DK175445B1 - Anvendelse af benzothiophener ved fremstilling af lægemidler til behandling af akut respiratorisk distress syndrom - Google Patents

Description

DK 175445 B1

Anvendelse af benzothiophener ved fremstilling af lægemidler til behandling af akut respiratorisk distress syndrom 5 Baggrund for opfindelsen

Benzothiophen- og benzof uranforbinde Iser er f.eks. beskrevet i Europæisk patentansøgning nr. 0146243 og verserende US Patentansøgning Ser. nr. 790.664, nuværende US Patent nr. 4,703,053. Endvidere omhandler Europæisk Patentskrift nr.

10 69.521 og US Patent nr. 3.452.039 forskellige benzothiophenderivater.

Det har nu vist sig, at yderligere hidtil ukendte benzothiophen- og benzofuranderivater med udvalgte substituenter, som ikke er nærliggende på baggrund af de ovennævnte referencer, er i stand til at hindre frigørelsen af mediatorer, herunder histamin og 15 leukotriener fra basofiler og mastceller, samt hindre respiratorisk brist i neutrofiler under tilvejebringelse af aktivitet, der er nyttig til behandling af cardiovaskulære sygdomme, samt som antiinflammatoriske, antipsoriatiske, antiulcus, antimigræne og navnlig som anti-allergiske midler. Det vil sige, at de hidtil ukendte midler ifølge den foreliggende opfindelse virker som inhibitorer for celleaktivering ved de ovennævnte 20 sygdomme, og på samme måde som beskrevet i US Patentansøgning Ser. nr. 790.664, nuværende US Patent nr. 4,703,053, hvis indhold betragtes som en del af den foreliggende beskrivelse.

Den foreliggende opfindelse angår således anvendelse af hidtil ukendte forbindelser, 25 der er benzothiophen- og benzofuranderivater ved fremstilling af lægemidler.

Selvom US Patentansøgning Ser. nr. 790.664, nuværende US Patent nr. 4,703,053, omhandler forbindelser med aktivitet til hindring af respiratorisk brist i neutrofiler tilvejebringer den foreliggende opfindelse anvendelse af udvalgte benzothiophener og 30 benzofuraner ved fremstilling af lægemidler, navnlig til behandling af akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) hos pattedyr, især mennesker, med behov derfor, hvilken behandling omfatter, at man administrerer en anti-ARDS effektiv mængde af de udvalgte benzothiophener og benzofuraner på enhedsdosisform.

35

DK 175445 B1 I

2 I

Sammenfatning af opfindelsen I

Den foreliggende opfindelse angår en forbindelse med formel (I) I

5 --©ΓΙΓλ-

Xl* ‘CNH—^ II

R: n^n I

Η I

og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori I

10 1) Xi og V, uafhængigt er oxygen eller svovl, I

2) R, og R2 uafhængig! er hydrogen eller OR4, hvori R4 er hydrogen I

lavere alkyl, aryl eller aralkyl under den forudsætning, at både Ri og R2 ikke samtidigt I

kan være hydrogen, og I

3) R3 betegner lavere alkyl, aryl eller aralkyl under den forudsætning, at I

15 Ri og R2 ikke samtidig kan være hydrogen; under den forudsætning at når Rt og R2 I

uafhængigt betegner hydroxy eller alkoxy, så kan R3 ikke være lavere alkyl eller I

aralkyl. I

Den foreliggende opfindelse angår således endvidere en farmaceutisk I

20 sammensætning til behandling af sygdomme eller tilstande såsom akut respiratorisk I

distress syndrom, allergi, cardiovaskulære sygdomme, ulcus, inflammation, psoriasis, I

ischemiske sygdomme (slagtilfælde, TIA, hernia, embolisme og thrombus) samt I

migræne, hvilken sammensætning omfatter en mængde, der er effektiv til behandling I

af hver af disse sygdomme eller tilstande af en forbindelse med formel I, og en I

25 farmaceutisk acceptabel bærer. I

Opfindelsen tilvejebringer endvidere anvendelse af forbindelserne ifølge opfindelsen I

ved fremstilling af lægemidler til behandling af allergi, cardiovaskulære sygdomme, I

inflammation, psoriasis eller migræne hos et pattedyr især et menneske, der lider I

30 deraf, hvilken behandling omfatter administrering af en forbindelse med formel I på I

enhedsdosisform. I

Endelig tilvejebringer den foreliggende opfindelse anvendelse af forbindelserne ifølge I

opfindelsen ved fremstilling af lægemidler til behandling af ARDS hos et pattedyr, I

35 navnlig et menneske, som lider deraf, ved hvilken behandling man administrerer en I

forbindelse med formlen (II) I

DK 175445 B1 3 S^^Xl^CONH-( II _ Rt

5 H

og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori 1) X2 og Y2 uafhængigt betegner oxygen eller svovl, 10 2) Re og R7 uafhængigt betegner hydrogen, halogen eller OR8, hvori Re betegner hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aralkyl under den forudsætning, at både Re og R7 ikke samtidig kan være hydrogen, og 3) R5 betegner hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aralkyl, på enhedsdosisform.

15

Endvidere tilvejebringer den foreliggende opfindelse en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formel I, ovenfor, hvilken fremgangsmåde omfatter, at man i trin (1) bringer en forbindelse med formlen (III), 20

R3Y1H III

hvori R3 og Y, er som defineret ovenfor og NaH, i kontakt med en forbindelse med formlen (IV), 25

IV

Ri 30 hvori X,, R, og R2 er som defineret ovenfor, og Hal er chlor eller brom, til opnåelse af forbindelsen med formlen (IVa) 35

I DK 175445 B1 I

I 4 I

i ^Y|R) lVa I

I ",_βλ jc?

yz>^ Xl ^cy,r, I

I 5 r2 I

trin (2) behandler en forbindelse med formlen IVa med vandig base, I

I fortrinsvis 1N NaOH, i methanol og tetrahydrofuran, til opnåelse af forbindelsen med I

I 10 formlen (V) I

i» ’

