JP2660330B2 - チオフェン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、２−アセチルチオ
フェン誘導体及びそれらの製造方法に関する。詳しく
は、本発明は、新規な化合物である５−アセチル−２−
チオフェンスルホン酸又はそのアルカリ金属塩と、一般
式（Ｉ） 【０００２】 【化３】 【０００３】（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を
示し、Ｅはニトロ基、ハロゲン原子又はスルホン酸基若
しくはそのアルカリ金属塩を示す。）で表わされる２−
（α−アルコキシイミノ）エチルチオフェン誘導体を加
水分解することによる一般式（II） 【０００４】 【化４】 【０００５】（式中、Ｅは前記と同じ。）で表わされる
上記５−アセチル−２−チオフェンスルホン酸又はその
アルカリ金属塩を含む２−アセチルチオフェン誘導体の
製造方法に関する。 【０００６】本発明による５−アセチル−２−チオフェ
ンスルホン酸又はそのアルカリ金属塩は、医薬、農薬、
機能性高分子等を製造するための中間原料として有用で
あり、また、本発明による５−アセチル−２−チオフェ
ンスルホン酸又はそのアルカリ金属塩ほか、５−ニトロ
−又は５−ハロ−２−（α−アルコキシイミノ）エチル
チオフェンは、本発明によれば、対応する２−（α−ア
ルコキシイミノ）エチルチオフェン誘導体の酸加水分解
によって容易に且つ高収率にて得ることができる。 【０００７】 【従来の技術】従来、５−ニトロ−２−アセチルチオフ
ェンの製造方法としては、次のような方法が知られてい
る。 (1) ２−アセチルチオフェンを直接ニトロ化し、４−ニ
トロ−２−アセチルチオフェンと５−ニトロ−２−アセ
チルチオフェンとの混合物（５３：４７）を得た後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにより両者を分離す
る（オーストラリアン ジャーナル オブ ケミストリ
ー（Ａustralian Journal of Chemistry)第３２巻第２
６４７〜２６５８頁（１９７９年））。 【０００８】 【化５】 【０００９】(2) ２−アセチルチオフェンをヒドロキシ
ルアミンによりオキシム化し、２−アセチルチオフェン
オキシムとし、これをニトロ化して、４−ニトロ−２−
アセチルチオフェンオキシムと５−ニトロ−２−アセチ
ルチオフェンオキシムとの混合物を得、この混合物をア
ルコールから再結晶して、５−ニトロ−２−アセチルチ
オフェンオキシムを単離し、次いで、これを酸により加
水分解する（ソ連特許第４０５８７８号）。 【００１０】 【化６】【００１１】５−ハロ−２−アセチルチオフェン類は、
２−ハロチオフェンのアセチル化により製造できること
が既に知られている。しかし、５−アセチル−２−チオ
フェンスルホン酸とそのアルカリ金属塩、それらの製造
方法については、従来、知られていない。 【００１２】 【発明が解決しようとする課題】前述した５−ニトロ−
２−アセチルチオフェンの製造方法のうち、(1) の方法
は、ニトロ化物の主生成物が４−ニトロ−２−アセチル
チオフェンであり、目的物との分離が工業上極めて困難
である。前記(2) の方法は、この(1) の方法と比較する
と、４−置換体の生成量は若干減少するものの、目的と
する４−置換体の収率は、満足できるとはいい難い。 【００１３】以上のように、２−アセチルチオフェン
は、電子吸引性であるアセチル基のために、チオフェン
環における５位の電子密度が低いので、ニトロ化、ハロ
ゲン化、スルホン化等の求電子置換反応に対して、４位
置換体と５位置換体との混合物を与える。また、主生成
物が４位置換体であるので、目的とする５位置換体は、
低収率で得ることができるにすぎない。 【００１４】このように、５−ニトロ−２−アセチルチ
オフェン、５−ハロ−２−アセチルチオフェン及び５−
アセチル−２−チオフェンスルホン酸を工業的に有利に
得る方法については、従来、満足すべき方法が知られて
いない。そこで、本発明者らは、２−アセチルチオフェ
