JP2629047B2 - マクロライド化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なマクロライド化合物、その製法および
それらを含有する組成物に関する。

英国特許第2166436号およびヨーロツパ特許第170006
号の各明細書にはS541またはLL-F28249と称される一群
のマクロライドの製造が記載されている。これら化合物
の誘導体は例えば英国特許第2176182A号および第219263
0A号の各明細書に記載されている。本発明者等は後記の
有害生物防除剤としての活性（pesticidal activity）
を有し、しかもまたその他のS541化合物の製造における
中間体として有用であるさらに別の群のS541化合物を見
出した。

すなわち、本発明の一特徴によれば次の式（Ｉ） 〔上記式中、 R¹はメチル、エチル、またはイソプロピル基を示し、 Y¹は−CH₂−であり、Y²は−CH−でありそしてＸは ｛式中R²は水素原子または基OR⁸（式中OR⁸はヒドロキシ
ル基または25個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシ
ル基である）を示しそしてR³は水素原子を示すかまたは
R²およびR³はこれらが結合している炭素原子と一緒にな
つて＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝CH₂または＞Ｃ＝NOR⁹（式中R⁹は
水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基またはＣ_３〜８アルケニ
ル基を示す）を示しそして基＞Ｃ＝NOR⁹はＥ配置にあ
る〕を示すかまたは−Y¹−Ｘ−Y²−は−CH＝CH−CH−ま
たは−CH₂−CH＝Ｃ−を示し、 R⁴は前述の定義を有する基OR⁸を示し、そして R⁵は水素原子を示すかまたはR⁴およびR⁵はこれらが結
合している炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ
＝NOR^9a（式中R^9aはR⁹について前述した定義を有する）
を示し、 R⁶は水素原子を示しそしてＲは−CH₂OH、−CHO、−CO
₂Hまたはカルボン酸エステルもしくはアミド基を示す
か、またはR⁶はヒドロキシル基を示しそしてＲはメチル
基を示し、そして R⁷は水素原子を示すかまたはＲが基−CH₂OHを示す場
合にはR⁷はまたヒドロキシル基をも示す〕の化合物また
はその塩が提供される。

Ｒがカルボン酸エステル基を示す場合、これは例えば
基−CO₂R¹⁶（ここでR¹⁶は脂肪族、芳香脂肪族または芳
香族基例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アラルキルまたはアリール基である）であ
ることができる。

Ｒがカルボン酸アミド基を示す場合、これは例えば基
−CONR¹⁷R¹⁸（ここでR¹⁷およびR¹⁸はそれぞれ独立して
いて水素原子を示すかまたは上記R¹⁶で定義した基を示
す）であることができる。

式（Ｉ）の化合物に存在する場合基R⁸はアシル基例え
ば式R¹⁰CO−またはR¹⁰OCO−またはR¹⁰OCS−（式中R¹⁰は
脂肪族、芳香脂肪族または芳香族基例えばアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アラルキルま
たはアリール基である）の基、ホルミル基、R¹⁰につい
て前述した定義を有するR¹¹、基R¹²SO₂−（式中R¹²はＣ
_１〜４アルキルまたはＣ_６〜10アリール基である）、シ
リル基、環式または非環式アセタール基、基−CO(CH₂)_n
CO₂R¹³（式中R¹³は水素原子であるかまたはR¹⁰について
前述した定義を有する基でありそしてｎは０、１また２
を示す）または基R¹⁴R¹⁵NCO−（式中R¹⁴およびR¹⁵はそ
れぞれ独立して水素原子またはＣ_１〜４アルキル基を示
すことができる）を示すことができる。

R¹⁰、R¹¹、R¹⁶、R¹⁷またはR¹⁸がアルキル基である場
合、それらは例えばＣ_１〜８アルキル基例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ
−ブチル、ｔ−ブチルまたはｎ−ヘプチルであつて、こ
れらアルキル基はさらに置換されていてもよい。R¹⁰、R
¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸アルキル基は例えば１個またはそれ以
上例えば２個または３個のハロゲン原子（例えば塩素ま
たは臭素原子）またはカルボキシ、Ｃ_１〜４アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ）、フエノキシまたはシリ
ルオキシ基によつて置換されることができる。R¹¹が置
換されたアルキル基である場合、それはシクロアルキル
例えばシクロプロピル基によつて置換されることができ
る。

R¹⁰、R¹¹、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸がアルケニルまたはアルキ
ニル基である場合、それらは２〜８個の炭素原子を有す
るのが好ましいしそしてそれらがシクロアルキル基であ
る場合、それらは例えばＣ_３〜12シクロアルキル例えば
Ｃ_３〜７シクロアルキル例えばシクロペンチル基である
のがよい。

R¹⁰、R¹¹、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸がアラルキル基である場
合、それらはアルキル部分に１〜６個の炭素原子を有す
るのが好ましくそしてそのアリール基は炭素環式基また
は複素環式基であつて好ましくは４〜15個の炭素原子を
有するもの例えばフエニルであることができる。このよ
うな基の例としてはフエンＣ_１〜６アルキル例えばベン
ジル基を挙げることができる。

R¹⁰、R¹¹、R¹⁶、R¹⁷およびR¹⁸がアリール基である場合、
それらは炭素環式基または複素環式基であることがで
き、そして好ましくは４〜15個の炭素を有するもの例え
ばフエニルである。

R⁸がR¹²SO₂−である場合、それは例えばメチルスルホ
ニルまたはｐ−トルエンスルホニル基であることができ
る。

R⁸が還式アセタール基である場合、それはテトラヒド
ロピラニル基の場合のように例えば５〜７員環であるこ
とができる。

R⁸がシリル基を示すかまたはR¹⁰、R¹⁶、R¹⁷またはR¹⁸が
シリルオキシ置換基を含有する場合、そのシリル基はア
ルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルキル、ア
ラルキル、アリールおよびアリールオキシ基から選択さ
れる同一または相異なつていてもよい３個の基を担持し
うる。このような基は前述の定義を有することができ、
例としては特にメチル、ｔ−ブチルおよびフエニル基を
挙げることができる。このようなシリル基の特に好まし
い例はトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリ
ルである。

R⁸が基−CO(CH₂)_nCO₂R¹³を示す場合、それは例えば基
−COCO₂R¹³または−COCH₂CH₂CO₂R¹³（式中R¹³は水素原
子またはＣ_１〜４アルキル基例えばメチルもしくはエチ
ル）であることができる。

R⁸が基R¹⁴R¹⁵NCO−を示す場合、R¹⁴およびR¹⁵は例え
ばそれぞれ独立して水素原子またはメチルまたはエチル
基であることができる。

R⁹またはR^9aがＣ_１〜８アルキル基を示す場合、それ
は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル基である
ことができるが、メチル基が好ましい。

R⁹またはR^9aがＣ_３〜８アルケニル基を示す場合、そ
れは例えばアリル基であることができる。

酸性基を含有する式（Ｉ）の化合物は適当な塩基で塩
を形成することができる。このような塩の例としてはア
ルカリ金属塩例えばナトリウム塩およびカリウム塩を挙
げることができる。