I 15 R2 I

I hvori X,, Y1t Rt, R2 og R3 er som defineret ovenfor, og I

I trin (3) bringer forbindelsen med formlen V i kontakt med en forbindelse I

20 med formel (VI) i nærvær af et kondenseringsmiddel I

I / N I

HjN—-& II I

I 25 I

I H I

I til opnåelse af forbindelsen med formel I. I

I 30 Trin 1 er en hidtil ukendt fremgangsmåde og derfor i sig selv et aspekt af den I

I foreliggende opfindelse. Trin 1 og 2 kan dog udføres ved en reaktion i fælles beholder. I

I 35 I

5 I

DK 175445 B1 I

Detaljeret beskrivelse af opfindelsen I

Lavere alkyl indeholder fra 1 til 6 carbonatomer, herunder methyl, ethyl, propyl, butyl, I

pentyl, hexyl eller isomerer deraf. I

5 Aryl er phenyl eller substitueret phenyl med en eller to substituenter, I

såsom halogen, trifluormethyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxy, lavere alkylthio, I

I COOR-io, hvori R10 er hydrogen eller lavere alkyl, nitro, arnino, substitueret amino og I

I lignende. I

I 10 Lavere alkoxy har fra 1 til 6 carbonatomer, herunder methoxy, ethoxy, propoxy, I

I butoxy, pentoxy, hexoxy eller isomerer deraf. I

I Substitueret amino er mono- eller di-lavere alkylamino. I

I 15 Halogen er chlor, brom, fluor eller iod.

I Aralkyl er aryl bundet til benzothiophen- eller benzofuranringsystemet gennem en I lavere alkylenylcarbonkaede, der er ligekaedet eller forgrenet med fra 1 til 4 I carbonatomer.

I 20 I ! almindelighed er den hidtil ukendte fremgangsmåde ifølge den foreliggende I opfindelse til fremstilling af forbindelserne med formel I vist i følgende skemaer A, B og I C.

I Skema A (Trin 1) I 25 I R,v,H"'“©riCL^ I m x> CHd 30 I ‘-©τϊΓ-

Xl cy, Ry IV.

I DK 175445 B1 I Skema B (Trin 2) I -------^.YiRj OH- I , I " -^rn: I 10 I Skema C (Trin 3)

H

I HiN-^ II

I 15 x· coH vi

Ri I hver af forbindelserne I, III, IV, IVa og V er substituenterne X,, Y,, Rlf R2 og R3 som I defineret ovenfor.

I 25

Forbindelserne med formel IV, fremstilles analogt med den fremgangsmåde, der er I beskrevet af Sudabeh Pakray og Raymond N. Castle i J. Heterocyclic Chem.. 1986, I 23, s. 1571. De resterende udgangsmaterialer, det vil sige forbindelserne med formel I III og med formel VI er kommercielt tilgængelige eller kendte, eller kan fremstilles ved I 30 hjælp af kendte fremgangsmåder.

I En varm opløsning, på ca. 50° til 130eC, af forbindelsen med formel IV, som defineret ovenfor, i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofurån (THF), ether, o-dichlorbenzen og blandinger deraf eller lignende, fortrinsvis THF, sættes hurtigt til en 0°-25°C opløsning 35 af RsY^a i THF (dannet ved tilsætning af en opløsning af R3X,H i THF til en opslemning af NaH, fortrinsvis 60 % i oliedispersion i THF, ved ca. 0°C til DK 175445 B1 7 stuetemperatur) eller o-dichlorbenzen. Den resulterende blanding omrøres ved ca. 0eC til stuetemperatur i mindst 15 min. og tilbagesvales dernæst i fra 0,5 til 100 timer, fortrinsvis i ca. 3 til 22 timer. Endvidere foretrækkes tilsætning af tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin, som er beskrevet i US Patent nr. 4.287.125, til blandingen 5 efter tilbagesvaling i 0,5 til 3 timer, hvilket dog er valgfrit. Det resulterende produkt med formel IVa kan isoleres på konventionel måde, såsom ved ekstraktion, destillation, kromatografi og lignende, eller kan anvendes ved yderligere behandling i rå form. .

De yderligere trin 2 og 3 ovenfor som vist i skema B og C er analoge med· den 10 forsæbning og omdannelse som er beskrevet for forbindelserne ifølge den ovennævnte US Patentansøgning Ser. nr. 790.664, nuværende US Patent nr. 4,703,053. hvorved 5-aminotetrazo! omsættes med carboxylsyredelen af den foreliggende forbindelse med formel V.

15 Variationer, som er kendte for fagmanden, er omfattet af de beskrivelser, der enten er givet ovenfor for trin 1 eller 2, eller som er beskrevet i US Patentansøgning Ser. nr. 790,664, nuværende US Patent nr. 4,703,053.

De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formel I ifølge den 20 foreliggende opfindelse er også som beskrevet for forbindelserne ifølge US Patentansøgning Ser. nr. 790,664, nuværende US Patent nr. 4,703,053, eller som de forstås af en gennemsnitsfagmand. Se f.eks. "Pharmaceutical Salts" af S. M. Berge et al. i The Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 66, nr. 1, januar 1977, s. 1-19. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Anti-allergi-aktiviteten af forbindelserne med formel I, ifølge den foreliggende 2 opfindelse, bestemmes ved hjælp af den velkendte Schultz-Dale-fremgangsmåde, der 3 er beskrevet i N. Chand et al Aoents and Actions. 8, 171 (1978) eller ved hjælp af 4

Herxheimer in vivo anti-allergi-testen, som er beskrevet i H. Herxheimer J. Phvsiol.

5 (London), Vol. 117, 251 (1952).

6 7

Som følge af denne anti-allergi-aktivitet er forbindelserne med formel I nyttige til 8 behandling af en allergisk hypersensitivitetsreaktion (AHR) med brede symptomer.

