JP2672980B2 - 抗アレルギー性活性を有する新規ベンゾチオフエン - Google Patents
抗アレルギー性活性を有する新規ベンゾチオフエンInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 ベンゾチオフエンおよびベンゾフラン化合物は、例え
ば、欧州特許出願第0146243号および米国特許出願第79
0,664号に開示されているように知られている。さら
に、欧州特許第69,521号および米国特許第3,452,039号
は、種々のベンゾチオフエン誘導体を開示している。
ば、欧州特許出願第0146243号および米国特許出願第79
0,664号に開示されているように知られている。さら
に、欧州特許第69,521号および米国特許第3,452,039号
は、種々のベンゾチオフエン誘導体を開示している。
しかしながら、選択された置換基（上述の文献では明
らかにされていない）を有する別の新規ベンゾチオフエ
ンおよびベンゾフラン誘導体は、好塩基性白血球および
肥満細胞からのヒスタミンおよびロイコトリエンを含む
メデイエイタの放出を防ぎそして好中球におけるレスピ
レイトリーバースト（respiratory burst）を防ぎ心血
管疾患の治療において、並びに、抗炎症剤、抗乾癬剤、
抗漬瘍剤、抗偏頭痛剤の治療に有用であるのみならず殊
に抗アレルギー剤として有用であることが判明した。す
なわち、本発明の新規な薬剤は、上述の障害に対して、
米国特許出願第790,664号（ここに参考として引用す
る）記載の方法と同様にして細胞活性の阻害剤として作
用する。
らかにされていない）を有する別の新規ベンゾチオフエ
ンおよびベンゾフラン誘導体は、好塩基性白血球および
肥満細胞からのヒスタミンおよびロイコトリエンを含む
メデイエイタの放出を防ぎそして好中球におけるレスピ
レイトリーバースト（respiratory burst）を防ぎ心血
管疾患の治療において、並びに、抗炎症剤、抗乾癬剤、
抗漬瘍剤、抗偏頭痛剤の治療に有用であるのみならず殊
に抗アレルギー剤として有用であることが判明した。す
なわち、本発明の新規な薬剤は、上述の障害に対して、
米国特許出願第790,664号（ここに参考として引用す
る）記載の方法と同様にして細胞活性の阻害剤として作
用する。
従つて、本発明は、新規化合物、すなわちベンゾチオ
フエンおよびベンゾフラン誘導体、組成物およびそのた
めの使用方法並びにその調製方法に関する。
フエンおよびベンゾフラン誘導体、組成物およびそのた
めの使用方法並びにその調製方法に関する。
さらに、米国特許出願第790,664号は、好中球におけ
るレスピレートリーバーストを防止する活性を有する化
合物を開示しているが、本発明は特に哺乳動物、特にヒ
トの急性呼吸障害症候群（ARDS）の治療のために必要と
される抗−ARDS有効量の選択されたベンゾチオフエンお
よびベンゾフランを単位投与形態で投与することから成
る、選択されたベンゾチオフエンおよびベンゾフランを
使用する方法に関する。
るレスピレートリーバーストを防止する活性を有する化
合物を開示しているが、本発明は特に哺乳動物、特にヒ
トの急性呼吸障害症候群（ARDS）の治療のために必要と
される抗−ARDS有効量の選択されたベンゾチオフエンお
よびベンゾフランを単位投与形態で投与することから成
る、選択されたベンゾチオフエンおよびベンゾフランを
使用する方法に関する。
本発明は、式（Ｉ） （式中、 （１） X1およびY1は独立して酸素または硫黄であり、 （２） R1およびR2は独立して水素またはOR4（式中、R
4は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルで
ある）であるが、但しR1およびR2は同時に水素とはなり
得ないものとし、 （３） R3は低級アルキル、アリール、またはアラルキ
ルであるが、但しR1およびR2が独立してヒドロキシまた
はアルコキシの場合、R3は低級アルキルまたはアラルキ
ルとはなり得ないものとする） で表わされる化合物およびその薬学的に許容される塩に
関する。
4は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルで
ある）であるが、但しR1およびR2は同時に水素とはなり
得ないものとし、 （３） R3は低級アルキル、アリール、またはアラルキ
ルであるが、但しR1およびR2が独立してヒドロキシまた
はアルコキシの場合、R3は低級アルキルまたはアラルキ
ルとはなり得ないものとする） で表わされる化合物およびその薬学的に許容される塩に
関する。
従つて、本発明はまた例えば急性呼吸障害症候群、ア
レルギー、心血管疾患、漬瘍、炎症、乾癬、虚血性障害
（卒中、TIA、へルニア、塞栓症、血栓症）および偏頭
痛のような障害または症状を治療するためのもので、各
々の障害または症状を治療するのに有効な量の式（Ｉ）
の化合物と、薬学的に許容される担体から成る薬学的組
成物に関する。
レルギー、心血管疾患、漬瘍、炎症、乾癬、虚血性障害
（卒中、TIA、へルニア、塞栓症、血栓症）および偏頭
痛のような障害または症状を治療するためのもので、各
々の障害または症状を治療するのに有効な量の式（Ｉ）
の化合物と、薬学的に許容される担体から成る薬学的組
成物に関する。
本発明はまた先（Ｉ）の化合物を単位投与形態で投与
することから成るアレルギー、心血管疾患、炎症、乾癬
または偏頭痛に罹患している哺乳動物、特にヒトを治療
する方法にかかるものである。
することから成るアレルギー、心血管疾患、炎症、乾癬
または偏頭痛に罹患している哺乳動物、特にヒトを治療
する方法にかかるものである。
さらにまた、本発明は式（II） （式中、 （１） X2およびY2は、独立して酸素または硫黄であ
り、 （２） R6およびR7は、独立してハロゲン、水素または
OR8（式中、R8は水素、低級アルキル、アリールまたは
アラルキルである）であるが但し、R6およびR7は同時に
水素とはなり得ないものとし、そして （３） R5は水素、低級アルキル、アリールまたはアラ
ルキルである） で表わされる化合物および、その薬学的に許容される塩
を単位投与形態で投与することから成るARDSに罹患して
いる哺乳動物、特にヒトを治療する方法に係るものであ
る。
り、 （２） R6およびR7は、独立してハロゲン、水素または
OR8（式中、R8は水素、低級アルキル、アリールまたは
アラルキルである）であるが但し、R6およびR7は同時に
水素とはなり得ないものとし、そして （３） R5は水素、低級アルキル、アリールまたはアラ
ルキルである） で表わされる化合物および、その薬学的に許容される塩
を単位投与形態で投与することから成るARDSに罹患して
いる哺乳動物、特にヒトを治療する方法に係るものであ
る。
さらに、本発明はまた、下記工程： 工程１） 式（III） R3Y1H （III） （式中、R3およびY1は上述の定義の通りである） で表わされる化合物およびNaHを、式（IV） （式中、X1、R1およびR2は上述の定義の通りであり、Ha
1はクロロまたはブロモである） で表わされる化合物と接触させて、式（IV a） で表わされる化合物を得、 工程２） 式（IV a）の化合物をメタノールおよびテト
ラヒドロフラン中、水性塩基、好ましくは1NのNaOHで処
理して、式（Ｖ） （式中、X1、Y1、R1、R2およびR3は上述の定義の通りで
ある） で表わされる化合物とし、そして 工程３） 式（Ｖ）の化合物を、縮合剤の存在下、式
（VI） で表わされる化合物と接触させて、式（Ｉ）の化合物を
得る ことから成る、上述の式（Ｉ）の化合物を調製するため
の新規な方法に係るものである。
1はクロロまたはブロモである） で表わされる化合物と接触させて、式（IV a） で表わされる化合物を得、 工程２） 式（IV a）の化合物をメタノールおよびテト
ラヒドロフラン中、水性塩基、好ましくは1NのNaOHで処
理して、式（Ｖ） （式中、X1、Y1、R1、R2およびR3は上述の定義の通りで
ある） で表わされる化合物とし、そして 工程３） 式（Ｖ）の化合物を、縮合剤の存在下、式
（VI） で表わされる化合物と接触させて、式（Ｉ）の化合物を
得る ことから成る、上述の式（Ｉ）の化合物を調製するため
の新規な方法に係るものである。
工程１）は新規な方法であるため、それ自体もまた、