Ｒがカルボン酸エステルまたはアミドである化合物は
一般にそれらの活性のために製造される。Ｒが基−CO₂R
¹⁶を示す場合には、R¹⁶は好ましくは前述の定義を有す
るＣ_１〜８アルキル基であり、特にメチルであるのがよ
い。Ｒが基−CONR¹⁷R¹⁸を示す場合には、R¹⁷は好ましく
は水素原子でありそしてR¹⁸は好ましくは前述の定義を
有するＣ_１〜８アルキル基特にｎ−ブチルである。

式（Ｉ）の化合物においてR¹はイソプロピル基を示す
のが好ましい。

式（Ｉ）の化合物の重要な群は、Y¹が−CH₂−であ
り、Y₂が−CH−であり、そしてＸが を示す化合物である。この型の特に重要な化合物はR²が
水素原子であるかまたはヒドロキシ、エトキシまたはア
セチルオキシ基でありそしてR³が水素原子であるかまた
はR²およびR³がこれらが結合している炭素原子と一緒に
なつて＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝CH₂または＞Ｃ＝NOCH₃を示す化
合物である。

式（Ｉ）の化合物のさらに重要な群はR⁴がヒドロキ
シ、メトキシまたはアシルオキシ（例えばアセチルオキ
シ）基であるかまたはR⁴およびR⁵がこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝NOCH₃を示す化合物で
ある。R⁴はヒドロキシル基を示すのが好ましい。

本発明による重要な活性化合物は式（Ｉ）において、 Ｒが基−CO₂CH₃を示し、R¹がイソプロピル基であり、
Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが＞Ｃ＝NOC
H₃を示し、R⁴がヒドロキシル基でありそしてR⁵が水素原
子であり； Ｒが基−CONH(CH₂)₃CH₃を示し、R¹がイソプロピル基
であり、Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが
＞Ｃ＝NOCH₃を示し、R⁴がヒドロキシル基でありそしてR
⁵が水素原子であり；そして Ｒが基−CO₂Hであり、R¹がイソプロピル基であり、Y¹
が−CH₂−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが＞Ｃ＝NOCH₃
を示し、R⁴がヒドロキシル基でありそしてR⁵、R⁶およびR
⁷が水素原子である； 各化合物である。

Ｒが−COOHである式（Ｉ）の化合物はその他の式
（Ｉ）の化合物の製造における中間体として特に有用で
ある。

前述のように、本発明化合物は抗生物質としての活性
例えば線虫に対する駆虫活性そして特に抗内部寄生虫活
性および抗外部寄生虫活性を有する。

式（Ｉ）の化合物の抗生物質としての活性は、例えば
寄生虫の線虫例えばネマトスピロイデスデユビウス（Ne
matospiroides dubius）およびカエノルハビジチス エ
レガンス（Caenorhabiditis elegans）に対するそれら
の活性によつて証明されうる。

外部寄生虫症および内部寄生虫症は、ヒトおよび種々
な動物に感染しそして特に豚、羊、牛、山羊および家禽
（例えばにわとりおよび七面鳥）、馬、うさぎ、猟鳥、
かごの鳥のような飼育動物および犬、猫、モルモット、
エジプト産野ネズミおよびハムスターのような家庭内動
物に流行している。貧血、栄養不良および体重損失を招
く家畜類の寄生虫感染は、世界を通じての経済的損失の
大きな原因である。

このような動物および（または）ヒトに感染する内部
寄生虫の属の例は、アンシロストマ（Ancylostoma）、
アスカリジア（Ascaridia）、アスカリス（Ascaris）、
アスピクラリス（Aspicularis）、ブルギア（Brugi
a）、ブノストマム（Bunostomum）、カピラリア（Capil
laria）、チヤベルチア（Chabertia）、クーペリア（Co
operia）、ジクチオカウルス（Dictyocaulus）、ジロフ
イラリア（Dirofilaria）、ドラクンキユルス（Dracunc
ulus）、エンテロビウス（Enterobius）、ハエモンチユ
ス（Haemonchus）、ヘテラキス（Heterakis）、ロア（L
oa）、ネカトール（Necator）、ネマトジルス（Nematod
irus）、ネマトスピロイデス（Nematospiroides）〔ヘ
リゴモロイデス（Heligomoroides）〕、ニポストロンギ
ルス（Nippstrongylus）、オエソフアゴストマム（Oeso
phagostomum）、オンコセルカ（Onchocerca）、オステ
ルタジア（Ostertagia）、オキシウリス（Oxyuris）、
パラスカリス（Parascaris）、ストロンギルス（Strong
ylus）、ストロンギロイデス（Strongyloides）、シフ
アシア（Syphacia）、トキアスカリス（Toxascaris）、
トキソカラ（Toxocara）、トリコネマ（Trichonema）、
トリコストロンギルス（Trichostrongylus）、トリチネ
ラ（Trichinella）、トリチユリス（Trichuris）、トリ
オドントホラス（Triodontophorus）、ウンシナリア（U
ncinaria）およびウチレリア（Wuchereria）である。

動物および（または）ヒトに感染する外部寄生虫の例
は、刺し昆虫、アオバエ、ノミ、シラミ、ダニ（mite
s）、吸う昆虫、ダニ（ticks）および他の双翅虫のよう
な節足外部寄生虫である。

動物および（または）ヒトに感染するこのような外部
寄生虫の属の例は、アンビロマ（Ambylomma）、ボーフ
イルス（Boophilus）、チヨリオプテス（Choriopte
s）、クリホアー（Culliphore）、デモデツクス（Demod
ex）、ダマリニア（Damalinia）、デルマトビア（Derma
tobia）、ガストロフイルス（Gastrophilus）、ハエマ
トビア（Haematobia）、ハエマトピヌス（Haematopinu
s）、ハエモフイサリス（Haemophysalis）、ハイアロマ
（Hyalomma）、ハイポデルマ（Hypoderma）、イキソデ
ス（Ixodes）、リノグナチユス（Linognathus）、ルシ
リア（Lucilia）、メロフアグス（Melophagus）、オエ
ストルス（Oestrus）、オトビウス（Otobius）、オトデ
クテス（Otodectes）、プソレルゲーテス（Psorergate
s）、プソロプテス（Psoroptes）、リピセアルス（Phip
icephalus）、サルコプテス（Sarcoptes）、ストモキシ
ス（Stomxcys）およびタバヌス（Tabanus）である。