9 F.eks. kan disse symptomer omfatte pruritis, erytema, ødemer, dermatitis, lakrimation, 10 nasalt udflåd, hoste, nysen, kvalme, opkast, diarré, åndedrætsbesvær, smerte, 11 inflammation og i alvorlige tilfælde anafylaktisk chok, cirkulatorisk kollaps og endog død. AHR findes hos mennesker såvel som hos andre dyr, der lider af bronchial

I DK 175445 B1 I

I 8 I

I astma, sæsonbetinget poliinosis (f.eks. høfeber), allergisk rhinitis, kontaktallergier (gift- I

I sumak og vedbend etc.), urticaria, allergisk konjunktivitis. fødevareallergier og I

anaphylaktoide reaktioner. I

I 5 I tilfælde af en AHR påvirker et antigen eller et cytokin cellemembranen i en mastcelle I

I ved at reagere med et antistof eller en receptor for at initiere reaktioner i mastcellen I

som i sidste ende bevirker dannelse og frigørelse af mediatorer (bioaktive I

I forbindelser), såsom bradykinin, langsomt reagerende anafylaxi-stof (SRS-A), I

I histamin, serotonin (5HT), tromboxaner, prostaglandiner eller andre ikke på I

I 10 nuværende tidspunkt kendte forbindelser. Mediatoren eller mediatorerne frigøres fra I

I mastcellen, hvorpå den fastgøres til egnede receptorsites (f.eks. på glat muskulatur), I

hvilket resulterer i AHR-angrebssymptomer. Forskellige metoder anvendes til lindring I

I af symptomerne på AHR. Det vides imidlertid ikke, hvilken mekanisme, der aktiveres i I

I forbindelse med den anti-allergiske anvendelse af forbindelserne med formel I ifølge I

I 15 den foreliggende opfindelse. I

I Farmaceutiske sammensætninger fremstilles udfra forbindelser med formel I og salte I

I deraf med inerte farmaceutiske bærere. Sammensætningerne kan være enten faste I

I eller flydende. I

I 20 I

I En sædvanlig læge eller dyrlæge kan let bestemme et individ, som udviser AHR I

I symptomer. Uanset den valgte admininstrationsvej formuleres forbindelserne ifølge I

I den foreliggende opfindelse på farmaceutisk acceptable dosisformer ved hjælp af I

konventionelle farmaceutiske fremgangsmåder, som er kendt i faget. I

I 25 I

I Forbindelserne kan administreres i orale enhedsdosisformer, såsom tabletter, kapsler, I

I piller, væsker, sirupper, pulvere eller granulater. De kan også administreres rektalt I

I eller vaginalt i former såsom suppositorier eller bougier, de kan også indføres I

I parenteralt (f.eks. subkutant, intravenøst eller intramuskulært) under anvendelse af I

I 30 former, der er kendte i den farmaceutiske teknik. De indføres også direkte i et I

I angrebet område (f.eks. i form af øjendråber eller ved inhalation). Til behandling af I

I AHR-inducerede tilstande, såsom erythema, kan forbindelserne ifølge den I

I foreliggende opfindelse også administreres topikalt i form af salver, cremer, geler eller I

I lignende. I almindelighed er den foretrukne administrationsvej oral bortset fra akut I

I 35 behandling, hvor den parenterale vej er foretrukket. I

DK 175445 B1 9

En effektiv, men nontoxisk mængde af forbindelsen anvendes til behandling. En sædvanlig læge eller dyrlæge kan let bestemme og foreskrive den effektive mængde af anti-AHR midlet til hindring eller standsning af tilstandens udvikling. Hertil kunne lægen eller dyrlægen anvende relativt små doser i begyndelsen og derefter øge dosis, 5 indtil en maximal reaktion opnås.

Initiale doser af forbindelserne ifølge opfindelsen, som har formel I eller II, ligger sædvanligvis i området fra 10 mg indtil 2 g pr. dag oralt, fortrinsvis 10 mg til 500 mg pr. dosis oralt indgivet fra 1 til 4 gange dagligt, eller efter behov. Når andre 10 administreringsformer anvendes, administreres ækvivalente doser.

Fortrinsvis er den farmaceutiske sammensætning af forbindelser med formel I eller II på enhedsdosisform. Mængden af aktiv forbindelse i en enhedsdosissammensætning, kan varieres eller justeres fra 1 mg til 500 mg, fortrinsvis fra 1 til 200 mg i henhold til 15 den særlige anvendelse og styrken af den aktive bestanddel. Sammensætningerne kan om ønsket også indeholde andre kompatible terapeutiske midler.

Forbindelserne med formel II har vist sig at være særligt nyttige til behandling af ARDS, som vist ved et assay, der demonstrerer inhiberingen af oxygenradikal-20 dannelse af humane neutrofiler for repræsentative forbindelser med formel II, ved hjælp af to assays. Det ene assay giver ICso-værdier for inhiberingen af superoxiddannelse. DeChatelet, L R., Shirley, P. S. and Johnson, R. B. 1976. Effect of phorbol myristate acetate on the oxidative metabolism of human polymorphonuclear leukocytes. Blood 47:545-554. Det andet assay er et alment anerkendt in vivo assay til 25 påvisning af aktivitet, der er nyttigt ved behandling af ARDS. In vivo assayet er beskrevet i J. Clin. Invest., Vol. 69, maj 1982, s. 1126-1135.

De repræsentative forbindelser, der er testet i in vitro assayet for inhiberingen af superoxiddannelse er: 30 1. 5-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.

2. 6-Methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.

3. 5-Methoxy-3-[(1 -methylethyl)thio-N-1 H-tetrazol-5-yl]-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.

4. 6-Methoxy-3-(1-metylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-2-benzofurancarboxamid.

35 5. 3-benzyloxy-5-methoxy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.

6. 5-Methoxy-3-phenoxy-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.

I DK 175445 B1 I

I 10 i

I Aktiviteten for hver af disse forbindelser, som nummereret ovenfor, er udtrykt som I

I ICso-værdier for inhiberingen af superoxiddannelse og er vist i efterfølgende tabel A: I

I 5 I

I TABEL A I

I 10 Ovennævnte IC50 (μΜ) I

I forbindelse R6 R5 X Y inhibering af 02- I

I Nr. dannelse fra neutrofiler I

I 15 1 5-methoxy 1-methylethyl SO 19 I

I 2 6-methoxy 1-methylethyl SO 37 I

I 3 5-methoxy 1-methylethyl SS 23 I

I 4 6-methoxy 1-methylethyl O O 75 I

I 5 5-methoxy benzyl SO 23 I

I 20 6 5-methoxy phenyl SO 10 I

I Endvidere udviser de i efterfølgende Tabel A1 anførte eksempler på forbindelser også I

aktivitet med ICso-værdier for inhibering af superoxid-dannelse. I

I 25 I

I TABEL A1 I

I IC» (μΜ) I

I 30 Eksempel R5 Re inhibering af 02- I

I Nr. dannelse fra neutrofiler I

I C21C Ph 5,6-diOMe 6 I

I 35 C21D Ph 6-OMe >100 I

I C21A CH2Ph 5,6-diOMe 40 I

I C20A CHMe2 5-OH 48 I

I 40 Forbindelserne med formlen II har derfor nu vist sig at være særligt nyttige til I