ンのチオフェン環における５位の電子密度を高める誘導
体について鋭意研究した結果、２−アセチルチオフェン
オキシムをＯ−アルキル化して得られる２−（α−アル
コキシイミノ）エチルチオフェンは、２−アセチルチオ
フェンと比べて、５位の電子密度が高くなっており、ニ
トロ化、ハロゲン化、スルホン化等の求電子置換反応に
対して、高い選択率で５−置換化合物を与えることを見
出した。 【００１５】即ち、２−（α−アルコキシイミノ）エチ
ルチオフェンをニトロ化、ハロゲン化又はスルホンする
こと化によって、それぞれ５−ニトロ−２−（α−アル
コキシイミノ）エチルチオフェン、５−ハロ−２−（α
−アルコキシイミノ）エチルチオフェン又は５−（α−
アルコキシイミノ）エチル−２−チオフェンスルホン酸
を選択的に得ることができ、そこで、これらの化合物を
鉱酸で加水分解することによって、それぞれ５−ニトロ
−２−アセチルチオフェン、５−ハロ−２−アセチルチ
オフェン又は５−アセチル−２−チオフェンスルホン酸
を容易に且つ高収率で得ることができる。 【００１６】従って、本発明は、新規化合物である５−
アセチル−２−チオフェンスルホン酸又はそのアルカリ
金属塩と、これを含む５−置換−２−アセチルチオフェ
ン誘導体の製造方法、即ち、５−アセチル−２−チオフ
ェンスルホン酸若しくはそのアルカリ金属塩、５−ニト
ロ−２−アセチルチオフェン及び５−ハロ−２−アセチ
ルチオフェンの製造方法を提供することを目的とする。 【００１７】 【課題を解決するための手段】本発明によれば、５−ア
セチル−２−チオフェンスルホン酸又はそのアルカリ金
属塩が提供される。 【００１８】更に、本発明によれば、一般式（Ｉ） 【００１９】 【化７】【００２０】（式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を
示し、Ｅはニトロ基、ハロゲン原子又はスルホン酸基若
しくはそのアルカリ金属塩を示す。）で表わされる２−
（α−アルコキシイミノ）エチルチオフェン誘導体を加
水分解することを特徴とする一般式（II） 【００２１】 【化８】 【００２２】（式中、Ｅは前記と同じ。）で表わされる
５−置換−２−アセチルチオフェン誘導体の製造方法が
提供される。 【００２３】 【発明の実施の形態】先ず、前記一般式（Ｉ）で表わさ
れる２−（α−アルコキシイミノ）エチルチオフェン誘
導体及びその製造について説明する。前記一般式（Ｉ）
において、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示し、この
アルキル基は直鎖状でも分岐鎖状でもよい。従って、か
かるアルキル基の具体例として、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−
ブチル基等を挙げることができる。また、前記一般式
（Ｉ）において、Ｅはニトロ基、ハロゲン原子又はスル
ホン酸基若しくはそのアルカリ金属塩を示す。 【００２４】従って、前記一般式（Ｉ）で表わされる２
−（α−アルコキシイミノ）エチルチオフェン誘導体
は、５−ニトロ−２−（α−アルコキシイミノ）エチル
チオフェン、５−ハロ−２−（α−アルコキシイミノ）
エチルチオフェン又は５−（α−アルコキシイミノ）エ
チル−２−チオフェンスルホン酸若しくはそのアルカリ
金属塩を示す。 【００２５】上記５−ニトロ−２−（α−アルコキシイ
ミノ）エチルチオフェンの具体例としては、例えば、５
−ニトロ−２−（α−メトキシイミノ）エチルチオフェ
ン、５−ニトロ−２−（α−エトキシイミノ）エチルチ
オフェン、５−ニトロ−２−（α−イソプロポキシイミ
ノ）エチルチオフェン、５−ニトロ−２−（α−ｎ−ブ
トキシイミノ）エチルチオフェン、５−ニトロ−２−
（α−ｔ−ブトキシイミノ）エチルチオフェン等を挙げ
ることができる。 【００２６】また、５−ハロ−２−（α−アルコキシイ
ミノ）エチルチオフェンの具体例として、例えば、５−
ブロモ（クロロ）−２−（α−メトキシイミノ）エチル
チオフェン、５−ブロモ（クロロ）−２−（α−エトキ
シイミノ）エチルチオフェン、５−ブロモ（クロロ）−