本発明である。しかしながら、工程１）および２）はワ
ン−ポツト反応であつてよい。
本発明である。しかしながら、工程１）および２）はワ
ン−ポツト反応であつてよい。
低級アルキルは、１〜６個の炭素原子を有し、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルま
たは、その異性体を包含する。
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルま
たは、その異性体を包含する。
アリールは、フエニルまたは例えばハロゲン、トリフ
ルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
キシ、低級アルキルチオ、COOR10（式中、R10は水素ま
たは低級アルキルである）、ニトロ、アミノ、置換アミ
ノ等の置換基を１個または２個有する置換フエニルであ
る。
ルオロメチル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
キシ、低級アルキルチオ、COOR10（式中、R10は水素ま
たは低級アルキルである）、ニトロ、アミノ、置換アミ
ノ等の置換基を１個または２個有する置換フエニルであ
る。
低級アルコキシは、１〜６個の炭素原子を有し、メト
キシ、エトキシ、プロポキシイ、ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキソキシまたはその異性体を包含する。
キシ、エトキシ、プロポキシイ、ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキソキシまたはその異性体を包含する。
置換アミノは、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ
である。
である。
ハロゲンは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード
である。
である。
アラルキルは、１〜６個の炭素原子から成る直鎖状
の、または分枝鎖状の低級アルキレニル炭素鎖を通し
て、ベンゾチオフエンまたはベンゾフラン環系に結合し
たアリールである。
の、または分枝鎖状の低級アルキレニル炭素鎖を通し
て、ベンゾチオフエンまたはベンゾフラン環系に結合し
たアリールである。
一般に、式（Ｉ）の化合物の調製法に関する本発明の
新規な方法は、以下のスキームＡ、ＢおよびＣで示され
る。
新規な方法は、以下のスキームＡ、ＢおよびＣで示され
る。
（Ｉ）、（III）、（IV）、（IV a）および（Ｖ）の
各化合物において、置換基X1、Y1、R1、R2およびR3は上
述の定義の通りである。
各化合物において、置換基X1、Y1、R1、R2およびR3は上
述の定義の通りである。
式（IV）の化合物は、Sudabeh PakrayおよびRaymond
N.Castleの、「J.Heterocyclic Chem。，23,1571（198
6）」に記載の方法と同様にして調製される。残りの出
発原料、すなわち、式（III）および式（VI）の化合物
は既知のものであり、商業的に入手しうるか、または既
知の方法を用いて調製できる。
N.Castleの、「J.Heterocyclic Chem。，23,1571（198
6）」に記載の方法と同様にして調製される。残りの出
発原料、すなわち、式（III）および式（VI）の化合物
は既知のものであり、商業的に入手しうるか、または既
知の方法を用いて調製できる。
例えば、テトラヒドロフラン（THF）、エーテル、ｏ
−ジクロロベンゼンおよびこれらの混合物等、好ましく
はTHFのような溶媒中に、上述に定義された式（IV）の
化合物を溶解した、約50℃〜130℃の熱溶液を、THFまた
はｏ−ジクロロベンゼンにR3Y1Naを溶解した、０℃〜25
℃の溶液にすばやく加える。（ここで、THF中のR3Y1Na
溶液は、THF中のR3Y1Hの溶液を、NaHのスラリーに加え
て、好ましくは約０℃〜室温の温度でTHF中の60％油分
散とすることにより生成される）。その結果、得られる
混合物を約０℃〜室温で少くとも15分間撹拌し、次い
で、0.5時間〜100時間、好ましくは約３〜22時間還流す
る。
−ジクロロベンゼンおよびこれらの混合物等、好ましく
はTHFのような溶媒中に、上述に定義された式（IV）の
化合物を溶解した、約50℃〜130℃の熱溶液を、THFまた
はｏ−ジクロロベンゼンにR3Y1Naを溶解した、０℃〜25
℃の溶液にすばやく加える。（ここで、THF中のR3Y1Na
溶液は、THF中のR3Y1Hの溶液を、NaHのスラリーに加え
て、好ましくは約０℃〜室温の温度でTHF中の60％油分
散とすることにより生成される）。その結果、得られる
混合物を約０℃〜室温で少くとも15分間撹拌し、次い
で、0.5時間〜100時間、好ましくは約３〜22時間還流す
る。
さらに、場合によつては0.5〜３時間の還流後、この
化合物に米国特許第4,287,125号記載の、トリス〔２−
（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミンを添加するの
が好ましい。その結果得られる式（IV a）の生成物を慣
用の方法、例えば抽出、蒸留、クロマトグラフイー等の
方法により単離するか、または粗生成物の状態で次の処
理工程に用いてもよい。
化合物に米国特許第4,287,125号記載の、トリス〔２−
（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミンを添加するの
が好ましい。その結果得られる式（IV a）の生成物を慣
用の方法、例えば抽出、蒸留、クロマトグラフイー等の
方法により単離するか、または粗生成物の状態で次の処
理工程に用いてもよい。
上記のスキームＢおよびＣに示された後続の工程２お
よび３は、上記記載の米国特許出願第790,664号の化合
物について述べられた加水分解および変換とは類似のも
のであつて、そこでは５−アミノテトラゾールは本発明
の式（Ｖ）の化合物のカルボン酸部分と反応せしめられ
る。
よび３は、上記記載の米国特許出願第790,664号の化合
物について述べられた加水分解および変換とは類似のも
のであつて、そこでは５−アミノテトラゾールは本発明
の式（Ｖ）の化合物のカルボン酸部分と反応せしめられ
る。
当業者に知られた程度の変更は、上記記載のまたは米
国特許出願第790,664号記載の工程１または２のいずれ
にも包まれる。
国特許出願第790,664号記載の工程１または２のいずれ
にも包まれる。
本発明の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩も
また米国特許出願第790,664号の化合物について述べら
れたものと同様であつて当業者に理解された通りのもの
である。例えば「The Journal of Pharmaceutical Scie
nces,Vol 66,No.1,January,1977,pp1〜19」記載のBerg
e,S.M.等の「Pharmaceutical Salts」を参照されたい。
また米国特許出願第790,664号の化合物について述べら
れたものと同様であつて当業者に理解された通りのもの
である。例えば「The Journal of Pharmaceutical Scie
nces,Vol 66,No.1,January,1977,pp1〜19」記載のBerg
e,S.M.等の「Pharmaceutical Salts」を参照されたい。
本発明の式（Ｉ）を有する化合物の抗アレルギー活性
は、N.Chand等の「Agents and Actions,8,171（197
8）」に記載の良く知られたSchultz−Dale方法、また
は、H.Herxheimerの「J.Physiol.（London）,Vol.117,2
51（1952）」記載の生体内抗アレルギー試験により測定
される。
は、N.Chand等の「Agents and Actions,8,171（197
8）」に記載の良く知られたSchultz−Dale方法、また
は、H.Herxheimerの「J.Physiol.（London）,Vol.117,2
51（1952）」記載の生体内抗アレルギー試験により測定
される。