I behandling af ARDS. som vist ved inhibering af cobra-gift-faktor (CVF) induceret I

DK 175445 B1 11 lungelæsion hos rotter under anvendelse af forbindelse nr. 1 ovenfor i in vivo assayet vist som følger i tabel B:

TABEL B

5 Inhibering af CVF-induceret lungelæsion hos rotter af forbindelse nr. 1 ovenfor

Behandling Antal dyr Lungelæsion Beskyttelse (x ± SEM) % Læsionsinhibering 10 ____;_

Exp. A.

Saltvand (kontrol) 5 0,20 ± 0,01 CVF behandling 7 1,45 ±0,19 15 CVF + forbindelse nr. 1. 5 0,48 ±0,08 76 i.v.* CVF + forbindelse nr. 1, 4 0,73 ± 0,06 58 i-P·** 20 *Forbindelse nr. 1 ovenfor blev indgivet intravenøst (20 mg/kg) 10 minutter før intravenøs injektion af CVF (20 mg/kg) "•Forbindelse nr. 1 ovenfor blev injiceret intraperitonealt (20 mg/kg) 20 minutter før CVF.

25

Eksempler EKSEMPEL 1 30 3-benzvloxv-5-methoxv-N-1H-tetrazol-5-vl-benzofb1-thiophen-2-carboxamid Trin 1. En opløsning af 13,1 g (120,8 mmol, 2,8 ækvivalenter) benzylalkohol i 35 ml tør tetrahydrofuran sættes dråbevis, i løbet af 10 minutter, til en opslemning ved stuetemperatur af 4.3 g (107,5 mmol, 2,5 ækvivalenter) 60% NaH-oliedispersion i 65 35 ml tetrahydrofuran under nitrogen-atmosfære. Reaktionsblandingen omrøres i 15 minutter og afkøles dernæst på et isvandbad. En varm opløsning af 11,4 g (43,7 mmol) 3-chlor-5-methoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid (fremstillet ved hjælp af den fremgangsmåde, der er beskrevet af Sudabeh Pakray og Raymond N. Castle i i Heterocyclic Chem.. 1986, 23, 1571) i 95 ml tetrahydrofuran sættes hurtigt til den 0°C 40 kolde reaktionsblanding. Reaktionsblandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter, opvarmes med tilbagesvaling i tre timer og henstår til afkøling til stuetemperatur, før

I DK 175445 B1 I

I 12 I

I den hældes på 700 g isvand. Den resulterende blanding ekstraheres med diethylether I

I (4 x 200 ml). De forenede ekstrakter vaskes med mættet vandig NaHCC>3 (100 ml), I

I vand (100 ml) og mættet vandig NaCl, tørres over Na2S04 og koncentreres i vakuum I

I til opnåelse af et brungult faststof. Materialet anvendtes, som det var, til den I

I 5 efterfølgende reaktion. En prøve af remanensen omkrystaliiseres fra ethanol-vand til · I

I opnåelse af analytisk rent benzyl-3-benzyloxy-5-methoxybenzo[b]-thiophen-2- I

I carboxylat som et hvidt krystallinsk faststof: smp. 66-67°C. I

I Trin 2. En opløsning af ovennævnte rå faststof i vandig 1N NaOH (80 ml), methanol I

I 10 (80 ml) og tetrahydrofuran (80 ml) opvarmes med tilbagesvaling i 1,5 timer og henstår I

I til afkøling til stuetemperatur. Blandingen koncentreres i vakuum og opsamles i 700 ml I

I varm vandig 1N NaOH og 300 ml varm methanol, filtreres og ekstraheres med hexan I

I (3x). Den vandige opløsning behandles med 500 g is efterfulgt af tilsætning af I

I koncentreret HCI indtil surhed. Det resulterende præcipitat opsamles ved I

I 15 vakuumfiltrering og omkrystaliiseres fra toluen til opnåelse af 6,5 g (13,7 g teoretisk, I

I 47%) analytisk rent 3-benzyloxy-5-methoxy-benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre, som et I

I hvidt krystallinsk faststof: smp. 150°C. I

I Trin 3. En opløsning af 5,6 g (17,2 mmol) af den ovennævnte carboxylsyre og 3,5 g I

I 20 (21,4 mmol, 1,2 ækvivalenter) 1,T-carbonyl-di-imidazol i 110 ml acetonitril opvarmes I

I med tilbagesvaling i én time under nitrogen. Reaktionsblandingen henstår til afkøling til I

stuetemperatur og behandles med 1.8 g (21,4 mmol, 1,2 ækvivalenter) vandfri 5- I

I aminotetrazol og 4,4 g (43,1 mmol, 2,4 'ækvivalenter) triethylamin. I

I Reaktionsblandingen opvarmes med tilbagesvaling i 3,75 timer, og hældes dernæst på I

I 25 1000 g isvand. Den vandige opløsning gøres sur med vandig 10% HCI og filtreres. Det I

I faste stof omkrystaliiseres fra dimethylformamid-vand og fra 2-methoxyethanol til I

I opnåelse af 2,7 g (6,8 g teoretisk, 40%) analytisk ren carbamoyltetrazol som et I

I bleggult faststof: smp. 206e-207°C. I

I 30 5.6-dimethoxv-3-(phenvlmethoxv)benzolb1thioDhen-2-carboxvlsvre I

I Af det tilsvarende 2-carbonylchlorid under anvendelse af de i Eksempel I

I 1, trin 1 og trin 2 ovenfor beskrevne fremgangsmåder med omkrystallisation fra I

I isopropanol fremstilles endvidere 5,6-dimethoxy-3-(phenylmethoxy)benzo[b]thiophen- I