２−（α−ｎ−プロポキシイミノ）エチルチオフェン、
５−ブロモ（クロロ）−２−（α−イソプロポキシミ
ノ）エチルチオフェン、５−ブロモ（クロロ）−２−
（α−ｎ−ブトキシイミノ）エチルチオフェン、５−ブ
ロモ（クロロ）−２−（α−ｔ−ブトキシイミノ）エチ
ルチオフェン等を挙げることができる。 【００２７】更に、５−（α−アルコキシイミノ）エチ
ル−２−チオフェンスルホン酸又はそのアルカリ金属塩
の具体例として、例えば、５−（α−メトキシイミノ）
エチル−２−チオフェンスルホン酸又はそのアルカリ金
属塩、５−（α−エトキシイミノ）エチル−２−チオフ
ェンスルホン酸又はそのアルカリ金属塩、５−（α−ｎ
−プロポキシイミノ）エチル−２−チオフェンスルホン
酸又はそのアルカリ金属塩、５−（α−ｎ−ブトキシイ
ミノ）エチル−２−チオフェンスルホン酸又はそのアル
カリ金属塩、５−（α−ｔ−ブトキシイミノ）エチル−
２−チオフェンスルホン酸又はそのアルカリ金属塩等を
挙げることができる。ここにアルカリ金属としては、ナ
トリウム、カリウムのいずれであってもよいが、工業的
な見地からは、通常、ナトリウムであることが好まし
い。 【００２８】上記５−ニトロ−２−（α−アルコキシイ
ミノ）エチルチオフェンは、２−（α−アルコキシイミ
ノ）エチルチオフェンをニトロ化剤にてチオフェン環を
ニトロ化することによって得ることができる。このニト
ロ化剤としては、例えば、混酸や硝酸アセチルが好適で
ある。 【００２９】ニトロ化剤の使用量は、特に限定されるも
のではないが、通常、用いる２−（α−アルコキシイミ
ノ）エチルチオフェンに対して、やや過剰の１〜３倍モ
ルの範囲であり、好ましくは、1.５〜2.５倍モルの範囲
である。ニトロ化剤の使用量が少なすぎるときは、目的
とするニトロ化物の収率が低く、反対に多すぎても、特
に有利な効果を得ることができない。 【００３０】上記ニトロ化反応の温度は、通常、約−１
０〜１５℃の範囲であり、好ましくは、−５〜１０℃の
範囲である。反応温度が１５℃よりも高いときは、副反
応が起こりやすく、他方、反応温度が約−１０℃よりも
低いときは、反応速度が実用上、遅すぎるからである。 【００３１】次に、５−ハロ−２−（α−アルコキシイ
ミノ）エチルチオフェンは、２−（α−アルコキシイミ
ノ）エチルチオフェンを触媒の存在下にハロゲン化剤に
てチオフェン環をハロゲン化することによって得ること
ができる。 【００３２】上記触媒としては、鉄等の重金属や、塩化
アルミニウム、塩化鉄等のルイス酸を用いることができ
る。ハロゲンの使用量は、２−（α−アルコキシイミ
ノ）エチルチオフェンに対して、通常、1.０〜1.５倍モ
ルの範囲であり、好ましくは、1.０〜1.２倍モルの範囲
である。ハロゲンの使用量が少なすぎるときは、目的と
するハロゲン化物の収率が低く、反対に多すぎても、特
に有利な結果を得ることができない。反応温度は、通
常、２０〜８０℃の範囲であり、好ましくは、４０〜６
０℃の範囲である。反応温度が８０℃よりも高いとき
は、副反応が起こりやすく、反対に反応温度が２０℃よ
りも低いときは、反応速度が遅い。反応溶剤として、ク
ロロホルム、ジクロロエタン、ジクロロメタン等のハロ
ゲン化炭化水素を用いることによって、好ましい結果を
得ることができる。 【００３３】更に、５−（α−アルコキシイミノ）エチ
ル−２−チオフェンスルホン酸又はそのアルカリ金属塩
は、２−（α−アルコキシイミノ）エチルチオフェンを
スルホン化剤によってチオフェン環をスルホン化するこ
とにより得ることができる。ここに、上記スルホン化剤
としては、例えば、発煙硫酸やクロロ硫酸が好適であ
る。 【００３４】スルホン化剤の使用量は、特に限定される
ものではないが、通常、用いる２−（α−アルコキシイ
ミノ）エチルチオフェンに対して、１〜１０倍モルの範
囲であり、好ましくは、1.５〜５倍モルの範囲である。
スルホン化剤の使用量が少なすぎるときは、収率が低
く、反対に多すぎても、特に有利な効果を得ることがで
きない。 【００３５】このスルホン化反応には、反応溶剤を必ず
しも用いなくともよいが、取扱い上、反応溶剤を用いる
