JPH049393A - 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 - Google Patents
新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤Info
- Publication number
- JPH049393A JPH049393A JP10992290A JP10992290A JPH049393A JP H049393 A JPH049393 A JP H049393A JP 10992290 A JP10992290 A JP 10992290A JP 10992290 A JP10992290 A JP 10992290A JP H049393 A JPH049393 A JP H049393A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- complex
- compound
- platinum complex
- present
- platinum
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 47
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- -1 cisdiamine (1 Chemical class 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- POQBJIOLWPDPJE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1CCCCC1N POQBJIOLWPDPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DOMLQDVYSMNREG-UHFFFAOYSA-L 2-hydroxyacetate;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OCC([O-])=O.OCC([O-])=O DOMLQDVYSMNREG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000011765 DBA/2 mouse Methods 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000022555 Genital disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- XZAHJRZBUWYCBM-UHFFFAOYSA-N [1-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine Chemical compound NCC1(CN)CCCCC1 XZAHJRZBUWYCBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQTLYDQECILMMB-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);sulfate Chemical compound [Pt+2].[O-]S([O-])(=O)=O PQTLYDQECILMMB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012609 strong anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫
瘍治療剤に関する。
瘍治療剤に関する。
[従来の技術]
悪性腫瘍の化学療法は、シス−ジクロロジアミン白金(
■)(以下、CDDDと略す)の適用で大きな進歩をと
げた。すなわち、CDDPはそれまで化学療法剤での治
療が難しかった卵巣癌や精巣癌などの性器病に著効を示
したためである。しかしながら、CDDPには腎毒性な
どの強い副作用がある欠点がある。副作用の少ない第2
世代の研究が行なわれ、シスジアミン(1,1−シクロ
ブタン力ルポキシラート)白金(■)、シスジアミング
リコラート白金(n)などの白金錯体が開発中である。
■)(以下、CDDDと略す)の適用で大きな進歩をと
げた。すなわち、CDDPはそれまで化学療法剤での治
療が難しかった卵巣癌や精巣癌などの性器病に著効を示
したためである。しかしながら、CDDPには腎毒性な
どの強い副作用がある欠点がある。副作用の少ない第2
世代の研究が行なわれ、シスジアミン(1,1−シクロ
ブタン力ルポキシラート)白金(■)、シスジアミング
リコラート白金(n)などの白金錯体が開発中である。
しかし、これらは腎毒性は弱いものの抗腫瘍活性がCD
DPはど高(ないとされている。
DPはど高(ないとされている。
一方、最近N配位子と1〜2分子のアンモニアの代わり
に炭素数6以上のジアミンが2座配位した白金錯体が注
目されている。例えば、(1,2−ジアミノシクロヘキ
サン)白金(n)タイプの錯体(特開昭6O−2095
