JP2710654B2 - １、２−ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金錯化合物、その製造方法、該化合物を含有する抗腫瘍作用を有する薬剤およびその製造方法 - Google Patents
１、２−ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金錯化合物、その製造方法、該化合物を含有する抗腫瘍作用を有する薬剤およびその製造方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン
−白金錯化合物、その製造方法、該錯化合物を含有する
抗腫瘍剤およびその製造方法に関する。
−白金錯化合物、その製造方法、該錯化合物を含有する
抗腫瘍剤およびその製造方法に関する。
従来の技術 例えば、1,1−ビス（アミノメチル）シクロブタンの
白金錯化合物は、英国特許出願第2024823号によつて公
知になつた。これらの化合物は癌の治療用に推奨されて
いる。
白金錯化合物は、英国特許出願第2024823号によつて公
知になつた。これらの化合物は癌の治療用に推奨されて
いる。
発明の構成 本発明によつて、一般式： 〔式中基R1、R2、R3、R4、R5およびR6は同じかまたは異
なつていて、水素、C1〜C6−アルキル、フエニル、フエ
ニル−C1〜C6−アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、C2〜
C6−アルカノイルオキシまたはC1〜C6−アルコキシで置
換されたC1〜C6−アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、C2
〜C6−アルカノイルオキシまたはC1〜C6−アルコキシで
置換されたフエニル；またはフエニル部分に関してハロ
ゲン、ヒドロキシ、C2〜C6−アルカノイルオキシまはた
C1〜C6−アルコキシで置換されたフエニル−C1〜C6−ア
ルキルを表わし、Ｘは生理学的認容性陰イオンの当量を
表わすかまたはＸは水分子も表わすことができ、この場
合には存在する白金原子の正電荷が同様に生理学的認容
性陰イオンによつて飽和されている〕で示される1,2−
ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金錯化合物また
はその塩が見出された。
なつていて、水素、C1〜C6−アルキル、フエニル、フエ
ニル−C1〜C6−アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、C2〜
C6−アルカノイルオキシまたはC1〜C6−アルコキシで置
換されたC1〜C6−アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、C2
〜C6−アルカノイルオキシまたはC1〜C6−アルコキシで
置換されたフエニル；またはフエニル部分に関してハロ
ゲン、ヒドロキシ、C2〜C6−アルカノイルオキシまはた
C1〜C6−アルコキシで置換されたフエニル−C1〜C6−ア
ルキルを表わし、Ｘは生理学的認容性陰イオンの当量を
表わすかまたはＸは水分子も表わすことができ、この場
合には存在する白金原子の正電荷が同様に生理学的認容
性陰イオンによつて飽和されている〕で示される1,2−
ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金錯化合物また
はその塩が見出された。
本発明による化合物は（例えばAH135腫瘍、B16黒色
腫、結腸115については試験管中で；例えばマウスのP38
8白血病については生体中で）良好な抗腫瘍作用を有す
る。また本発明による化合物は僅かな毒性しかなく、特
に蓄積毒性および腎毒性は全くない。さらに骨髄毒性は
小さく、危惧された血小板減少症は起らない。また本発
明による化合物は意外にも良好な水溶性である。
腫、結腸115については試験管中で；例えばマウスのP38
8白血病については生体中で）良好な抗腫瘍作用を有す
る。また本発明による化合物は僅かな毒性しかなく、特
に蓄積毒性および腎毒性は全くない。さらに骨髄毒性は
小さく、危惧された血小板減少症は起らない。また本発
明による化合物は意外にも良好な水溶性である。
次に本発明の有利な実施態様を記載する： 前記のC1〜C6−アルキル基、アルコキシ基およびC2〜
C6−アルカノイルオキシ基は直鎖または枝分れであつて
もよい。アルキル基およびアルコキシ基は有利にはＣ原
子１〜４個から成り、アルカノイルオキシ基は有利には
Ｃ原子２〜４個から成る。これは、C1〜C6−アルキル基
が他の官能基の成分である場合にも該当する。アルカノ
イルオキシ基としては特にアセトキシ基が適当である。
ハロゲン置換分としては特に臭素、塩素および／または
弗素が適当である。フエニル−C1〜C6−アルキル基の場
合には、アルキル部分は有利にはＣ原子１、２または３
個から成り、有利にはこれはベンジル基または１−フエ
ニルエーテル基であつて、この際フエニル部分は場合に
よつてはその都度前記のように置換されていてもよい。
C6−アルカノイルオキシ基は直鎖または枝分れであつて
もよい。アルキル基およびアルコキシ基は有利にはＣ原
子１〜４個から成り、アルカノイルオキシ基は有利には
Ｃ原子２〜４個から成る。これは、C1〜C6−アルキル基
が他の官能基の成分である場合にも該当する。アルカノ
イルオキシ基としては特にアセトキシ基が適当である。
ハロゲン置換分としては特に臭素、塩素および／または
弗素が適当である。フエニル−C1〜C6−アルキル基の場
合には、アルキル部分は有利にはＣ原子１、２または３
個から成り、有利にはこれはベンジル基または１−フエ
ニルエーテル基であつて、この際フエニル部分は場合に
よつてはその都度前記のように置換されていてもよい。
存在するフエニル基は、同じかまたは異なつていても
よい前記基によつて１個所、２個所または３個所で置換
されていてもよく、例えばこのようなフエニル基は有利
には２位および／または６位にハロゲン原子（例えば塩
素）１または２個を有しかつさらに（有利には４位に）
ヒドロキシ基を有していてもよい。
よい前記基によつて１個所、２個所または３個所で置換
されていてもよく、例えばこのようなフエニル基は有利
には２位および／または６位にハロゲン原子（例えば塩
素）１または２個を有しかつさらに（有利には４位に）
ヒドロキシ基を有していてもよい。
特に、式Ｉ′またはＩ″において、基R1〜R6のすべて
水素を表わすかまたは基R1〜R4が水素でありかつ基R5お
よび／またはR6の一方または両方がC1〜C4−アルキル
基、特にメチル基を表わす場合の式Ｉ′またはII′の該
化合物は有利な効果を有している。
水素を表わすかまたは基R1〜R4が水素でありかつ基R5お
よび／またはR6の一方または両方がC1〜C4−アルキル
基、特にメチル基を表わす場合の式Ｉ′またはII′の該
化合物は有利な効果を有している。
同じかまたは異なつていてもよい基Ｘは、生理学的認
容性であつて、薬剤学的に使用できる公知常用の一価ま
たは多価酸の陰イオンまたはヒドロキシイオン（OH-）
を表わす。前記酸が不斉炭素原子を有する場合には、ラ
セミ体として、光学的に純粋な形としてまたは相応のジ
アステレオマーの形で存在していてよい。特に例えば下
記の酸の陰イオンが適当である:HBr、HCl、HJ、HF、HNO
3、H2SO4（SO4 --）；H3PO4（HPO4 --）；H2CO3（C
O3 --）;HSCN;樟脳スルホン酸、脂肪族または芳香族スル
ホン酸、例えばC1〜C6−アルキルスルホン酸（例えばメ
タンスルホン酸、エタン−、プロパン−またはヘキサン
スルホン酸）、１個または２個のメチル基を有するベン
ゾール−またはナフタリンスルホン酸（トルオールスル
ホン酸、特にｏ−またはｐ−トルオールスルホン酸）、
場合によつて１、２または３個のハロゲン原子（特にC
l、Ｆ）によつて置換されたかまたは置換されていない
脂肪族C1〜C20−モノカルボン酸、特にC1〜C18−モノカ
ルボン酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸パルミチン
酸、ステアリン酸、クロル酢酸、ジクロル酢酸、トリフ
ルオル酢酸、トリクロル酢酸）；二重結合を有する脂肪
族C2〜C11−ジカルボン酸（例えばシユウ酸、マロン
酸、２−アミノ−マロン酸、２位でベンジル基または１
または２個のC1〜C4−アルキル基で置換されたかまたは
置換されていないマロン酸、マレイン酸、フマル酸、コ
ハク酸）；炭素原子２〜８個、特に２〜６個を有する脂
肪族モノヒドロキシ−およびジヒドロキシ−モノカルボ
ン酸（有利には乳酸、グリセリン酸またはグリコール酸
のようなα−モノヒドロキシカルボン酸）；炭素原子３