I 2-carboxylsyre: smp. 188eC, (dek.). I

I 35 I

DK 175445 B1 .13 EKSEMPEL 2 5-methoxv-3-phenoxv-N-1H-tetrazol-5-vl-benzofb1thiophen-2-carboxamid Trin 1. En opløsning af 12,2 g (130,1 mmol, 3,0 ækvivalenter) phenol i 40 ml o-5 dichlorbenzen sættes forsigtigt til en mekanisk omrørt opslemning af 5,2 g (129,5 mmol, 3,0 ækvivalenter) 60% NaH-oliedispersion i 70 ml o-dichlorbenzen under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter og behandles med en varm opløsning af 11,4 g (43,7 mmol) 3-chlor-5-methoxy-benzo[b]thiophen-2-carboxylchlorid (fremstillet ved hjælp af den fremgangsmåde, der er beskrevet af 10 Sudabeh Pakrav oa Raymond N. Castle i J. Heterocyclic Chem.. 1986. 23.1571) i 50 ml o-dichlorbenzen og 50 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding opvarmes ved 130°-155°C i én time og behandles dernæst med 1,4 g (4,4 mmol, 0,1 ækvivalenter) tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin og opvarmes ved 130°-135°C i yderligere 22 timer. Reaktionsblandingen henstår til afkøling til stuetemperatur og 15 hældes på 600 ml chloroform og 500 ml kold vandig 0,5N NaOH, og lagene skilles.

Det vandige lag ekstraheres med chloroform (tre gange). De forenede organiske lag udvaskes med kold vandig 1N NaOH, vandig 3N HCI og mættet vandig NaCI, tørres over Na2S04, filtreres og koncentreres i vakuum til ca. 200 ml. Det faste stof isoleres ved vakuumfiltrering og vaskes med vandig 1N NaOH (to gange), vand (to gange) og 20 diethylether (to gange) og tørres til opnåelse af 8,0 g (16,5 g teoretisk, 48%) phenyl 5-methoxy-3-phenoxy-benzo[b]thiophen-2-carboxylat som et bleggult faststof. Materialet er tilstrækkeligt rent til anvendelse i den efterfølgende reaktion. En fra toluen omkrystalliseret prøve giver analytisk rent produkt som et hvidt krystallinsk faststof: smp. 198eC.

25

Trin 2. Ved anvendelse af den i trin 2 i Eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde giver 7,9 g (21,0 mmol) af ovennævnte produkt 5,1 g (6,3 g teoretisk, 81%) analytisk rent 5-methoxy-3-phenoxy-benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre som et bleggult krystallinsk faststof: smp. 197eC (ethyl-acetat-hexan).

30

Trin 3. Ved anvendelse af den i trin 3 i Eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde giver 4,0 g (13,3 mmol) af ovennævnte produkt 3,8 g (4,9 g teoretisk, 78%) analytisk rent carbamoyltetrazol som et hvidt faststof: smp. 251 °-252°C (2-methoxyethanol).

35

DK 175445 B1 I

14 I

5.6- dimethoxv-3-phenoxv-benzofblthiophen-2-carboxvlsvre oq 6'methoxy-3-phenoxy- I

benzofblthiophen-2-carboxvlsvre I

Endvidere fremstilles ud fra det tilsvarende 2-carbonylchlorid under anvendelse af den I

5 i Eksempel 2, trin 1 og 2 beskrevne fremgangsmåde med omkrystallisation fra ethanol · I

5.6- dimethoxy-3-phenoxy-benzo[b]-thiophen-2-carboxylsyre: smp. 208°C, (dek.), der I

er tilstrækkeligt rent til det efterfølgende trin, samt 6-methoxy-3-phenoxy- I

benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre: smp. 219°-220“C, (dek.). der er tilstrækkeligt rent til I

det efterfølgende trin. I

10 I

EKSEMPEL A1 I

3-chlor-6-methoxv-benzofb1thiophen-2-carbonvlchlorid I

15 Thionylchlorid (73 ml, 1,0 mol) sættes dråbevis til en omrørt suspension af 4- I

methoxykanelsyre (36,8 g, 0,20 mol) i pyridin (1,6 ml, 0,02 mol) og chlorbenzen (200 I

ml) under argon. Blandingen opvarmes til kraftig tilbagesvaling. Efter 72 timer filtreres I

blandingen og "strippes" for flygtige stoffer under reduceret tryk. Remanensen opløses I

i kogende methyl-t-butyl-ether (650 ml), filtreres, koncentreres til 500 ml og afkøles til I

20 dannelse af det rene produkt (22 g): smp. 120°-121eC. (se Ried et al, Ann, Chem. I

(1980) 1424-7.) I

EKSEMPEL A2 I

25 I

3.7- dichlor-6-methoxv-benzo[b1thiophen-2-carbonylchlorid I

Chlor (24 g) bobles i en omrørt suspension af 3-ch|or-6-methoxy-benzo[b]thiophen-2- I

carbonylchlorid (9,2 g, 35 mmol) i chloroform (200 ml) i løbet af et tidsrum af 30 I

minutter. Efter yderligere 45 minutters omrøring ved stuetemperatur "strippes" I

30 blandingen for flygtige stoffer under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres fra I

tetrahydrofuran (100 ml) til dannelse af det rene produkt (6,6 g): smp. 174°-175°C. I

EKSEMPEL A3 I

35 3-chlor-5.6-dimethoxv-benzorblthiophen-2-carbonvlchlorid I

DK 175445 B1 15

Thionylchlorid (18,3 ml, 0,25 mol) sættes dråbevis til en omrørt suspension af 3,4-dimethoxykanelsyre (10,4 g, 0,05 mol) i pyridin (0,4 ml. 0,005 mol) og chlorbenzen (50 ml) under argon. Blandingen opvarmes under kraftig tilbagesvaling i 72 timer og henstår dernæst til afkøling. Det suspenderede faste stof frafiltreres, skylles med 5 methyl-t-butyl-ether og tørres. Omkrystallisation fra tetrahydrofuran (135 ml) giver produktet (5,7 g): smp. 191e~199°C. En lille prøve omkrystalliseredes fra samme opløsningsmiddel til analytisk renhed: smp. 204°-205°C. (Se Wright og Brabander, J.

