JP2669566B2 - 遊離及び複合体形成した前立腺特異的抗原(psa)の分析 - Google Patents
遊離及び複合体形成した前立腺特異的抗原(psa)の分析Info
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Description
ター複合体の測定ができる特異的な試薬(抗体)が使用
される前立腺特異的抗原(PSA)のイムノアッセイに関
する。
カーとしての遊離PSA及びPSAプロテイナーゼインヒビタ
ー複合体並びにその割合を使用することに関する。
製されたが(Wangら,Invest Urol 1979)、この蛋白質
は殆ど同時に独立して***血漿からも特徴付けられた
(Haraら,J Lab Clin Med 1989;Gravesら,N Engl J Med
1985)。PSAは、33−kDaグリコシル化単鎖セリーンプ
ロテアーゼであることは公知である[Lilja,J Clin Inv
est 1985;Wattら,Proc Natl Acad Sci(USA)1986]。2
37アミノ酸ポリペプチド主鎖は、腺カリクレインの主鎖
と酷似している(Lundwallら,FEBS Lett 1987;Schaller
ら,Eur J Biochem 1987)。Arg−制限基質特異性を示す
トリプシン様腺カリクレインとは異なり(MacDonaldら,
Biochem J 1988)、PSAはキモトリプシン様基質特異性
を示す(Akiyamaら,FEBS Lett 1987;Christenssonら.Ma
nscript 1990;Liljaら.J Biol Chem 1989)。PSAは不
活性チモーゲンとして産生されるのだろうと考えられて
いた(Lndwallら,FEBS Lett 1987)。活性PSAは、精
液漿中に分泌され(Lilja,J Clin Invest 1985)これは
前立腺に最も多く含まれる蛋白質の一種である(Lilja
ら.The Prostate 1988;Dubら.J Androl 1987)。***
中のPSAの生物学的活性は、精嚢により分泌された主要
蛋白質の限定された蛋白質加水分解***に関連する(Li
lja,J Clin Invest 1985;Liljaら.J Clin Invest 1987;
McGeeら.Biol Reprod 1988)。
らも検出され得る(Papsideroら.Cancer Res 1980)。P
SAの血清中濃度の測定は、前立腺癌の患者をモニターす
るのに広く使用し得ることが知見されたが、PSAの高い
血清中濃度は良性の前立腺過形成及び前立腺の外科的創
傷時でも報告されていた(Duffy,Ann Clin Biochem 198
9;Brawerら.Urology suppl 1989)。しかしながら、現
在のところ、血清中の免疫学的反応性がPSA−チモーゲ
ン、活性PSAまたは細胞外プロテイナーゼインヒビター
により不活化されたPSAを表しているかどうかは未知で
あり、この免疫学的反応性の分子量に関しては矛盾が報
告された。1980年にPapsideroは、PSA−免疫学的反応性
を単一90〜100kDaピークとして溶離したが(Papsidero
ら.Cancer Res 1980)、Alfthan及びStenmanは、ゲル透
過クロマトグラフィーにかけてこの免疫学的反応性の主
要部分を30−kDa蛋白質として溶離した(Alfthanら.Cli
n Chem 1988)。
液中、高濃度でプロテイナーゼインヒビターと複合体を
形成する能力を有すること及びPSAは、これらの液体
中、遊離及び複合体形の両方を形成し得ることを示し
た。さらに、本発明は、前立腺癌患者の診断に非常に有
用であることも立証した。
にプロテイナーゼインヒビター複合体としてのPSAを測
定するために適用した。遊離PSA及びPSA複合体は、本発
明により少なくとも2種類の異なったモノクローナル抗
体を使用する非−競合イムノアッセイにより測定した。
本発明は、当該PSAプロテイナーゼインヒビター複合体
がα1−抗−キモトリプシン、と形成することによりさ
らに特徴付けられる。さらに、本発明は、遊離PSA、PSA