この抗アレルギー性活性を有するため、式（Ｉ）の化
合物は、広い症状が現われるアレルギー性過敏症反応
（AHR）の治療に有用である。その症状としては、例え
ば、かゆみ、紅班、浮腫、皮膚炎、流涙鼻汁、咳、くし
やみ、悪心、嘔吐、下痢、呼吸困難、痛み、炎症また重
い場合はアナフイラキシーショック、循環虚脱が含ま
れ、さらには死に至ることもある。AHRは気管支喘息、
季節型花粉症（例えば、枯草熱）、アレルギー性鼻炎、
接触アレルギー（うるし等）、じんましん、アレルギー
性結膜炎、食品アレルギーおよびアナフイラキシー様反
応に罹患しているヒト並びに他の動物に見い出される。
合物は、広い症状が現われるアレルギー性過敏症反応
（AHR）の治療に有用である。その症状としては、例え
ば、かゆみ、紅班、浮腫、皮膚炎、流涙鼻汁、咳、くし
やみ、悪心、嘔吐、下痢、呼吸困難、痛み、炎症また重
い場合はアナフイラキシーショック、循環虚脱が含ま
れ、さらには死に至ることもある。AHRは気管支喘息、
季節型花粉症（例えば、枯草熱）、アレルギー性鼻炎、
接触アレルギー（うるし等）、じんましん、アレルギー
性結膜炎、食品アレルギーおよびアナフイラキシー様反
応に罹患しているヒト並びに他の動物に見い出される。
AHRにおいて抗原またはサイトカイニンは、抗体また
は受容体と反応することにより、肥満細胞の細胞膜に影
響を及ぼし、肥満細胞内の反応が開始されて、結局、例
えばブラジキニン、アナフイラキシーのゆるやかな反応
物質、ヒスタミン、セロトニン（5HT）、トロンボキサ
ン、プロスタグランジンまたは他の未知の物質等のよう
なメデイエイタ（生物性化合物）の生成および放出が起
こる。１種またはそれ以上のメデイエイタが肥満細胞か
ら放出され、その後適当な受容部位（例えば平滑筋上）
に付与されるとその結果、発病し、AHRの症状が現われ
る。AHRの症状を和らげるために種々の方法が用いられ
ている。しかしながら、どんな機構で本発明の式（Ｉ）
を有する化合物による抗アレルギー性使用がなされるか
わかつていない。
は受容体と反応することにより、肥満細胞の細胞膜に影
響を及ぼし、肥満細胞内の反応が開始されて、結局、例
えばブラジキニン、アナフイラキシーのゆるやかな反応
物質、ヒスタミン、セロトニン（5HT）、トロンボキサ
ン、プロスタグランジンまたは他の未知の物質等のよう
なメデイエイタ（生物性化合物）の生成および放出が起
こる。１種またはそれ以上のメデイエイタが肥満細胞か
ら放出され、その後適当な受容部位（例えば平滑筋上）
に付与されるとその結果、発病し、AHRの症状が現われ
る。AHRの症状を和らげるために種々の方法が用いられ
ている。しかしながら、どんな機構で本発明の式（Ｉ）
を有する化合物による抗アレルギー性使用がなされるか
わかつていない。
薬学的組成物は式（Ｉ）の化合物および不活性な薬学
的担体を有するその塩から調製される。該組成物は固体
または液体のどちらでも良い。
的担体を有するその塩から調製される。該組成物は固体
または液体のどちらでも良い。
通常の技術を有する内科医または獣医ならば、容易に
AHR症状を示している被験者を決定する。選択された投
与経路に関らず、本発明の化合物は、製剤技術において
知られている慣用の方法により、薬学的に許容される投
与形態に処方される。
AHR症状を示している被験者を決定する。選択された投
与経路に関らず、本発明の化合物は、製剤技術において
知られている慣用の方法により、薬学的に許容される投
与形態に処方される。
化合物は、例えば錠剤、カプセル剤、丸薬、液剤、シ
ロツプ剤、粉末剤または顆粒剤のような経口単位投与形
態で投与することができる。それらはまた、坐剤または
ブジーのような形態で直腸的にまたは鞘膜的に投与さ
れ、さらに製剤技術において知られている形態を使用し
て非経口的に（例えば、皮下的、静脈的、または筋内
的）適用されてもよい。それらはまた、直接に、例えば
目薬の形態で、または吸入法により患部に適用される。
紅班のような症状をひき起こすAHRの治療のために、本
発明の化合物もまた典型的に軟膏、クリーム、ゲル等の
形態で投与されうる。一般に、好ましい投与経路は、非
経口的経路が好ましいとされる緊急処理の場合を除けば
経口的経路である。
ロツプ剤、粉末剤または顆粒剤のような経口単位投与形
態で投与することができる。それらはまた、坐剤または
ブジーのような形態で直腸的にまたは鞘膜的に投与さ
れ、さらに製剤技術において知られている形態を使用し
て非経口的に（例えば、皮下的、静脈的、または筋内
的）適用されてもよい。それらはまた、直接に、例えば
目薬の形態で、または吸入法により患部に適用される。
紅班のような症状をひき起こすAHRの治療のために、本
発明の化合物もまた典型的に軟膏、クリーム、ゲル等の
形態で投与されうる。一般に、好ましい投与経路は、非
経口的経路が好ましいとされる緊急処理の場合を除けば
経口的経路である。
治療には、有効でかつ無毒性の量の化合物が用いられ
る。通常の技術を有する内科医または獣医ならば症状の
進行を防ぎ、阻止するのに有効な量の抗AHR剤を容易に
決定し、処方するであろう。かかる処置において内科医
または獣医は、初めに比較的低い投与量を次いで最高の
レスポンスが得られるまで、投与量を増加させて用いる
であろう。
る。通常の技術を有する内科医または獣医ならば症状の
進行を防ぎ、阻止するのに有効な量の抗AHR剤を容易に
決定し、処方するであろう。かかる処置において内科医
または獣医は、初めに比較的低い投与量を次いで最高の
レスポンスが得られるまで、投与量を増加させて用いる
であろう。
式（Ｉ）または（II）を有する本発明の化合物の最初
の投与量は通常、経口的に１日あたり10mg〜2g、好まし
くは経口的に１回の投与量あたり10mg〜500mgであり、
１日に１〜４回または必要に応じて投与される。他の投
与形態が用いられた場合、等価投与量が投与される。
の投与量は通常、経口的に１日あたり10mg〜2g、好まし
くは経口的に１回の投与量あたり10mg〜500mgであり、
１日に１〜４回または必要に応じて投与される。他の投
与形態が用いられた場合、等価投与量が投与される。
好ましくは、式（Ｉ）または（II）の化合物からの薬
学的製剤は、単位投与形態である。製剤の単位投与量に
おける活性化合物の量は変えてもよく、または、特定の
適用および活性成分の効能に従つて1mg〜500mg、好まし
くは１〜200mgに調節することができる。所望するなら
ば、該組成物はまた他の相溶性の治療剤を含有すること
ができる。
学的製剤は、単位投与形態である。製剤の単位投与量に
おける活性化合物の量は変えてもよく、または、特定の
適用および活性成分の効能に従つて1mg〜500mg、好まし
くは１〜200mgに調節することができる。所望するなら
ば、該組成物はまた他の相溶性の治療剤を含有すること
ができる。
式（II）の化合物は、代表的な該化合物についての２
つのアツセイによるヒトの好中球による酸素ラジカル生
成の阻害を証明するアツセイにより示されたようにARDS
の治療に特に有用であることがわかつている。一方のア
ツセイは超酸化物（superoxide）生成の阻害に対してIC
50値を規定する。〔DeChatelet,L.R.Shirley,P.S.およ
びJohnson,R.B.の「ヒト多形核球の酸化的代謝に対する
ホルボールミリステートアセテートの効果。Blood47:54
5〜554（1976）」を参照されたい〕。他方のアツセイは
一般にARDS治療のために有用な活性を示す、生体内アツ
セイとして認識されている。該生体内アツセイは、「J.
Clin.Invest.,69,1126〜1135（1982）」に記載されてい
る。
つのアツセイによるヒトの好中球による酸素ラジカル生
成の阻害を証明するアツセイにより示されたようにARDS
の治療に特に有用であることがわかつている。一方のア
ツセイは超酸化物（superoxide）生成の阻害に対してIC
50値を規定する。〔DeChatelet,L.R.Shirley,P.S.およ
びJohnson,R.B.の「ヒト多形核球の酸化的代謝に対する
ホルボールミリステートアセテートの効果。Blood47:54
5〜554（1976）」を参照されたい〕。他方のアツセイは
一般にARDS治療のために有用な活性を示す、生体内アツ
セイとして認識されている。該生体内アツセイは、「J.