〜８個、特に３〜６個を有するジ−およびトリカルボン
酸（例えばリンゴ酸、酒石酸、マロン酸）、またはこれ
らは１個のＣ−原子でヒドロキシ基および／またはC1〜
C4−アルキル基で置換されたかまたは置換されておらず
（イソクエン酸、クエン酸）；カルボキシ基によつて
（特に４位で）置換されたかまたは置換されていないフ
タル酸；グルコン酸；グルクロン酸；アセチジンカルボ
ン酸；正分酸（3,4−ジヒドロキシ−３−シクロブテン
−1,2−ジオン）；天然α−アミノ酸（例えばＬ−アス
パラギン酸）;1,1−シクロブタンジカルボン酸；有機燐
酸、すなわちアルドース−およびケトース燐酸（例えば
相応のモノ−およびジ燐酸）、例えばアルドース−６−
燐酸;D−またはＬ−グルコース−６−燐酸、α−Ｄ−グ
ルコース−１−燐酸、Ｄ−フルクトース−６−燐酸、Ｄ
−ガラクトース−６−燐酸、Ｄ−リボース−５−燐酸、
Ｄ−フルクトース−1,6−ジ燐酸；グリセリン燐酸（燐
酸基が末端位のグリセリン酸素原子の１個または中間位
のグリセリン酸素原子に結合されている）：α−D,L−
グリセリン燐酸、β−グリセリン燐酸;N−ホスホノ−ア
セチル−アスパラギン酸。
容性であつて、薬剤学的に使用できる公知常用の一価ま
たは多価酸の陰イオンまたはヒドロキシイオン（OH-）
を表わす。前記酸が不斉炭素原子を有する場合には、ラ
セミ体として、光学的に純粋な形としてまたは相応のジ
アステレオマーの形で存在していてよい。特に例えば下
記の酸の陰イオンが適当である:HBr、HCl、HJ、HF、HNO
3、H2SO4（SO4 --）；H3PO4（HPO4 --）；H2CO3（C
O3 --）;HSCN;樟脳スルホン酸、脂肪族または芳香族スル
ホン酸、例えばC1〜C6−アルキルスルホン酸（例えばメ
タンスルホン酸、エタン−、プロパン−またはヘキサン
スルホン酸）、１個または２個のメチル基を有するベン
ゾール−またはナフタリンスルホン酸（トルオールスル
ホン酸、特にｏ−またはｐ−トルオールスルホン酸）、
場合によつて１、２または３個のハロゲン原子（特にC
l、Ｆ）によつて置換されたかまたは置換されていない
脂肪族C1〜C20−モノカルボン酸、特にC1〜C18−モノカ
ルボン酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸パルミチン
酸、ステアリン酸、クロル酢酸、ジクロル酢酸、トリフ
ルオル酢酸、トリクロル酢酸）；二重結合を有する脂肪
族C2〜C11−ジカルボン酸（例えばシユウ酸、マロン
酸、２−アミノ−マロン酸、２位でベンジル基または１
または２個のC1〜C4−アルキル基で置換されたかまたは
置換されていないマロン酸、マレイン酸、フマル酸、コ
ハク酸）；炭素原子２〜８個、特に２〜６個を有する脂
肪族モノヒドロキシ−およびジヒドロキシ−モノカルボ
ン酸（有利には乳酸、グリセリン酸またはグリコール酸
のようなα−モノヒドロキシカルボン酸）；炭素原子３
〜８個、特に３〜６個を有するジ−およびトリカルボン
酸（例えばリンゴ酸、酒石酸、マロン酸）、またはこれ
らは１個のＣ−原子でヒドロキシ基および／またはC1〜
C4−アルキル基で置換されたかまたは置換されておらず
（イソクエン酸、クエン酸）；カルボキシ基によつて
（特に４位で）置換されたかまたは置換されていないフ
タル酸；グルコン酸；グルクロン酸；アセチジンカルボ
ン酸；正分酸（3,4−ジヒドロキシ−３−シクロブテン
−1,2−ジオン）；天然α−アミノ酸（例えばＬ−アス
パラギン酸）;1,1−シクロブタンジカルボン酸；有機燐
酸、すなわちアルドース−およびケトース燐酸（例えば
相応のモノ−およびジ燐酸）、例えばアルドース−６−
燐酸;D−またはＬ−グルコース−６−燐酸、α−Ｄ−グ
ルコース−１−燐酸、Ｄ−フルクトース−６−燐酸、Ｄ
−ガラクトース−６−燐酸、Ｄ−リボース−５−燐酸、
Ｄ−フルクトース−1,6−ジ燐酸；グリセリン燐酸（燐
酸基が末端位のグリセリン酸素原子の１個または中間位
のグリセリン酸素原子に結合されている）：α−D,L−
グリセリン燐酸、β−グリセリン燐酸;N−ホスホノ−ア
セチル−アスパラギン酸。
有利にはＸはそれぞれ塩素、臭素、沃素または−SCN
（ロダン化物）を表わすかまたは陰イオンＸは式R5−CH
（OH）−（CH2）n−CO2Hのヒドロキシカルボン酸から誘
導され、式中ｎは０、１、２、３または４の値をとるこ
とができ、R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C2−C6−
アルカノイルオキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ア
ルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6−アルコキ
シ、C1〜C6−アルキルまたはC1〜C6−アルカノイルオキ
シによつて置換されたかまたは置換されていないフエニ
ルを表わす。
（ロダン化物）を表わすかまたは陰イオンＸは式R5−CH
（OH）−（CH2）n−CO2Hのヒドロキシカルボン酸から誘
導され、式中ｎは０、１、２、３または４の値をとるこ
とができ、R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C2−C6−
アルカノイルオキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ア
ルキルまたはハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6−アルコキ
シ、C1〜C6−アルキルまたはC1〜C6−アルカノイルオキ
シによつて置換されたかまたは置換されていないフエニ
ルを表わす。
このようなカルボン酸の場合には、錯部分 次の構造： を有する。Ｘは有利には乳酸およびグリコール酸（それ
ぞれラセミ体、Ｄ形、Ｌ形）から誘導される。
ぞれラセミ体、Ｄ形、Ｌ形）から誘導される。
さらに陰イオンＸをもたらす酸としては、１個以上の
カルボキシ基を有しかつさらになお１個以上（例えば
１、２、３、４または５個）のC1〜C4−アルコキシ基お
よび／またはヒドロキシ基を有する芳香族カルボン酸も
適当である。数個のカルボキシ基が芳香族基（例えばベ
ンゾール環）に存在する場合には、少なくとも２個のカ
ルボキシ基は有利には相互に隣位に存在する。ベンゾー
ル環が例えば４または５個のカルボキシ基を有する場合
には、ベンゾールカルボン酸陰イオン1mol当り白金成分
2molを含有する錯体が得られる。隣接する２個のカルボ
キシ基はそれぞれ白金成分の1molを中和するので、例え
ばベンゾールペンタカルボン酸の場合には１および２位
のカルボキシ基ならびに４および５位のカルボキシ基が
それぞれ白金成分1mol（つまり合せて2mol）を飽和して
おり、他方遊離の３位のカルボキシ基はあいているかま
たは生理学的認容性陽イオン（例えばアルカリ陽イオ
ン、特にナトリウムイオン）を有する塩の形で存在す
る。この事実は、陰イオンＸが白金の飽和のために使用
されない付加的酸官能基を有する場合にも一般的に認め
られる。これはベンゾールヘキサカルボン酸についても
同様であり、この場合には前記の酸1molが白金成分3mol
を飽和していてもよい。
カルボキシ基を有しかつさらになお１個以上（例えば
１、２、３、４または５個）のC1〜C4−アルコキシ基お
よび／またはヒドロキシ基を有する芳香族カルボン酸も
適当である。数個のカルボキシ基が芳香族基（例えばベ
ンゾール環）に存在する場合には、少なくとも２個のカ
ルボキシ基は有利には相互に隣位に存在する。ベンゾー
ル環が例えば４または５個のカルボキシ基を有する場合
には、ベンゾールカルボン酸陰イオン1mol当り白金成分
2molを含有する錯体が得られる。隣接する２個のカルボ
キシ基はそれぞれ白金成分の1molを中和するので、例え
ばベンゾールペンタカルボン酸の場合には１および２位
のカルボキシ基ならびに４および５位のカルボキシ基が
それぞれ白金成分1mol（つまり合せて2mol）を飽和して
おり、他方遊離の３位のカルボキシ基はあいているかま
たは生理学的認容性陽イオン（例えばアルカリ陽イオ
ン、特にナトリウムイオン）を有する塩の形で存在す
る。この事実は、陰イオンＸが白金の飽和のために使用
されない付加的酸官能基を有する場合にも一般的に認め
られる。これはベンゾールヘキサカルボン酸についても
同様であり、この場合には前記の酸1molが白金成分3mol
を飽和していてもよい。
このような酸の例は以下のとおりである：ベンゾール
モノカルボン酸、ベンゾールジカルボン酸、ベンゾール
トリカルボン酸（例えばトリメリツト酸）、ベンゾール
テトラカルボン酸、ベンゾールペンタカルボン酸、ベン
ゾールヘキサカルボン酸；シリンガ酸、オロト酸。
モノカルボン酸、ベンゾールジカルボン酸、ベンゾール