95)、[1,1−ビス(アミノメチル)シクロヘキサ
ン]白金(Il)タイプの錯体(特開昭56−1007
96、特開昭59−93091)である。N配位子の炭
素数が多くなると水に対する溶解度が低くなり過ぎて医
薬として使用不可となるケースが多い。また、水溶性に
できても錯体の水溶液中での安定性の劣るものが多い。
に炭素数6以上のジアミンが2座配位した白金錯体が注
目されている。例えば、(1,2−ジアミノシクロヘキ
サン)白金(n)タイプの錯体(特開昭6O−2095
95)、[1,1−ビス(アミノメチル)シクロヘキサ
ン]白金(Il)タイプの錯体(特開昭56−1007
96、特開昭59−93091)である。N配位子の炭
素数が多くなると水に対する溶解度が低くなり過ぎて医
薬として使用不可となるケースが多い。また、水溶性に
できても錯体の水溶液中での安定性の劣るものが多い。
その例として、例えば1,2−ジアミノシクロヘキサン
白金(n)のトリメリット酸塩(J、 P、 Andr
ulius等、Proceedingo o(theF
ifth International Symp
osium in Cancer Chemof
berap7. p、 450 (1987))および
[1,1−ビス(アミノメチル)シクロヘキサン]白金
(II)硫酸塩(J、 c、 Dabroviak等、
PrBress in MedicinaI Cbem
is[r724. 129 (1987))が報告され
ている。
白金(n)のトリメリット酸塩(J、 P、 Andr
ulius等、Proceedingo o(theF
ifth International Symp
osium in Cancer Chemof
berap7. p、 450 (1987))および
[1,1−ビス(アミノメチル)シクロヘキサン]白金
(II)硫酸塩(J、 c、 Dabroviak等、
PrBress in MedicinaI Cbem
is[r724. 129 (1987))が報告され
ている。
[発明が解決しようとする課題]
本発明の目的は、N配位化合物が炭素数6以上のジアミ
ンで、かつ静脈注射可能な水に対する溶解度を持ち、抗
腫瘍活性が強く、かつ毒性も低(、さらに水溶液中で安
定な白金錯体を見い出し、腫瘍治療剤を提供することに
ある。
ンで、かつ静脈注射可能な水に対する溶解度を持ち、抗
腫瘍活性が強く、かつ毒性も低(、さらに水溶液中で安
定な白金錯体を見い出し、腫瘍治療剤を提供することに
ある。
[課題を解決するための手段]
上記目的は、以下の本発明により達成される。
すなわち本発明は、下記式(A)
CH2−C−CH2−(ここで、R1、R2は炭素数2
〜6の脂肪族炭化水素基であり、またはR1とR2は結
合して −(CH2) n を形成してもよい(ここで、nは3〜5の整数である)
)を表わす〕 で示される新規白金錯体および該白金錯体を有効成分と
する腫瘍治療剤である。
〜6の脂肪族炭化水素基であり、またはR1とR2は結
合して −(CH2) n を形成してもよい(ここで、nは3〜5の整数である)
)を表わす〕 で示される新規白金錯体および該白金錯体を有効成分と
する腫瘍治療剤である。
本発明の白金錯体(A)中の脂肪族炭化水素基は、アル
キル基、アルケニル基が好ましく用いられる。具体的に
は、R1、R2の場合には、エチル、プロピル、ブチル
またはR1とR2が結合したシクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルが好ましい。
キル基、アルケニル基が好ましく用いられる。具体的に
は、R1、R2の場合には、エチル、プロピル、ブチル
またはR1とR2が結合したシクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルが好ましい。
本発明の新規白金錯体(A)は、下式(B)で示される
化合物と下式(C)で示される化合物を反応させること
により合成することができる。
化合物と下式(C)で示される化合物を反応させること
により合成することができる。
(B)
(C)
(A)
〔上記式(B)および(C)中のRは前記定義と同じで
あ′る。〕 本発明の錯体(A)の特徴は、α位の水酸基が第3級で
あるカルボン酸が、2座配位子として白金に結合し、か
つシクロヘキサン環に結合した3コの水酸基が錯体の水
溶性を上げている。また、この錯体が水溶液中で極めて
安定であることは、I HNMRが溶解直後と24hr
後で全(変化がないことにより確められた。
あ′る。〕 本発明の錯体(A)の特徴は、α位の水酸基が第3級で
あるカルボン酸が、2座配位子として白金に結合し、か
つシクロヘキサン環に結合した3コの水酸基が錯体の水
溶性を上げている。また、この錯体が水溶液中で極めて
安定であることは、I HNMRが溶解直後と24hr
後で全(変化がないことにより確められた。
本発明の新規白金錯体(A)の原料である式(B)の化
合物は、公知の方法により下記化合物(D) (Rは前記に同じ) を強陰イオン交換樹脂に通すことより得られる。
