5.81−6.20（m,3H）;7.17（t,1H）;7.6
1（dd,1H）;8.60（dd,1H）;8.93（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:489（MH）+;511（Ｍ＋Na）+. 前記チオアセテートを、脱アセチル化して、相当する
チオールにし、これを更に精製せずに、例１に記載の方
法を用いて、アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリ
ルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートと縮合し
て、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−ア
リルオキシカルボニル−２−（２−アリルオキシ−３−
アリルオキシカルボニルフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが得
られた。
NMR（CDCl3）：δ1.24（d,3H）;1.35（d,3H）;2.44（b
r,1H）;2.72（br,1H）;3.24（dd 重なったm,2H）;3.42
（dd,1H）;3.78（５重線,1H）;4.08−4.31（重なったm,
3H）;4.43−4.68（重なったm,7H）;4.81（dt,2H）;5.17
−5.46（m,8H）;5.80−6.17（m,4H）;7.17（t,1H）;7.6
1（dd,1H）;8.60（dd,1H）;8.84（br,1H）． Ms（＋ve FAB）:696（MH）+;718（Ｍ＋Na）+. 例27 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−カルボ
キシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）−ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリ
ウム塩 DMF（128部、４Å篩上で乾燥させた）中のアリル（1
R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカ
ルボニル−２−（２−アリルオキシ−４−アリルオキシ
カルボニルフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボキシレート（20部）の溶液
を、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン（3
3.2部）に加え、これを氷浴中で冷却し、かつ溶液をア
ルゴンを用いて、10分間浄化した。次いで、蒸留したTH
F（60部）中に溶かしたテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（3.3部）を迅速に加え、その際、
僅かに発熱した。反応を、光から保護し、かつ室温で1.
5時間撹拌し、その際、反応をhplcにより測定した。蒸
留したTHF（45部）中のナトリウム２−エチルヘキサノ
エート（9.6部）を撹拌した溶液にゆっくりと加えた。
混合物を、THF（585部）、次いでTHF（620部）の更なる
添加により希釈した。粗製の固体二ナトリウム塩沈殿物
を濾過し、洗浄し、かつ乾燥させた。
粗製固体ナトリウム塩を、室温で30分間撹拌しなが
ら、メタノール（1100部、hplc評価）中に溶かし、蒸留
水（２部）を加え、かつ溶液を濾過した。生成物を、ジ
エチルエーテル（1800部）の少しずつの添加により再沈
殿させた。30分後に、沈殿物を濾過し、かつ２回分のジ
エチルエーテル（各140部）を用いて洗浄し、かつ乾燥
させて、精製した二ナトリウム塩（14部）が得られた。
前記ナトリウム塩を４回分に分けた（各3.5部）。１
回分を、重炭酸ナトリウム（1.7部）で処理し、かつ超
音波処理により蒸留水（100部）中に迅速に溶かした。
溶液を濾過し、かつフィルターを蒸留水（25部を２回
分）で洗浄した。集めた濾液及び洗浄液を、即座に、ダ
イヤイオン（Diaion）HP20SS樹脂（蒸留水中で1000部に
した）のカラムに供給した。カラムを、蒸留水を用いて
溶離した。純粋生成物を含有するフラクションを集め、
かつ凍結乾燥させた。第２回分を、純粋でない中間体フ
ラクション中に溶かし、かつ同じカラム上で前記のよう
にしてカラム処理した。これを第３及び第４回分につい
ても繰り返した。二ナトリウム塩三水和物としての、凍
結乾燥した生成物の集めた収量は、７部であった。
NMRは、例１の生成物と一致した。
出発物質を次のようにして製造した： アリル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエートの製
造 ３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（6.5部）、無
水炭酸カリウム（14部）及び臭化アリル（10.8部）をDM
F（70部）中で混合し、かつ60℃まで簡潔に加熱した。
次いで、混合物を室温で18時間撹拌し、シーライトを通
して濾過し、かつフィルター層をDMF（25部）を用いて
洗浄した。溶剤を蒸発により除去し、残分を水性重炭酸
ナトリウム（100部）中にもぐらせ、かつ２回分の酢酸
エチル（各4.5部）を用いて抽出した。有機溶液を、
水、ブライン及びMgSO4上で乾燥させた。溶剤の除去後
に、油状残分をシリカ上で、先ずジクロロメタン：ヘキ
サン1:1及び次いでジクロロメタンを用いて溶離する、
クロマトグラフィーにより精製した。相当するフラクシ
ョンを集めて、アリル３−アリルオキシ−４−ニトロベ
ンゾエート（8.8部、94％）が得られた。
塩化第１スズ（22.6部）を、工業用のメチル化された
アルコール（70部）で処理し、かつ60℃まで加熱して溶
解した。前記エステル（6.5部）を工業用のメチル化さ
れたアルコール（2.8部）中に溶かし、かつスズ塩の熱
い溶液中に、ゆるやかな還元（30分）を保持するような
比で注入した。最後に、混合物を３時間還流加熱した。
冷却後に、溶剤を蒸発させ、かつ酢酸エチル（125部）
で処理し、氷浴中で撹拌した。アンモニア（濃度0.880g
/ml、15部）を注入し、その際、温度を20℃より低く保
ち、かつ最後に、室温で１時間撹拌して、次いで濾過し
た。濾過したスズ塩を、２回分の酢酸エチル（各45部）
で洗浄し、有機溶剤を蒸発させた。油状残分を、シリカ