トリカルボン酸（例えばトリメリツト酸）、ベンゾール
テトラカルボン酸、ベンゾールペンタカルボン酸、ベン
ゾールヘキサカルボン酸；シリンガ酸、オロト酸。
同様に陰イオンＸを形成する酸としては、塩基性アミ
ノ基が酸基によつて保護されているアミノ酸およびアミ
ノ酸誘導体も適当である。これは例えば次式： で示されるアミノ酸であり、同式中Ｒ′は水素、フエニ
ル基、インドリル−（３）−メチル基、イミダゾリル−
（４）−メチル基、C1〜C10−アルキル基またはヒドロ
キシ基、カルボキシ基、C1〜C6−アルコキシ基、メルカ
プト基、C1〜C6−アルキルチオ基、フエニル基、ヒドロ
キジフエニル基、C2〜C6−アルカノイルアミノ基または
C1〜C6−アルコキシカルボニル基によつて置換されてい
るC1〜C10−アルキル基を表わす。
ノ基が酸基によつて保護されているアミノ酸およびアミ
ノ酸誘導体も適当である。これは例えば次式： で示されるアミノ酸であり、同式中Ｒ′は水素、フエニ
ル基、インドリル−（３）−メチル基、イミダゾリル−
（４）−メチル基、C1〜C10−アルキル基またはヒドロ
キシ基、カルボキシ基、C1〜C6−アルコキシ基、メルカ
プト基、C1〜C6−アルキルチオ基、フエニル基、ヒドロ
キジフエニル基、C2〜C6−アルカノイルアミノ基または
C1〜C6−アルコキシカルボニル基によつて置換されてい
るC1〜C10−アルキル基を表わす。
この場合２位の塩基性アミノ基は、慣用のアミノ酸保
護基、例えばC2〜C6−アルカノール基またはブチルオキ
シカルボニル基によつて保護（アシル化）されている。
護基、例えばC2〜C6−アルカノール基またはブチルオキ
シカルボニル基によつて保護（アシル化）されている。
上記式中Ｒ′がアルキル基である場合には、有利には
例えば２位、３位、４位、５位または６位（アルキル基
の結合部位から分子の残りについて番号をつける）C2〜
C6−アルカノイルアミノ基、イミダゾリル−（４）−メ
チル基またはインドリル−（３）−メチル基を有するC1
〜C6−アルキル基である。このようなアミノ酸の例は次
のとおりである：ロイシン（特にＤ−またはＬ−形）、
バリン（特にＤ−またはＬ形）、フエニルアラニン（特
にＤ−またはＬ形）フエニルグリシン（特にＤ−または
Ｌ形）、アラニン（特にＤ−またはＬ−形）、イソロイ
シン（特にＤ−またはＬ形）、アスパラギン（特にＤ−
またはＬ形）、リシン（特にＤ−またはＬ形）、トリプ
トフアン（特にＤ−またはＬ形）、チロシン（特にＤ−
またはＬ形）、オルニチン（特にＤ−またはＬ形）、オ
キシプロリン（Ｄ−またはＬ形）。
例えば２位、３位、４位、５位または６位（アルキル基
の結合部位から分子の残りについて番号をつける）C2〜
C6−アルカノイルアミノ基、イミダゾリル−（４）−メ
チル基またはインドリル−（３）−メチル基を有するC1
〜C6−アルキル基である。このようなアミノ酸の例は次
のとおりである：ロイシン（特にＤ−またはＬ−形）、
バリン（特にＤ−またはＬ形）、フエニルアラニン（特
にＤ−またはＬ形）フエニルグリシン（特にＤ−または
Ｌ形）、アラニン（特にＤ−またはＬ−形）、イソロイ
シン（特にＤ−またはＬ形）、アスパラギン（特にＤ−
またはＬ形）、リシン（特にＤ−またはＬ形）、トリプ
トフアン（特にＤ−またはＬ形）、チロシン（特にＤ−
またはＬ形）、オルニチン（特にＤ−またはＬ形）、オ
キシプロリン（Ｄ−またはＬ形）。
この場合塩基性アミノ基は慣用のアシルアミノ保護
基、特にアセチル基、クロルアセチル基またはブチルオ
キシカルボニル基によつてブロツクされている。また、
交換基Ｘが塩基性基（例えばアミノ基）を有する場合に
は、生理学的認容性酸を使用して相応の酸付加塩を製造
してもよい。
基、特にアセチル基、クロルアセチル基またはブチルオ
キシカルボニル基によつてブロツクされている。また、
交換基Ｘが塩基性基（例えばアミノ基）を有する場合に
は、生理学的認容性酸を使用して相応の酸付加塩を製造
してもよい。
Ｘが水分子を表わす場合には、白金原子の正電荷の中
和のためには、前記の酸、特に強酸、有利にはH2SO4が
適当である。
和のためには、前記の酸、特に強酸、有利にはH2SO4が
適当である。
式Ｉ′またはII′はまた可能な鏡像異性体およびジア
ステレオマーも包含する。該化合物がラセミ体である場
合には、自体公知の方法で、例えば光学活性酸またはキ
ラル相を用いて光学活性異性体に分割されうる。しかし
また初めから鏡像異性のまたはジアステレオマーの出発
物質を使用してもよく、この場合には最終生成物として
相応の純粋な光学活性およびジアステレオマー化合物が
得られる。またシクロブタン部分も基Ｘの構造とは無関
係に不斉炭素原子を有しており、従つてラセミ体の形ま
たは光学活性でジアステレオマーの形で存在していても
よい。
ステレオマーも包含する。該化合物がラセミ体である場
合には、自体公知の方法で、例えば光学活性酸またはキ
ラル相を用いて光学活性異性体に分割されうる。しかし
また初めから鏡像異性のまたはジアステレオマーの出発
物質を使用してもよく、この場合には最終生成物として
相応の純粋な光学活性およびジアステレオマー化合物が
得られる。またシクロブタン部分も基Ｘの構造とは無関
係に不斉炭素原子を有しており、従つてラセミ体の形ま
たは光学活性でジアステレオマーの形で存在していても
よい。
また他の形はシクロブタンにおける立体化学によつて
生じ、この場合には２個のアミノメチル基および基R1〜
R4はシス−またはトランス位にあつてもよい。また他の
形は基Ｘの種々の鏡像異性体およびジアステレオマーの
形によつて生じうる。
生じ、この場合には２個のアミノメチル基および基R1〜
R4はシス−またはトランス位にあつてもよい。また他の
形は基Ｘの種々の鏡像異性体およびジアステレオマーの
形によつて生じうる。
式Ｉ′またはII″の本発明による化合物は、特に白金
原子に関してシス−化合物である。
原子に関してシス−化合物である。
一般式Ｉ′： によつて示される1,2−ビス（アミノメチル）シクロブ
タン−白金（II）錯化合物およびその塩はテトラハロゲ
ノ−白金（II）酸、２価または３価陽イオンを有するテ
トラハロゲノ−白金（II）錯塩または白金（II）ハロゲ
ン化物を、一般式II: 〔式中基R1乃至R6は前記のものを表わす〕で示される化
合物または生理学的認容性対イオンを有する化合物IIの
塩または化合物IIの酸付加塩と反応させ、得られた式Ｉ
の化合物において基Ｘを他の生理学的認容性陰イオンと
交換しおよび／または得られた化合物を生理学的認容性
陰イオンまたは陽イオンを有する塩に変えることによつ
て製造することができる。
タン−白金（II）錯化合物およびその塩はテトラハロゲ
ノ−白金（II）酸、２価または３価陽イオンを有するテ
トラハロゲノ−白金（II）錯塩または白金（II）ハロゲ
ン化物を、一般式II: 〔式中基R1乃至R6は前記のものを表わす〕で示される化
合物または生理学的認容性対イオンを有する化合物IIの
塩または化合物IIの酸付加塩と反応させ、得られた式Ｉ
の化合物において基Ｘを他の生理学的認容性陰イオンと
交換しおよび／または得られた化合物を生理学的認容性
陰イオンまたは陽イオンを有する塩に変えることによつ
て製造することができる。
また一般式Ｉ″： で示される1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン−
白金（IV）錯化合物およびその塩は、式Ｉ′〔式中R1乃
至R6およびＸは前記のものを表わす〕で示される白金錯
化合物を、化合物HXの存在で酸化し、かつこのようにし
て得られた反応生成物において基Ｘの１個以上を他の生
理学的認容性陰イオンと交換しかつ／または得られた化
合物を生理学的認容性陰イオンまたは陽イオンを有する
塩に変えることによつて製造することができる。
白金（IV）錯化合物およびその塩は、式Ｉ′〔式中R1乃
至R6およびＸは前記のものを表わす〕で示される白金錯
化合物を、化合物HXの存在で酸化し、かつこのようにし
て得られた反応生成物において基Ｘの１個以上を他の生
理学的認容性陰イオンと交換しかつ／または得られた化
合物を生理学的認容性陰イオンまたは陽イオンを有する
塩に変えることによつて製造することができる。
出発アミンIIは、例えばラセミ体として、純粋な右旋
形および左旋形として、（アミノメチル基の位置に関し
て）シス形またはトランス形としてまたは他のジアステ
レオマーの形で使用する。
形および左旋形として、（アミノメチル基の位置に関し
て）シス形またはトランス形としてまたは他のジアステ
レオマーの形で使用する。
これらの立体配置は白金錯体の製造の場合にも保存さ
れている。
れている。
本発明による化合物Ｉ′の製造方法は、温度10〜80
℃、有利には20〜40℃、特に25〜30℃で溶剤中で行う。