−プロテイナーゼインヒビター複合体及びその割合を、
前立腺癌患者の診断に適用することによっても特徴付け
られる。
ットした蛋白質をプローブするために使用したポリクロ
ーナル抗体及び3種類のモノクローナル抗体を示してい
る。レーン1は、1μg PSAであり、レーン2は6μg
α1−抗−キモトリプシンと37℃30分インキュベートし
た1μg PSAであり、レーン3は、6μg α1−抗−キ
モトリプシンである。
質をプローブするたに使用したポリクローナル及び3種
類のモノクローナル抗体を示している。レーン1は、1
μg PSAであり、レーン2は、6μg α1−抗−キモト
リプシンと37℃30分インキュベートした1μg PSAであ
り、レーン3は、6μg α1−抗−キモトリプシンであ
る。
からの血清サンプルに於けるPSA免疫学的反応性の相関
関係を示している。
からの血清サンプルに於けるPSA免疫学的反応性の相関
関係を示している。
のゲル透過を示している。溶離した画分のPSA免疫学的
反応性をアッセイ型A、B及びCで分析した。
の透過を示している。溶離した画分のPSA免疫学的反応
性をアッセイ型A、B及びCで分析した。
のゲル透過を示している。溶離した画分のPSA免疫学的
反応性をアッセイ型A、B及びCで分析した。
清サンプル中のPSA免疫学的反応性の特徴を示してい
る。PSA及びPSA−ACT複合体は、IFMAにより測定した。
清に於ける全PSA免疫学的反応性のPSA−ACT複合体の割
合を示している。PSAのレベルは、IRMAにより測定し、P
SA−ACTのレベルは、IFMAにより測定した。
定したPSA濃度の関数としてのIFMAにより測定したPSA−
API複合体濃度を示している。
生を、フロイントの完全アジュバントと等容量で乳化さ
せたPSA 70μgで腹腔内注入により免疫した。3、6及
び9週間後、フロイントの不完全アジュバントで乳化さ
せたPSA 50μgで免疫感作を繰り返した。3週間後、マ
ウスにPSA 40μgの最終ブースターを与え、4日後にマ
ウスを殺した。脾臓のリンパ球様細胞を取り出し、形質
細胞(NS−1)と1:1で混合した。細胞を溶解し、200g/
L牛胎児血清及びHAT−サプルメントH−0262(1:50,Sig
ma)を含むKC−2000(Hazleton Biologics Inc.,Le nex
a,USA)中ミクロ滴定ウエル中で収穫した(Matikainen
ら,J Gen Microbiol 1983)。
を、ウサギ抗−マウスIgGでコートしたウエルストリッ
ププレートで分析した(Lvgrenら,Talanta 1984)。
ストリップをハイブリドーマ上清または標準(PSAに特
異的なモノクローナル抗体;0812 Hybritech)のいずれ
かとインキュベートし、洗浄し、Eu−標識PSA(50ng/ウ
エル)とインキュベートし、次いで結合したEu−標識PS
A量を測定した。
記載の如く実施した(Staszewski及びYale,J Biol Med
1984)。所望のクローンをBalb/cマウス中、腹腔内で増
殖させ、腹水液を10日目で集めた。腹水液のIgG−画分
を、製造業者により推奨のプロトコルに従って蛋白質A
−セファロース上クロマトグラフィーにより精製した。
ル抗体が固相に結合したPSAに対するもう一つのEu−標
識抗−PSA MAbの結合をブロックできたかどうかを試験
した。固相に結合したPSAは、2E9または5A10抗−PSA MA
bでコートしたウエルストリッププレート中2時間、精
製PSA(25μg/L)の25μアリコート及び200μLアッ
セイ緩衝液DELFIA(商標)(50mmol/L Tris,pH7.75,0.1
5mol/L NaCl,0.5g/L BSA,及び0.5g/L NaN3)のインキュ
ベーションにより得られた。ストリップを洗浄し、次い
で未標識抗−PSA MAb(0.005−50μg/L)の一つ200μL
と1時間インキュベートした。再び、ストリップを洗浄
し、もう一つのEu−標識抗−PSA MAbと1時間インキュ
ベートし、結合したEu−標識抗−PSA量を測定した。
プ特異性の特徴付け 幾つかのクローンは、蛍光定量分析により示されるよ