Clin.Invest.,69,1126〜1135（1982）」に記載されてい
る。
超酸化物生成の阻害に関しての生体内アツセイに付さ
れた代表的な化合物は、 1. ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボキサミド 2. ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボキサミド 3. ５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ−
Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル〕−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン−２−カルボキサミド 4. ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−２−ベンゾフランカルボ
キサミド 5. ３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−Ｎ−1H−テト
ラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボキサミド 6. ５−メトキシ−３−フエノキシ−Ｎ−1H−テトラゾ
ール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミド これらの番号付けした化合物の各々の活性は、超酸化
物生成の阻害に対してIC50値として表わされ、以下の表
Ａに示される。
れた代表的な化合物は、 1. ５−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボキサミド 2. ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボキサミド 3. ５−メトキシ−３−〔（１−メチルエチル）チオ−
Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル〕−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン−２−カルボキサミド 4. ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−
1H−テトラゾール−５−イル−２−ベンゾフランカルボ
キサミド 5. ３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−Ｎ−1H−テト
ラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボキサミド 6. ５−メトキシ−３−フエノキシ−Ｎ−1H−テトラゾ
ール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミド これらの番号付けした化合物の各々の活性は、超酸化
物生成の阻害に対してIC50値として表わされ、以下の表
Ａに示される。
さらに、同様にして以下の表A1記載の実施例の化合物
の活性は超酸化物生成の阻害に対するIC50値で表わされ
る。
の活性は超酸化物生成の阻害に対するIC50値で表わされ
る。
従つて、式（II）の化合物は、以下の表Ｂに示される
ように生体内アツセイにおいて、上記化合物１を用いて
のラツトの肺損傷を引き起こしたコブラ毒因子（CVF）
の阻害により示されたARDSの治療に特に有用であること
がわかる。
ように生体内アツセイにおいて、上記化合物１を用いて
のラツトの肺損傷を引き起こしたコブラ毒因子（CVF）
の阻害により示されたARDSの治療に特に有用であること
がわかる。
以下の実施例は、本発明の式（Ｉ）の化合物を詳しく
述べるものであり、これらに限定されるものではない。
述べるものであり、これらに限定されるものではない。
実施例 実施例 １ ３−ベンジルオキシ−５−メトキシ−Ｎ−1H−テトラゾ
ール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕−チオフエン−２−カル
ボキサミド 工程１） 35mlの乾燥テトラヒドロフランに、13.1g（1
20.8m mol、2.8当量）のベンジルアルコールを溶解した
溶液を、65mlのテトラヒドロフランに4.3g（107.5m mo
l、2.5当量）の60％NaH油分散液を溶解したスラリーに
窒素雰囲気下、室温で10分にわたつて滴下して加える。
反応物を15分間撹拌し、次いで氷水浴で冷却する。95ml
のテトラヒドロフランに、11.4g（43.7m mol）の３−ク
ロロ−５−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボニルクロライド（「Sudabeh Pakray,Raymond N.Cas
tle,J.Heterocyclic Chem.,1986,23,1571」に記載の方
法により調製された）を溶解した熱溶液を０℃で素早く
反応混合物に加える。反応物を０℃で15分間撹拌し、加
温して３時間還流し、そして室温まで冷却して、700gの
氷水に注ぎ込む。その結果得られる混合物をジエチルエ
ーテル（４×200ml）で抽出する。合体した抽出物を飽
和NaHCO3水溶液（100ml）、水（100ml）および飽和NaCl
水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空濃縮し
て茶色がかつた黄色の固体を得る。該物質はそのまま次
の反応に用いられる。残りの試料をエタノール−水から
再結晶して分析的に純粋なベンジル３−ベンジルオキシ
−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキ
シレートを白色な結晶性固体として得る。融点66〜67℃ 工程２） 1N NaOH水溶液（80ml）、メタノール（80m
l）およびテトラヒドロフラン（80ml）に、上述の粗製
固体を溶解した溶液を加温して1.5時間還流し、そして
室温まで冷却させる。混合物を真空濃縮して、700mlの
熱い1N NaOH水溶液および300mlの熱いメタノールに注ぎ
込み、ろ過してヘキサン（３×）で抽出する。該水溶液
を500gの氷で処理し、次いで濃HCl水を酸性になるまで
加える。その結果得られる沈殿物を真空ろ過により集め
てトルエンから再結晶して6.5g（理論値13.7g、収率47
％）の分析的に純粋な３−ベンジルオキシ−５−メトキ
シ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸を、白色
の結晶性固体として得る。融点150℃ 工程３） 110mlのアセトニトリルに5.6g（17.2m mol）
の上述のカルボン酸および3.5g（21.4m mol、1.2当量）
の1,1′−カルボニルジイミゾールを溶解した溶液を、
窒素下加温して１時間の還流をする。反応混合物を室温
まで冷却し、1.8g（21.4m mol、1.2当量）の無水５−ア
ミノテトラゾールおよび4.4g（43.1m mol、2.4当量）の
トリエチルアミンで処理する。反応物を加温して3.75時
間の還流を行い、次いで1000gの氷水に注ぎ込む。該水
溶液を、10％HCl水溶液で酸性化し、次いでろ過する。
固定物をジメチルホルムアミド−水および２−メトキシ
エタノールから再結晶して2.7g（理論値6.8g、収率40
％）の分析的に純粋なカルバモイルテトラゾールを淡い
黄色の固体として得る。融点206〜207℃ 参考例１ 5,6−ジメトキシ−３−（フエニルメトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸 5,6−ジメトキシ−３−（フエニルメトキシ）−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸もまた、その相当
する２−カルボニルクロライドから実施例１記載の方
法、すなわちイソプロパノールからの再結晶を伴う上述
の工程１）および工程２）を用いて調製される。融点18
8℃（分解） 実施例 ２ ５−メトキシ−３−フエノキシ−Ｎ−1H−テトラゾール
−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサ
ミド 工程１） 40mlのｏ−ジクロロベンゼンに12.2g（130.1
m mol、3.0当量）を溶解した溶液を70mlのｏ−ジクロロ
ベンゼンに5.2g（129.5m mol、3.0当量）の60％NaH油分
散液を溶解した、機械的に撹拌されたスラリーに窒素雰
囲気下注意深く加える。反応物を30分間撹拌し、50mlの
ｏ−ジクロロベンゼンおよび50mlのテトラヒドロフラン
に11.4g（43.7m mol）の３−クロロ−５−メトキシ−ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキシルクロライド
（「Sudabeh Pakray,Raymond N.Castle,J.Heterocyclic
Chem.,1986,23,1571」に記載の方法により調製した）
を溶解した熱い溶液で処理する。その結果得られる混合
物を１時間130〜155℃に加熱し、次いで1.4g（4.4m mo
l、0.1当量）のトリス〔２−（２−メトキシエトキシ）
エチル〕アミンで処理し、そしてさらに22時間130〜135
℃に加温する。反応物を室温まで冷却し、600mlのクロ
ロホルムおよび500mlの冷0.5N NaOH水溶液に注ぎ込み、
相を分離する。水相をクロロホルム（３×）で抽出す
る。合体した有機相を冷1N NaOH水溶液、3N HCl水溶液
および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ
過し、そして真空濃縮しておよそ200mlまで下げる。真
空ろ過により固形物を単離し、1N NaOH水溶液（２
×）、水（２×）およびジエチルエーテル（２×）で洗
浄し、そして乾燥後8.0g（理論値16.5g、収率48％）の
フエニル５−メトキシ−３−フエノキシ−ベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボキシレートを淡い黄色の固体と
して得る。該物質は、次の反応に用いるのに十分に純粋
である。試料をトルエンから再結晶して、分析的に純粋
な生成物を白色の結晶性固体として得る。融点198℃ 工程２） 実施例１の工程２）に記載の方法に従つて7.
9g（21.0m mol）の上記生成物から5.1g（理論値6.3g、
収率81％）の分析的に純粋な５−メトキシ−３−フエノ
キシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸が淡い
黄色の結晶性固体として得られる。融点197℃（酢酸エ
チル−ヘキサン） 工程３） 実施例１の工程３）に記載の方法に従つて、
4.0g（13.3m mol）の上記生成物から3.8g（理論値4.9
g、収率78％）の分析的に純粋なカルバモイルテトラゾ
ールが白色の固体として得られる。融点251〜252℃（２
−メトキシエタノール 参考例２ 5,6−ジメトキシ−３−フエノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン−２−カルボン酸および６−メトキシ−３−フエ
ノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸 実施例２記載の方法、すなわちエタノールからの再結
晶を伴う工程１）および工程２）を用いてその相当する
２−カルボニルクロライドから、5,6−ジメトキシ−３
−フエノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン
酸（融点208℃（分解）、次の段階で用いるのに十分純
粋である）および６−メトキシ−３−フエノキシ−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（融点219〜220℃
（分解）、次の段階で用いるのに十分純粋である）もま
た調製される。
ール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕−チオフエン−２−カル
ボキサミド 工程１） 35mlの乾燥テトラヒドロフランに、13.1g（1
20.8m mol、2.8当量）のベンジルアルコールを溶解した
溶液を、65mlのテトラヒドロフランに4.3g（107.5m mo
l、2.5当量）の60％NaH油分散液を溶解したスラリーに
窒素雰囲気下、室温で10分にわたつて滴下して加える。
反応物を15分間撹拌し、次いで氷水浴で冷却する。95ml
のテトラヒドロフランに、11.4g（43.7m mol）の３−ク
ロロ−５−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボニルクロライド（「Sudabeh Pakray,Raymond N.Cas
tle,J.Heterocyclic Chem.,1986,23,1571」に記載の方
法により調製された）を溶解した熱溶液を０℃で素早く
反応混合物に加える。反応物を０℃で15分間撹拌し、加
温して３時間還流し、そして室温まで冷却して、700gの
氷水に注ぎ込む。その結果得られる混合物をジエチルエ
ーテル（４×200ml）で抽出する。合体した抽出物を飽
和NaHCO3水溶液（100ml）、水（100ml）および飽和NaCl
水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空濃縮し
て茶色がかつた黄色の固体を得る。該物質はそのまま次
の反応に用いられる。残りの試料をエタノール−水から
再結晶して分析的に純粋なベンジル３−ベンジルオキシ
−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキ
シレートを白色な結晶性固体として得る。融点66〜67℃ 工程２） 1N NaOH水溶液（80ml）、メタノール（80m
l）およびテトラヒドロフラン（80ml）に、上述の粗製
固体を溶解した溶液を加温して1.5時間還流し、そして
室温まで冷却させる。混合物を真空濃縮して、700mlの
熱い1N NaOH水溶液および300mlの熱いメタノールに注ぎ
込み、ろ過してヘキサン（３×）で抽出する。該水溶液
を500gの氷で処理し、次いで濃HCl水を酸性になるまで
加える。その結果得られる沈殿物を真空ろ過により集め
てトルエンから再結晶して6.5g（理論値13.7g、収率47
％）の分析的に純粋な３−ベンジルオキシ−５−メトキ
シ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸を、白色
の結晶性固体として得る。融点150℃ 工程３） 110mlのアセトニトリルに5.6g（17.2m mol）
の上述のカルボン酸および3.5g（21.4m mol、1.2当量）
の1,1′−カルボニルジイミゾールを溶解した溶液を、
窒素下加温して１時間の還流をする。反応混合物を室温
まで冷却し、1.8g（21.4m mol、1.2当量）の無水５−ア
ミノテトラゾールおよび4.4g（43.1m mol、2.4当量）の
トリエチルアミンで処理する。反応物を加温して3.75時
間の還流を行い、次いで1000gの氷水に注ぎ込む。該水
溶液を、10％HCl水溶液で酸性化し、次いでろ過する。
固定物をジメチルホルムアミド−水および２−メトキシ
エタノールから再結晶して2.7g（理論値6.8g、収率40
％）の分析的に純粋なカルバモイルテトラゾールを淡い
黄色の固体として得る。融点206〜207℃ 参考例１ 5,6−ジメトキシ−３−（フエニルメトキシ）ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸 5,6−ジメトキシ−３−（フエニルメトキシ）−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸もまた、その相当
する２−カルボニルクロライドから実施例１記載の方
法、すなわちイソプロパノールからの再結晶を伴う上述
の工程１）および工程２）を用いて調製される。融点18
8℃（分解） 実施例 ２ ５−メトキシ−３−フエノキシ−Ｎ−1H−テトラゾール
−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサ
ミド 工程１） 40mlのｏ−ジクロロベンゼンに12.2g（130.1
m mol、3.0当量）を溶解した溶液を70mlのｏ−ジクロロ
ベンゼンに5.2g（129.5m mol、3.0当量）の60％NaH油分
散液を溶解した、機械的に撹拌されたスラリーに窒素雰
囲気下注意深く加える。反応物を30分間撹拌し、50mlの
ｏ−ジクロロベンゼンおよび50mlのテトラヒドロフラン
に11.4g（43.7m mol）の３−クロロ−５−メトキシ−ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキシルクロライド
（「Sudabeh Pakray,Raymond N.Castle,J.Heterocyclic
Chem.,1986,23,1571」に記載の方法により調製した）
を溶解した熱い溶液で処理する。その結果得られる混合
物を１時間130〜155℃に加熱し、次いで1.4g（4.4m mo
l、0.1当量）のトリス〔２−（２−メトキシエトキシ）
エチル〕アミンで処理し、そしてさらに22時間130〜135
℃に加温する。反応物を室温まで冷却し、600mlのクロ
ロホルムおよび500mlの冷0.5N NaOH水溶液に注ぎ込み、
相を分離する。水相をクロロホルム（３×）で抽出す
る。合体した有機相を冷1N NaOH水溶液、3N HCl水溶液
および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ
過し、そして真空濃縮しておよそ200mlまで下げる。真
空ろ過により固形物を単離し、1N NaOH水溶液（２
×）、水（２×）およびジエチルエーテル（２×）で洗
浄し、そして乾燥後8.0g（理論値16.5g、収率48％）の
フエニル５−メトキシ−３−フエノキシ−ベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボキシレートを淡い黄色の固体と
して得る。該物質は、次の反応に用いるのに十分に純粋
である。試料をトルエンから再結晶して、分析的に純粋
な生成物を白色の結晶性固体として得る。融点198℃ 工程２） 実施例１の工程２）に記載の方法に従つて7.
9g（21.0m mol）の上記生成物から5.1g（理論値6.3g、
収率81％）の分析的に純粋な５−メトキシ−３−フエノ
キシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸が淡い
黄色の結晶性固体として得られる。融点197℃（酢酸エ
チル−ヘキサン） 工程３） 実施例１の工程３）に記載の方法に従つて、
4.0g（13.3m mol）の上記生成物から3.8g（理論値4.9
g、収率78％）の分析的に純粋なカルバモイルテトラゾ
ールが白色の固体として得られる。融点251〜252℃（２
−メトキシエタノール 参考例２ 5,6−ジメトキシ−３−フエノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン−２−カルボン酸および６−メトキシ−３−フエ
ノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸 実施例２記載の方法、すなわちエタノールからの再結
晶を伴う工程１）および工程２）を用いてその相当する
２−カルボニルクロライドから、5,6−ジメトキシ−３
−フエノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン
酸（融点208℃（分解）、次の段階で用いるのに十分純
粋である）および６−メトキシ−３−フエノキシ−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（融点219〜220℃
（分解）、次の段階で用いるのに十分純粋である）もま
た調製される。
参考例A1 ３−クロロ−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
２−カルボニルクロライド 塩化チオニル（73ml、1.0mol）をピリジン（1.6ml、
0.02mol）およびクロロベンゼン（200ml）中の４−メト
キシケイ皮膜（36.8g、0.20mol）の撹拌された懸濁液
に、アルゴン下に滴下して加える。混合物を加熱して激
しく還流する。72時間後、混合物をろ過し、減圧下で揮
発性物質を除去する。残留物を沸騰しているメチルｔ−
ブチルエーテル（650ml）に溶解し、ろ過し、濃縮して5
00mlとし、そして冷却して純粋な生成物（22g）を得
る。融点120〜121℃（RiedらのAnn.Chem.,1424〜７（19
80）を参照されたい） 参考例A2 3,7−ジクロロ−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボニルクロライド 塩素（24g）を、クロロホルム（200ml）中の３−クロ
ロ−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カル
ボニルクロライド（9.2g、35m mol）の撹拌された溶液
に30分間にわたつて吹き込む。さらに室温で45分の撹拌
後、混合物の揮発性物質を減圧下除去する。残留物をテ
トラヒドロフラン（100ml）から再結晶し、純粋な生成
物（6.6g）を得る。融点174〜175℃ 参考例A3 ３−クロロ−5,6−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボニルクロライド 塩化チオニル（18.3ml、0.25mol）を、ピリジン（0.4
ml、0.005mol）およびクロロベンゼン（50ml）中、3,4
−ジメトキシケイ皮酸（10.4g、0.05mol）の撹拌された
懸濁液に、アルゴン下で滴加する。混合物を72時間激し
く還流しながら加熱し、次いで冷却する。懸濁された固
形物をろ過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、そ
して乾燥する。テトラヒドロフラン（135ml）から再結
晶して生成物（5.7g）を得る。融点（191〜199℃）少量
の試料を同じ溶媒から再結晶して分析的に純粋なものを