溶剤としては例えば以下のものが適当である： 水、C1〜C6−アルカノール；テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのような環状エーテル；エチレングリコールジメ
チルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル
のような１価または多価アルコールの飽和エーテル；低
級飽和ケトン（アセトン、メチルエチルケトン）；ジメ
チルスルホキシドまたはC1〜C6−アルキル基を有する低
級脂肪族カルボン酸（蟻酸、酢酸）のジアルキルアミド
（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）のよ
うな非プロトン剤およびこれらの溶剤の混合物、特に水
との混合物。
℃、有利には20〜40℃、特に25〜30℃で溶剤中で行う。
溶剤としては例えば以下のものが適当である： 水、C1〜C6−アルカノール；テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのような環状エーテル；エチレングリコールジメ
チルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル
のような１価または多価アルコールの飽和エーテル；低
級飽和ケトン（アセトン、メチルエチルケトン）；ジメ
チルスルホキシドまたはC1〜C6−アルキル基を有する低
級脂肪族カルボン酸（蟻酸、酢酸）のジアルキルアミド
（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）のよ
うな非プロトン剤およびこれらの溶剤の混合物、特に水
との混合物。
両反応成分（白金化合物および化合物II）は有利には
等モル量で使用する。反応溶液のpH値は６〜９、有利に
は８でなければならない。pH値の調節は、特にアルカ
リ、有利には水性苛性ソーダ溶液または苛性カリ溶液を
添加してまたは例えば炭酸ナトリウムを用いかつ酸、有
利には水性塩酸の添加によつて行う。またpH値の調節は
イオン交換体を用いて行つてもよい。
等モル量で使用する。反応溶液のpH値は６〜９、有利に
は８でなければならない。pH値の調節は、特にアルカ
リ、有利には水性苛性ソーダ溶液または苛性カリ溶液を
添加してまたは例えば炭酸ナトリウムを用いかつ酸、有
利には水性塩酸の添加によつて行う。またpH値の調節は
イオン交換体を用いて行つてもよい。
テトラハロゲン−白金（II）化合物（酸ならびに錯
塩）としては、相応のテトラクロロ−、テトラブロモ−
およびテトラヨード化合物が適当である。白金（II）ハ
ロゲン化物を出発成分として使用する場合には、同一ハ
ロゲン原子が適当である。
塩）としては、相応のテトラクロロ−、テトラブロモ−
およびテトラヨード化合物が適当である。白金（II）ハ
ロゲン化物を出発成分として使用する場合には、同一ハ
ロゲン原子が適当である。
１価の陽イオンとしては、ダルカリイオン、特にナト
リウム−およびカリウムイオンが適当である。しかしま
たリチウム−、ルビジウム−およびセシウムイオンも使
用できるし、またNH4 +、NR4 +、PR4 +またはAsR4 +（ＲはC
1〜C6−アルキル基またはフエニル基である）も用いて
よい。２価陽イオンはアルカリ土類イオン、特にMg2+お
よびCa2+であり、またZn2+であつてもよい。白金（II）
ハロゲン化物としては、例えばPtCl2、PtBr2およびPtJ2
が適当である。
リウム−およびカリウムイオンが適当である。しかしま
たリチウム−、ルビジウム−およびセシウムイオンも使
用できるし、またNH4 +、NR4 +、PR4 +またはAsR4 +（ＲはC
1〜C6−アルキル基またはフエニル基である）も用いて
よい。２価陽イオンはアルカリ土類イオン、特にMg2+お
よびCa2+であり、またZn2+であつてもよい。白金（II）
ハロゲン化物としては、例えばPtCl2、PtBr2およびPtJ2
が適当である。
化合物IIは、ジアミンの形または酸付加塩の形で使用
する：例えばモノヒドロクロリドまたはジヒドロクロリ
ド、モノ−またはジヒドロブロミド、モノ−またはジヒ
ドロヨージツドまたは他の慣用の無機または有機酸との
塩として使用する。特にまた、基Ｘを形成する陽イオン
を有する酸も適当である。さらに酢酸塩および二酢酸塩
の形のジアミンも使用でき、この際場合により反応成分
の混合前に塩化カリウム（例えば化合物II1mol当り2mo
l）を加える。またジアミンIIは例えばヒドロクロリ
ド、炭酸塩、シユウ酸塩またはマロン酸塩の形で使用し
てもよい。
する：例えばモノヒドロクロリドまたはジヒドロクロリ
ド、モノ−またはジヒドロブロミド、モノ−またはジヒ
ドロヨージツドまたは他の慣用の無機または有機酸との
塩として使用する。特にまた、基Ｘを形成する陽イオン
を有する酸も適当である。さらに酢酸塩および二酢酸塩
の形のジアミンも使用でき、この際場合により反応成分
の混合前に塩化カリウム（例えば化合物II1mol当り2mo
l）を加える。またジアミンIIは例えばヒドロクロリ
ド、炭酸塩、シユウ酸塩またはマロン酸塩の形で使用し
てもよい。
式II′の白金（IV）錯体の製造方法は、例えば式Ｉ′
の白金（II）錯体の製造方法の場合と同じ薬剤中で行
う。これらの反応は温度範囲20〜100℃、有利には40〜8
0℃で行われる。酸化剤としては次のものが適当であ
る：ハロゲンすなわち塩素、臭素、沃素：過酸化水素
（例えば３〜60％、有利には10〜40％、特に35％）；ジ
ロダン（ガス状）；ハロゲン化水素酸（HCl、HBr、H
J）。酸化がハロゲン、ジロダンまたはハロゲン化水素
酸を用いて行われる場合には、化合物HXの存在は不要で
ある。
の白金（II）錯体の製造方法の場合と同じ薬剤中で行
う。これらの反応は温度範囲20〜100℃、有利には40〜8
0℃で行われる。酸化剤としては次のものが適当であ
る：ハロゲンすなわち塩素、臭素、沃素：過酸化水素
（例えば３〜60％、有利には10〜40％、特に35％）；ジ
ロダン（ガス状）；ハロゲン化水素酸（HCl、HBr、H
J）。酸化がハロゲン、ジロダンまたはハロゲン化水素
酸を用いて行われる場合には、化合物HXの存在は不要で
ある。
配位子Ｘを他の配位子と交換することは例えばハロゲ
ン化銀沈殿物を用いて行つてよい。このために例えば式
Ｉ′の化合物ジハロゲノ−1,2−ビス（アミノメチル）
シクロブタン−白金（II）化合物または式Ｉ″の化合物
〔Ｘはハロゲン（塩素、臭素または沃素）を表わす〕
を、溶剤または懸濁剤中で温度０〜90℃、有利には10〜
50℃、特に30〜40℃、有利に40℃でＸを表わすものに相
応する他の酸の銀塩と反応させる。しかしまたこの場合
銀塩として硝酸銀（例えば水性硝酸銀溶液）を使用して
もよく、（化合物Ｉ′が出発物質である場合には）式： で示されるイオンジアクオ錯化合物が得られる。この錯
化合物から弱く結合された配位子である水が、より親和
性の陰イオン（例えばNaCl、KCl、NaBr、KBrの形のC
l-、Br-；マロン酸2-、クロル酢酸-、シユウ酸2-、1,1
−シクロブタンジカルボン酸陰イオン2-）および前記の
他の酸基Ｘ（酸またはその塩、特にアルカリ塩の形で使
用される）によつて容易に排除されうる。
ン化銀沈殿物を用いて行つてよい。このために例えば式
Ｉ′の化合物ジハロゲノ−1,2−ビス（アミノメチル）
シクロブタン−白金（II）化合物または式Ｉ″の化合物
〔Ｘはハロゲン（塩素、臭素または沃素）を表わす〕
を、溶剤または懸濁剤中で温度０〜90℃、有利には10〜
50℃、特に30〜40℃、有利に40℃でＸを表わすものに相
応する他の酸の銀塩と反応させる。しかしまたこの場合
銀塩として硝酸銀（例えば水性硝酸銀溶液）を使用して
もよく、（化合物Ｉ′が出発物質である場合には）式： で示されるイオンジアクオ錯化合物が得られる。この錯
化合物から弱く結合された配位子である水が、より親和
性の陰イオン（例えばNaCl、KCl、NaBr、KBrの形のC
l-、Br-；マロン酸2-、クロル酢酸-、シユウ酸2-、1,1
−シクロブタンジカルボン酸陰イオン2-）および前記の
他の酸基Ｘ（酸またはその塩、特にアルカリ塩の形で使
用される）によつて容易に排除されうる。
また同じ化合物を次のようにして製造することもでき
る：前記のジアクオ硝酸塩錯化合物をヒドロキシドの形
の陰イオン交換体（例えばDowex1−8X）で処理し（水２
分子がOHによつて置換される）、次に得られた錯化合物
（Ｘ＝それぞれOH）を等モル量のHX（Ｘは生理学的認容
性酸陰イオンである）と反応させる。
る：前記のジアクオ硝酸塩錯化合物をヒドロキシドの形
の陰イオン交換体（例えばDowex1−8X）で処理し（水２
分子がOHによつて置換される）、次に得られた錯化合物