方が好ましい。このように、反応溶剤の存在下に反応を
行なうときは、反応溶剤としては、例えば、ジクロロエ
タン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭
化水素や二硫化炭素等を用いることができる。上記スル
ホン化反応の温度は、通常、約１０〜６０℃の範囲であ
り、好ましくは、約２０〜４０℃の範囲である。反応温
度が約６０℃よりも高いときは、副反応が起こりやす
く、他方、反応温度が約１０℃よりも低いときは、反応
速度が実用上、遅すぎるからである。 【００３６】本発明によれば、以上のようにして得られ
る５−ニトロ−２−（α−アルコキシイミノ）エチルチ
オフェン、５−ハロ−２−（α−アルコキシイミノ）エ
チルチオフェン又は５−（α−アルコキシイミノ）エチ
ル−２−チオフェンスルホン酸若しくはそのアルカリ金
属塩を酸加水分解することによって、それぞれ５−ニト
ロ−２−アセチルチオフェン、５−ハロ−２−アセチル
チオフェン又は５−アセチル−２−チオフェンスルホン
酸若しくはそのアルカリ金属塩を得ることができる。 【００３７】上記それぞれの酸加水分解反応において
は、通常、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸が好
ましく用いられるが、必要に応じて、ｐ−トルエンスル
ホン酸等のような有機酸も用いることができる。かかる
酸は、通常、原料である２−（α−アルコキシイミノ）
エチルチオフェン誘導体に対して５〜５０倍モルの範囲
でが用いられるが、特に、原料に対して１０〜３０倍モ
ルの範囲で用いるとき、比較的短時間にて反応を完結す
ることができる。 【００３８】反応温度は、通常、約２０〜８０℃、好ま
しくは、４０〜７０℃の範囲である。反応温度が余りに
高いときは、副反応が起こりやすく、他方、余りに低い
ときは、反応速度が遅く、いずれの場合も、目的とする
生成物の収率が低下するからである。 【００３９】 【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。 【００４０】実施例１ 還流冷却機、温度計及び攪拌機を備えた１Ｌ容量の四つ
口フラスコに無水酢酸２００ｇと２−（αメトキシイミ
ノ）エチルチオフェン６２ｇ（0.４０モル）を仕込み、
先に無水酢酸１５3.０ｇ（1.５０モル）と９４％硝酸５
3.６ｇ（0.８モル）とから調製しておいた硝酸アセチル
を５℃にて1.５時間で滴下し、その後４時間攪拌した。
反応終了後、得られた反応混合物を１０℃まで冷却し、
これにメタノール及び水を加えて過剰の無水酢酸を分解
した後、クロロホルムにて抽出した。 【００４１】この抽出液からクロロホルムを留去して、
粗５−ニトロ−２−（α−メトキシイミノ）エチルチオ
フェンと４−ニトロ−２−（α−メトキシイミノ）エチ
ルチオフェンの９：１の混合物を得た。これをエタノー
ルから再結晶して、淡黄色固体として、５−ニトロ−２
−（α−メトキシイミノ）エチルチオフェン６0.０ｇを
得た。収率は、２−（α−メトキシイミノ）エチルチオ
フェンに対して７５％であった。 【００４２】 融点 １１７〜１１８℃ 質量分析 分子量 ２００ 【００４３】次に、還流冷却機、温度計及び攪拌機を備
えた１Ｌ容量の四つ口フラスコに２５％塩酸水溶液８０
０ｇ及び５−ニトロ−２−（α−メトキシイミノ）エチ
ルチオフェン６0.０ｇ（0.３モル）を仕込み、６０℃に
て４時間攪拌した。反応終了後、得られた反応混合物を
室温まで冷却し、クロロホルムにて反応生成物を抽出し
た。 【００４４】抽出液からクロロホルムを留去して、５−
ニトロ−２−アセチルチオフェン５0.３ｇ（0.２９４モ
ル）を得た。融点１０８〜１０９℃。収率は、５−ニト
ロ−２−（α−メトキシイミノ）エチルチオフェンに対
して９８％であった。 【００４５】実施例２ 還流冷却機、温度計及び攪拌機を備えた５００ｍＬ容量
の四つ口フラスコにクロロホルム３００ｍＬ、２−（α
−メトキシイミノ）エチルチオフェン６2.０ｇ（0.４モ
ル）及び鉄粉1.０ｇを仕込み、還流下に臭素６４ｇ（0.