合物は、公知の方法により下記化合物(D) (Rは前記に同じ) を強陰イオン交換樹脂に通すことより得られる。
化合物(D)は、公知方法、例えばJournal o
fPbarmaceutical 5ciences、
65. 315 (1976)にある手法を応用し
、下式(F)で示される化合物に硝酸銀を作用させるこ
とにより得られる。
fPbarmaceutical 5ciences、
65. 315 (1976)にある手法を応用し
、下式(F)で示される化合物に硝酸銀を作用させるこ
とにより得られる。
キサンの立体配置により、トランス−4−、トランス−
d−、シス−の3種の異性体が存在する。
d−、シス−の3種の異性体が存在する。
もう一方の原料である(C)は多(の立体異性体がある
が、容易に入手できることから(IR13R,4R,5
R) −1,3,4,5−テトラヒドロキシシクロヘキ
サンカルボン酸が好ましく用いられる。
が、容易に入手できることから(IR13R,4R,5
R) −1,3,4,5−テトラヒドロキシシクロヘキ
サンカルボン酸が好ましく用いられる。
本発明の錯体(A)は、合成原料(B)を別途合成する
ことなく、反応系中で生成せしめることによっても合成
できる。例えば、下記反応式の方法である。
ことなく、反応系中で生成せしめることによっても合成
できる。例えば、下記反応式の方法である。
(Halはハロゲンを示す。Rは前記に同じ。)式(B
)の化合物のうち、下記式(G)(D)
(0) JM で示される化合物は、1.2−ジアミノシクロへh (A) ・・・・・・・・(It) 上記反応に用いるアルカリ水酸化物としては、NaOH
またはKOHを用いるのがよく、アルカリ土類水酸化物
としては、Ba (OH)2およびCa (OH)2を
用いるのがよい。アルカリ金属水酸化物は2当量、アル
カリ土類水酸化物は当量用いるのがよい。
)の化合物のうち、下記式(G)(D)
(0) JM で示される化合物は、1.2−ジアミノシクロへh (A) ・・・・・・・・(It) 上記反応に用いるアルカリ水酸化物としては、NaOH
またはKOHを用いるのがよく、アルカリ土類水酸化物
としては、Ba (OH)2およびCa (OH)2を
用いるのがよい。アルカリ金属水酸化物は2当量、アル
カリ土類水酸化物は当量用いるのがよい。
本発明に係る白金錯体を合成するために、反応(I)お
よび反応(IF)に用いる化合物(B)または化合物(
D)に対する化合物(C)のモル比は、1近傍であるこ
とが望ましい。
よび反応(IF)に用いる化合物(B)または化合物(
D)に対する化合物(C)のモル比は、1近傍であるこ
とが望ましい。
本発明に係る白金錯体は、水和物として得られることも
あり、本発明に当該白金錯体の水和物も含まれる。
あり、本発明に当該白金錯体の水和物も含まれる。
本発明の白金錯体の有効量を含む治療剤を臨床において
投与する場合、経口または非経口経路により投与される
。その剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤
、トローチ剤、液剤、半開、注射剤などを包含し、これ
らは、医薬上許容される賦形剤(exeipient)
を配合して製造される。
投与する場合、経口または非経口経路により投与される
。その剤形は、錠剤、糖衣錠、火剤、カプセル剤、散剤
、トローチ剤、液剤、半開、注射剤などを包含し、これ
らは、医薬上許容される賦形剤(exeipient)
を配合して製造される。
賦形剤としては、次のようなものを例示することができ
る。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニト
ール、はれいしよでんぷん、アミロペクチン、その他各
種でんぷん、セルローズ誘導体(例えば、カルボキシメ
チルセルローズ、ハイドロキシエチルセルローズなど)
、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルア
ルコール、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリ
コールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン
、オリーブに油、ビーナツツ油、ゴマ油などの植物油、
パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレン
グリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤
、調味剤、濃厚剤、安定剤、等眼側、緩衝剤など、およ
びその他医薬上許容される賦形剤。
る。乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、マンニト
ール、はれいしよでんぷん、アミロペクチン、その他各
種でんぷん、セルローズ誘導体(例えば、カルボキシメ
チルセルローズ、ハイドロキシエチルセルローズなど)
、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルア
ルコール、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリ
コールワックス、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン
、オリーブに油、ビーナツツ油、ゴマ油などの植物油、
パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノール、プロピレン
グリコール、生理食塩水、滅菌水、グリセリン、着色剤
、調味剤、濃厚剤、安定剤、等眼側、緩衝剤など、およ
びその他医薬上許容される賦形剤。
本発明の治療剤は、本発明の白金錯体を0.001〜8
5%重量%、好ましくは0.005〜60重量%含有す
ることができる。
5%重量%、好ましくは0.005〜60重量%含有す
ることができる。
本発明の治療剤の投与量は、主として症状により左右さ
れるが、18成人体重当たり0.005〜200■、好
ましく0.01〜50■である。
れるが、18成人体重当たり0.005〜200■、好
ましく0.01〜50■である。
[実 施 例]
以下、実施例を挙げ本発明をさらに具体的に説明する。
実施例1(化合物1)
Jfl
(IR,3R,4R,5R)−1,3,4,5−テトラ
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸3゜86g(20
ミリモル)を水60ccに溶解し、(トランス−1−1
,2−ジアミノシクロヘキサン)(ジヒドロキシ)白金
(II)水溶液300m1(20ミリモル)を水冷下滴
下する。水冷下で30分、60℃で3時間加熱撹拌する
。水を水浴温約40℃で、減圧下口−タリーエバポレー
ターで留去する。残渣にエタノール200m1を加え、
60°Cで3時間加熱撹拌する。沈殿物を一過し、これ
を減圧乾燥すると8.0gの粗生生成物が得られる。こ
れを、MC) GEL (CHP20P)を充填剤と
する液体クロマトグラフィーにかける。
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸3゜86g(20
ミリモル)を水60ccに溶解し、(トランス−1−1
,2−ジアミノシクロヘキサン)(ジヒドロキシ)白金
(II)水溶液300m1(20ミリモル)を水冷下滴
下する。水冷下で30分、60℃で3時間加熱撹拌する
。水を水浴温約40℃で、減圧下口−タリーエバポレー
ターで留去する。残渣にエタノール200m1を加え、
60°Cで3時間加熱撹拌する。沈殿物を一過し、これ
を減圧乾燥すると8.0gの粗生生成物が得られる。こ
れを、MC) GEL (CHP20P)を充填剤と
する液体クロマトグラフィーにかける。
展開溶媒は水である。目的の化合物の溶出液の水を、減
圧下口−タリーエバポレーターで留去濃縮する。室温で
放置すると透明な結晶が2.0g得られる。母液濃縮し
、さらに濃縮すると、さらに0.8gの結晶が得られる
。この結晶の水に対する溶解度は、約40■/mlであ
る。
圧下口−タリーエバポレーターで留去濃縮する。室温で
放置すると透明な結晶が2.0g得られる。母液濃縮し
、さらに濃縮すると、さらに0.8gの結晶が得られる
。この結晶の水に対する溶解度は、約40■/mlであ
る。
この錯体の融点、元素分析値ならびにIRおよびNMR
スペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータを以下に示す。
融 点二〜230℃(分解)
元素分析: C13828N 20 s P tとして
CHN Pt 計算値 29.16 5.27 5.23 36.43
実測値 29,14 5.30 5.46 36.38
I R(KB r) (cm−” ):3378.3
208.3096.2934.1607.1359.1
334.1214.1181.1116.1089.1
067.1038、969.818 、625 1HNMR(in D20.400MTo)δ (p
pm) 二trans−1−1.2−ジアミノシクロヘ
キサン部; 1.15 (m、 2H) 、1.30 (br、q
、 2H) 、1.58(m、 2H) 、2.0
5 (br、d、 2B) 、2.33 (m。
CHN Pt 計算値 29.16 5.27 5.23 36.43
実測値 29,14 5.30 5.46 36.38
I R(KB r) (cm−” ):3378.3
208.3096.2934.1607.1359.1
334.1214.1181.1116.1089.1
067.1038、969.818 、625 1HNMR(in D20.400MTo)δ (p
pm) 二trans−1−1.2−ジアミノシクロヘ
キサン部; 1.15 (m、 2H) 、1.30 (br、q
、 2H) 、1.58(m、 2H) 、2.0
5 (br、d、 2B) 、2.33 (m。
(IR,3R,4R,5R)−1,3,4゜5−テトラ
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸由来部; 1.65 (dd、 IH) 、1.72 (dd、
1li) 、2.16(ddd 、 LH) 、2.