上で、先ずジクロロメタン：ヘキサン3:1、次いで1:1、
最後にジクロロメタンで溶離する、クロマトグラフィー
により精製した。相当するフラクションを集めて、アリ
ル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエート（4.2
部、73％）が得られた。
ピロリジン−４−イルチオール側鎖の製造 （2S,4S）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカ
ルボニル−２−カルボキシピロリジン（9.5部）及びア
リル３−アリルオキシ−４−アミノベンゾエート（8.1
部）を、トルエン（85部）中に溶かし、かつ氷浴中で冷
却した。２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−1,2
−ジヒドロキノリン（9.4部）を加え、かつ混合物を室
温で18時間撹拌した。水性2M塩酸、ブラインでの洗浄及
びMgSO4上で乾燥後に、溶剤を蒸発させた。粗製物質
を、シリカ上で、先ずジクロロメタンで、かつ次いでジ
クロロメタン：酢酸エチル9:1を用いて溶離するフラシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。相当するフラク
ションを集めて、（2S,4S）−４−アセチルチオ−１−
アリルオキシ−カルボニル−２−（４−アリルオキシカ
ルボニル−２−アリルオキシフェニルカルバモイル）ピ
ロリジン（12.5部、74％）が得られた。
保護されたカルバペネムの製造 アリル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカ
ルバペネム−３−カルボキシレート（15.8部）の溶液
を、乾燥アセトニトリル（40部）中に溶かし、溶液にア
ルゴンを泡入することにより脱気し、かつ−19℃まで冷
却した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン（3.75部）
を加え、次いで、アセトニトリル（40部）中の（2S,4
S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリル
オキシカルボニル−２−アリルオキシフェニルカルバモ
イル）ピロリジン−４−イルチオール（12.8部、例１に
より製造）の溶液を加え、その際、温度を−12℃に保っ
た。最後に、混合物を−19℃で18時間撹拌し、次いで溶
剤を除去した。粗生成物を、ジクロロメタン：酢酸エチ
ル1:1で溶離するHPLC（15〜20μシリカ、30×10cmカー
トリッジ２個）により精製した。相当するフラクション
を集めて、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−
（１−アリルオキシカルボニル−２−（４−アリルオキ
シカルボニル−２−アリルオキシフェニルカルバモイ
ル）ピロリジン−４−イル−チオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキ
シレート（12部、59％）が得られた。
各前記中間体のNMRは、例１の相当する中間体のNMRと
一致した。
例28 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
キシ−５−ニトロフェニルカルバモイル）−ピロリジン
−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル−１−
メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム塩 ジクロロメタン（5ml）中のアリル（1R,5S,6S,8R,2′
S,4′Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−
（２−カルボキシ−５−ニトロフェニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレー
ト（262mg、0.40mM）の溶液に、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（24mg、0.020mM）及びＮ
−メチルアラニン（176μｌ、1.63mM）を加えた。溶液
を室温で20分間撹拌した。反応混合物を水（３×5ml）
で抽出し、かつ集めた水相を重炭酸ナトリウム（102m
g、1.2mM）で処理した。逆相シリカ（ヌクレオシル（Nu
cleosil）C18、3.5×20cm）上で、水中のアセトニトリ
ル（０〜６％）の勾配を用いる水相のクロマトグラフィ
ーにより、標題生成物（34mg、15％）が、凍結乾燥後に
白色無定形粉末として得られた。
NMR（D2O）：δ1.25（d,3H）;1.35（d,3H）;2.05（ddd,
1H）;2.85（ddd,1H）;3.07（dd,1H）;3.3−3.5（m,1
H）;3.47（dd,1H）;3.6（dd,1H）;3.8−3.95（m,1H）;
4.25（dd,1H）;4.2−4.35（m,2H）;8.1（s,2H）;9.15
（s,1H）． 出発物質を次のようにして製造した： 側鎖ピロリジン−４−イルチオアセテートの製造： ジクロロメタン（10ml）中の（2S,4S）−１−アリル
カルボニル−２−カルボキシピロリジン−４−イルチオ
アセテート（1.5g、5.5mM）に、SOCl2（4ml、0.055M）
をアルゴン下に加えた。室温で４時間撹拌後に、溶剤を
蒸発させた。残分をトルエン（50ml）中で磨砕し、かつ
混合物を蒸発させ、かつ真空下で乾燥させた。生成物を
ジクロロメタン（10ml）中に溶かし、かつ得られた溶液
を、０℃まで冷却した４−ニトロアントラニル酸（1g、
5.5mM）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（1.91m
l、11mM）の溶液に滴下した。混合物を室温で１晩撹拌
した。蒸発乾固後に、粗製物質を、HP20SS樹脂上で、H2
O−AcOH1％中のアセトニトリル（０〜50％）の勾配を用
いて精製して、凍結乾燥後に（2S,4S）−１−アリルオ
キシカルボニル−２−（２−カルボキシ−５−ニトロフ
ェニルカルバモイル）−ピロリジン−４−イルチオアセ
テート（1.4g、58％）がフォーム状物として得られた。
NMR（DMSO−CF3COOD）：δ1.85−2.35（m,1H）;2.20
（s,3H）;2.6−3.0（m,1H）;3.2−3.6（m,1H）;3.8−4.