うにPSA特異的モノクローナル抗体を産生した。これら
のうち3種類(2E9、2H11及び5A10)を増殖させ、腹水
液から抗体を単離した。3種類のPSA特異的モノクロー
ナル抗体を使用して、1μg PSA(レーン1);6μg α
1−抗−キモトリプシンと37℃30分インキュベートした
1μg PSA(レーン2);及び6μg α1−抗−キモト
リプシン(レーン3)のアガロースゲル電気泳動(図
1)またはSDS−PAGE(図2)後、PVDF−膜上にブロッ
トした蛋白質をプローブした。アガロースゲル由来のPV
DF−膜にブロットしたPSAを全3種類のモノクローナル
抗体により認識した。α1−抗−キモトリプシンと複合
体形成したPSAは2E9及び2H11抗体により認識できたが、
5A10抗体では認識できなかった。2E9抗体は、これらの
蛋白質をSDS−PAGE後にPVDF−膜上にブロットすると
き、PSAと、α1−抗−キモトリプシンと複合体形成し
たPSAとをすぐに認識できた唯一の抗−PSA MAbであっ
た。しかしながら、2H11及び5A10抗体をSDS−PAGE後のP
VDF−膜にブロットしたこれらの蛋白質をプローブする
のに使用するとき、PSAとほんの少し反応した(α1−
抗−キモトリプシンと複合体形成したPSAでは得られな
い)。
固相サンドイッチアッセイの3種類の異なるセットを使
用しても特徴つけられた。従って、2E9抗体を固相キャ
ッチャーとして使用し、Eu−標識2H11を検出抗体として
使用するアッセイ(A)は、α1−抗−キモトリプシン
と複合体形成したPSAと比較して、PSAと殆ど同一の濃度
−反応を示した(表1;図3)。これは、5A10抗体をキャ
ッチャーとして使用し、PSAを認識するがα1−抗−キ
モトリプシンと複合体形成したPSAは殆ど認識しない検
出抗体としてEu−標識2H11を使用したアッセイ(B)及
び、2E9抗体をキャッチャーとして使用し、α1−抗−
キモトリプシンに特異的なEu−標識抗体をα1−抗−キ
モトリプシンと複合体形成したPSAのみを認識する検出
抗体として使用したアッセイ(C)と対照的である(表
1;図3)。
類のモノクローナル抗体のエピトープ特異性をさらに特
徴つけた。PSAの固相との結合は、2E9または5A10抗体で
コートしたウエルストリッププレートを使用して実施し
た。これにより、PSAと結合させた固相に対するもう一
つのEu−標識抗−PSA MAbの結合をブロックする抗−PSA
MAbの能力を試験したとき、抗−PSA MAbの2E9、2H11ま
たは5A10はいずれも互いに結合を全くブロックしないこ
とが知見された。
複合体の発生 ヒト血清中でのPSA分析 個々の患者サンプル(n=65)からの血清を、3種類
の異なるアッセイ(A、B及びC)で分析した。アッセ
イA及びアッセイCで得られた結果の回帰分析から、y
=0.89x+6.55、r=0.97(図4)が得られた。アッセ
イA及びアッセイBの間の回帰分析から、y=0.10x+
9.56、r=0.82(図5)が得られた。
からの免疫学的反応生の全回収率は、使用した全3種類
のアッセイ(A、B及びC)に関して等しく高かった
(82〜107%)。TSK 250 HPLCカラム上の患者サンプル
のゲル透過実験から、アッセイAで分析するとき、PSA
−免疫学的反応性の主要ピークは、分子量80〜90kDaに
対応する位置の溶離画分中に認識され、この免疫学的反
応性の弱いピークは、分子量25〜40kDaに対応する位置
の溶離画分中に認識された(図6〜8)。同様にして、
アッセイCで溶離した画分の分析(α1−抗−キモトリ
プシンと複合体形成したPSAに特異的)から、80〜90kDa
の範囲の主要な免疫学的反応性ピークを認識した(図6
〜8)。しかしながら、アッセイBを使用してゲル透過
実験から溶離した画分を分析すると、主要な免疫学的反
応性ピークは25〜40kDaの分子量に対応する位置に溶離
した。このピークの溶離位置は、アッセイAにより認識
された弱い免疫学的反応性ピークに対応する(図6〜
8)。
来の血清サンプルを、ゲル透過により分画すると、PSA
及びPSA−ACTに対応する2成分も知見された。PSA−レ