４モル）を４時間で滴下し、その後、還流下に５時間攪
拌した。反応終了後、得られた反応混合物からクロロホ
ルムを留去し、析出した結晶をメタノールで溶解し、濾
過して鉄粉を除去した。 【００４６】このようにして得たメタノール溶液を濃縮
して、粗５−ブロモ−２−（α−メトキシイミノ）エチ
ルチオフェン９6.５ｇを得た。これをイソプロピルアル
コールから再結晶して、白色固体として、５−ブロモ−
２−（α−メトキシイミノ）エチルチオフェン７9.６ｇ
（0.３４モル）を得た。収率は、２−（α−メトキシイ
ミノ）エチルチオフェンに対して８５％であった。 【００４７】 融点 ７０〜７１℃ 質量分析 分子量 ２３４ 【００４８】次に、還流冷却機、温度計及び攪拌機を備
えた１Ｌ容量の四つ口フラスコに２５％塩酸水溶液９０
６ｇ及び５−ブロモ−２−（α−メトキシイミノ）エチ
ルチオフェン７9.６ｇ（0.３４モル）を仕込み、６０℃
にて３時間攪拌した。反応終了後、得られた反応混合物
を５℃まで冷却し、析出した結晶を濾取して、５−ブロ
ム−２−アセチルチオフェン６6.２ｇ（0.３２３モル）
を得た。収率は、５−ブロモ−２−（α−メトキシイミ
ノ）エチルチオフェンに対して９５％であった。融点９
２〜９３℃。 【００４９】実施例３ 還流冷却機、温度計及び攪拌機を備えた３００ｍＬ容量
の四つ口フラスコに２−（α−メトキシイミノ）エチル
チオフェン６2.０ｇ（0.４モル）を仕込み、１０℃にて
２５％発煙硫酸１４０ｇを２時間で滴下した。反応終了
後、得られた反応混合物を５℃にて水中に滴下した。 【００５０】このようにして得られた水溶液を４０％水
酸化ナトリウム水溶液で中和し、濾過により硫酸ナトリ
ウムを除去し、濾液に塩化ナトリウムを添加して、塩析
により５−（α−メトキシイミノ）エチル−２−チオフ
ェンスルホン酸ナトリウム塩９5.６ｇ（0.３７モル）を
得た。収率は、２−（α−メトキシイミノ）エチルチオ
フェンに対して９３％であった。 【００５１】 融点 ３００℃以上 【００５２】次に、還流冷却機、温度計及び攪拌機を備
えた２Ｌ容量の四つ口フラスコに２５％塩酸水溶液９８
７ｇ及び５−（α−メトキシイミノ）エチル−２−チオ
フェンスルホン酸ナトリウム塩９5.６ｇ（0.３７モル）
を仕込み、６０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、得
られた反応混合物を室温に冷却した後、４０％水酸化ナ
トリウム水溶液にてｐＨ約１０とし、次いで、塩化ナト
リウムを添加し、塩析により５−アセチル−２−チオフ
ェンスルホン酸ナトリウム塩８0.９ｇ（0.３５５モル）
を得た。収率は、５−（α−メトキシイミノ）エチル−
２−チオフェンスルホン酸ナトリウム塩に対して９６％
であった。 【００５３】 融点 ３００℃以上 【００５４】 【発明の効果】本発明によれば、５−アセチル−２−チ
オフェンスルホン酸又はそのアルカリ金属塩が提供され
る。この化合物は、医薬、農薬、機能性高分子等を製造
するための中間原料として有用である。更に、本発明の
方法によれば、上記５−アセチル−２−チオフェンスル
ホン酸又はそのアルカリ金属塩のほか、５−ニトロ−又
は５−ハロ−２−アセチルチオフェンを対応する５−置
換−２−（α−アルコキシイミノ）エチルチオフェン誘
導体の酸加水分解によって容易に且つ高収率にて得るこ
とができる。

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．５−アセチル−２−チオフェンスルホン酸又はその
   アルカリ金属塩。 ２．アルカリ金属がナトリウムである請求項１に記載の
   アルカリ金属塩。 ３．一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｅはニ
   トロ基、ハロゲン原子又はスルホン酸基若しくはそのア
   ルカリ金属塩を示す。）で表わされる２−（α−アルコ
   キシイミノ）エチルチオフェン誘導体を加水分解するこ
   とを特徴とする一般式（II） 【化２】 （式中、Ｅは前記と同じ。）で表わされる２−アセチル
   チオフェン誘導体の製造方法。 ４．Ｅがニトロ基である請求項３に記載の方法。 ５．Ｅが臭素である請求項３に記載の方法。 ６．Ｅがスルホン酸基又はそのアルカリ金属塩である請
   求項３に記載の方法。 ７．アルカリ金属がナトリウムである請求項６に記載の
   方法。 ８．鉱酸で加水分解する請求項３に記載の方法。