式（Ｉ）の化合物は、また農業、園芸、林業、公衆衛
生および貯蔵品における昆虫、ダニおよび線虫を駆除す
るのに使用される。穀類（例えば小麦、大麦、トウモロ
コシおよび米）、植物（例えば大豆）、果物（例えばリ
ンゴ、ブドウおよび柑橘類）、ならびに根作物（例えば
テンサイ、馬鈴薯）を包含する植物作用および土壌の害
虫も有用に処理することができる。このような害虫の特
定の例は、アフイス フアバエ（Aphis fabae）、アウ
ラコルサム サーキユムフレキシウム（Aulacorthum ci
rcumflexum）、マイザス パーシカエ（Myzus persica
e）、ネホテテツクス シンクチセプス（Nephotettix c
incticeps）、ニルパルバタ ルゲンス（Nilparvata lu
gens）、パノニチユス ウルミ（Panonychus ulmi）、
ホロドン ヒユムリ（Phorodon humuli）、フイロコプ
トルタ オレイボラ（Phyllocoptruta oleivora）、テ
トラニチユス ウルチカエ（Tetranychus urticae）お
よびトリアレウロイデス（Trialeuroides）属の害虫の
ような果物ダニおよびアブラムシ、アフエレンコイデス
（Aphelencoides）、グロボデラ（Globodera）、ヘテロ
デラ（Heterodera）、メロイドギン（Meloidogyne）お
よびパナグレルス（Panagrellus）属の線虫のような線
虫、ヘリオチス（Heliothis）、プルテラ（Plutella）
およびスポドプテラ（Spodoptera）のような鱗翅類の昆
虫、アントノムス グランジス（Anthonomus grandis）
およびシトフイルス グラナリウス（Sitophilus grana
rius）のようなコクゾウムシ、トリボリウム カスタニ
ウム（Tribolium castaneum）のような穀粉甲虫、ムス
カ ドメスチカ（Musca Domestica）のようなハエ、火
アリ（fire ants）、リーフ マイナー（leaf miner
s）、ピアー プシラム（Pear psylla）、スリツプス
タバシ（Thrips tabaci）、ブラテラ ゲルマニカ（Bla
tella germanica）およびペリプラネタ アメリカナ（P
eriplaneta americana）のようなゴキブリおよびアエデ
ス アエギプチ（Aedes aegypti）のような蚊である。

それ故に、本発明によれば、抗生物質として使用でき
る前述したような式（Ｉ）の化合物が提供される。特
に、化合物は内部寄生虫、外部寄生虫および（または）
カビ感染にかかつた動物およびヒトの治療におよび昆
虫、ダニおよび線虫害虫を駆除するための殺虫剤として
農業、園芸または林業に使用することができる。化合物
はまた、一般に他の環境例えば貯蔵所、建物または他の
公衆の場所または害虫のいる場所における害虫を駆除ま
たは防除するための有害生物防除剤として使用すること
もできる。一般に、化合物は宿主（動物またはヒトまた
は植物またはその他の草木）または害虫それ自体または
その場所に適用することができる。

本発明の化合物は、家畜またはヒトの医薬として使用
するために何れかの都合の良い方法で投与するために製
剤化することができる。そしてそれ故に、本発明はその
範囲に家畜またはヒトの医薬に使用するのに適した本発
明の化合物を含有する薬学的組成物を包含する。このよ
うな組成物は、１またはそれ以上の適当な担体または賦
形剤の助けによつて慣用の方法で使用のために与えるこ
とができる。本発明の組成物は特に非経口的（乳腺内投
与を包含する）、経口的、直腸的、局処的、移植用、眼
用、鼻用または尿生殖器用使用のために製剤化した形態
のものを包含する。

式（Ｉ）の化合物は英国特許第2166436号明細書に記
載の一般的方法によつて家畜またはヒト用に製剤化され
うる。

家畜およびヒトの両医薬に使用される本発明化合物の
全体の１日当りの用量は体重1kg当り１〜2000μｇ、好
適には50〜100μｇでありそしてこれらの量は例えば１
日当り１〜４回に分割して投与することができる。

本発明の化合物は、園芸または農業の使用のために何
れかの好都合な方法で製剤化することができそしてそれ
故に本発明はその範囲に園芸または農業の使用に適合さ
せた本発明の化合物を含有する組成物を包含する。この
ような製剤は、乾燥または液状型例えば粉剤基剤または
濃厚物を包含する粉剤（dust）、可溶性または水和剤を
包含する粉末、微粒剤および分散粒剤を包含する粒剤、
ペレツト、流動物、乳剤希釈液または乳剤原液を包含す
る乳濁液、根浸液および種子浸液のような浸液、種子粉
衣、種子ペレツト、油状濃厚物、油状溶液、注射剤例え
ば幹注射剤、散布液、くん液およびミストを包含する。

一般に、このような製剤は、適当な担体または希釈剤
と一緒に化合物を含有する。このような担体および希釈
剤は英国特許第2166436号明細書に記載されているとお
りである。

これらの製剤中において、活性物質の濃度は一般に0.
01〜99重量％そしてより好適には0.01〜40重量％であ
る。

商業的製品は一般に使用に際して例えば0.001〜0.000
1重量％の適当な濃度に希釈される濃厚な組成物として
提供される。

化合物を適用する割合は多数の要素例えば包含される
害虫の型および蔓延の程度による。しかしながら、一般
に１ヘクタール当り10g〜10kgの適用割合が適当であ
る。ダニおよび昆虫の防除には１ヘクタール当り10g〜1
kgそして線虫の防除には50g〜10kgが好ましい。

家畜用医薬または園芸および農業用では活性化合物源
として全発酵ブロスを使用するのが望ましい。また乾燥
されたブロス（菌糸体を含有する）を使用することまた
は該ブロスから分離しそして低温殺菌するかまたはより
好ましくは例えば噴霧乾燥、凍結乾燥またはローラー乾
燥によつて乾燥した菌糸体を使用することも適当であり
うる。所望により該ブロスまたは菌糸体は前述のような
慣用の不活性担体、賦形剤または希釈剤を包含する組成
物に製剤化されうる。

本発明の抗生物質化合物はその他の活性成分と組合せ
て投与または使用されうる。

特に本発明の抗生物質化合物はその他の抗生物質化合
物と一緒に使用されうる。これは例えば本発明の化合物
をあらかじめ分離せずに全発酵ブロスを使用する場合ま
たはあらかじめもしくは後からの分離を行わないで粗発
酵生成物を本発明の発酵法に従つて反応させる場合に行
うのがよい。これは低い生産コストを維持するのが重要
である場合における例えば化合物を農薬として使用する
際に好ましいであろう。

本発明の化合物は以下に記載する多数の方法によつて
製造することができる。R¹、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X、Y¹およびY²
は特記しない限り一般式（Ｉ）について前述した定義を
有する。これらの方法のある方法においては、記載した
反応を行う前に出発物質におけるいずれかのヒドロキシ
ル基１個またはそれ以上を保護することが必要である。
このような場合においては、反応が起つて本発明の所望
の化合物を得たならば、次に該ヒドロキシル基を脱保護
することが必要である。例えばTheodora W.Greeneによ
る“Protective Groups in Oraganic Synthesis"（Wile
y-Interscience,New York 1981）およびJ.F.W.McOmieに
よる“Protective Groups in Organic Chemistry"（Ple
num Press,London 1973）に記載のように、慣用の保護
および脱保護の方法を使用することができる。すなわ
ち、例えばアセチル基のようなアシル基は塩基性加水分
解によつて、例えばメタノールのようなアルコール水溶
液中で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムまたはア
ンモニアを使用して除去されうる。