ベルが高いサンプルでは、PSA−ACT複合体が優位であっ
た(図9)。女性の血清中では、これらの成分は見られ
なかった(示されていない)。免疫学的反応性の全PSA
に対するPSA−ACTの割合は、PSAレベルが高くなるにつ
れて増加した(図10)。2.8μg/L以下のPSAレベルの健
康な男性由来の血清中では、PSA−ACTの割合は23〜47%
であり、PSAレベル2.8〜10μg/Lのサンプルに於いて
は、割合は26〜86%であり、高いレベル(1000μg/L以
上のPSAレベル)のサンプル中では割合はさらに増加し
て70〜100%であった(図10)。
して血清中の主複合体はPSA−ACT複合体であった。PSA
レベルが低いサンプルでは、PSA−API及びPSA−ACTの両
方の濃度は、検出限界に近かった。従って、通常のサン
プル中でこれらの複合体の割合を計算するのは困難であ
った。40μg/L以上のPSAレベルのサンプルではPSA−API
複合体のレベルが明らかに増加し、PSAレベルが高くな
るにつれて増加した(図11)。
モトリプシン複合体 『3種類のPSA特異的モノクローナル抗体のエピトー
プ特異性の特徴つけ』の段階で参照した3種類のアッセ
イ型を使用して、良性の前立腺過形成(BPH)の患者144
人及び前立腺癌(CAP)の種々の段階の患者122人を試験
した。A:α1−抗−キモトリプシンと複合体形成したPS
A/全PSAの割合、B:遊離の、複合体形成していないPSA/
全PSAの割合並びに、全PSA及びPSA α1−抗−キモトリ
プシン単独の測定の臨床的感受性及び特異性を計算し
た。示されたデータから、高い臨床特異性は、PSA α1
−抗−キモトリプシン複合体を測定することにより達成
され、遊離PSA/全PSA及び遊離PSA/α1−抗−キモトリ
プシンと複合体形成したPSAの割合は、BPH及びCAP患者
の間で大きく異なっていること明らかである。
時の精製PSA及びα1−抗−キモトリプシンと複合体形
成したPSAの用量応答を示している。
であり、検出抗体はEu−標識2H11抗−PSA MAbである。
bであり、検出抗体はEu−標識2H11抗−PSA MAbである。
であり、検出抗体はα1−抗−キモトリプシンに特異的
なEu−標識ウサギ抗体である。
リプシンと複合体形成したPSAを表す。
3種類のアッセイ型による患者サンプルの試験結果を示
している。表2a中、BPHは良性の前立腺過形成を示し、C
APは前立腺癌を示し、Gは分化のn段階を示し、Tは段
階を示す。表2bは、感受性及び特異性を示している。感
受性は、被検患者に対し陽性と判定する能力を指し、
(陽性被検患者の数/被検患者の総数)×100から計算
できる。また、特異性は、対象疾患をもたない被験者に
対し陰性と判定する能力を指し、(陰性被検者の数/被
検者の総数)×100から計算できる。
Claims (16)
- 【請求項1】前立腺特異的抗原(PSA)のイムノアッセ
イであって、 プロテイナーゼインヒビターα1−抗−キモトリプシン
と複合体形成している前立腺特異的抗原の画分及び/ま
たは 遊離の複合体形成していない前立腺特異的抗原の画分及
び/または a)遊離の複合体形成していない前立腺特異的抗原の画
分とb)プロテイナーゼインヒビターα1−抗−キモト
リプシンと複合体形成している前立腺特異的抗原の画分
との割合 を、遊離及び複合体形成したPSAを区分し得る1種以上
の抗体を使用して測定することを特徴とするイムノアッ
セイ。 - 【請求項2】α1−抗−キモトリプシンと複合体形成し
ている前立腺特異的抗原の画分及び/または 遊離の複合体形成していない前立腺特異的抗原の画分及
び/または a)遊離の複合体形成していない前立腺特異的抗原の画
分とb)α1−抗−キモトリプシンと複合体形成してい
る前立腺特異的抗原の画分との割合 を、非競合イムノアッセイにより測定することを特徴と
する請求項1に記載のイムノアッセイ。 - 【請求項3】α1−抗−キモトリプシンと複合体形成し
ている前立腺特異的抗原の画分及び/または 遊離の複合体形成していない前立腺特異的抗原の画分及
び/または a)遊離の複合体形成していない前立腺特異的抗原の画