（Ｘ＝それぞれOH）を等モル量のHX（Ｘは生理学的認容
性酸陰イオンである）と反応させる。
放出基（例えば▲SO2- 4▼またはシユウ酸陰イオ
ン2-）の交換は、スルフエート−およびオキサレート−
1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金（II）
化合物の場合には、生じる錯化合物が水溶性であつて、
水に難溶のアルカリ土類硫酸塩または−シユウ酸塩の分
離を許す限り、所望のＸ配位子（例えばグリセリン酸）
を有するアルカリ土類塩との反応によつても可能であ
る。この方法にとつて適当なＸ配位子は有利にはヒドロ
キシカルボン酸、スルホン酸、ハロゲン酢酸、硝酸の陰
イオンである。
ン2-）の交換は、スルフエート−およびオキサレート−
1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金（II）
化合物の場合には、生じる錯化合物が水溶性であつて、
水に難溶のアルカリ土類硫酸塩または−シユウ酸塩の分
離を許す限り、所望のＸ配位子（例えばグリセリン酸）
を有するアルカリ土類塩との反応によつても可能であ
る。この方法にとつて適当なＸ配位子は有利にはヒドロ
キシカルボン酸、スルホン酸、ハロゲン酢酸、硝酸の陰
イオンである。
化合物Ｉの製造方法に関して記載した溶剤および懸濁
剤は、交換反応にとつても適当である（特に水、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、
アセトン、メチルエチルケトンが好適である）。交換反
応は例えばpH範囲３〜９で行われる。
剤は、交換反応にとつても適当である（特に水、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、
アセトン、メチルエチルケトンが好適である）。交換反
応は例えばpH範囲３〜９で行われる。
式IIの未公知出発アミンの製造は、公知の相応のシク
ロブタン−1,2−ジカルボン酸（３位に置換基R1およびR
2を有し、４位にR3およびR4を有する）から、例えば例
１で記載したようにして行うことができる。
ロブタン−1,2−ジカルボン酸（３位に置換基R1およびR
2を有し、４位にR3およびR4を有する）から、例えば例
１で記載したようにして行うことができる。
シクロブタン環で基R1、R2、R3およびR4によつて置換
されたシクロブタン−1,2−ジカルボン酸は、相応の酸
二ハロゲン化物（塩化物、臭化物）を介して、アンモニ
アまたはアミンNHR5およびNHR6によつて公知のように反
応されて相応のアミドとなり、次にこのものは水素化
（例えば接触水素化またはLiAlH4のような錯水素化物を
用いる）によつて公知のようにして還元されて式IIのジ
アミンを生成する。
されたシクロブタン−1,2−ジカルボン酸は、相応の酸
二ハロゲン化物（塩化物、臭化物）を介して、アンモニ
アまたはアミンNHR5およびNHR6によつて公知のように反
応されて相応のアミドとなり、次にこのものは水素化
（例えば接触水素化またはLiAlH4のような錯水素化物を
用いる）によつて公知のようにして還元されて式IIのジ
アミンを生成する。
また該出発アミノの製造は以下の方法によつても行い
うる：相応のジシアン化合物を常用の金属触媒の存在で
英国特許第1121413号明細書に従つて接触的に水素化
し、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン中で水
素化アルミニウムリチウムで還元し、蟻酸/HClを用いて
相応の酸アミドに変え、次にテトラヒドロフラン中で水
素化アルミニウムリチウムで還元し、相応の酸アジドを
クルチウス法により分解し、K.H.シユミツト（Schmid
t）の方法〔例えばJ.Am.Soc.64（1942）、269〜98頁参
照〕により分解する。
うる：相応のジシアン化合物を常用の金属触媒の存在で
英国特許第1121413号明細書に従つて接触的に水素化
し、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン中で水
素化アルミニウムリチウムで還元し、蟻酸/HClを用いて
相応の酸アミドに変え、次にテトラヒドロフラン中で水
素化アルミニウムリチウムで還元し、相応の酸アジドを
クルチウス法により分解し、K.H.シユミツト（Schmid
t）の方法〔例えばJ.Am.Soc.64（1942）、269〜98頁参
照〕により分解する。
アミノ置換基R5および／R6は、相応のアミド置換基を
有するジアミンIIの合成を始めることによつて導入され
る。より詳細には実施例での式IIの若干の出発化合物の
製造を参照されたい。
有するジアミンIIの合成を始めることによつて導入され
る。より詳細には実施例での式IIの若干の出発化合物の
製造を参照されたい。
本発明による化合物は、例えばマウスのP388−白血病
において優秀な抗腫瘍作用を示す。
において優秀な抗腫瘍作用を示す。
例えば上記実験方法の場合には、経口用量10〜30mg/k
g（マウス体重）で77％の生存時間の延長が達せられ
る。上記動物実験ですでに有効な最低用量は例えば、 経 口 2 mg/kg 腹腔内 0.5mg/kg 静脈内 0.5mg/kg 抗腫瘍作用の一般的用量範囲は、例えば次のとおりで
ある： 経口:2〜2000mg/kg、特に50〜200mg/kg 腹腔内:0.5〜1000mg/kg、特に２〜100mg/kg 静脈内:0.5〜1000mg/kg、特に２〜100mg/kg 本発明による化合物の作用傾向は、公知の薬剤作用物
質シス−白金の作用と比較できるが、さらに次の相違が
ある：効能がより優れており、作用スペクトルが異な
り、ほとんど腎毒性がない。
g（マウス体重）で77％の生存時間の延長が達せられ
る。上記動物実験ですでに有効な最低用量は例えば、 経 口 2 mg/kg 腹腔内 0.5mg/kg 静脈内 0.5mg/kg 抗腫瘍作用の一般的用量範囲は、例えば次のとおりで
ある： 経口:2〜2000mg/kg、特に50〜200mg/kg 腹腔内:0.5〜1000mg/kg、特に２〜100mg/kg 静脈内:0.5〜1000mg/kg、特に２〜100mg/kg 本発明による化合物の作用傾向は、公知の薬剤作用物
質シス−白金の作用と比較できるが、さらに次の相違が
ある：効能がより優れており、作用スペクトルが異な
り、ほとんど腎毒性がない。
本発明による化合物の適応は、悪性疾患（癌）の化学
療法である。
療法である。
薬剤学的調剤は、一般に本発明による活性成分１〜20
00mg、有利には10〜1000mgを含有する。
00mg、有利には10〜1000mgを含有する。
投与は、例えば錠剤、カプセル、丸薬、糖衣丸、座
薬、軟こう、ゼリー、クリーム、散薬、粉剤、エーロゾ
ルの形でまたは液状で行われる。液状適用形としては、
例えば油性またはアルコール性および水性溶液ならびに
懸濁液およびエマルジヨンが適当である。有利な適用形
は、活性物質100〜1000mgを含有する錠剤または活性物
質10〜200mgを含有する凍結乾燥物（例えば溶液調製
用）である。
薬、軟こう、ゼリー、クリーム、散薬、粉剤、エーロゾ
ルの形でまたは液状で行われる。液状適用形としては、
例えば油性またはアルコール性および水性溶液ならびに
懸濁液およびエマルジヨンが適当である。有利な適用形
は、活性物質100〜1000mgを含有する錠剤または活性物
質10〜200mgを含有する凍結乾燥物（例えば溶液調製
用）である。
本発明による活性成分の単一用量は、例えば ａ）経口剤形の場合には10〜2000mg、有利には10〜1000
mgであり、 ｂ）非経口剤形（例えば静脈内、筋肉内）の場合には、
１〜1000mg、有利には５〜200mgである。
mgであり、 ｂ）非経口剤形（例えば静脈内、筋肉内）の場合には、
１〜1000mg、有利には５〜200mgである。
例えば活性物質10〜500mgを含有する錠剤１〜４個を
毎日３回または例えば静脈内注射の場合には活性物質１
〜200mgを含有するアンプルを毎日４回投与することが
推奨される。経口投与の場合には、最小日用量は例えば
1mgであり、最大日用量は2000mgを越えてはならない。
毎日３回または例えば静脈内注射の場合には活性物質１
〜200mgを含有するアンプルを毎日４回投与することが
推奨される。経口投与の場合には、最小日用量は例えば
1mgであり、最大日用量は2000mgを越えてはならない。
イヌおよびネコの治療の場合には、経口単一用量は一
般にほぼ10〜500mg/kg（体重）であり、非経口単一用量
はほぼ１〜500mg/kgである。
般にほぼ10〜500mg/kg（体重）であり、非経口単一用量
はほぼ１〜500mg/kgである。
ウマおよび家畜の治療の場合には、経口単一用量は一