従つて、本発明の別の特徴によれば次の式（II） の化合物を適当な培地中において微生物またはそれから
誘導される酵素または変換を行うことができる関連した
酵素を含有する微生物から誘導される調製物の存在下で
インキユベートすることからなる式（Ｉ）（式中、R⁶は
水素原子を示し、そしてＲは−CH₂OH、−CHOまたは−CO
OHを示すか、またはR⁶は−OHを示し、そしてＲは−CH₃
を示す）の化合物の製造方法が提供される。

本発明の方法で使用するのに適当な微生物およびその
抽出物は、式（II）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換
することができる微生物またはその抽出物の能力を証明
しうるように意図された予備小試験によつて同定されう
る。式（Ｉ）の化合物の生成は反応混合物の適当なクロ
マトグラフイー分析（例えば高速液体クロマトグラフイ
ー）によつて確認されうる。

本発明者等はストレプトミセス（Streptomyces）属の
微生物およびその抽出物が、特に本発明の方法で使用す
るのに適しているということを見出した。

本発明の方法で使用するのに特に好ましいストレプト
ミセス属微生物の例としてはストレプトミセス グリセ
オプラヌス（Streptomyces griseoplanus）、ストレプ
トミセス ビルギニエ（Streptomyces virginiae）、ス
トレプトミセス カカオイ（Streptomyces cacaoi）、
ストレプトミセス スピニクロモゲネス変異体クジミセ
チクス（Streptomyces spinichromogenes var.kujimyce
ticus）、ストレプトミセス テンデ（Streptomyces te
ndae）、ストレプトミセス オウレオフアシエンス（St
reptomyces aureofaciens）、ストレプトミセス オウ
トトロフイクス（Streptomyces autotrophicus）、スト
レプトミセス フイラメントスス（Streptomyces filam
entosus）、ストレプトミセス カネセンス（Streptomy
ces canescens）、ストレプトミセス デルテ（Strepto
myces deltae）、ストレプトミセス フンギシジクス変
異体エスピノミセチクス（Streptomyces fungicidicus
var.espinomyceticus）、ストレプトミセス ミカロフ
アシエンス（Streptomyces mycarofaciens）、ストレプ
トミセス リモサス（Streptomyces rimosus）、ストレ
プトミセス ジヤカルテンシス（Streptomyces djakart
ensis）、ストレプトミセス マシユエンシス（Strepto
myces mashuensis）およびストレプトミセス プラテン
シス亜種マルビヌス（Streptomyces platensis subsp m
alvinus）の菌株並びにこれら菌株の突然変異体を挙げ
ることができる。

本発明の方法で使用するのに特に適当なストレプトミ
セス菌はストレプトミセス マシユエンシス、ストレプ
トミセス リモサスおよびストレプトミセス プラテン
シス亜種マルビヌス例えばストレプトミセス マシユエ
ンシスATCC23934（ISP5221）、ストレプトミセス リモ
サスATCC14827（NRRL 2455）およびストレプトミセス
プラテンシス亜種マルビヌスATCC29778（NRRL3761）の
株菌並びにそれらの突然変異体である。

上記株菌の突然変異体は自生的に生じることができる
かまたは種々の方法例えば英国特許第2166436号明細書
に記載の方法によつて生産させることができる。

使用しうるその他の細菌としては例えばプソイドモナ
ス プチダ（Pseudomonas putida）、プソイドモナス
エルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）、プソイドモナ
ス フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）、プ
ソイドモナス オレオバランス（Pseudomonas oleovara
ns）、ミコバクテリウム ロドクロウス（Mycobacteriu
m rhodochrous）、ミクロコツカス フラボロセウス（M
icrococcus flavoroseus）、エーロバクター エロゲネ
ス（Aerobacter aerogenes）およびコリネバクテリウム
シンプレツクス（Corynebacterium simplex）があ
る。

本発明の方法で使用できるその他の微生物には真菌お
よび植物細胞調製物がある。

本発明の方法で使用する特定な真菌の例としてはペニ
シリウム オキサリカム（Penicillium oxalicum）、リ
ゾプス ニグリカンス（Rhizopus nigricans）、カロネ
クトリア デコラ（Calonectria decora）、アスペルギ
ルス オクラセウス（Aspergillus ochraceus）、クン
ニングハメラ エレガンス（Cunninghamella elegan
s）、リゾプス アリズス（Rhizopus arrhizus）、ギベ
レラ フジクロイ（Giberella fujikuroi）、アブシジ
ア オルキジス（Absidia orchidis）、アブシジア シ
リンドロスポラ（Absidia cylindrospora）、クンニン
グハメラ ブラケスレーナ（Cunninghamella blakeslee
ana）、クンニングハメラ エキヌラタ（Cunninghamell
a echinulata）、ムコール ヒエミリス（Mucor hiemli
s）、クラドスポリウム ヘルバルム（Cladosporium he
rbarum）、クルブラリア ルナタ（Curvularia lunat
a）、ペリクラリア フイラメントサ（Pellicularia fi
lamentosa）、アスペルギルス フミガトウス（Aspergi
llus fumigatus）、アスペルギルス ニガー（Aspergil
lus niger）およびフサリウム オキシスポルム（Fusar
ium oxysporum）を挙げることができる。

本発明の方法で使用する植物細胞調製物の例としては
フアセオルス ブルガリスＬ（Phaseolus vulgaris
L）、シトラス パラジシ（Citrus paradisi）、ニコチ
アナ ダバカムＬ（Nicotiana tabacum L）、コプチス
ジヤポニカ（Coptis japonica）、ジギタリス プル
プレ（Digitalis purpurea）およびジオスコレ トコロ
（Dioscorea tokoro）を挙げることができる。植物細胞
調製物は、Ｒが基−CH₂OHである式（Ｉ）の化合物を製
造するのに本発明方法において特に有用である。

また式（Ｉ）の化合物の合成に関与する前記微生物の
１種の遺伝物質を含有する生物を用いて生物変換を行わ
せることもできる。このような生物は遺伝子工学手法例
えばD.A.Hopwood、“Cloning genes for Antibiotic Bi
osynthesis in Streptomyces Spp.:Production of a hy
brid antibiotic"p409〜413「Microbiology 1985」Ed.
L.Lieve、American Society of Microbiology、Washing
ton D.C.1985に概説されている手法を用いて得ることが
できる。このような手法はクローニング抗生物質生合成
遺伝子についての前述の方法と同様の方法で使用されう
る。該遺伝子には例えばアクチノロジン（Malpartida,
F.and Hopwood,D.A.1984,Nature 309,p462-464）、エリ
スロマイシン（Stanzak,R.et al,1986,Biotechnology,
4,p229-232）およびアクレモニウム クリソゲナム（Ac
remonium Chrysogenum）におけるペニシリンおよびセフ
アロスポリン生産に包含される重要な酵素（Sansom,S.
M.et al,1985,Nature,318,p191-194）のための生合成遺
伝子がある。

本発明の方法で使用するのに適当な酵素は極めて広範
囲源から誘導されうる。しかしながら、前記ストレプト
ミセス菌は式（II）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換
しうる酵素の特に適当な源を示す。