分とb)α1−抗−キモトリプシンと複合体形成してい
る前立腺特異的抗原の画分との割合 を、少なくとも2種類の異なるモノクローナル抗体を使
用する非競合イムノアッセイにより測定することを特徴
とする請求項2に記載のイムノアッセイ。 - 【請求項4】前記のPSA−プロテイナーゼインヒビター
複合体(複合体形成したPSA)を認識するために使用し
たモノクローナル抗体が、前記前立腺特異的抗原(PS
A)または前記PSA−プロテイナーゼインヒビター複合体
(複合体形成したPSA)または前記プロテイナーゼイン
ヒビターのいずれかと結合することを特徴とする請求項
3に記載のイムノアッセイ。 - 【請求項5】前記遊離の複合体形成していない前立腺特
異的抗原(遊離PSA)を認識するために使用したモノク
ローナル抗体が前立腺特異的抗原に結合すること、及び モノクローナル抗体により規定される少なくとも一つの
エピトープは、前立腺特異的抗原がα1−抗−キモトリ
プシンと複合体形成しているときには露出されないこと を特徴とする請求項3に記載のイムノアッセイ。 - 【請求項6】前記遊離の複合体形成していない前立腺特
異的抗原(遊離PSA)と前記PSA−プロテイナーゼインヒ
ビター複合体(複合体形成したPSA)との割合を測定す
ることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載
のイムノアッセイ。 - 【請求項7】前記遊離の複合体形成していない前立腺特
異的抗原(遊離PSA)と、前記遊離の複合体形成してい
ない前立腺特異的抗原および前記PSA−プロテイナーゼ
インヒビター複合体(複合体形成したPSA)の合計との
割合を測定することを特徴とする請求項1〜5のいずれ
か1項に記載のイムノアッセイ。 - 【請求項8】前記PSA−プロテイナーゼインヒビター複
合体(複合体形成したPSA)と、前記遊離の複合体形成
していない前立腺特異的抗原および前記PSA−プロテイ
ナーゼインヒビター複合体(複合体形成したPSA)の合
計との割合を測定することを特徴とする請求項1〜5の
いずれか1項に記載のイムノアッセイ。 - 【請求項9】プロテイナーゼインヒビターがα1−抗−
キモトリプシンである、精製されたPSA−プロテイナー
ゼインヒビター複合体。 - 【請求項10】患者の血清中の全PSAに対する遊離PSAの
割合、またはα1−抗−キモトリプシンと複合体形成し
たPSAに対する遊離PSAの割合、を測定することにより、
良性の前立腺過形成と前立腺癌を区別する方法。 - 【請求項11】患者の血清中の全PSAに対する遊離PSAの
割合、またはα1−抗−キモトリプシンと複合体形成し
たPSAに対する遊離PSAの割合、を測定することにより、
前立腺癌をスクリーニングする方法。 - 【請求項12】遊離PSAと結合するが、α1−抗−キモ
トリプシンと複合体形成したPSAとは結合しない抗体。 - 【請求項13】抗体がモノクローナル抗体であることを
特徴とする請求項12に記載の抗体。 - 【請求項14】請求項13に記載のモノクローナル抗体を
産生する細胞系。 - 【請求項15】プロテイナーゼインヒビターα1−抗−
キモトリプシンと複合体形成している前立腺特異的抗原
の画分及び/または 遊離の複合体形成していない前立腺特異的抗原の画分及
び/または a)遊離の複合体形成していない前立腺特異的抗原の画
分と、b)プロテイナーゼインヒビターα1−抗−キモ
トリプシンと複合体形成している前立腺特異的抗原の画
分との割合 を、測定することを特徴とする、少なくとも2種類の異
なるモノクローナル抗体を使用することによる前立腺特
異的抗原の免疫定量アッセイ。 - 【請求項16】α1−抗−キモトリプシンと複合体形成
していない遊離の前立腺特異的抗原に特異的な抗体にサ
ンプルを暴露する段階と、 α1−抗−キモトリプシンと複合体形成していない遊離
の前立腺特異的抗原に結合した抗体の量を検出する段階 からなる、サンプル中の、α1−抗−キモトリプシンと
複合体形成していない遊離の前立腺特異的抗原の量を測
定するためのイムノアッセイ方法。
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