Hel Chem. (1971) 711-4.) 10 EKSEMPEL A4 3-chlor-6-(Dhenvlmethoxv)-benzofb1thiophen-2-carbonylchlorid Thionylchlorid (10,6 ml, 0,15 mol) sættes dråbevis til en omrørt suspension af 4-15 benzyloxykanelsyre (se Doherty, J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 4887-4892) (7,3 g, 0,03 mol) i en blanding af N.N-dimethylformamid (2,2 ml, 0,03 mol), pyridin (0,24 ml, 0,003 mol) og chlorbenzen (40 ml) under argon. Blandingen opvarmes til kraftig tilbagesvaling i 24 timer, afkøles dernæst og filtreres. Filtratet "strippes" for flygtige stoffer under reduceret tryk, og remanensen suspenderes i ether og filtreres til 20 opnåelse af produktet (3,7 g): smp. 132e-134°C.

3-chlor-5-methoxv-6-(phenvlmethoxv)benzofb1thiophen-2-carbonvlchlorid Fremstillet ved hjælp af fremgangsmåden i Eksempel A4 under anvendelse af 3-methoxy-4-benzyloxykanelsyre (Pearl og Beyer, J, Orq, Chem. 16 (1951) 216) (25,0 g, 25 88 mmol) med omkrystallisation af remanensen fra toluen gav 3-chlor-5-methoxy-6- (phenylmethoxy)benzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid (13,7 g): smp. 144°-152eC.

EKSEMPEL A5 30 3-chlor-6-phenoxv-benzofblthiophen-2-carbonvlchlorid

Fremstillet ved hjælp af den i Eksempel A4 beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af 4-phenoxykanelsyre (Watanabe et al, J. Med. Chem. (1980) 50-59) (3,1 g, 0,013 mol). Omkrystallisation af remanensen fra methyl-t-butyl-ether (50 ml) giver 35 produktet (2,4 g): smp. 121 *-123eC.

I DK 175445 B1 I

I 16 I

I EKSEMPEL A6 I

I 3-chlor-5-(phenvlmethoxv)-benzoib1thiophen-2-carbonvlchlorid I

I Fremstillet ved hjælp af den i Eksempel A4 beskrevne fremgangsmåde under I

I 5 anvendelse af 3-benzyloxykanelsyre (se Eksempel A4 ovenfor) (4,0 g, 0,016 mol). I

I Omkrystallisation af remanensen fra toluen (18 ml) giver produktet (1,5 g): smp. 139°· I

I 142X. I

I 10 EKSEMPEL A7 I

I 3-chlor-5-phenoxv-benzofb1thiophen-2-carbonvlchlorid I

I Fremstillet ved hjælp af den i Eksempel A4 beskrevne fremgangsmåde under I

I anvendelse af 3-phenoxykanelsyre (se Brittelli, J. Org. Chem. 46 (1981) 2514-2520) I

15 (4,4 g, 0,018 mol). Omkrystallisation af remanensen fra methyl-t-butyl-ether (50 ml) I

I giver det rene produkt (2,3 g): smp. 117°-119°C. I

I EKSEMPEL B8 I

I 20 I

I 6-methoxv-3-f 1 -methvlethoxvVbenzofblthiophen-2-carboxvlsvre I

I Isopropanol (16,8 g, 280 mmol) sættes dråbevis til en omrørt suspension af I

I natriumhydrid (11,2 g af en 60% dispersion i mineralolie, 280 mmol) i tetrahydrofuran I

I (50 ml) under argon. Efter 20 minutter tilsættes gradvis i løbet af 5 minutter en I

I 25 opløsning af 3-chlor-6-methoxy-benzo[b]-thiophen-2*carbonylchlorid (24,2 g, 93 mmol) I

I i varm tetrahydrofuran (180 ml), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling. Efter I

16 timer afkøles blandingen og Mstrippesn for opløsningsmiddel under reduceret tryk. I

Remanensen lagdeles mellem vand (600 ml) og ether (300 ml). Lagene skilles, og den I

vandige fase ekstraheres to gange med ether (200 ml). De forenede etherekstrakter I

30 vaskes med mættet saltvand, tørres over MgS04 og "strippes” for opløsningsmiddel I

under reduceret tryk, hvorved den rå ester bliver tilbage som en sirup, der også I

indeholder mineralolie. Siruppen omrøres i en blanding af methanol (20 ml) og 1N I

natriumhydroxid (100 ml) og opvarmes under tilbagesvaling. Efter 12 timer omrøres I

blandingen i vand (600 ml) og ekstraheres to gange med ether (150 ml). Den vandige I

35 opløsning omrøres og gøres sur med koncentreret HCI, og det resulterende præcipitat I

DK 175445 B1 17 frafiltreres, skylles grundigt med vand og tørres til opnåelse af produktet (11,7 g): smp. 155e-156°C, (dek.).

De følgende forbindelser fremstilledes ud fra de tilsvarende 2-carbonylchlorider under 5 anvendelse af den i Eksempel B8 beskrevne fremgangsmåde.

10 R-f^X^-COOH

Eksempel R (Ri og/eller R2) smp. °C

15 __ B9 5.6-DiOMe 169-170 (dek.) BIO 6-OMe, 7-CI 191-192 (dek.) B11 6-OBn 163-164 20 B12* 6-0 Ph 161-162 (dek.) B13 5-OBn 160-161 B14 5-OPh 191-192 (dek.) 25 Me er methyl, Bn er benzyl, Ph er phenyl.

* Se den efterfølgende beskrivelse for fremgangsmåde.

EKSEMPEL B14A 30 3-( 1 -methvlethoxv)-5-methoxv-6-( phenvlmethoxv)-benzofb1thioDhen-2-carboxylsvre Ved anvendelse af fremgangsmåden i Eksempel B8 fremstilles endvidere ud fra det tilsvarende 2-carbonylchlorid med omkrystallisation fra ethanol ren 3-(1-methylethoxy)-5-melhoxy-6-(phenylmethoxy)-benzo[b]-thiophen-2-carboxylsyre: smp. 183eC, (dek.).