本発明方法の一態様においては、式（II）の化合物の
式（Ｉ）の化合物への変換は例えば適当な溶媒中におけ
る式（II）の化合物を炭素、窒素および無機塩の同化性
源の存在下に前記微生物を含有する発酵培地中に供給す
ることによつて行われうる。炭素、窒素およびミネラル
の同化性源は単一または複合のいずれかの栄養素によつ
て提供されうる。炭素源としては一般にグルコース、マ
ルトース、デンプン、グリセロール、糖蜜、デキストリ
ン、ラクトース、スクロース、フラクトース、カルボン
酸、アミノ酸、グリセリド類、アルコール類、アルカン
類および植物性油を挙げることができる。炭素源は一般
に発酵培地の0.5〜10重量％からなる。

窒素源としては一般にダイズミール、コーンステイー
プリカー、蒸留での可溶物、酵母エキス、綿実粕、ペプ
トン、粉砕したナツツミール、麦芽エキス、糖蜜、カゼ
イン、アミノ酸混合物、アンモニア（ガスもしくは溶
液）、アンモニウム塩または硝酸塩を挙げることができ
る。尿素およびその他のアミドも使用することができ
る。窒素源は一般に発酵培地の0.1〜10重量％からな
る。

培地中に混入されうる栄養素の無機塩としてはナトリ
ウム、カリウム、アンモニウム、鉄、マグネシウム、亜
鉛、ニツケル、コバルト、マンガン、バナジウム、クロ
ム、カルシウム、銅、モリブデン、ホウ素、リン酸、硫
酸、塩素および炭酸の各イオンを生成することができる
一般に用いられている塩を挙げることができる。

抗発泡剤は過剰の発泡を抑制するのに存在させかつ必
要に応じて時々添加するのがよい。

溶媒例えば水に混和性の有機溶媒（例えばアルコー
ル、例えばメタノールもしくはプロパン−２−オール、
ジオール例えばプロパン−1,2−オールもしくはブタン
−1,3−オール、ケトン例えばアセトン、ニトリル例え
ばアセトニトリル、エーテル例えばテトラヒドロフラン
もしくはジオキサン、置換アミド例えばジメチルホルム
アミドまたはジアルキルスルホキシド例えばジメチルス
ルホキシド）中に溶解した式（II）の化合物は培養の初
期にあるいはより通常には微生物の増殖が進行している
時、例えば培養開始後２〜４日目に加えるのがよい。

該微生物の培養は一般に20〜50℃、好適には25〜40℃
で行われそして例えば振盪または攪拌による通気および
振盪の下で行うのが望ましい。培地には最初に胞子形成
した微生物の懸濁液の少量を接種するのがよいが、しか
し生長遅延を避けるために培地の少量に胞子形態の該微
生物を接種することによつて該微生物の栄養接種物を調
製し次いで得られた該接種物を発酵培地に移すかまたは
より好ましくは主発酵培地に移す前にさらに進んだ生長
が行われる１種またはそれ以上の種子段階に移すのがよ
い。この発酵は一般に4.0〜9.5のpHで実施されるが、ス
トレプトミセス菌が存在する場合には5.5〜8.5のpHそし
て他の細菌または真菌が存在する場合には4.0〜8.5のpH
が好ましい。

式（II）の化合物を通常は静かに混合しながら培地に
加えてしまつたら、所望の生成物が蓄積されるように培
養を続ける。発酵ブロス中における生成物の存在は高速
液体クロマトグラフイーおよび238nmでのUV分光測定に
よつて該ブロスの抽出物をモニターすることによつて測
定されうる。

生成物は英国特許第2166436号および第2176182号の各
明細書に記載の慣用の単離および分離法によつて全発酵
ブロスから単離されうる。

植物細胞が発酵法の一部分として使用される場合に
は、培養は植物細胞生長調整剤例えばインドール酢酸、
ナフタレン酢酸、インドール酪酸、2,4−ジクロロフエ
ノキシ酢酸、キネチンまたはベンジルアミノプリンを含
有する植物培地を使用して5.0〜7.5のpHを維持しつつ15
〜35℃の温度において実施されるのが好ましい。アンモ
ニウム塩および硝酸塩もまた発酵培地中に存在する好ま
しい窒素源である。スクロース、フラクトースおよびグ
ルコースもまた発酵培地中に存在する好ましい炭素源で
ある。

本発明方法のさらに別の態様によれば、式（II）の化
合物の式（Ｉ）の化合物への変換は例えば適当な溶媒
（例えば前述の定義を有する水と混和性の有機溶媒）中
に溶解した式（II）の化合物を望ましくは緩衝溶液での
本発明の酵素調製物と一緒にして例えば０〜60℃好適に
は20〜40℃例えば約28℃で培養することによつて行われ
うる。この反応は一般に3.5〜8.5のpH例えば5.5〜7.5の
pHで実施される。所望ならば反応は、NAOHまたはNADPH
のようなコフアクターの存在下で反応させることができ
る。反応が完了したら、すなわち式（II）の化合物がも
はや本発明の化合物に変換されない場合に（反応混合物
の抽出物を高速液体クロマトグラフイーおよび238nmで
のUV分光測定によつてモニターすることによつて決定す
る）生成物を英国特許第2166436号および第2176182号の
各明細書に記載の慣用の単離および分離法によつて回収
する。

本発明の方法で使用する酵素は例えば栄養培地中で酵
素を生産する微生物を培養することによつて調製されう
る。該酵素の調製に適当な栄養培地および発酵条件は微
生物の存在下における式（II）の化合物からの式（Ｉ）
の化合物の調製について前記したとおりである。必要と
される酵素活性が最大になる時間は勿論、使用する微生
物によつて変化する。従つて最適の培養時間は用いるそ
れぞれの菌株について個別に決定するのが望ましい。

酵素が細胞外酵素である微生物の場合には、全細胞除
去後の液体培地または液を酵素源として用いるのがよ
い。酵素が細胞結合されている場合には、それは細胞を
適当な緩衝液中に懸濁させた後に例えば超音波処理、ガ
ラスビーズでの粉砕、均質化、分解酵素または清浄剤で
の処理のような慣用法によつて使用できるように放出さ
れうる。

細胞破片を除去するかまたは除去しないかのいずれか
の状態で得られた調製物は酵素源として使用されうる。
しかしながら、該酵素は慣用手段によつてさらに精製す
るのが好ましい。イオン交換セルロースまたはアフイニ
テイー吸着剤またはその他の吸着剤例えばヒドロキシル
アパタイトを用いるバツチまたはカラムクロマトグラフ
イーを用いるのが好都合でありうる。さらに、該酵素は
濃縮されるかまたはモレキユラーシーブ手法例えば限外
過または塩析によつてさらに精製されうる。一般に、
精製操作中ではpHを３〜11に維持するのが望ましい。