35 (m、 IH) 、3.49 (dd。
ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸由来部; 1.65 (dd、 IH) 、1.72 (dd、
1li) 、2.16(ddd 、 LH) 、2.
35 (m、 IH) 、3.49 (dd。
IFI) 、4.00 (ddd 、 IH) 、4.
12 (q、 IH)本錯体のD20溶解直後と同一サ
ンプルを24時間放置後の測定したNMRチャートは同
一であり、変化は認められなかった。
12 (q、 IH)本錯体のD20溶解直後と同一サ
ンプルを24時間放置後の測定したNMRチャートは同
一であり、変化は認められなかった。
結晶のX線解析の結果から、本α−ヒドロキシカルボン
酸は、2価白金にカルボキシル基の酸素とα−ヒドロキ
シの酸素で結合していることが確かめられた。
酸は、2価白金にカルボキシル基の酸素とα−ヒドロキ
シの酸素で結合していることが確かめられた。
実施例2(化合物2)
(IR,3R,4R,5R)−1,3,4,5テトラヒ
ドロキシシクロヘキサンカルボン酸1゜00g (5,
2ミリモル)を水20m1に溶解し、(1,1−ビスア
ミノメチルシクロヘキサン)(ジヒドロキシ)白金(n
)水溶液130m1(5゜2ミリモル)を水冷下滴下す
る。次に、この溶液を減圧下口−タリーエバポレーター
を用いて約半量に濃縮し、60℃で2時間加熱撹拌する
。続いて、減圧下口−タリーエバポレーターで水を留去
し、残渣にエタノール100n+1を加え、60’Cで
一夜加熱撹拌する。ロータリーエバポレーターでエタノ
ールを留去し、粗生成物を得る。これを、MtCGEL
(CHP−20F)を充填剤とする液体クロマトグラ
フィーにかけ、十分水洗する。
ドロキシシクロヘキサンカルボン酸1゜00g (5,
2ミリモル)を水20m1に溶解し、(1,1−ビスア
ミノメチルシクロヘキサン)(ジヒドロキシ)白金(n
)水溶液130m1(5゜2ミリモル)を水冷下滴下す
る。次に、この溶液を減圧下口−タリーエバポレーター
を用いて約半量に濃縮し、60℃で2時間加熱撹拌する
。続いて、減圧下口−タリーエバポレーターで水を留去
し、残渣にエタノール100n+1を加え、60’Cで
一夜加熱撹拌する。ロータリーエバポレーターでエタノ
ールを留去し、粗生成物を得る。これを、MtCGEL
(CHP−20F)を充填剤とする液体クロマトグラ
フィーにかけ、十分水洗する。
次に、メタノール水系溶媒(メタノール10%)で展開
すると目的の化合物の溶出液が得られる。
すると目的の化合物の溶出液が得られる。
溶出液を水浴温約30℃で、減圧下口−タリーエバポレ
ーターを用い約20m1に濃縮し、凍結乾燥すると白色
粉末状で目的物0.45gが得られる。
ーターを用い約20m1に濃縮し、凍結乾燥すると白色
粉末状で目的物0.45gが得られる。
この粉体の水に対する溶解度は、100■/ml以上で
ある。
ある。
この錯体の融点、元素分析値ならびにIRおよびNMR
スペクトルデータを以下に示す。
スペクトルデータを以下に示す。
融 点:225〜230°C(分解)
元素分析: C1sH32N 208P tとシテCH
N Pt 計算値 31.97 5.72 4.97 34.62
実測値 32.04 5.79 5.76 34.62
IR(KBr) (cm−1) :3400.32
00.3114.2930.1630.1462.13
38.1241.1156.1114.1090.10
67.1038、992.959、915、818、6
3 1 HNMR(D20,400M)lx :HOD
4゜78 ppmとして)δ(ppm) :1.1−
ビスアミノメチルシクロヘキサン部;1.33 (4H
,br、 s) 、1.43 (6Fl、 br、 s
) 、245〜2.60 (4H,m ) (IR,3R,4R,5R) −1,3,4゜5−テト
ラヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸由来部; 1.63 (1,IH) 、1.72 (da、
l1l) 、2.20(+]dd 、 IH) 、
2.34 (+N、 II) 、3.48 (da
。
N Pt 計算値 31.97 5.72 4.97 34.62
実測値 32.04 5.79 5.76 34.62
IR(KBr) (cm−1) :3400.32
00.3114.2930.1630.1462.13