35 40 I DK 175445 B1

I 18 I

I EKSEMPEL B12 I

6-Dhenoxv-3-(1-methvlethoxvVbenzorb1thioDhen-2-carboxvlsvre I

I Isopropanol (1,6 ml, 21 mmol) sættes dråbevis til en omrørt suspension af I

I 5 natriumhydrid (0,85 g af en 60% dispersion i mineralolie, 21 mmol) i tetrahydrofuran I

I (25 ml) under argon. Efter 30 minutter tilsættes 3-chlor-6-phenoxy-benzo[b]thiophen-2- I

I carbonylchlorid (2,3 g, 7 mmol), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling. Efter I

I 18 timer afkøles blandingen og "strippes" for opløsningsmiddel under reduceret tryk. I

I Remanensen lagdeles mellem vand (100 ml) og ether (60 ml). Lagene skilles, og den I

I 10 vandige fase ekstraheres to gange med ether (50 ml). De forenede ekstrakter vaskes I

I med mættet saltvand, tørres over MgS04 og "strippes" for opløsningsmiddel under I

reduceret tryk, hvorved den rå ester bliver tilbage som en sirup, der også indeholder I

I mineralolie. Siruppen omrøres i en blanding af methanol (5 ml) og 1N natriumhydroxid I

I (10 ml) og opvarmes under tilbagesvaling. Efter 24 timer hældes blandingen i vand I

I 15 (300 ml), og præcipitatet frafiltreres, skylles tre gange med vand, dernæst tre gange I

I med ether, resuspenderes i vand og gøres surt med koncentreret HCI. Bundfaldet I

I frafiltreres, skylles grundigt med vand og tørres: smp. 16Γ-162*Ό, (dek.). I

I 20 EKSEMPEL C15 I

I 6-methoxv-3-n-methvlethoxv1-N-1H-tetrazol-5-vl-benzofb1thiophen-2-carboxamid I

I Carbonyldiimidazol (3,8 g, 23 mmol) sættes til en omrørt opløsning af 6-methoxy-3-(1- I

I methylethoxy)-benzo[b)thiophen-2-carboxylsyre (5,4 g, 20 mmol) i tetrahydrofuran (75 I

I 25 ml) under nitrogen, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling. Efter 75 minutter I

I tilsættes 5-aminotetrazol (1,66 g, 20 mmol). Efter yderligere tre timer under I

I tilbagesvaling omrøres blandingen i vand (350 ml) og gøres sur med koncentreret HCI. I

I Det resulterende bundfald frafiltreres, skylles med vand og tørres. Omkrystallisation fra I

I DMF/methanol gav det rene produkt (4,0 g): smp. 233-234eC, (dek.). I

I 30 I

I De følgende forbindelser fremstilledes ud fra de tilsvarende 2-carboxylsyrer under I

I anvendelse af den i Eksempel C15 beskrevne fremgangsmåde. I

I 35 I

DK 175445 B1 19 -©£^*-0 5

H

Eksempel R (Ri og/eller R2) smp. “C

10 _ C16 5,6-DiOMe 247-248 (dek.) C17 6-OMe, 7-CI 251 (dek.) C18 6-OBn 245 (dek.) 15 C19 6-OPh 210 (dek.) C20 5-OBn 225-226

Me, Bn og Ph er som defineret ovenfor.

20

EKSEMPEL C20A

3-(1-methvlethoxv)-5-hvdroxv-N-1H-tetrazol-5-vl-benzofblthiophen-2-carboxamid 25 En varm opslemning af 3-(1-methylethoxy)-5-(phenylmethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[bJthiophen-2-carboxamid (1,9 g, 5 mmol) og 20% palladium-på-carbon (0,5 g) i eddikesyre (250 ml) rystes under hydrogen (50 psig) i et Parr-apparat. Efter tre timer tilsættes yderligere katalysator (0,5 g), og blandingen rystes ved omgivelses-temperatur i 15 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering og skylles med varm 30 eddikesyre (200 ml). Filtratet "strippes" for opløsningsmiddel under reduceret tryk, og to portioner (50 ml) toluen tilsættes, "strippes" dernæst fra remanensen, hvorved det krystallinske produkt bliver tilbage. Omkrystallisation fra methanol gav det rene 3-(1-methylethoxy)-5-hydroxy-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid (0,7 g): smp. 258eC, (dek.).

Analogt med fremgangsmåden i Eksempel C20A fremstilledes følgende forbindelse med ovenstående formel, Eksempel C16-C20.

35

I DK 175445 B1 I

I 20 I

I Eksempel R smp. °C I

I 5 C21 5-OPh 219 (dek.) I

I Ph er som defineret ovenfor. I

I 10 Endvidere fremstilledes ud fra den tilsvarende 2-carboxylsyre under anvendelse af den I

I i Eksempel 15 beskrevne fremgangsmåde forbindelserne C21A, C21C og C21D. I

I EKSEMPEL C21A I

I 15 I

I 5.6-dimethoxv-3-(Dhenvlmethoxv)-N-1H-tetrazol-5-yt-benzofb1thioohen-2-carboxamid I

I smp. 232°C, (dek.). I

I 20 I

I EKSEMPEL C21B I

I 3-( 1 -methvlethoxy)-5-methoxv-6-hvdroxv-N-1 H-tetrazol-5-vl-benzofbl-thiophen-2- I

I carboxamid I

I 25 I

I En opslemning af 3-(1-methylethoxy)-5-methoxy-6-(phenylmethoxy)-N-1H-tetrazol-5- I

I yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid imidazolsalt (1,55 g, 3 mmol) og 20% palladium-på- I

I carbon (0,5 g) i eddikesyre (250 ml) rystes under hydrogen (50 psig) i et Parr-apparat I

I ved 40eC. Efter 19 timer tilsættes yderligere 0,5 g katalysator og eddikesyre (250 ml), I

I 30 og omrystning fortsættes ved 50°C i 33 timer. Katalysatoren filtreres fra den afkølede I

I blanding og skylles med eddikesyre. Filtratet "strippes" for opløsningsmiddel under · I

I reduceret tryk, hvorved det krystallinske produkt bliver tilbage. Omkrystallisation fra I

I methanol gav det rene 3-(1-methylethoxy)-5-methoxy-6-hydroxy-N-1H-tetrazol-5-yl- I

I benzo[b]thiophen-2-carboxamid (0,3 g): smp. 245eC, (dek.). I

I 35 I

DK 175445 B1 21

EKSEMPEL C21C

5.6-dimethoxv-3-phenoxv-N-1H-tetrazol-5-vl-benzo[blthiophen-2-carboxamid fremstilles analogt med fremgangsmåden i C15 ovenfor.