該酵素は適当なマトリツクス上またはマトリツクス中
での不溶性化またはトラツプによる固定化形態で用いら
れることができる。従つて酵素の抽出物は別の不活性な
無機または有機ポリマーに結合または交叉され、繊維上
もしくは繊維中にまたは膜もしくはポリマー例えばポリ
アクリルアミドゲル上もしくはそれの中に捕えられ、イ
オン交換樹脂上に吸着され、試薬例えばグルタルアルデ
ヒドと交叉結合されまたは例えばビードのようなエンベ
ロープ中に吸蔵されうる。固定化酵素は、後で酵素を再
使用することができるバツチ法および基質を固定化酵素
含有カラムに通過させる連続流動法の両方法において用
いるのが有利である。

式（Ｉ）においてＲがカルボン酸エステル基を示す化
合物は、式（Ｉ）においてＲが−COOHである対応するカ
ルボン酸またはその塩またはその反応性誘導体例えば酸
ハライド（例えば酸クロライドまたは酸無水物）を式
（Ｉ）の対応するエステルへの交換を行うことができる
試薬で処理し、次に所望により存在するいずれかの５−
および／または23−ヒドロキシル保護基を除去すること
によつて製造することができる。

適当なエステル化条件としては標準的な文献記載の操
作が挙げられる。すなわち、例えばエステル化はアルコ
ール例えば式R⁸OH（ここでR⁸は前述の定義を有する）の
アルコールを用いて実施されうる。

アルコールを用いるエステル化は縮合剤例えばカルボ
ジイミド例えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下で行うのが望ましい。また酸結合剤例えば第
三アミン（例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリ
ン、ピリジンまたは４−ピロリジノピリジン）を存在さ
せてもよい。

また、Ｒが基−CO₂R⁸（ここでR⁸はアルキル例えば第
三ブチル基である）を示す式（Ｉ）の化合物を製造する
ための式（II）の化合物のエステル化は、例えばイソブ
チレンのようなアルケンを用いて行うことができそして
該反応は高められた圧力の下で実施される。

また、Ｒが基−CO₂R⁸（ここでR⁸はメチル基である）
を示す式（Ｉ）の化合物を製造するための式（II）の化
合物のエステル化は、ジアゾメタンを用いて行うことが
できる。

エステル化は有利には溶媒例えばエーテル（例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン）、ケトン（例えばアセトン）、アミド（例えばN,N
−ジメチルホルムアミド）、ニトリル（例えばアセトニ
トリル）、炭化水素例えばハロゲン化炭化水素（例えば
メチレンクロライド）またはエステル（例えば酢酸エチ
ル）並びにこのような溶媒の２種またはそれ以上の混合
物中で実施されうる。あるいはまた、アルコールを用い
る場合には、これはまた該反応のための溶媒としても使
用されうる。エステル化反応は有利には−20°〜＋100
℃例えば−10°〜＋50℃の温度で実施されうる。

本発明の別の特徴によれば、Ｒがカルボン酸アミド基
を示す式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。該方
法は原カルボン酸またはその塩またはその反応性誘導体
を適当なアミン例えば式R¹⁷R¹⁸NH（ここでR¹⁷およびR¹⁸
は前述の定義を有する）のアミンで処理することからな
る。

該反応は適当な溶媒例えばハロゲン化炭化水素例えば
ジクロロメタン中において約20℃で行うことができる。
また適当な縮合剤例えば１−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンを存在させるのも有
利である。

さらに別の方法において、OR⁸が置換ヒドロキシル基
である式（Ｉ）の化合物は一般には対応する５−および
／または23−ヒドロキシル化合物を置換ヒドロキシル基
を生成させるのに役立つ試薬と反応させることによつて
製造することができる。

該反応は一般にはアシル化、スルホニル化、エーテル
化、シリル化またはアセタール化であり、そしてその反
応は英国特許第2176182号明細書に記載の一般的方法に
従つて実施されうる。

さらに別の方法において、R⁴およびR⁵がこれらが結合
している炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝Ｏを示す式
（Ｉ）の化合物はR⁴がヒドロキシル基である対応する５
−ヒドロキシ化合物の酸化によつて製造することができ
る。

該反応は、アリル系第２ヒドロキシル基をオキソ基に
変換するのに役立つ酸化剤を用いて実施され、そして式
（Ｉ）の化合物が製造される。

適当な酸化剤の例としては、例えば遷移金属酸化物例
えば二酸化マンガンがあり、そして微粉状の金属例えば
白金のような適当な触媒の存在下における大気中酸素が
ある。

該酸化剤は一般には化学量論的量よりも過剰に使用さ
れる。

該反応は有利にはケトン例えばアセトン；エーテル例
えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒド
ロフラン；炭化水素例えばヘキサン；ハロゲン化炭化水
素例えばクロロホルムもしくはメチレンクロライド；ま
たはエステル例えば酢酸エチルから選択されうる適当な
溶媒中で実施されうる。さらに単独でまたは水と一緒で
のいずれかでのこのような溶媒の組合せを使用すること
もできる。

該反応は−50℃〜＋50℃好適には０〜30℃の温度で実
施されうる。

本発明の別法においてＸが基＞Ｃ＝NOR⁹を示しそして
R⁴が基OR⁸であるかまたはR⁴およびR⁵がこれらが結合し
ている炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝Ｏを示すかあるい
はＸが （ここでR²は水素原子または基OR⁸でありそしてR³が水
素原子であるかまたはR²およびR³がこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝NOR⁹を示す）を示すか
または−Y¹−Ｘ−Y²−が−CH＝CH−CH−もしくは−CH₂
−＝Ｃ−を示しそしてR⁴およびR⁵がこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝NOR^9aを示す式（Ｉ）
の化合物は、式（Ｉ）の対応する５および／または23−
ケト化合物から試薬H₂NOR⁹（ここでR⁹は前述の定義を有
する）との反応によつて製造することができる。

該オキシム化反応は有利には−20〜＋100℃例えば−1
0〜＋50℃の温度で行われうる。試薬H_2NOR ⁹は塩の形態
例えば酸付加塩例えば塩酸塩で使用するのが好都合であ
る。このような塩が用いられる場合その反応は酸結合剤
の存在下で実施されうる。

用いることができる溶媒としてはアルコール（例えば
メタノールまたはエタノール）、アミド（例えばN,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドま
たはヘキサメチルホスホルアミド）、エーテル（例えば
環式エーテル例えばテトラヒドロフランもしくはジオキ
サン、および非環式エーテル例えばジメトキシエタンも
しくはジエチルエーテル）、ニトリル（例えばアセトニ
トリル）、スルホン（例えばスルホラン）および炭化水
素例えばハロゲン化炭化水素（例えばメチレンクロライ
ド）並びに２種またはそれ以上の上記溶媒の混合物を挙
げることができる。また共溶媒として水を用いることも
できる。

水溶液状態が用いられる場合、該反応は有利には適当
な酸、塩基または緩衝剤で緩衝溶液にされうる。

適当な酸としては鉱酸例えば塩酸または硫酸およびカ
ルボン酸例えば酢酸を挙げることができる。適当な塩基
としてはアルカリ金属の炭酸塩および炭酸水素塩例えば
炭酸水素ナトリウム、水酸化物例えば水酸化ナトリウム
並びにアルカリ金属カルボキシレート例えば酢酸ナトリ
ウムがある。適当な緩衝剤は酢酸ナトリウム／酢酸であ
る。