38.1241.1156.1114.1090.10
67.1038、992.959、915、818、6
3 1 HNMR(D20,400M)lx :HOD
4゜78 ppmとして)δ(ppm) :1.1−
ビスアミノメチルシクロヘキサン部;1.33 (4H
,br、 s) 、1.43 (6Fl、 br、 s
) 、245〜2.60 (4H,m ) (IR,3R,4R,5R) −1,3,4゜5−テト
ラヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸由来部; 1.63 (1,IH) 、1.72 (da、
l1l) 、2.20(+]dd 、 IH) 、
2.34 (+N、 II) 、3.48 (da
。
IH) 、4.00 (ddd 、 1)I) 、4
.10 (q、 IH)実施例3 CDF1マウス(雄性、6週齢、1群6〜10匹使用)
腹腔内にDBA/2マウスで継代したマウス白血病細胞
L1210.105個を移植した。
.10 (q、 IH)実施例3 CDF1マウス(雄性、6週齢、1群6〜10匹使用)
腹腔内にDBA/2マウスで継代したマウス白血病細胞
L1210.105個を移植した。
移植臼を0日として、1日目、5日目、9日目の計3回
、本発明化合物(化合物1)を被検薬として腹腔内投与
した。本実験の比較薬としてはCDDPを用いた。各薬
剤は注射用蒸留水に溶解して使用した。L1210移植
マウスに対する白金化合物の抗腫瘍作用の効果判定は、
以下の式により求められるT/C値ならびに30日目に
おける生存マウス数によって行なった。
、本発明化合物(化合物1)を被検薬として腹腔内投与
した。本実験の比較薬としてはCDDPを用いた。各薬
剤は注射用蒸留水に溶解して使用した。L1210移植
マウスに対する白金化合物の抗腫瘍作用の効果判定は、
以下の式により求められるT/C値ならびに30日目に
おける生存マウス数によって行なった。
結果を表−1に示す。
表−1
その結果を表−2に示す。
表−2
実施例4
本発明化合物のマウスにおける急性毒性試験を、CDD
Pを対照として行なった。
Pを対照として行なった。
Slc:ICR?ウス(雄性;5週齢)の腹腔内に本発
明化合物(化合物1)を被検薬として投与した。被検薬
は0,05%“Tween 80”溶液に溶解または懸
濁して用いた。投与後、14日目の死亡率からLDso
値を算出した。
明化合物(化合物1)を被検薬として投与した。被検薬
は0,05%“Tween 80”溶液に溶解または懸
濁して用いた。投与後、14日目の死亡率からLDso
値を算出した。
表−2に示す結果から明らかなように、本発明化合物は
、CDDPに比べ低毒性である。
、CDDPに比べ低毒性である。
[発明の効果コ
本発明の化合物は抗腫瘍活性を有し、かつ毒性も弱く、
腫瘍治療剤として有用である。また、本発明の化合物は
水溶性で、かつ水溶液中で安定であるため、医薬品とし
て非常に有用である。さらに、本発明の化合物は、CD
DP耐性の腫瘍株に対しても有効であるという優れた特
性を有する化合物である。
腫瘍治療剤として有用である。また、本発明の化合物は
水溶性で、かつ水溶液中で安定であるため、医薬品とし
て非常に有用である。さらに、本発明の化合物は、CD
DP耐性の腫瘍株に対しても有効であるという優れた特
性を有する化合物である。
Claims (3)
- (1)下記一般式(A) ▲数式、化学式、表等があります▼(A) 〔式中、Rは▲数式、化学式、表等があります▼あるい
は ▲数式、化学式、表等があります▼(ここで、R^1、
R^2は 炭素数2〜6の脂肪族炭化水素基であり、またはR^1
とR^2は結合して −(CH_2)_n− を形成してもよい(ここで、nは3〜5の整数である)
)を表わす〕 で示される新規白金錯体。 - (2)▲数式、化学式、表等があります▼基 の立体構造が(1R、3R、4R、5R)である請求項
(1)記載の新規白金錯体。 - (3)請求項(1)または(2)記載の新規白金錯体を
有効成分とする腫瘍治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10992290A JPH049393A (ja) | 1990-04-25 | 1990-04-25 | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10992290A JPH049393A (ja) | 1990-04-25 | 1990-04-25 | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH049393A true JPH049393A (ja) | 1992-01-14 |