2（m,2H）;4.3−4.7（m,3H）;4.8−5.5（m,2H）;5.5−
6.2（m,1H）;7.87（dd,1H）;8.2（d,1H）;9.4（dd,1
H）． ピロリジン−４−イルチオールへの変換 エタノール（5ml）中の前記チオアセテート（0.47g、
1.97mM）の溶液に、エタノール（1.02M）（1.26ml、1.2
9mM）中のメチルアミンの溶液を加えた。室温で30分間
撹拌後に、溶剤を蒸発により除去し、かつ残分を酢酸エ
チルと塩酸水溶液との間に分配した。有機相を水、次い
でブラインで洗浄し、かつ乾燥（MgSO4）させ、溶剤を
蒸発させ、かつ更に精製せずに使用した。
NMR（CDCl3）：δ1.8（d,1H）;1.9−2.4（m,1H）;2.5−
3.1（m,1H）;3.2−3.7（m,1H）;3.85−4.3（m,1H）;4.4
−5.0（m,4H）;5.0−5.5（m,2H）;5.5−6.15（m,1H）;
7.65−8.3（m,2H）;9.57（dd,1H）． 保護されたカルバペネムの製造 乾燥DMF（10ml）中のアリル（1R,5R,6S,8R）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニ
ルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレー
ト（534mg、1.07mM）及びＮ−エチルジイソプロピルア
ミン（558μｌ、3.2mM）の溶液に、DMF（3ml）中に溶か
した前記（2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２
−（２−カルボキシ−５−ニトロフェニルカルバモイ
ル）−ピロリジン−４−イルチオアセテート、トリ−ｎ
−ブチルホスフィン（266μｌ、1.07mM）及び水（19μ
ｌ、1.07mM）を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹
拌し、かつ４℃で１晩保持した。
混合物をHP20SS上で、水中のアセトニトリル（０〜42
％）の勾配を用いるクロマトグラフィーにより精製し
て、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−ア
リルオキシカルボニル−２−（２−カルボキシ−５−ニ
トロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレートがフォーム状物として
得られた（537mg、78％）。
NMR δ1.14（m,6H）;1.75−2.35（m,1H）;2.6−4.8（m,
13H）;4.9−5.6（m,4H）;5.5−6.25（m,2H）;7.85（dd,
1H）;8.2（d,1H）;9.37（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:645（MH）+;667（Ｍ＋Na）+. 例29 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−カルボキシ−
４−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル
カルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウム塩 ジクロロメタン中のアリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′
Ｓ）−２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−
カルボキシ−４−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリ
ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（54
0mg、0.84mM）の溶液に、水（5ml）中の重炭酸ナトリウ
ムの溶液（176mg、2.1mM）を加えた。この撹拌混合物
に、Ｎ−メチルアラニン（545μｌ、5mM）及びテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（141mg、
0.12mM）を加えた。室温で45分間撹拌後に、水相を真空
下で濃縮し、かつpH8に調節した。水中のアセトニトリ
ル（０〜６％）の勾配を用いる、HP20SS樹脂上でのクロ
マトグラフィーにより、凍結乾燥後に標題生成物が白色
フォーム状物として得られた。
NMR δ1.15（d,3H）;1.17（d,3H）;1.75−1.85（m,1
H）;2.6−2.75（m,2H）;3.19（dd,1H）;3.35−3.55（m,
2H）;3.55−3.67（m,1H）;3.9−4.07（m,2H）;4.16（d
d,1H）;8.2（dd,1H）;8.75（d,1H）;8.81（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:543（MH）＋（Na塩）+;565（Na2塩）+. 出発物質を、次のようにして製造した： （2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２
−カルボキシ−４−ニトロフェニルカルバモイル）−ピ
ロリジン−４−イルチオアセテートを、例28に記載した
ようにして製造するが、４−ニトロアントラニル酸の代
わりに２−アミノ−５−ニトロ安息香酸を用いた（収
率:58％）。
NMR δ1.85−2.4（m,1H）;2.27（s,3H）;2.65−3.1（m,
1H）;3.25−3.65（m,1H）;3.85−4.3（m,2H）;4.4−4.7
（m,3H）;5.0−5.4（m,2H）;5.65−6.15（m,1H）;8.38
（dd,1H）;8.77（2d,2H）． 得られたチオアセテートをチオールに変え、かつ例28
に記載したようにして、アリル（1R,5S,6S,8R）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニ
ルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレー
トと結合させて、アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−
２−（１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルボ
キシ−４−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン−
４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
メチルカルバペネム−３−カルボキシレートが得られた
（収率:88％）。
NMR δ1.15−1.25（m,6H）;1.9−2.1（m,1H）;2.75−2.
95（m,1H）;3.0−3.2（m,1H）;3.23（dd,1H）;3.35−3.