Ｘが＞Ｃ＝NOR⁹を示しそしてR⁴およびR⁵がこれらが結
合している炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝NOR^9aを示す
式（Ｉ）の化合物が対応する5,23−ジケトン（すなわち
Ｘが＞Ｃ＝Ｏを示しそしてR⁴およびR⁵がこれらが結合し
ている炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝Ｏを示す式（Ｉ）
の化合物）から製造される場合、基＞Ｃ＝NOR⁹および＞
Ｃ＝NOR^9aは同一であることが分かるであろう。

さらに別の本発明方法において、Ｘが基＞Ｃ＝Ｏを示
す式（Ｉ）の化合物はＸが （ここでR²はヒドロキシル基でありそしてR³は水素原子
である）を示す式（Ｉ）の化合物を酸化することによつ
て製造することができる。該反応は第２ヒドロキシル基
をオキソ基に変換するのに役立つ酸化剤を用いて実施さ
れることができそしてそれによつて式（Ｉ）の化合物が
製造される。

適当な酸化剤としては水の存在下におけるキノン例え
ば2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
もしくは2,3,5,6−テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン；
クロム（VI）酸化剤例えばジクロム酸ピリジニウムもし
くはピリジン中の三酸化クロム；マンガン（IV）酸化剤
例えばジクロロメタン中の二酸化マンガン;N−ハロスク
シンイミド例えばＮ−クロロスクシンイミドもしくはＮ
−ブロモスクシンイミド;N,N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミドのような活性化剤またはハロゲン化アシル例
えば塩化オキサリルの存在下におけるジアルキルスルホ
キシド例えばジメチルスルホキシド；またはピリジン−
硫酸トリオキシド錯体を挙げることができる。

該反応は有利にはケトン例えばアセトン；エーテル例
えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒド
ロフラン；炭化水素例えばヘキサン；ハロゲン化炭化水
素例えばクロロホルムもしくはメチレンクロライド；ま
たはエステル例えば酢酸エチルまたは置換アミド例えば
ジメチルホルムアミドから選択されうる適当な溶媒中で
実施されうる。さらに単独でまたは水と一緒でのいずれ
かでのこのような溶媒の組合せを使用することもでき
る。

該反応は−80℃〜＋50℃の温度で実施されうる。

本発明の別法において、Ｘが＞Ｃ＝CH₂を示す式
（Ｉ）の化合物は、Ｘが＞Ｃ＝Ｏである式（Ｉ）の対応
する23−ケト化合物を適当なウイテツヒ試薬例えば式(R
^a)₃P＝CH₂（式中R^aはＣ_１〜６アルキルまたはアリール
例えば単環式アリール例えばフエニルである）のホスホ
ランと反応させることによつて製造されうる。適当な反
応溶媒としてはエーテル例えばテトラヒドロフランもし
くはジエチルエーテルまたは双極性非プロトン性溶媒例
えばジメチルスルホキシドを挙げることができる。この
反応はいずれかの適当な温度例えば０°で実施されう
る。

さらに別の方法において、Ｘが−CH₂−である式
（Ｉ）の化合物はR²がヒドロキシル基でありそしてR³が
水素原子である対応する化合物を順次（ｉ）塩化オキサ
リルおよび（ii）２−メルカプトピリジン−Ｎ−オキシ
ド、触媒量の有機塩基例えば第三アミン例えばジメチル
アミノピリジンおよびチオール（これはかさ高いチオー
ル例えばトリチルチオールが好ましい）で処理すること
によつて製造することができる。

該反応は不活性溶媒例えば芳香族炭化水素例えばトル
エン中で行うことができる。前記工程（ｉ）は有利には
室温で行いそして工程（ii）は高められた温度例えば還
流温度で行うのがよい。

さらに別の本発明方法において、−Y¹−Ｘ−Y²が−CH
＝CH−CH−または−CH₂−CH＝Ｃ−を示す式（Ｉ）の化
合物はＬが脱離しうる基例えば基OR⁸（ここでOR⁸はヒド
ロキシもしくはアシルオキシ基である）である式（II）
の化合物からHLを脱離することによつて製造することが
できる。式（Ｉ）の化合物を得るための該脱離反応は、
例えばヨーロツパ特許第215654号明細書に記載の慣用法
を用いて実施されうる。

式（Ｉ）の酸の塩は、例えば該酸を塩基で処理するか
またはイオンの交換によつて塩の１種を別の塩に変換す
ることによる慣用法で製造することができる。

Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−でありそしてＸが （式中R²は水素原子または基OR⁸を示しそしてR³は水素
原子を示すかまたはR²およびR³がこれらが結合している
炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝Ｏを示す）を示すかまた
は−Y¹−Ｘ−Y²−が−CH＝CH−CH−または−CH₂−CH＝
Ｃ−を示す式（II）の中間体化合物は英国特許第216643
6号および第2176182号の各明細書並びにヨーロツパ特許
第215654号明細書に記載の知られた化合物であるかまた
はこのような知られた化合物から前記手法を用いて製造
することができる。

Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−でありそしてＸが＞
Ｃ＝CH₂もしくは＞Ｃ＝NOR⁹を示す式（II）の中間体化
合物は、英国特許第2166436号および第2176182号の各明
細書に記載の式（II）の知られた化合物から前記方法
（式（Ｉ）の対応する化合物の製造に関する方法であり
そして英国特許第2192630号およびヨーロツパ特許第231
104号の各明細書に記載の方法）を用いて製造すること
ができる。

以下に本発明を実施例によりさらに説明する。フアク
ターＡは前記式（II）においてR¹がイソプロピルであ
り、Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが （式中R²はヒドロキシル基でありそしてR³は水素原子で
ある）を示し、R⁴がヒドロキシル基でありそしてR⁵が水
素原子である化合物である。本発明の化合物はフアクタ
ーＡに関して命名される。温度はすべて℃である。

実施例１ 12−デメチル−フアクターA 12−カルボン酸 ストレプトミセス プラテンシス亜種マルビヌス（St
reptomyces plantensis subsp.malvinus）ATCC29778（N
RRL3761）のスロープに滅菌水（5ml）を加え、1mlずつ
を下記の培地Ａ（25ml）： gL^-1 Ｄ−グルコース 2.5 マルトデキストロースMD30E 25.0 アルカソイ50 12.5 糖蜜 1.5 KH₂PO₄ 0.125 炭酸カルシウム 1.25 〔３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸21.0
蒸留水 必要に応じて を含有する250ml溶振盪フラスコに接種し、pHをH₂SO₄で
ある6.5に調整してオートクレーブに入れた。