5 smp. 272°C, (dek.).

EKSEMPEL C21D

10 6-methoxv-3-phenoxv-N-1H-tetrazol-5-vl-benzofblthiophen-2-carboxamid fremstilles analogt med fremgangsmåden i C15 ovenfor.

smp. 271®-2°C, (dek.).

15 EKSEMPEL B22 6-methoxv-3-(phenvlmethoxv)-benzofb1thiophen-2-carboxvlsvre 20 Benzylalkohol (6.0 ml. 58 mmol) sættes dråbevis til en omrørt suspension af natriumhydrid (2.3 g af en 60% dispersion i mineralolie, 58 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) under argon. Efter 20 minutter tilsættes i løbet af 5 minutter en opløsning af 6-methoxy-3-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonylchlorid (5,0 g, 19 mmol) i varm tetrahydrofuran (60 ml), og blandingen opvarmes under tilbagesvaling. Efter 16 timer 25 afkøles blandingen og "strippes" for opløsningsmiddel under reduceret tryk.

Remanensen lagdeles mellem vand (300 ml) og ether (150 ml). Lagene skilles, og den vandige fase ekstraheres to gange med ether (100 ml). De forenede ether-ekstrakter vaskes med mættet saltvand og tørres over Mg$04, "strippes" dernæst for opløsningsmiddel under reduceret tryk, hvorved den rå ester bliver tilbage som en 30 sirup, der også indeholder mineralolie. Siruppen omrøres i en blanding af methanol (10 ml) og 1N natriumhydroxid (38 ml) og opvarmes under tilbagesvaling. Efter fire timer afbrydes opvarmningen, og methanolen fjernes under reduceret tryk.

Remanensen fortyndes med vand (300 ml) og ekstraheres to gange med ether (100 ml). Den vandige opløsning omrøres og gøres sur med koncentreret HCI, og 35 bundfaldet frafiltreres, skylles med vand og tørres. Omkrystallisation fra ethanol gav det rene produkt (2,1 g): smp. 194“C, (dek.).

. — · - -'

22 I

DK 175445 B1 I

EKSEMPEL C23 I

6-methoxv-3-(DhenvlmethoxvVN-1H-tetrazol-5-vl-benzo[b1thiophen-2-carboxamid I

Fremstillet analogt med fremgangsmåden beskrevet for Eksempel C15 under I

5 anvendelse af 6-methoxy-3-(phenylmethoxy)-benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre (1,5 g, » I

5 mmol). Omkrystallisation fra DMF/MeOH gav det rene produkt (1,2 g): smp. 222eC, I

(dek.). I

10 EKSEMPEL C24 I

3-( 1 -methvlethoxv V5-rnethoxv-6~(phen vlmethoxv\-N-1 H-tetrazol-5-vl-benzoibl- I

thiophen-2-carboxamid, imidazolsalt I

Carbonyldiimidazol (0,7 g, 4 mmol) sættes til en omrørt opløsning af 3-(1- I

15 methylethoxy)-5-methoxy-6-(phenylmethoxy)-benzo[b]thiophen-2-carboxylsyre (1,6 g, I

4 mmol) i tetrahyd rof uran (50 ml) under nitrogen, og blandingen opvarmes under I

tilbagesvaling. Efter 75 minutter tilsættes 5-aminotetrazol (0,36 g, 4 mmol). Efter I

yderligere tre timer under tilbagesvaling omrøres blandingen i vand (500 ml), og det I

suspenderede faste stof frafiltreres, skylles to gange med ethanol, to gange med ether I

20 og tørres til opnåelse af 3-(1-methylethoxy)-5-methoxy-6-(phenylmethoxy)-N-1H- I

tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid, imidazolsalt (1,6 g): smp. 270eC, (dek.). I 1

Claims (15)

1. Anvendelse ved fremstillingen af et lægemiddel til behandling af akut respiratorisk 5 distress syndrom hos mennesker af en forbindelse med formlen II: J R7 N*' H hvori 15 1) X2 og Y2 uafhængigt er oxygen eller svovl,

2. Anvendelse ifølge krav 1 kendetegnet ved, at X2 er svovl.

2. R6 og R7 uafhængigt er halogen, hydrogen eller ORa, hvori Re er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aralkyl, under den forudsætning, at både R6 og R7 ikke samtidig kan være hydrogen, og

3. Anvendelse ifølge krav 1 kendetegnet ved, at Y2 er oxygen.

3. R5 er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller aralkyl på enhedsdosisform. 20

4. Anvendelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen II er 5,6-dimethoxy-3-(phenylmethoxy)- N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.

5. Anvendelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen II er 3-(1-methylethoxy)-5-hydroxy-N-1 H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid. 30

6. Anvendelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen er 5-methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid.

7. Anvendelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen er 6-methoxy-3-(1-methylethoxy)-N-1H-35 tetrazol-5-yl-benzo[bJthiophen-2-carboxamid. I DK 175445 B1 I I 24 I

8. Anvendelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen er 5,6-dimethoxy-3-(1-methylethoxy)-N- I I 1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid. I

9. Anvendelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen er 7-chlor-6-methoxy-3-(1- I I 5 methylethoxy)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid. I

10. Anvendelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen er 6-benzyloxy-3-(1-methylethoxy)-N- L I I 1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid. I I 10

11. Anvendelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen er 6-phenoxy-3-(1-methylethoxy)-N- I I 1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid. I

12. Anvendelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen er 5-benzyloxy-3-(1-methylethoxy)-N- I I 1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid. I I 15 I

13. Anvendelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen er 5-phenoxy-3-(1-methylethoxy)-N- I I 1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid. I

14. Anvendelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen er 6-methoxy-3-(phenylmethoxy)-N- I I 20 1H-tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen-2-carboxamid. I

15. Anvendelse ifølge krav 3, hvori forbindelsen er 3-benzyloxy-5-methoxy-N-1H- I I tetrazol-5-yl-benzo[b]thiophen carboxamid. I I 25 I I I I I I 30 ’I i i I I I I