55（m,2H）;3.9−4.1（m,2H）;4.12（dd,1H）;4.22（d
d,1H）;4.4−4.7（m,4H）;5.14（d,2H）;5.33（d,2H）;
5.7−6.0（m,2H）;8.24（dd,1H）;8.7（d,1H）;8.8（d,
1H）． Ms（＋ve FAB）:667（MH）+;Na塩）+. 例30 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
キシ−５−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二
ナトリウム塩 酢酸エチル（12ml）及びジクロロメタン（12ml）の混
合物中のアリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２
−（２−カルボキシ−５−メトキシカルボニルフェニル
カルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレート（500mg、0.665mM）の溶液に、トリフェニ
ルホスフィン（87mg、0.33mM）、酢酸エチル中の２−エ
チルヘキサノエートの0.825M溶液（1.77ml、1.46mM）及
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（77mg、0.065mM）を加えた。混合物を室温で１時間撹
拌した。遠心分離後に、沈殿物を酢酸エチルで処理し、
かつ真空下に乾燥させた。水（10ml）及び酢酸エチル
（10ml）の混合物中へ得られた固体を溶解後に、10％パ
ラジウム−炭（350mg）を加えた。混合物を室温で、か
つ大気圧で２時間かかって水素化した。触媒の濾過後
に、化合物を、水中でのアセトニトリル（０〜４％）の
勾配を用いる逆相クロマトグラフィー（ヌクレオシルC1
8、3.5×20cm）により精製して、凍結乾燥後に、標題化
合物がフォーム状物として得られた（90mg、22％）。
NMR δ1.15（d,6H）;1.75−1.9（m,1H）;2.65−2.8（m,
1H）;2.82（dd,1H）;3.2（dd,1H）;3.35−3.45（m,1
H）;3.5−3.6（m,1H）;3.65−3.75（m,1H）;3.85（s,3
H）;3.95（m,1H）;4.15（m,2H）;7.63（dd,1H）;8.08
（d,1H）;9.15（d,1H）． 出発物質を次のようにして製造した： メチル３−アミノ−４−カルボキシベンゾエート エタノール（20ml）中のメチル４−カルボキシ−３−
ニトロベンゾエート（3g、13.3mM）の溶液を、大気圧
で、10％パラジウム−炭（1g）の存在下で、40分間かか
って水素化した。触媒の濾過後に、固体をエタノールか
ら再結晶させて、メチル３−アミノ−４−カルボキシベ
ンゾエート（1.7g、65％）が得られた。
NMR δ3.83（s,3H）;7.05（dd,1H）;7.45（d,1H）;7.8
（d,1H）． 前記ベンゾエートを、相当するアリル保護されたチオ
アセテートに関する例28に記載のようにして、（2S,4
S）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
２−カルボキシピロリジンチオアセテートと反応させ
て、（2S,4S）−２−（２−カルボキシ−５−メトキシ
カルボニルフェニルカルバモイル）−１−（４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ
アセテートが得られた。
NMR δ1.75−2.35（m,1H）;2.26（s,3H）;2.6−3.1（m,
1H）;3.2−3.65（m,1H）;3.9（s,3H）;3.7−4.3（m,2
H）;4.5（dd,1H）;4.95−5.45（m,2H）;7.15（s,1H）;
7.35−8.25（m,6H）;9.05（br s,1H）． 保護されたカルバペネムの製造 アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２
−カルボキシ−５−メトキシカルボニルフェニルカルバ
モイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチルカルバペネム−５−カルボキ
シレートを、前記ピロリジン−４−イルチオアセテート
から、例28に記載の方法により製造した（収率:82
％）。
NMR δ1.16（d,6H）;2.0−2.1（m,1H）;2.8−3.0（m,1
H）;3.25（dd,1H）;3.4−3.6（m,2H）;3.9（s,3H）;3.9
−4.1（m,2H）;4.1−4.3（m,2H）;4.4−4.6（m,3H）;5.
0−5.4（m,4H）;5.7−5.9（m,1H）;7.1−8.3（m,6H）;
9.05−9.25（m,1H）． 例31 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
キシ−４−メトキシフェニルカルバモイルピロリジン−
４−イルチオール）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナトリウ
ム塩 標題化合物を、相当するアリル保護された化合物か
ら、例30に記載した方法により製造した（収率:34
％）。
NMR δ1.15（m,6H）;1.7−1.85（m,1H）;2.6−2.75（m,
1H）;2.75（dd,1H）;3.19（dd,1H）;3.3−3.4（m,1H）;
3.45−3.5（m,1H）;3.6−3.7（m,1H）;3.75（s,3H）;3.
9−4.1（m,2H）;4.15（dd,1H）;7.03（dd,1H）;7.51
（d,1H）;8.44（d,1H）． Ms（＋ve FAB）:544MH+（Ｋ塩）+;582（K2塩）+. 出発物質を次のようにして製造した： （2S,4S）−２−（２−カルボキシ−４−メトキシフ
ェニルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン−４−イルチオアセテート
を、例30に記載した方法により製造したが、メチル３−
アミノ−４−カルボキシベンゾエートの代わりに２−ア
ミノ−４−メトキシ安息香酸を用いた。
NMR δ1.18−2.35（m,1H）;2.27（s,3H）;2.7−3.1（m,
1H）;3.2−3.65（m,1H）;3.77（s,3H）;3.85−4.3（m,2
H）;4.25−4.65（m,1H）;4.85−5.5（m,2H）;7.15（dd,
1H）;7.2−8.4（m,5H）;8.4（d,1H）． 保護されたカルバペネムの製造： アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２
−カルボキシ−４−メトキシフェニルカルバモイル）−
１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートを前記
ピロリジン−４−イルチオアセテートから、例28に記載
した方法により製造した。
NMR δ1.1−1.2（m,6H）;1.95−2.1（m,1H）;2.8−2.95
（m,1H）;3.25（dd,1H）;3.35−3.55（m,2H）;3.75（s,
3H）;3.9−4.0（m,2H）;4.1−4.3（m,2H）;4.3−4.6
（m,3H）;5.0−5.4（m,4H）;5.7−5.9;（m,1H）;7.1（d