得た。融点204〜205℃（「Wright,Brabander,J.Het.Che
m.711〜４（1971）」を参照されたい） 参考例A4 ３−クロロ−６−（フエニルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボニルクロライド N,N−ジメチルホルムアミド（2.2ml、0.03mol）、ピ
リジン（0.24ml、0.003mol）およびクロロベンゼン（40
ml）の混合物中の４−ベンジルオキシケイ皮酸（Dohert
y,J.Am.Chem.Soc.77,4887〜4892（1955）参照）（7.3
g、0.03mol）の撹拌された懸濁液に塩化チオニル（10.6
ml、0.15mol）をアルゴン下に滴下して加える。混合物
を加熱して、24時間激しく撹拌して次いで冷却しろ過す
る。ろ液の揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をエー
テル中に懸濁し、そしてろ過して生成物（3.7g）を得
る。融点132〜134℃ ３−クロロ−５−メトキシ−６−（フエニルメトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボニルクロライド ３−メトキシ−４−ベンジルオキシケイ皮酸（Pearl,
Beyer,J.Org.Chem.16,216（1951））（25.0g、88m mo
l）を用いて残留物のトルエンからの再結晶を伴う参考
例A4記載の方法によつて調製されて、３−クロロ−５−
メトキシ−６−（フエニルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン−２−カルボニルクロライド（13.7g）を得
る。融点144〜152℃ 参考例A5 ３−クロロ−６−フエノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボニルクロライド 上記化合物は４−フエノキシケイ皮酸（Watanabeら、
J.Med.Chem.,50〜59（1980））（3.1g、0.013mol）を用
いて参考例A4に記載の方法により調製される。残留物を
メチルｔ−ブチルエーテル（50ml）から再結晶させて生
成物（2.4g）を得る。融点121〜123℃ 参考例A6 ３−クロロ−５−（フエニルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボニルクロライド 上記化合物は、３−ベンジルオキシケイ皮酸（上記参
考例A4を参照されたい）（4.0g、0.016mol）を用いて参
考例A4記載の方法により調製される。残留物をトルエン
（18ml）から再結晶して生成物（1.5g）を得る。融点13
9〜142℃ 参考例A7 ３−クロロ−５−フエノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボニルクロライド 上記化合物は、３−フエノキシケイ皮酸（Brittelli,
J.Org.Chem.46,2514〜2520（1981）を参照されたい）
（4.4g、0.018mol）を用いて、参考例A4記載の方法によ
り調製される。残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（50
ml）から再結晶させて、純粋な生成物（2.3g）を得る。
融点117〜119℃ 参考例B8 ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸 50mlのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（鉱
油中の60％分散液、11.2g、280m mol）の撹拌された懸
濁液に、アルゴン下にイソプロパノール（16.8g、280m
mol）を、滴下して加える。20分後熱いテトラヒドロフ
ラン（180ml）中の３−クロロ−６−メトキシ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボニルクロライド（24.2
g、93m mol）の溶液を５分間ゆつくりと加え、そして混
合物を加熱して還流する。16時間後、混合物を冷却して
減圧下溶媒を除去する。残留物を水（600ml）とエーテ
ル（300ml）の間に分配する。相を分離し、水相をエー
テル（200ml）で２回抽出する。合したエーテル抽出物
を飽和塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下
溶媒を除去して粗製エステルがシロップとして得られ、
これはまた鉱油を含んでいる。シロツプをメタノール
（20ml）および1N NaOH水溶液（100ml）の混合物中撹拌
し、次いで加熱して還流する。12時間後、混合物を水
（600ml）中で撹拌し、エーテル（150ml）で２回抽出す
る。水溶液を撹拌し、濃縮HClで酸性化し、その結果得
られる沈殿物をろ過して取り除き、水で良く洗浄し、乾
燥して生成物（11.7g）を得る。融点155〜156℃（分
解） 以下に示す化合物は、参考例B8記載の方法を用いて、
その相当する２−カルボニルクロライドから調製され
た。
２−カルボニルクロライド 塩化チオニル（73ml、1.0mol）をピリジン（1.6ml、
0.02mol）およびクロロベンゼン（200ml）中の４−メト
キシケイ皮膜（36.8g、0.20mol）の撹拌された懸濁液
に、アルゴン下に滴下して加える。混合物を加熱して激
しく還流する。72時間後、混合物をろ過し、減圧下で揮
発性物質を除去する。残留物を沸騰しているメチルｔ−
ブチルエーテル（650ml）に溶解し、ろ過し、濃縮して5
00mlとし、そして冷却して純粋な生成物（22g）を得
る。融点120〜121℃（RiedらのAnn.Chem.,1424〜７（19
80）を参照されたい） 参考例A2 3,7−ジクロロ−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボニルクロライド 塩素（24g）を、クロロホルム（200ml）中の３−クロ
ロ−６−メトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カル
ボニルクロライド（9.2g、35m mol）の撹拌された溶液
に30分間にわたつて吹き込む。さらに室温で45分の撹拌
後、混合物の揮発性物質を減圧下除去する。残留物をテ
トラヒドロフラン（100ml）から再結晶し、純粋な生成
物（6.6g）を得る。融点174〜175℃ 参考例A3 ３−クロロ−5,6−ジメトキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボニルクロライド 塩化チオニル（18.3ml、0.25mol）を、ピリジン（0.4
ml、0.005mol）およびクロロベンゼン（50ml）中、3,4
−ジメトキシケイ皮酸（10.4g、0.05mol）の撹拌された
懸濁液に、アルゴン下で滴加する。混合物を72時間激し
く還流しながら加熱し、次いで冷却する。懸濁された固
形物をろ過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、そ
して乾燥する。テトラヒドロフラン（135ml）から再結
晶して生成物（5.7g）を得る。融点（191〜199℃）少量
の試料を同じ溶媒から再結晶して分析的に純粋なものを
得た。融点204〜205℃（「Wright,Brabander,J.Het.Che
m.711〜４（1971）」を参照されたい） 参考例A4 ３−クロロ−６−（フエニルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボニルクロライド N,N−ジメチルホルムアミド（2.2ml、0.03mol）、ピ
リジン（0.24ml、0.003mol）およびクロロベンゼン（40
ml）の混合物中の４−ベンジルオキシケイ皮酸（Dohert
y,J.Am.Chem.Soc.77,4887〜4892（1955）参照）（7.3
g、0.03mol）の撹拌された懸濁液に塩化チオニル（10.6
ml、0.15mol）をアルゴン下に滴下して加える。混合物
を加熱して、24時間激しく撹拌して次いで冷却しろ過す
る。ろ液の揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をエー
テル中に懸濁し、そしてろ過して生成物（3.7g）を得
る。融点132〜134℃ ３−クロロ−５−メトキシ−６−（フエニルメトキシ）
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボニルクロライド ３−メトキシ−４−ベンジルオキシケイ皮酸（Pearl,
Beyer,J.Org.Chem.16,216（1951））（25.0g、88m mo
l）を用いて残留物のトルエンからの再結晶を伴う参考
例A4記載の方法によつて調製されて、３−クロロ−５−
メトキシ−６−（フエニルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン−２−カルボニルクロライド（13.7g）を得
る。融点144〜152℃ 参考例A5 ３−クロロ−６−フエノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボニルクロライド 上記化合物は４−フエノキシケイ皮酸（Watanabeら、
J.Med.Chem.,50〜59（1980））（3.1g、0.013mol）を用
いて参考例A4に記載の方法により調製される。残留物を
メチルｔ−ブチルエーテル（50ml）から再結晶させて生
成物（2.4g）を得る。融点121〜123℃ 参考例A6 ３−クロロ−５−（フエニルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕
チオフエン−２−カルボニルクロライド 上記化合物は、３−ベンジルオキシケイ皮酸（上記参
考例A4を参照されたい）（4.0g、0.016mol）を用いて参
考例A4記載の方法により調製される。残留物をトルエン
（18ml）から再結晶して生成物（1.5g）を得る。融点13
9〜142℃ 参考例A7 ３−クロロ−５−フエノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
−２−カルボニルクロライド 上記化合物は、３−フエノキシケイ皮酸（Brittelli,
J.Org.Chem.46,2514〜2520（1981）を参照されたい）
（4.4g、0.018mol）を用いて、参考例A4記載の方法によ
り調製される。残留物をメチルｔ−ブチルエーテル（50
ml）から再結晶させて、純粋な生成物（2.3g）を得る。
融点117〜119℃ 参考例B8 ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸 50mlのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（鉱
油中の60％分散液、11.2g、280m mol）の撹拌された懸
濁液に、アルゴン下にイソプロパノール（16.8g、280m
mol）を、滴下して加える。20分後熱いテトラヒドロフ
ラン（180ml）中の３−クロロ−６−メトキシ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボニルクロライド（24.2