般にほぼ10〜500mg/kgであり、非経口単一用量はほぼ１
〜500mg/kgである。
般にほぼ10〜500mg/kgであり、非経口単一用量はほぼ１
〜500mg/kgである。
本発明による化合物のマウスにおける急性毒性（LD50
mg/kgによつて表わす:MillerおよびTainter法:Proc.So
c.Exper.Biol.a.Med.57（1944）261）は、例えば腹腔内
投与の場合には５〜1000mg/kgである。
mg/kgによつて表わす:MillerおよびTainter法:Proc.So
c.Exper.Biol.a.Med.57（1944）261）は、例えば腹腔内
投与の場合には５〜1000mg/kgである。
該薬剤は、人間医学、獣医学および農業において単独
でまたは他の薬理学的活性物質との混合物で使用するこ
とができる。
でまたは他の薬理学的活性物質との混合物で使用するこ
とができる。
本発明による化合物は薬剤学的組成物の製造のために
適当である。薬剤学的組成物および薬剤は、本発明によ
る化合物の１種以上または同化合物と他の薬剤的活性物
質との混合物を含有することができる。薬剤的製剤を製
造するためには、常用の薬剤的賦形剤および助剤を使用
してもよい。薬剤は例えば径腸的、非径腸液（例えば静
脈内、筋肉内、腹腔内、皮下）または経口的に使用する
ことができる。投与は例えば錠剤、カプセル、丸薬、糖
衣丸または座薬の形で行つてよい。液体としては、例え
ば油性または水性溶液または懸濁液（例えばゴマ油また
はオリーブ油）、エマルジョン、注射可能の水性および
油性溶液または懸濁液が適当である。さらに例えば、作
用物質として本発明による化合物Ｉを含有する乾燥アン
プルを製造してもよく、この際使用前にこのような乾燥
アンプルの内容物を例えば生理的食塩水または生理的食
塩水と例えばジメチルスルホキシドから成る混合物中に
溶かす。
適当である。薬剤学的組成物および薬剤は、本発明によ
る化合物の１種以上または同化合物と他の薬剤的活性物
質との混合物を含有することができる。薬剤的製剤を製
造するためには、常用の薬剤的賦形剤および助剤を使用
してもよい。薬剤は例えば径腸的、非径腸液（例えば静
脈内、筋肉内、腹腔内、皮下）または経口的に使用する
ことができる。投与は例えば錠剤、カプセル、丸薬、糖
衣丸または座薬の形で行つてよい。液体としては、例え
ば油性または水性溶液または懸濁液（例えばゴマ油また
はオリーブ油）、エマルジョン、注射可能の水性および
油性溶液または懸濁液が適当である。さらに例えば、作
用物質として本発明による化合物Ｉを含有する乾燥アン
プルを製造してもよく、この際使用前にこのような乾燥
アンプルの内容物を例えば生理的食塩水または生理的食
塩水と例えばジメチルスルホキシドから成る混合物中に
溶かす。
実施例 例１ ジクロロ−1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン−
白金（II） （トランス形） 水10ml中のカリウムテトラクロロ白金酸塩3.05g（0.0
073mol）の溶液に、温度50℃でKOH0.81g（0.014mol）お
よび1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン1.5g（0.0
073mol）を加え、３時間攪拌する。室温に冷却後吸引濾
過する。水およびアセトン／ジエチルエーテル（1:1）
を用いて洗浄する。収量:1.0g 融点:225〜226℃（分解） 出発アミンIIの製造 Ａ） トランス−シクロブタン−1,2−ジカルボン酸ジ
クロリド5g（0.028mol）を、濃アンモニア溶液50mlおよ
び氷50mlの混合物に滴加する。添加後になお１時間攪拌
し、次に沈殿物（酸アミド）を吸引濾過し、水で洗浄し
かつエタノール150mlから再結晶させる（収量:2.5g）。
白金（II） （トランス形） 水10ml中のカリウムテトラクロロ白金酸塩3.05g（0.0
073mol）の溶液に、温度50℃でKOH0.81g（0.014mol）お
よび1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン1.5g（0.0
073mol）を加え、３時間攪拌する。室温に冷却後吸引濾
過する。水およびアセトン／ジエチルエーテル（1:1）
を用いて洗浄する。収量:1.0g 融点:225〜226℃（分解） 出発アミンIIの製造 Ａ） トランス−シクロブタン−1,2−ジカルボン酸ジ
クロリド5g（0.028mol）を、濃アンモニア溶液50mlおよ
び氷50mlの混合物に滴加する。添加後になお１時間攪拌
し、次に沈殿物（酸アミド）を吸引濾過し、水で洗浄し
かつエタノール150mlから再結晶させる（収量:2.5g）。
融点231〜233℃。
このようにして得られた酸アミドを次に水素化アルミ
ニウムリチウムで還元してジアミンIIにする： 水素化アルミニウムリチウム8g（0.21mol）を窒素雰
囲気で無水テトラヒドロフラン200ml中で懸濁する。温
度０℃でアミド5g（0.035mol）を少しづつ注意深く加え
る。この添加が終つたらさらに１時間室温で攪拌し、還
流下で４時間加熱する。一晩中放置した後先づ酢酸エス
テルを、次に水を加え、濾過によつて沈殿物を除く。濾
液を硫酸マグネシウムにより脱水し、回転蒸発器により
蒸発させる。残留物をイソプロピルアルコール中に取
り、シユウ酸7g（0.07mol）で塩を沈殿させ、エタノー
ルから再結晶させる（収量:4.7g）。二シユウ酸塩は160
℃で溶融して分解する。
ニウムリチウムで還元してジアミンIIにする： 水素化アルミニウムリチウム8g（0.21mol）を窒素雰
囲気で無水テトラヒドロフラン200ml中で懸濁する。温
度０℃でアミド5g（0.035mol）を少しづつ注意深く加え
る。この添加が終つたらさらに１時間室温で攪拌し、還
流下で４時間加熱する。一晩中放置した後先づ酢酸エス
テルを、次に水を加え、濾過によつて沈殿物を除く。濾
液を硫酸マグネシウムにより脱水し、回転蒸発器により
蒸発させる。残留物をイソプロピルアルコール中に取
り、シユウ酸7g（0.07mol）で塩を沈殿させ、エタノー
ルから再結晶させる（収量:4.7g）。二シユウ酸塩は160
℃で溶融して分解する。
Ｂ） LiAlH4115g（3mol）に、−10℃でジエチルエーテ
ル1500ml中でジエチルエーテル500mlに溶かした1,2−ジ
シアノシクロブタン53g（0.5mol）の溶液を加える。一
晩中放置し、酢酸エステル185mlおよび水350mlで加水分
解する。沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、濾液
を回転蒸発器より蒸発乾固する。1,2−ビス（アミノメ
チル）シクロブタン38gが得られる。このものをエタノ
ール550ml中に溶かし、これにシユウ酸50.4gを加える。
沈殿物を吸引濾過し、少量のエーテルで洗浄する。二シ
ュウ酸塩68gが得られる。融点160℃（分解）。
ル1500ml中でジエチルエーテル500mlに溶かした1,2−ジ
シアノシクロブタン53g（0.5mol）の溶液を加える。一
晩中放置し、酢酸エステル185mlおよび水350mlで加水分
解する。沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、濾液
を回転蒸発器より蒸発乾固する。1,2−ビス（アミノメ
チル）シクロブタン38gが得られる。このものをエタノ
ール550ml中に溶かし、これにシユウ酸50.4gを加える。
沈殿物を吸引濾過し、少量のエーテルで洗浄する。二シ
ュウ酸塩68gが得られる。融点160℃（分解）。
ラクタト錯化合物の製造（例1a） クロロ錯化合物3.8g（0.01mol）を水20ml中で懸濁
し、40℃に加熱する。硝酸銀3.39g（0.02mol）を加え、
1.5時間撹拌する。混合物を冷却器で冷却した後、塩化
銀沈殿物を吸引濾取し、水10mlで洗浄する。濾液を塩基
性イオン交換体100mlを有するカラムにより抽出濾過
し、Ｌ−乳酸1g（0.01mol）中に滴加する。室温で３日
攪拌した後蒸発濃縮し、残留物をメタノール中に溶か
し、活性炭の添加下に攪拌する。濾過後に濁りの生じる
までジエチルエーテルを加え、冷却器で一晩中結晶化さ
せる。吸引濾過後にフリツト上に集めた結晶をジエチル
エーテルで洗浄し、40℃で乾燥する。収量:1.2g、融点:
220℃（分解）種々の陰イオンＸを有する1,2−ビス（ア
ミノメチル）シクロブタン−白金（II）の別の錯化合物
の例 一般的製造方法： ジクロロ−1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン
−白金（II）3.8g（0.01mol）を、エタノール1mlを加え