d,1H）;7.3−8.3（m,5H）;8.45（m,1H）． Ms（＋ve FAB）:725（MH）+. 例32 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−アセト
アミド−２−カルボキシフェニルカルバモイル）−ピロ
リジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、二ナ
トリウム塩 ジクロロメタン（4ml）中のアリル（1R,5S,6S,8R,2′
S,4′Ｓ）−２−（２−（４−アセトアミド−２−カル
ボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
バペネム−３−カルボキシレート（250mg、0.36mM）の
溶液に、水（4ml）中の重炭酸ナトリウム（90mg、1mM）
の溶液を加え、次いでＮ−メチルアラニン（230mg、2.1
6mM）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（41mg、0.036mM）を加えた。室温で15分間撹拌
後に、水相を、水中のアセトニトリル（４％）の勾配を
用いる逆相クロマトグラフィー（ヌクレオシルC18、3.5
×20cm）上で精製して、凍結乾燥後に標題カルバペネム
がフォーム状物として得られた（59mg、27％）。
NMR（DMSO d6）：δ1.1−1.2（2d,6H）;1.65−1.8（m,1
H）;2.0（s,3H）;2.6−2.7（m,2H）;3.15（dd,1H）;3.4
（m,1H）;3.5−3.7（m,2H）;3.9（m,1H）;4.0（m,1H）;
4.15（dd,1H）;7.75（dd,1H）;8.15（d,1H）;8.45（d,1
H）． 出発物質を次のようにして製造した： アリル５−アミノ−２−ニトロベンゾエート： ５−アミノ−２−ニトロ安息香酸（4g、22mM）をDMF
（40ml）中に溶かし、かつ無水炭酸カリウム（3.64g、2
6.4mM）を撹拌しながら加えた。臭化アリル（3.86g、2
6.4mM）を加え、かつ混合物を室温で１晩中撹拌した。
溶剤を蒸発により除去し、かつ残分をアセトニトリル中
に取った。有機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、
蒸発させ、かつアセトニトリル／石油エーテル（40/6
0）でのシリカクロマトグラフィーにより精製して、ア
リル５−アミノ−２−ニトロベンゾエートが黄色固体と
して得られた（3.46g、71％）。
NMR（CDCl3）：δ4.4（s,2H）;4.7−4.9（m,2H）;5.1−
5.55（m,2H）;5.75−6.25（m,1H）;6.5−6.76（m,2H）;
7.9（d,1H）； アリル５−アセトアミド−２−ニトロベンゾエート ジクロロメタン（10ml）中のアセチルクロリド（3.18
g、40.5mM）の溶液を、アルゴン下で０℃で、ジクロロ
メタン（30ml）中のアリル５−アミノ−２−ニトロベン
ゾエート（3.0g、13.5mM）の溶液に加えた。ジクロロメ
タン（10ml）中のトリエチルアミン（1.88ml、13.5mM）
の溶液の添加後に、混合物を室温で１晩撹拌した。溶剤
を蒸発させ、かつ残分をシリカ上でのクロマトグラフィ
ーにより精製した。酢酸エチル／石油エーテル（50/5
0）での溶離により、アリル５−アセトアミド−２−ニ
トロベンゾエート（3.36g、94％）が得られた。
NMR（CDCl3）δ:2.3（s,3H）;4.75−5.0（m,2H）;5.2−
5.6（m,2H）;5.8−6.3（m,2H）;7.5−8.2（m,3H）． アリル２−アミノ−５−アセトアミドベンゾエート： メタノール中のアリル５−アセトアミド−２−ニトロ
ベンゾエート（3.2g、12.1mM）及びSnCl2.2H2O（13.7
g、60.6mM）の懸濁液を60℃で30分間加熱した。溶剤を
蒸発させ、かつ残分を酢酸エチル中に取った。有機溶液
を、希釈したアンモニア、ブラインで洗浄し、乾燥（Mg
SO4）させ、かつ蒸発させた。酢酸エチル／石油エーテ
ル（60/40）を用いるシリカ上でのクロマトグラフィー
により、２−アミノ−５−アセトアミドベンゾエート
（2.36g、83％）が得られた。
NMR（CDCl3）：δ2.1（s,3H）;4.7−4.9（m,2H）;5.1−
5.55（m,2H）;5.55−5.75（s,2H）;5.75−6.3（m,1H）;
6.6（d,1H）;7.25（s,1H）;7.5（dd,1H）;7.85（d,1
H）． （2S,4S）−１−アリルオキシカルボニル−２−（５
−アセトアミド−２−カルボキシフェニルカルバモイ
ル）−ピロリジン−４−イルチオアセテートを、例28に
記載の方法により製造したが、４−ニトロアントラニル
酸の代わりにアリル２−アミノ−５−アセトアミドベン
ゾエートを用いた（収率:70％）。
NMR（CDCl3）：δ2.1（s,3H）;2.3（s,3H）;2.26（m,1
H）;2.6−3.0（m,1H）;3.5（m,1H）;3.85−4.8（m,7
H）;5.55（m,4H）;5.75−6.5（m,2H）;7.5（s,1H）;7.7
（dd,1H）;7.85（s,1H）;8.3（d,1H）;8.6（d,1H）． 保護されたカルバペネムの製造 アリル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（１−アリ
ルオキシカルボニル−２−（４−アセトアミド−２−カ
ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
ルバペネム−３−カルボキシレートを、前記ピロリジン
−４−イルチオアセテートから、例28に記載した方法に
より製造した（収率:67％）。
NMR（CDCl3）：δ1.2（d,3H）;1.35（d,3H）;2.15（s,3
H）;2.2（m,1H）;2.8（m,1H）;3.25（dd,1H）;3.3（s,1
H）;3.6（dd,1H）;3.8（m,1H）;4.1（q,1H）;4.25（m,2
H）;4.4−4.85（m,8H）;5.0−5.55（m,6H）;5.7−6.1
（m,3H）;7.4−7.8（m,3H）;8.3（s,1H）;8.6（s,1
H）． 例33 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
キシ−４−スルホフェニルカルバモイル）−ピロリジン
−４−イル−チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 三カリウム
塩 水（20ml）中の４−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R,
2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ−４−スル
ホカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレート（500mg、0.575mM）の溶液に、10％パラジ
ウム−炭（350mg）及び重炭酸カリウム（173mg、1.73m
M）を加えた。接触水素化を、室温及び大気圧で、1.5時
間実施した。触媒の濾過後に、化合物を逆相クロマトグ
ラフィー（ヌクレオシルC18、3.5×20cm）により、溶離
剤として水を用いて精製して、標題化合物がフォーム状