Family
ID=14522528
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP10992290A Pending JPH049393A (ja) | 1990-04-25 | 1990-04-25 | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH049393A (ja) |
-
1990
- 1990-04-25 JP JP10992290A patent/JPH049393A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2710654B2 (ja) | 1、2−ビス(アミノメチル)シクロブタン−白金錯化合物、その製造方法、該化合物を含有する抗腫瘍作用を有する薬剤およびその製造方法 | |
EP0341409B1 (en) | Platinum (II) complexes, their preparation and use as antitumour agents | |
AU595827B2 (en) | Novel platinum complexes | |
JP6159818B2 (ja) | 抗腫瘍二価白金錯体並びに錯体および錯体のリガンドの製造方法 | |
EP2030978B1 (en) | Phosphine transition metal complex, method for producing the same and antitumor agent | |
JPH0244838B2 (ja) | ||
KR100264014B1 (ko) | 백금(iv) 착화합물 및 이를 함유하는 의약 | |
EP0457921B1 (en) | Novel platinum (ii) complex and drug for treating malignant tumor | |
US5616613A (en) | Platinum(II) complex and malignant tumor treatment agent | |
JPH049393A (ja) | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 | |
EP0518645B1 (en) | Platinum (II) complex and antitumor agent | |
JPS61249993A (ja) | 新規有機白金錯体及びその製法 | |
JP5161434B2 (ja) | 抗癌剤 | |
WO1989004319A1 (en) | Novel platinum (ii) complex, process for preparing the same, and therapeutic agent for malignant tumor | |
JPH0469393A (ja) | 新規白金錯体およびそれを有効成分とする腫瘍治療剤 | |
JP2778043B2 (ja) | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 | |
JPH02212497A (ja) | 新規白金錯体及びその製法 | |
JPH0232086A (ja) | 新規白金含有化合物および悪性腫瘍治療剤 | |
JPH01163192A (ja) | 新規白金(2)錯体および悪性腫瘍治療剤 | |
JPH0236157A (ja) | 新規白金錯体および悪性腫瘍治療剤組成物 | |
JPH0194A (ja) | 新規有機白金錯体 | |
JPH01246246A (ja) | 新規白金(2)錯体および悪性腫瘍治療剤 | |
JPH02256690A (ja) | 新規白金錯体 | |
EP0300812A2 (en) | Platinum triamine antitumor agents containing saturated amines | |
JPH01165593A (ja) | 新規白金(2)錯体および悪性腫瘍治療剤 |