てある水20ml中で懸濁し、AgNO3 3.39g（0.02mol）を
加える。40℃に加熱した後前記温度で約５時間攪拌す
る。15℃に冷却した（冷却器）後沈殿したAgClを濾取
し、残留物を水10mlで洗浄する。次に濾液を、塩基性イ
オン交換体（OH型）100mlを有するカラムによる点滴的
抽出濾過後に、水5ml中の新しい放出基（Ｘ）0.01molの
溶液中に加える。このようにして得られた混合物を一晩
中攪拌し、次に蒸発濃縮し、シリカゲルによるカラムク
ロマトグラフイーによつてアセトン／水から精製する。
し、40℃に加熱する。硝酸銀3.39g（0.02mol）を加え、
1.5時間撹拌する。混合物を冷却器で冷却した後、塩化
銀沈殿物を吸引濾取し、水10mlで洗浄する。濾液を塩基
性イオン交換体100mlを有するカラムにより抽出濾過
し、Ｌ−乳酸1g（0.01mol）中に滴加する。室温で３日
攪拌した後蒸発濃縮し、残留物をメタノール中に溶か
し、活性炭の添加下に攪拌する。濾過後に濁りの生じる
までジエチルエーテルを加え、冷却器で一晩中結晶化さ
せる。吸引濾過後にフリツト上に集めた結晶をジエチル
エーテルで洗浄し、40℃で乾燥する。収量:1.2g、融点:
220℃（分解）種々の陰イオンＸを有する1,2−ビス（ア
ミノメチル）シクロブタン−白金（II）の別の錯化合物
の例 一般的製造方法： ジクロロ−1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン
−白金（II）3.8g（0.01mol）を、エタノール1mlを加え
てある水20ml中で懸濁し、AgNO3 3.39g（0.02mol）を
加える。40℃に加熱した後前記温度で約５時間攪拌す
る。15℃に冷却した（冷却器）後沈殿したAgClを濾取
し、残留物を水10mlで洗浄する。次に濾液を、塩基性イ
オン交換体（OH型）100mlを有するカラムによる点滴的
抽出濾過後に、水5ml中の新しい放出基（Ｘ）0.01molの
溶液中に加える。このようにして得られた混合物を一晩
中攪拌し、次に蒸発濃縮し、シリカゲルによるカラムク
ロマトグラフイーによつてアセトン／水から精製する。
得られた錯化合物を表１に記載する： 表中のｍ）による錯化合物の製造は次の指示により行
われる： ジクロロ−1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン
−白金（II）2.9gを、水50ml中に懸濁し、硝酸銀2.6gを
加える。50℃で４時間攪拌し、次に塩化銀沈殿物を吸引
濾取し、無色の濾液をＮ−アセチル−アラニン2gおよび
KOH 0.85gに加え、さらに５時間30℃で攪拌する。反応
混合物を凍結乾燥し、残留物をエタノールから再結晶さ
せる。
われる： ジクロロ−1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン
−白金（II）2.9gを、水50ml中に懸濁し、硝酸銀2.6gを
加える。50℃で４時間攪拌し、次に塩化銀沈殿物を吸引
濾取し、無色の濾液をＮ−アセチル−アラニン2gおよび
KOH 0.85gに加え、さらに５時間30℃で攪拌する。反応
混合物を凍結乾燥し、残留物をエタノールから再結晶さ
せる。
例２ ジクロロ−1,2−ビス（メチルアミノ−メチル）シクロ
ブタン−白金（II） カリウムテトラクロロ白金酸塩II1.79g（0.0043mol）
を50℃で水5ml中に溶かし、KOH 0.5g（0.0086mol）およ
び1,2−ビス−（メチルアミノ−メチル）シクロブタン1
g（0.0043mol）を加える。２時間の攪拌後に室温に冷却
し、吸引濾過する。収量:0.53g 出発アミンは例えば次のようにして得られる： シクロブタン−1,2−ジカルボン酸ジクロリド10gを、
氷冷却下にメチルアミンの飽和溶液200ml中に滴加す
る。室温で４時間攪拌した後、回転蒸発器により蒸発濃
縮し、残留物を酢酸エステル900mlから再結晶させる。
シクロブタン−1,2−ジカルボン酸−メチル−アミド5.6
gが得られる。融点:180〜181℃ このようにして得られたアミド5.3g（0.031mol）を少
量づつテトラヒドロフラン173ml中のLiAlH47.06g（0.18
6mol）（氷浴で冷却）に加える。１時間撹拌し、テトラ
ヒドロフラン93mlをさらに加えた後還流煮沸する。一晩
中放置した後氷冷却下に先づ酢酸エステルを加え、次に
水を加える。１時間の攪拌後に濾過し、K2CO3により脱
水し、回転蒸発器により蒸発濃縮する。残留物をエタノ
ールにとり、水20ml中に溶かしたシユウ酸6.5gを加え
る。沈殿した生成物をエタノールから１回で再結晶させ
る。シユウ酸塩（アミン1molに対してシユウ酸2mol）は
145〜147℃で溶融する（1.3g） 例3:Pt（IV）錯化合物 ジクロロ−ジヒドロキシ−〔1,2−ビス（アミノメチ
ル）シクロブタン〕−白金（IV） ジクロロ−1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン
−白金（II）0.5g（0.0013mol）を、70℃で水10ml中に
懸濁し、H2O2（35％溶液）5mlを滴加する。70℃で４時
間攪拌し（pH4）、一晩中冷却する。橙黄色沈殿物を吸
引濾過し、少量の水で洗浄する。濾液に白金−活性炭20
0mgを加えて未使用過酸化水素を除去し、室温で３時間
攪拌し、次に白金−活性炭を吸引濾取する。濾液を蒸発
乾固する。
ブタン−白金（II） カリウムテトラクロロ白金酸塩II1.79g（0.0043mol）
を50℃で水5ml中に溶かし、KOH 0.5g（0.0086mol）およ
び1,2−ビス−（メチルアミノ−メチル）シクロブタン1
g（0.0043mol）を加える。２時間の攪拌後に室温に冷却
し、吸引濾過する。収量:0.53g 出発アミンは例えば次のようにして得られる： シクロブタン−1,2−ジカルボン酸ジクロリド10gを、
氷冷却下にメチルアミンの飽和溶液200ml中に滴加す
る。室温で４時間攪拌した後、回転蒸発器により蒸発濃
縮し、残留物を酢酸エステル900mlから再結晶させる。
シクロブタン−1,2−ジカルボン酸−メチル−アミド5.6
gが得られる。融点:180〜181℃ このようにして得られたアミド5.3g（0.031mol）を少
量づつテトラヒドロフラン173ml中のLiAlH47.06g（0.18
6mol）（氷浴で冷却）に加える。１時間撹拌し、テトラ
ヒドロフラン93mlをさらに加えた後還流煮沸する。一晩
中放置した後氷冷却下に先づ酢酸エステルを加え、次に
水を加える。１時間の攪拌後に濾過し、K2CO3により脱
水し、回転蒸発器により蒸発濃縮する。残留物をエタノ
ールにとり、水20ml中に溶かしたシユウ酸6.5gを加え
る。沈殿した生成物をエタノールから１回で再結晶させ
る。シユウ酸塩（アミン1molに対してシユウ酸2mol）は
145〜147℃で溶融する（1.3g） 例3:Pt（IV）錯化合物 ジクロロ−ジヒドロキシ−〔1,2−ビス（アミノメチ
ル）シクロブタン〕−白金（IV） ジクロロ−1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン
−白金（II）0.5g（0.0013mol）を、70℃で水10ml中に
懸濁し、H2O2（35％溶液）5mlを滴加する。70℃で４時
間攪拌し（pH4）、一晩中冷却する。橙黄色沈殿物を吸
引濾過し、少量の水で洗浄する。濾液に白金−活性炭20
0mgを加えて未使用過酸化水素を除去し、室温で３時間
攪拌し、次に白金−活性炭を吸引濾取する。濾液を蒸発
乾固する。
収量：黄色粉末200mg 例4:Pt（IV）錯化合物 テトラクロロ−〔1,2−ビス（アミノメチル）シクロブ
タン〕−白金（IV） ジクロロ−1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン
−白金（II）2g（0.0053mol）を、水250ml中で懸濁し、
室温で塩素ガスと反応させる。塩素ガスを４時間導入す
る。溶液が生じるが、これから反応の過程で橙黄色生成
物が沈殿し、このものを吸引濾過し、水で洗浄し、40℃
で真空乾燥する。収量:0.85g 例5:Pt（IV）錯化合物 ジヒドロキシ−ラクテート−〔1,2−ビス（アミノメチ
ル）シクロブタン〕−白金（IV） ラクテート−〔1,2−ビス（アミノメチル）シクロブ
タン〕−白金（II）0.5gを、70℃で水10ml中に溶かし、
H2O2溶液（35％）5mlを加える。70℃で４時間攪拌した
（pH5）後一晩中冷却する。過剰のH2O2を白金−活性炭
で分解し、活性炭を吸引濾取し、濾液を蒸発乾固する。
収量：黄色粉末200mg 薬剤学的製剤の例 カプセルの例 例１によるラクテート錯化合物1kg、微結晶セルロー
ス625gおよび高分散性二酸化珪素11gを、メツシユ幅0.8