物として、凍結乾燥後に得られた（150mg、40％）。
NMR δ1.16（m,6H）;1.77（m,1H）;2.7（m,2H）;3.19
（dd,1H）;3,4（m,1H）;3.5（m,1H）;3.65（m,1H）;3.9
7（m,2H）;4.15（dd,1H）;7.69（dd,1H）;8.28（d,1
H）;8.52（d,1H）． 出発物質を次のようにして製造した： ２−アミノ−５−スルホ安息香酸； 発煙硫酸（30ml）中の２−アミノ安息香酸（2g、15m
M）の溶液を、80℃で加熱し、アルゴン雰囲気下で２時
間加熱した。混合物を、ジエチルエーテル（400ml）中
に注ぎ、かつ得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、かつ真空下で乾燥させて、２−アミノ−５
−スルホ安息香酸（1.8g、57％）が得られた。
NMR δ6.8（d,1H）;7.55（dd,1H）;8.07（d,1H）． （2S,4S）−２−（２−カルボキシ−４−スルホフェ
ニルカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオアセテートを、
前記の酸と（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−２−カルボキシピロリジンアセテート
との反応により、アリル保護されたチオアセテートに関
して例28に記載したようにして製造した（収率:61
％）。
NMR δ2.1（m,1H）;2.27（s,3H）;2.85（m,1H）;3.45
（m,1H）;4.05（m,1H）;4.15（m,1H）;4.5（m,1H）;5.2
5（m,2H）;7.55（m,2H）;7.8（d,1H）;8.1（m,2H）;8.3
（s,1H）;8.5（d,1H）． 前記チオアセテートを、相当するチオールに変換し、
かつ４−ニトロベンジル（1R,5R,6S,8R）−６−（１−
ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホス
ホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートと結
合させ（双方の工程は例28に記載したようにして行な
い、後の方の工程は、アリル保護されたカルバペネムと
の結合に関する）、４−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R,
2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ−４−スル
ホカルバモイル）−１−（４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カル
ボキシレート（収率:60％）が得られた。
NMR δ1.07（d,6H）;2.1（m,1H）;2.9（m,1H）;3.29（d
d,1H）;3.5（m,2H）;4.0（m,2H）;4.05−4.30（m,2H）;
4.5（m,1H）;5.05−5.45（m,4H）;7.4−8.6（m,11H）． 例34 （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
キシ−５−アミノカルボニルフェニルカルバモイル）−
ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸 DMF（1ml）中の４−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R,
2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−アリルオキシカルボニ
ル−５−アミノカルボニルフェニルカルバモイル）−１
−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジ
ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（440m
g、0.51mM）及びメルドルムの酸（220mg、1.53mM）の溶
液に、アルゴン雰囲気下で、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（60mg、0.052mM）を加えた。
混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物をジエチルエ
ーテルで希釈し、かつ淡褐色固体が沈殿した。固体をジ
エチルエーテルで３回洗浄し、かつ濾過した。THF（15m
l）及び水（10ml）の混合物中に溶かしたこの固体（300
mg）に、10％パラジウム−炭（150mg）を加え、かつ混
合物を３時間かかって水素化した。
触媒を濾過し、濾液を酢酸エチル（30ml）及びジエチ
ルエーテル（30ml）を用いて抽出し、かつ水相を凍結乾
燥させて、標題生成物（107mg）が得られた。
NMR δ1.16（s,6H）;1.98−2.02（m,1H）;2.64−2.91
（m,1H）;3.08（dd,1H）;3.26（dd,1H）;3.43（５重線,
1H）;3.71（dd,1H）;3.89（t,1H）;4.03（t,1H）;4.21
（dd,1H）;4.40（t,1H）;8.04（dd,1H）;8.57（d,1H）;
8.60（d,1H）． 出発物質を次のようにして製造した： ４−アミノカルボニル−２−ニトロ安息香酸を、例１
記載の方法を用いてアリル化したが、３−ヒドロキシ−
４−ニトロ安息香酸の代わりに４−アミノカルボニル−
２−ニトロ安息香酸を用いて、アリル−４−アミノカル
ボニル−２−ニトロベンゾエートが得られた。
NMR δ4.81−4.90（m,2H）;5.29−5.49（m,2H）;5.90−
6.17（m,1H）;8.18（d,1H）;8.36（d,1H）;8.38（s,1
H）． アリル４−アミノカルボニル−２−ニトロベンゾエー
トを、塩化第１スズを用いて、例６に記載したようにし
て還元して、アリル４−アミノカルボニル−２−アミノ
ベンゾエートにした。
NMR δ4.75−4.79（m,2H）;5.24−5.44（m,2H）;5.96−
6.13（m,1H）;6.76（d,1H）;7.76（dd,1H）;8.34（d,1
H）． ピロリジン−４−イルチオール側鎖の製造 前記アリル４−アミノカルボニル−２−アミノベンゾ
エートを、例１に記載の方法を用いて、４−アセチルチ
オ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２
−カルボキシピロリジンと縮合したが、精製を溶離剤と
して酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー
により行なって、（2S,4S）−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボ
ニル−５−アミノカルボニルフェニルカルバモイル）ピ
ロリジン−４−イルチオアセテートが得られた。
NMR δ2.06（５重線,1H）;2.85（m,1H）;3.40（dd,1
H）;4.02（５重線,1H）;4.15（dd,1H）;4.53（dd,1H）;
4.77（m,2H）;5.22（dd,2H）;5.25−5.42（m,2H）;5.95
−6.10（m,1H）;7.30（br,2H）;7.54（d,2H）;8.02−8.