g、93m mol）の溶液を５分間ゆつくりと加え、そして混
合物を加熱して還流する。16時間後、混合物を冷却して
減圧下溶媒を除去する。残留物を水（600ml）とエーテ
ル（300ml）の間に分配する。相を分離し、水相をエー
テル（200ml）で２回抽出する。合したエーテル抽出物
を飽和塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下
溶媒を除去して粗製エステルがシロップとして得られ、
これはまた鉱油を含んでいる。シロツプをメタノール
（20ml）および1N NaOH水溶液（100ml）の混合物中撹拌
し、次いで加熱して還流する。12時間後、混合物を水
（600ml）中で撹拌し、エーテル（150ml）で２回抽出す
る。水溶液を撹拌し、濃縮HClで酸性化し、その結果得
られる沈殿物をろ過して取り除き、水で良く洗浄し、乾
燥して生成物（11.7g）を得る。融点155〜156℃（分
解） 以下に示す化合物は、参考例B8記載の方法を用いて、
その相当する２−カルボニルクロライドから調製され
た。
参考例B14A ３−（１−メチルエトキシ）−５−メトキシ−６−（フ
エニルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カル
ボン酸 参考例B8に記載の方法により、その相当する２−カル
ボニルクロライドから調製され、エタノールから再結晶
して、純粋な３−（１−メチルエトキシ）−５−メトキ
シ−６−（フエニルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボン酸、融点183℃（分解） 参考例B12 ６−フエノキシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸 イソプロパノール（1.6ml、21m mol）を25mlのテトラ
ヒドロフラン中の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散
液0.85g、21m mol）の撹拌された懸濁液に滴加する。30
分後、３−クロロ−６−フエノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン−２−カルボニルクロライド（2.3g、7m mol）を
加え、そして混合物を加熱して還流する。18時間後、混
合物を冷却して減圧下溶媒を除去する。残留物を水（10
0ml）とエーテル（60ml）の間に分配する。相を分離
し、水相をエーテル（50ml）で２回抽出する。合体した
抽出物を飽和塩水で洗浄し、MgSO4上乾燥し、そして減
圧下溶媒を除去して粗製エステルがシロツプとして得ら
れ、これはまた鉱油を含んでいる。シロツプをメタノー
ル（5ml）および1N NaOH水溶液（10ml）の混合物中で撹
拌し、そして加熱して還流する。24時間後、混合物を水
（300ml）に注ぎ込み、沈殿物をろ過して取り除き、水
で３回次いでエーテルで３回洗浄し、水中で再懸濁し、
濃縮HClで酸性化する。沈殿物をろ過して取り除き、水
で良く洗浄してそして乾燥する。融点161〜162℃（分
解） 実施例 C15 ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−1H−
テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボキサミド カルボニルジイミダゾール（3.8g、23m mol）を、テ
トラヒドロフラン（75ml）中の６−メトキシ−３−（１
−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボン酸（5.4g、20m mol）の撹拌された溶液に窒素下
で加え、そして混合物を加熱して還流する。75分後、５
−アミノテトラゾール（1.66g、20m mol）を加える。還
流しながらさらに３時間後、混合物を水（350ml）中で
撹拌して濃縮HClで酸性化する。その結果得られる沈殿
物をろ過して取り除き、水で洗浄し、そして乾燥する。
DMF/メタノールから再結晶して純粋な生成物（4.0g）を
得る。融点233〜234℃（分解） 以下に示す化合物は、実施例C15に記載の方法を用い
てその相当する２−カルボン酸から調製される。
エニルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カル
ボン酸 参考例B8に記載の方法により、その相当する２−カル
ボニルクロライドから調製され、エタノールから再結晶
して、純粋な３−（１−メチルエトキシ）−５−メトキ
シ−６−（フエニルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエ
ン−２−カルボン酸、融点183℃（分解） 参考例B12 ６−フエノキシ−３−（１−メチルエトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸 イソプロパノール（1.6ml、21m mol）を25mlのテトラ
ヒドロフラン中の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散
液0.85g、21m mol）の撹拌された懸濁液に滴加する。30
分後、３−クロロ−６−フエノキシ−ベンゾ〔ｂ〕チオ
フエン−２−カルボニルクロライド（2.3g、7m mol）を
加え、そして混合物を加熱して還流する。18時間後、混
合物を冷却して減圧下溶媒を除去する。残留物を水（10
0ml）とエーテル（60ml）の間に分配する。相を分離
し、水相をエーテル（50ml）で２回抽出する。合体した
抽出物を飽和塩水で洗浄し、MgSO4上乾燥し、そして減
圧下溶媒を除去して粗製エステルがシロツプとして得ら
れ、これはまた鉱油を含んでいる。シロツプをメタノー
ル（5ml）および1N NaOH水溶液（10ml）の混合物中で撹
拌し、そして加熱して還流する。24時間後、混合物を水
（300ml）に注ぎ込み、沈殿物をろ過して取り除き、水
で３回次いでエーテルで３回洗浄し、水中で再懸濁し、
濃縮HClで酸性化する。沈殿物をろ過して取り除き、水
で良く洗浄してそして乾燥する。融点161〜162℃（分
解） 実施例 C15 ６−メトキシ−３−（１−メチルエトキシ）−Ｎ−1H−
テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２
−カルボキサミド カルボニルジイミダゾール（3.8g、23m mol）を、テ
トラヒドロフラン（75ml）中の６−メトキシ−３−（１
−メチルエトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カ
ルボン酸（5.4g、20m mol）の撹拌された溶液に窒素下
で加え、そして混合物を加熱して還流する。75分後、５
−アミノテトラゾール（1.66g、20m mol）を加える。還
流しながらさらに３時間後、混合物を水（350ml）中で
撹拌して濃縮HClで酸性化する。その結果得られる沈殿
物をろ過して取り除き、水で洗浄し、そして乾燥する。
DMF/メタノールから再結晶して純粋な生成物（4.0g）を
得る。融点233〜234℃（分解） 以下に示す化合物は、実施例C15に記載の方法を用い
てその相当する２−カルボン酸から調製される。
実施例 C20A ３−（１−メチルエトキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−1H
−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
２−カルボキサミド 酢酸（250ml）に、３−（１−メチルエトキシ）−５
−（フエニルメトキシ）−Ｎ−1H−テトラゾール−５−
イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド
（1.9g、5m mol）および20％のPd−Ｃ（0.5g）を溶解し
た温かいスラリーをParr装置中で、水素（50psig）下、
振とうする。３時間後、さらに触媒（0.5g）を加え、混
合物を外温で15時間振とうする。触媒をろ過により取り
除き、温かい酢酸（200ml）で洗浄する。ろ液は、減圧
下溶媒を取り除きトルエンの２部分（50ml）を加え、次
いで残留物から取り除き、結晶性生成物を得る。メタノ
ールから再結晶して純粋な３−（１−メチルエトキシ）
−５−ヒドロキシ−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（0.7g）
を得る。融点258℃（分解） 実施例C20Aの方法と同様にして、以下に示す上述の実
施例C16〜C20の式を有する化合物が調製される。実施例 Ｒ 融点℃ C21 ５−OPh 219（分解） Phは上述の定義の通りである。
−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
２−カルボキサミド 酢酸（250ml）に、３−（１−メチルエトキシ）−５
−（フエニルメトキシ）−Ｎ−1H−テトラゾール−５−
イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド
（1.9g、5m mol）および20％のPd−Ｃ（0.5g）を溶解し
た温かいスラリーをParr装置中で、水素（50psig）下、
振とうする。３時間後、さらに触媒（0.5g）を加え、混
合物を外温で15時間振とうする。触媒をろ過により取り
除き、温かい酢酸（200ml）で洗浄する。ろ液は、減圧
下溶媒を取り除きトルエンの２部分（50ml）を加え、次
いで残留物から取り除き、結晶性生成物を得る。メタノ
ールから再結晶して純粋な３−（１−メチルエトキシ）
−５−ヒドロキシ−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド（0.7g）
を得る。融点258℃（分解） 実施例C20Aの方法と同様にして、以下に示す上述の実
施例C16〜C20の式を有する化合物が調製される。実施例 Ｒ 融点℃ C21 ５−OPh 219（分解） Phは上述の定義の通りである。
C21A、C21CおよびC21Dの化合物もまた実施例15記載の
方法を用いて、その相当する２−カルボン酸から調製さ
れる。
方法を用いて、その相当する２−カルボン酸から調製さ
れる。
実施例 C21A 5,6−ジメトキシ−３−（フエニルメトキシ）−Ｎ−1H
−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
２−カルボキサミド 融点232℃（分解） 実施例 C21B ３−（１−メチルエトキシ）−５−メトキシ−６−ヒド
ロキシ−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド 酢酸（250ml）に３−（１−メチルエトキシ）−５−
メトキシ−６−フエニルメトキシ）−Ｎ−1H−テトラゾ
ール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミドイミダゾール塩（1.55g、3m mol）および20％P
d−Ｃ（0.5g）を溶解したスラリーをParr装置中で40℃
で水素（50psig）下に振とうする。19時間後、さらに0.