mmの篩によつて均質化する。次にこの混合物にステアリ
ン酸マグネシウム（篩分け0.8mm）39gを加え、もう一回
１分間混合する。カプセルの製造のために、カプセル物
質を、公知法で寸法○○のサイズ部材を有するカプセル
製造機で寸法○○の硬質ゼラチンカプセル中に詰める。
１カプセル当りの充填量は670mgであり、これは作用物
質400mgに相当する。
タン〕−白金（IV） ジクロロ−1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン
−白金（II）2g（0.0053mol）を、水250ml中で懸濁し、
室温で塩素ガスと反応させる。塩素ガスを４時間導入す
る。溶液が生じるが、これから反応の過程で橙黄色生成
物が沈殿し、このものを吸引濾過し、水で洗浄し、40℃
で真空乾燥する。収量:0.85g 例5:Pt（IV）錯化合物 ジヒドロキシ−ラクテート−〔1,2−ビス（アミノメチ
ル）シクロブタン〕−白金（IV） ラクテート−〔1,2−ビス（アミノメチル）シクロブ
タン〕−白金（II）0.5gを、70℃で水10ml中に溶かし、
H2O2溶液（35％）5mlを加える。70℃で４時間攪拌した
（pH5）後一晩中冷却する。過剰のH2O2を白金−活性炭
で分解し、活性炭を吸引濾取し、濾液を蒸発乾固する。
収量：黄色粉末200mg 薬剤学的製剤の例 カプセルの例 例１によるラクテート錯化合物1kg、微結晶セルロー
ス625gおよび高分散性二酸化珪素11gを、メツシユ幅0.8
mmの篩によつて均質化する。次にこの混合物にステアリ
ン酸マグネシウム（篩分け0.8mm）39gを加え、もう一回
１分間混合する。カプセルの製造のために、カプセル物
質を、公知法で寸法○○のサイズ部材を有するカプセル
製造機で寸法○○の硬質ゼラチンカプセル中に詰める。
１カプセル当りの充填量は670mgであり、これは作用物
質400mgに相当する。
凍結乾燥物の例 注射用水900ml中に例１によりラクテート錯化合物20g
を攪拌下に溶かす。次に注射用水で１にする。
を攪拌下に溶かす。次に注射用水で１にする。
この溶液を無菌条件下で空隙幅0.22μｍの膜フイルタ
ーによつて無菌的に濾過し、加水分解級Ｉの10ml注射用
瓶の2mlまで充填する。これらの瓶に凍結乾燥用栓を施
し、適当な装置で凍結乾燥する。乾燥後に無菌乾燥窒素
でガス処理し、装置で瓶を閉じる。栓をつば出しキヤツ
プによつて安全にする。静脈内投与の場合には、凍結乾
燥物を注射用水4ml中に溶かす。注射用瓶１個はD19466
40mgを含有し、溶液1mlは作用物質10mgを含有する。
ーによつて無菌的に濾過し、加水分解級Ｉの10ml注射用
瓶の2mlまで充填する。これらの瓶に凍結乾燥用栓を施
し、適当な装置で凍結乾燥する。乾燥後に無菌乾燥窒素
でガス処理し、装置で瓶を閉じる。栓をつば出しキヤツ
プによつて安全にする。静脈内投与の場合には、凍結乾
燥物を注射用水4ml中に溶かす。注射用瓶１個はD19466
40mgを含有し、溶液1mlは作用物質10mgを含有する。
薬理学的実験例
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユルゲン・エンゲル ドイツ連邦共和国アルツエナウ・エルレ ンヴエーク ３ (72)発明者 イエルク・ポール ドイツ連邦共和国ハレ・アイスヴエーク 30 (72)発明者 ライナー・フエーゲリ ドイツ連邦共和国ビーレフエルト12・ブ レトニツシエ・シユトラーセ 67 (72)発明者 ペーター・ヒルガルト ドイツ連邦共和国ビーレフエルト１・ク ローネン シユトラーセ 11アー
Claims (5)
- 【請求項１】一般式： 〔式中基R1、R2、R3、R4、R5およびR6は同じかまたは異
なっていて、水素、C1〜C6−アルキル、フェニル、フェ
ニル−C1〜C6−アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、C2〜
C6−アルカノイルオキシまたはC1〜C6−アルコキシで置
換されたC1〜C6−アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、C2
〜C6−アルカノイルオキシまたはC1〜C6−アルコキシで
置換されたフェニル；またはフェニル部分に関してハロ
ゲン、ヒドロキシ、C2〜C6−アルカノイルオキシまたは
C1〜C6−アルコキシで置換されたフェニル−C1〜C6−ア
ルキルを表わし、Ｘは生理学的認容性陰イオンの当量を
表わすかまたはＸは水分子も表わすことができ、この場
合には存在する白金原子の正電荷が同様に生理学的認容
性陰イオンによって飽和されている〕で示される1,2−
ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金錯体またはそ
の塩。 - 【請求項２】一般式Ｉ′： 〔式中基R1、R2、R3、R4、R5およびR6は同じかまたは異
なっていて、水素、C1〜C6−アルキル、フェニル、フェ
ニル−C1〜C6−アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、C2〜
C6−アルカノイルオキシまたはC1〜C6−アルコキシで置
換されたC1〜C6−アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、C2
〜C6−アルカノイルオキシまたはC1〜C6−アルコキシで
置換されたフェニル；またはフェニル部分に関してハロ
ゲン、ヒドロキシ、C2〜C6−アルカノイルオキシまたは
C1〜C6−アルコキシで置換されたフェニル−C1〜C6−ア
ルキルを表わし、Ｘは生理学的認容性陰イオンの当量を
表わすかまたはＸは水分子も表わしてもよく、この場合
には存在する白金原子の正電荷が同様に生理学的認容性
陰イオンによって飽和されている〕によって示される1,
2−ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金（II）錯
体またはその塩を製造するに当り、テトラハロゲノ−白
金（II）酸、２つの１価または１つの２価陽イオンを有
するテトラハロゲノ白金（II）錯塩または白金（II）ハ
ロゲン化物を、一般式II: 〔式中基R1乃至R6は前記のものを表わす〕で示される化
合物または生理学的認容性対イオンを有する化合物IIの
塩または化合物IIの酸付加塩と反応させ、得られた式Ｉ
の化合物において基Ｘを他の生理学的認容性陰イオンと
交換しおよび／または得られた化合物を生理学的認容性
陰イオンまたは陽イオンを有する塩に変えることを特徴
とする1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金
（II）錯化合物またはその塩の製造方法。 - 【請求項３】一般式Ｉ″： 〔式中基R1、R2、R3、R4、R5およびR6は同じかまたは異
なっていて、水素、C1〜C6−アルキル、フェニル、フェ
ニル−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルカノイルオキシ
またはC1〜C6−アルコキシで置換されたC1〜C6−アルキ
ル；ハロゲン、ヒドロキシ、C2〜C6−アルカノイルオキ
シまたはC1〜C6−アルコキシで置換されたフェニル；ま
たはフェニル部分に関してハロゲン、ヒドロキシ、C2〜
C6−アルカノイルオキシまたはC1〜C6−アルコキシで置
換されたフェニル−C1〜C6−アルキルを表わし、Ｘは生
理学的認容性陰イオンの当量を表わすかまたはＸは水分
子も表わしてもよく、この場合には存在する白金原子の
正電荷が同様に生理学的認容性陰イオンによって飽和さ
れている〕によって示される1,2−ビス（アミノメチ
ル）シクロブタン−白金（IV）錯体またはその塩を製造
するに当り、式Ｉ′〔式中R1乃至R6およびＸは前記のも
のを表わす〕で示される白金錯化合物を、化合物HXの存
在で酸化し、かつこのようにして得られた反応生成物に
おいて基Ｘの１個以上を他の生理学的認容性陰イオンと
交換しかつ／または得られた化合物を生理学的認容性陰
イオンまたは陽イオンを有する塩に変えることを特徴と
する1,2−ビス（アミノメチル）シクロブタン−白金（I
V）錯体またはその塩の製造方法。 - 【請求項４】請求項１記載の一般式Ｉ′またはＩ″で示
される化合物の他に常用の賦形剤および／または希釈剤
および助剤を含有する抗腫瘍剤。 - 【請求項５】請求項１記載の一般式Ｉ′またはＩ″で示
される化合物を、常用の薬剤学的賦形剤または希釈剤お
よびその他の助剤と一緒に加工して薬剤学的製剤とな
し、かつ治療的に適用可能の形にすることを特徴とする
請求項４記載の抗腫瘍剤の製造方法。
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