10（m,3H）;8.42−8.48（m,2H）;11.05（br,1H）． 保護されたカルバペネムの製造 アセトニトリル（20ml）中の４−ニトロベンジル（1
R,5R,6S,8R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−
３−カルボキシレート（530mg、0.89mM）及び１−（４
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリ
ルオキシカルボニル−５−アミノカルボニルフェニルカ
ルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール（450mg、
0.85mM）の溶液を、アルゴンで浄化し、かつ氷浴中で冷
却し、次いでＮ−エチルジイソプロピルアミン（0.45m
l、0.47mM）を加えた。混合物を、５℃で20時間撹拌
し、溶剤を除去し、かつ黄色ゴム状物を、酢酸エチル、
次いで酢酸エチル中の５％メタノールを用いて溶離する
シリカ上でのフラッシュクロマトグロフィーにより精製
して、４−ニトロベンジル（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）
−２−（２−（２−アリルオキシカルボニル−５−アミ
ノカルボニルフェニルカルバモイル）−１−（４−ニト
ロベンジルカルボニル）ピロリジン−４−イルチオ）−
６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネ
ム−３−カルボキシレートが白色固体として得られた
（440mg）。
NMR δ1.17（d,6H）;2.02−2.12（m,1H）;2.81−2.96
（m,1H）;3.40−3.60（m,2H）;3.95−4.31（m,4H）;4.4
6−4.80（br,3H）;5.01−5.43（m,6H）;5.89−6.06（m,
1H）;7.37−8.58（２重線の複雑なパターン及び２回の
２重線,11H）． 前記反応のためのチオールは、例28に記載した方法に
より、そのチオアセテートから生成した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スウェイン， マイケル リンガード イギリス国 エスケイ６ ７ビーユー チェシャー ストックポート マープル キンダー ドライヴ ３ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/04 133 A61K 31/407 C07D 207/16 C07D 403/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、R1は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチ
    ル又はヒドロキシメチルであり;R2は水素又はC1〜C4−
    アルキルであり;R3は水素又はC1〜C4−アルキルであり;
    R4はヒドロキシ又はカルボキシであり； かつフェニル環は、場合により、更に、ハロゲン、シア
    ノ、C1〜C4−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキ
    シ、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメチル、C1〜C4
    −アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1〜C4−アル
    キルカルバモイル、ジ−C1〜C4−アルキルカルバモイ
    ル、アミノ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ−C1〜C4−ア
    ルキルアミノ、スルホン酸、C1〜C4−アルキルＳ（Ｏ）
    ｎ−（ここでｎは０〜２である）、Ｎ−C1〜C4−アルカ
    ンスルホンアミド、C1〜C4−アルカノイルアミノ及びC1
    〜C4−アルカノイル（Ｎ−C1〜C4−アルキル）アミノか
    ら選択される置換基１又は２個により置換されていても
    よく、但し、フェニル環は少なくとも１個のカルボキシ
    により置換されているものとする］のカルバペネム化合
    物又は薬剤学的に認容性のその塩又は該化合物のカルバ
    ペネム環又はフェニル環のヒドロキシ基もしくはカルボ
    キシ基が、生体内で加水分解可能にエステル化されてい
    るその誘導体。
  2. 【請求項２】R1は１−ヒドロキシエチルである、請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2は水素又はメチルである、請求項１記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】R3は水素又はメチルである、請求項１記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】R3は水素である、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】式（IV）： ［式中、R3及びR4は請求項１記載のものを表わし、かつ
    フェニル環は、場合により、請求項１に記載のように置
    換されていてよい］の、請求項１記載の化合物及び薬剤
    学的に認容性のその塩又は生体内で加水分解可能にエス
    テル化されているその誘導体。
  7. 【請求項７】フェニル環は、場合により、更に、メチ
    ル、エチル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、クロ
    ロ、ブロモ、ニトロ、メトキシ及びエトキシから選択さ
    れる置換基１個又は２個により置換されていてよい、請
    求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】フェニル環は、場合により、更に、メチ
    ル、ヒドロキシ、クロロ及びカルボキシから選択される
    置換基１個又は２個により置換されていてよい、請求項
    ６記載の化合物。
  9. 【請求項９】（1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−
    （４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸；及び （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（５−カルボ
    キシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,5−ジカ
    ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
    チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
    ルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,3−ジカ
    ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
    チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
    ルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチ
    オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル
    バペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−３−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−６−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−６−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−５−クロロフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−６−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,4−ジカ
    ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
    チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
    ルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,6−ジカ
    ルボキシフェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イル
    チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカ
    ルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−６−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）
    ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
    チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−５−メチルフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−５−フルオロフェニルカルバモイル）ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−ヒドロ