5gの触媒および酢酸（250ml）を加えて50℃で33時間振
とうを続ける。触媒を冷却された混合物からろ過し、酢
酸で洗浄する。ろ液の溶媒を減圧下で除去して結晶性生
成物を得る。メタノールから再結晶して純粋な３−（１
−メチルエトキシ）−５−メトキシ−６−ヒドロキシ−
Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン−２−カルボキサミド（0.3g）を得る。融点245℃
（分解） 実施例 C21C 5,6−ジメトキシ−３−フエノキシ−Ｎ−1H−テトラゾ
ール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミドは、上述のC15の方法に従つて調製される。融
点272℃（分解） 実施例 C21D ６−メトキシ−３−フエノキシ−Ｎ−1H−テトラゾール
−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサ
ミドは上述のC15の方法に従つて調製される。融点271〜
２℃（分解） 参考例B22 ６−メトキシ−３−（フエニルメトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸 ベンジルアルコール（6.0ml、58m mol）をテトラヒド
ロフラン（15ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の60％
分散液2.3g、58m mol）の撹拌された懸濁液にアルゴン
下で滴下して加える。20分後、温かいテトラヒドロフラ
ン（60ml）中の６−メトキシ−３−クロロ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボニルクロライド（5.0g、
19m mol）の溶液を５分間で加え、混合物を加熱して還
流する。16時間後、混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除
去する。残留物を水（300ml）とエーテル（150ml）の間
に分配する。相を分離し、水相をエーテル（100ml）で
２回抽出する。合したエーテル抽出物を飽和塩水で洗浄
し、MgSO4上乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去して粗
製エステルがシロツプとして得られ、これはまた鉱油含
んでいる。シロツプをメタノール（10ml）および1N NaO
H水溶液（38ml）の混合物中で撹拌し、そして加熱して
還流する。４時間後加熱を止め、メタノールを減圧下で
除去する。残留物を水（300ml）で希釈してエーテル（1
00ml）で２回抽出する。水溶液を撹拌し、濃縮HClで酸
性化し、そしてその沈殿物をろ過して取り除き、水で洗
浄し乾燥する。エタノールから再結晶して純粋な生成物
（2.1g）を得る。融点194℃（分解） 実施例 C23 ６−メトキシ−３−（フエニルメトキシ）−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−
カルボキサミド 上記化合物は、実施例C15に記載の方法により、６−
メトキシ−３−（フエニルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン−２−カルボン酸（1.5g、5m mol）を用いて調
製される。DMF/MeOHから再結晶して純粋な生成物（1.2
g）を得る。融点222℃（分解） 実施例 C24 ３−（１−メチルエトキシ）−５−メトキシ−６−（フ
エニルメトキシ）−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミドのイミダ
ゾール塩 カルボニルジイミダゾール（0.7g、4m mol）を、テト
ラヒドロフラン（50ml）中の３−（１−メチルエトキ
シ）−５−メトキシ−６−（フエニルメトキシ）−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（1.6g、4m mol）
の撹拌された溶液に窒素下で加え、混合物を加熱して還
流する。75分後、５−アミノテトラゾール（0.36g、4m
mol）を加える。還流しながらさらに３時間後、混合物
を水（500ml）中で撹拌し、懸濁された固形物をろ過し
て取り除き、エタノールで２回、エーテルで２回洗浄
し、そして乾燥して３−（１−メチルエトキシ）−５−
メトキシ−６−（フエニルメトキシ）−Ｎ−1H−テトラ
ゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カル
ボキサミドのイミダゾール塩（1.6g）が得られる。融点
270℃（分解）
−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−
２−カルボキサミド 融点232℃（分解） 実施例 C21B ３−（１−メチルエトキシ）−５−メトキシ−６−ヒド
ロキシ−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミド 酢酸（250ml）に３−（１−メチルエトキシ）−５−
メトキシ−６−フエニルメトキシ）−Ｎ−1H−テトラゾ
ール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミドイミダゾール塩（1.55g、3m mol）および20％P
d−Ｃ（0.5g）を溶解したスラリーをParr装置中で40℃
で水素（50psig）下に振とうする。19時間後、さらに0.
5gの触媒および酢酸（250ml）を加えて50℃で33時間振
とうを続ける。触媒を冷却された混合物からろ過し、酢
酸で洗浄する。ろ液の溶媒を減圧下で除去して結晶性生
成物を得る。メタノールから再結晶して純粋な３−（１
−メチルエトキシ）−５−メトキシ−６−ヒドロキシ−
Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフ
エン−２−カルボキサミド（0.3g）を得る。融点245℃
（分解） 実施例 C21C 5,6−ジメトキシ−３−フエノキシ−Ｎ−1H−テトラゾ
ール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボ
キサミドは、上述のC15の方法に従つて調製される。融
点272℃（分解） 実施例 C21D ６−メトキシ−３−フエノキシ−Ｎ−1H−テトラゾール
−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサ
ミドは上述のC15の方法に従つて調製される。融点271〜
２℃（分解） 参考例B22 ６−メトキシ−３−（フエニルメトキシ）−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸 ベンジルアルコール（6.0ml、58m mol）をテトラヒド
ロフラン（15ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の60％
分散液2.3g、58m mol）の撹拌された懸濁液にアルゴン
下で滴下して加える。20分後、温かいテトラヒドロフラ
ン（60ml）中の６−メトキシ−３−クロロ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン−２−カルボニルクロライド（5.0g、
19m mol）の溶液を５分間で加え、混合物を加熱して還
流する。16時間後、混合物を冷却し、減圧下で溶媒を除
去する。残留物を水（300ml）とエーテル（150ml）の間
に分配する。相を分離し、水相をエーテル（100ml）で
２回抽出する。合したエーテル抽出物を飽和塩水で洗浄
し、MgSO4上乾燥し、次いで溶媒を減圧下で除去して粗
製エステルがシロツプとして得られ、これはまた鉱油含
んでいる。シロツプをメタノール（10ml）および1N NaO
H水溶液（38ml）の混合物中で撹拌し、そして加熱して
還流する。４時間後加熱を止め、メタノールを減圧下で
除去する。残留物を水（300ml）で希釈してエーテル（1
00ml）で２回抽出する。水溶液を撹拌し、濃縮HClで酸
性化し、そしてその沈殿物をろ過して取り除き、水で洗
浄し乾燥する。エタノールから再結晶して純粋な生成物
（2.1g）を得る。融点194℃（分解） 実施例 C23 ６−メトキシ−３−（フエニルメトキシ）−Ｎ−1H−テ
トラゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−
カルボキサミド 上記化合物は、実施例C15に記載の方法により、６−
メトキシ−３−（フエニルメトキシ）−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン−２−カルボン酸（1.5g、5m mol）を用いて調
製される。DMF/MeOHから再結晶して純粋な生成物（1.2
g）を得る。融点222℃（分解） 実施例 C24 ３−（１−メチルエトキシ）−５−メトキシ−６−（フ
エニルメトキシ）−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−
ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボキサミドのイミダ
ゾール塩 カルボニルジイミダゾール（0.7g、4m mol）を、テト
ラヒドロフラン（50ml）中の３−（１−メチルエトキ
シ）−５−メトキシ−６−（フエニルメトキシ）−ベン
ゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カルボン酸（1.6g、4m mol）
の撹拌された溶液に窒素下で加え、混合物を加熱して還
流する。75分後、５−アミノテトラゾール（0.36g、4m
mol）を加える。還流しながらさらに３時間後、混合物
を水（500ml）中で撹拌し、懸濁された固形物をろ過し
て取り除き、エタノールで２回、エーテルで２回洗浄
し、そして乾燥して３−（１−メチルエトキシ）−５−
メトキシ−６−（フエニルメトキシ）−Ｎ−1H−テトラ
ゾール−５−イル−ベンゾ〔ｂ〕チオフエン−２−カル
ボキサミドのイミダゾール塩（1.6g）が得られる。融点
270℃（分解）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＣＢ ＡＣＬ ＡＣＬ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２５７ Ｃ０７Ｄ 409/12 ２５７ (72)発明者 デイビツド・オレル・シユエソン アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．レンフルー 2898 (56)参考文献 特開 昭61−171479（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−160397（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ．Ｃｈｅ ｍ．，23（５），（1986），ｐ．1571− ７ Ｒｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ ｍ．，（９），（1980），ｐ．1424−７ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，40（21）, （1975），ｐ．3037−45
Claims (7)
- 【請求項１】式（Ｉ） （式中、 （１）X1は酸素または硫黄であり、 （２）R1およびR2は、独立して水素またはOR4（式中、R
4は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキルで
ある）であるが但し、R1およびR2は同時に水素とはなり
得ないものとし、そして、 （３）R3は低級アルキル、アリールまたはアラルキルで
あるが但し、R1およびR2の少なくともいずれか一方がヒ
ドロキシまたはアルコキシの場合、R3はアリールであ
る） で表される化合物およびその医薬的に許容されうる塩。 - 【請求項２】医薬的に許容し得る担体と、有効量の請求
項１記載の化合物を含有するアレルギーを治療するため
の医薬組成物。 - 【請求項３】医薬的に許容し得る担体と、有効量の請求
項１記載の化合物を含有する心血管疾患を治療するため
の医薬組成物。 - 【請求項４】医薬的に許容し得る担体と、有効量の請求
項１記載の化合物を含有する炎症を治療するための医薬
組成物。 - 【請求項５】医薬的に許容し得る担体と、有効量の請求
項１記載の化合物を含有する乾癬を治療するための医薬
組成物。 - 【請求項６】医薬的に許容し得る担体と、有効量の請求
項１記載の化合物を含有する偏頭痛を治療するための医
薬組成物。 - 【請求項７】請求項１記載の化合物（Ｉ）を製造するに
あたり、下記工程すなわち、 工程１）式R3OH（式中、R3は上述の定義の通りである）
の化合物を式（IV） （式中、X1、R1およびR2は上述の定義の通りであり、Ha
1はクロロまたはブロモである）で表される化合物と接
触させて、式（IV a） （式中、R1、R2、R3およびX1は上述の定義の通りであ
る）で表される化合物とし、 工程２）この式（IV a）の化合物を、塩基次いで酸で処
理して式（Ｖ） （式中、X1、R1、R2およびR3は上述の定義の通りであ
る）で表される化合物とし、そして、 工程３）この式（Ｖ）の化合物と式（VI） で表される化合物をカップリングさせて式（Ｉ）の化合
物を得るの工程から成る製造方法。
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