    キシ−３−クロロ−６−カルボキシフェニルカルバモイ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−５−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロリ
    ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
    −１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−メチルチオフェニルカルバモイル）ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−メチルスルフィニルフェニルカルバモイル）
    ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
    チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−メチルスルホニルフェニルカルバモイル）ピ
    ロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
    ル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−4,5−ジメトキシフェニルカルバモイル）ピロリ
    ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
    −１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−３−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−３−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−ヒドロ
    キシ−４−カルボキシ−５−クロロフェニルカルバモイ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−５−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−５−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−メトキシフェニルカルバモイル）ピロリジン
    −４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１
    −メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルカルバ
    モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
    ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
    ン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−スルホフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−２−ヒドロキシ−５−クロロフェニルカルバモイ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（３−カルボ
    キシ−２−ヒドロキシフェニルカルバモイル）ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（４−カルボ
    キシ−２−ヒドロキシフェニル−Ｎ−メチルカルバモイ
    ル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキ
    シエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン
    酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−３−メトキシカルボニルフェニルカルバモイル）
    ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
    チル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−３−ニトロフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロリ
    ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
    −１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−３−カルバモイルフェニルカルバモイル）ピロリ
    ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
    −１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−４−シアノフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−５−シアノフェニルカルバモイル）ピロリジン−
    ４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−
    メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−５−ヒドロキシ）フェニルカルバモイル）ピロリ
    ジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
    −１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（２−カルボ
    キシ−６−（Ｎ−メチルアセトアミド）フェニルカルバ
    モイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒド
    ロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボ
    ン酸；及び （1R,5S,6S,8R,2′S,4′Ｓ）−２−（２−（2,5−ジカ
    ルボキシ−４−アミノフェニルカルバモイル）ピロリジ
    ン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−
    １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸； である請求項１記載の化合物又は薬剤学的に認容性のそ
    の塩又は生体内中で加水分解可能にエステル化されてい
    るその誘導体。
  10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物及び薬剤学的に認
    容性の担持剤からなる抗菌剤。
  11. 【請求項１１】請求項１記載の化合物の製法において、
    式（Ｖ）： ［式中、R2は請求項１記載のものを表わし;R10は請求項
    １記載の基R3又はアミノ保護基であり;R13は、請求項１
    記載の基R1、保護されたヒドロキシメチル又は１−（保
    護されたヒドロキシ）エチルであり;R11は水素又はカル
    ボキシ保護基であり;R12は水素又はアミノ保護基であ
    り、R18はカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたカルボ
    キシ基又は保護されたヒドロキシ基であり、かつここで
    フェニル環上の場合による置換基は場合により保護され
    ていてよく；かつここで、少なくとも１個の保護基が存
    在する］の化合物を脱保護し、かつその後に必要に応じ
    て、 （ｉ）薬剤学的に認容性の塩を形成し、 （ii）エステル化して、生体内で加水分解可能なエステ
    ルを形成することを特徴とする、請求項１記載の化合物
    の製法。
  12. 【請求項１２】請求項11記載の式（Ｖ）の化合物。
  13. 【請求項１３】式（VI）及び（VII）の化合物： ［式中、R2、R10、R11、R12、R13及びR18は請求項11記
    載のものを表わし、かつＬは離脱基である］を反応さ
    せ、かつその後に、必要に応じて： （ｉ）保護基を除去し； （ii）薬剤学的に認容性の塩を形成し； （iii）エステル化して、生体内で加水分解可能なエス
    テルを形成する、請求項１記載の化合物又は請求項11記
    載の式（Ｖ）の化合物の製法。
  14. 【請求項１４】式（VIII）： ［式中、R2、R10、R11、R12、R13及びR18は請求項11記
    載のものを表わし、かつR14、R15及びR16はそれぞれ独
    立してC1〜C6−アルコキシ、アリールオキシ、ジ−C1〜
    C6−アルキルアミノ及びジアリールアミノから選択され
    るか、又はR14〜R16のうちいずれか２個はｏ−フェニレ
    ンジオキシを表わし；かつここで、官能基は場合により
    保護されていてもよい］の化合物を環化し、かつその後
    に、必要に応じて： （ｉ）保護基を除去し； （ii）薬剤学的に認容性の塩を形成し； （iii）エステル化して、生体内で加水分解可能なエス
    テルを形成する、請求項１記載の化合物又は請求項11記
    載の式（Ｖ）の化合物の製法。
  15. 【請求項１５】請求項13記載の式（VII）の化合物。
  16. 【請求項１６】請求項14記載の式（VIII）の化合物。
  17. 【請求項１７】式（IX）： ［式中、R10、R12、R13及びR18は請求項11記載のものを
    表わし、R17は保護基である］の化合物。
  18. 【請求項１８】（XII）： ［式中、R2、R10、R11、R12、R13及びR18は請求項11記
    載のものを表わす］の化合物。
  19. 【請求項１９】（XIV）： ［式中、R2、R10、R12、R13及びR18は請求項11記載のも
    のを表わす］の化合物。
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