フラスコを回転振盪器（250rpm）上で28°において２
日間インキユベートし、この２日令培養物（100ml）を
培地Ａ（5l）含有の7l発酵器に接種するのに用いた。通
気（2l/分）および攪拌（250rpm）しながら28°で培養
を続け、２日後ジメチルスルホキシド（50ml）中に溶解
したフアクターＡ（2.5g）の溶液を加えた。発酵をさら
に５日間続け次いで細胞を遠心分離により除去しそして
メタノールで抽出した。細胞の除去後に上澄み水溶液を
酢酸エチルで抽出し、合一した酢酸エチル抽出物をメタ
ノール抽出物に加えそして蒸発して油状物を得た。この
油状物を水中に溶解し、その溶液（160ml）をエーテル
で洗浄し次に酢酸エチルで抽出した。合一した酢酸エチ
ル抽出物を蒸発し、残留物をアセトニトリル（15ml）中
に溶解し、遠心分離により清澄しついでアセトニトリル
/0.1M燐酸二水素アンモニウム（1:1）の等容量で希釈し
た1mlずつでスフエリソルブ（Spherisorb）S50DS-2のカ
ラム（250mm×20mm）に適用して240nmで検出した。アセ
トニトリル/0.1M燐酸二水素アンモニウム（1:1）を25ml
/分の一定流速で溶離剤として使用しそして14〜17分に
溶離するピークを連続的に集めた。このようなフラクシ
ヨン全てを合一し、等容量の水で希釈し次いでポンプで
カラム上に戻した。このカラムをアセトニトリルで溶出
し、アセトニトリルを真空中で除去しそして残留固形物
をアセトン中に溶解し、シクロヘキサンで希釈し次に凍
結乾燥して標記化合物（148mg）を無色の固形物として
得た。

¹H N.m.r.(CDCl₃,200MHz)：δ0.79（d7,3H）、0.94
（d7,3H）、1.04（d7,3H）、1.52（s,3H）、1.59（s,3
H）、1.84（s,3H）、3.23（m,2H）、3.73（d11,1H）、
3.92（d6,1H）、4.27（d6,1H）、5.08（t8,1H）および
5.18（d9,1H）;i.r.（CHBr₃溶液）1702、1730および348
0cm^-1；質量スペクトル（E.I）、M⁺イオン:m/z642およ
びフラグメント:m/z624、606、560、514、512、496、47
8、455、437、384、344、297、278、265、247、237、21
9、181および95;¹³C n.m.r.（25.05MHz）：δ10.8
（ｇ）、13.7（ｇ）、14.8（ｇ）、19.6（ｇ）、22.6
（ｇ）、26.6（ｄ）、34.6（ｔ）、35.7（ｄ）、40.5
（ｔ）、42.5（ｔ）、45.3（ｄ）、46.6（ｄ）、67.3
（ｄ）、67.6（ｄ）、68.0（ｔ）、69.1（ｄ）、76.5
（ｄ）、79.1（ｄ）、80.0（ｓ）、99.5（ｓ）、117.6
（ｄ）、119.3（ｄ）、122.4（ｄ）、127.3（ｄ）、13
0.2（ｓ）、132.5（ｄ）、134.2（ｓ）、137.2（ｓ）、
137.4（ｓ）、141.7（ｓ）、173.0（ｓ）および177.1
（ｓ）。

実施例２ 12−デメチル−23−ケト フアクターA 12−カルボン酸 前記実施例１に記載の方法に従つて生長させた培養物
にメタノール（50ml）中の23−ケトフアクターＡ（721m
g、英国特許第2176182号明細書中の実施例21参照）を加
えた。この発酵を同一の条件下でさらに２日間続け次い
で細胞を遠心分離によつて除去した。上澄み液を濃塩酸
でpH2.0に調整し次に酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル抽出物を蒸発して油状物を得、これを炭酸水素ナトリ
ウム（2g）含有の水（100ml）中に溶解した。この溶液
をエーテルで洗浄し、pH2.0に調整しそしてエーテルで
抽出した。合一したエーテル抽出物を蒸発して油状固形
物を得、これをメタノール（4ml）中に溶解し、アセト
ニトリル/0.1M燐酸二水素アンモニウム（1:1,0.7ml）中
に希釈し次いで過した。

得られた溶液を1.75mlずつにしてスフエリソルブS5 O
DS-2のカラム（250mm×20mm）に適用して255nmにおける
フラクシヨンを検出した。アセトニトリル/0.1M燐酸二
水素アンモニウム（1:1）を25ml/分の一定流速において
溶離剤として使用し次に個々の注入から12.2〜14.9分で
溶離する検出されたピークを合一し、等容量の水で希釈
しそしてポンプでカラム上に戻した。このカラムをアセ
トニトリル／水（1:3）で洗浄しそしてアセトニトリル
で溶離した。アセトニトリルを蒸発し、続いて残留物を
アセトン／シクロヘキサンから凍結乾燥して標記化合物
（258mg）を無色の固形物として得た。

¹H N.m.r.（CDCl₃,200MHz）：δ0.86（d7,3H）、0.96
（d7,3H）、1.05（d7,3H）、1.52（s,3H）、1.70（s,3
H）、1.87（s,3H）、3.25（m,2H）、3.70（d11,1H）、
3.94（d6,1H）、4.28（d6,1H）、5.06（t8,1H）および
5.20（d10,1H）;i.r.（マジヨール）1720、3450cm^-1；
質量スペクトル（E.I.）、M⁺イオン:m/z640およびフラ
グメントイオン:m/z622、604、579、517、499、400、35
6、263および95。

実施例３ 12−デメチル−23〔Ｅ〕−メトキシイミノ フアクター
A 12−カルボン酸 実施例２の生成物、メトキシアミン塩酸塩（12.5g）
並びにメタノール（0.5ml）中の酢酸ナトリウム（20.7m
g）を16時間攪拌し次いでジクロロメタンで希釈しそし
て水（25ml）および塩水で洗浄した。乾燥した有機相を
蒸発して泡状物を得、それをクロロホルム：メタノー
ル：酢酸（180:8:1）中に溶解し次にMerck Kieselegel
60、230〜400メツシユシリカ（25g）のカラムに適用し
た。このカラムを加圧下に同一溶媒系で溶出して標記化
合物（62mg）を得た。

▲λ^EtOH _max▼248.2nm（ε_max26,000）、ν_max(CHBr₃)3
470(OH)、1740(CO₂H)および1708cm^-1（ラクトン）、δ(C
DCl₃):0.92（d,6Hz,3H）、0.97（d,6Hz,3H）、1.07（d,
6Hz,3H）、1.87（s,3H）、3.2〜3.4（m,3H）、3.83（s,
3H）、3.96（d,6Hz,3H）および4.29（d,6Hz,3H）。

実施例４ 12a−ヒドロキシ−23−ケト フアクターＡ 250ml溶振盪フラスコ中の25mlの培地Ａにストレプト
ミセス プラテンシス亜種マルビヌスATCC29778（NRRL3
761）のスロープから直接接種し、次に回転振盪器（250
rpm,2″スロー）上において28°で２日間インキユベー
トした。この２日令培養物の5ml部分量を50ml容振盪フ
ラスコに移し、メタノール中の23−ケトフアクターＡ
（50mg/ml）の50μｌを加えて500mg/lの投入量を得た。
同一条件下でさらに３日間発酵を続けた。次に等容量の
メタノールを加え、振盪フラスコおよび内容物を１時間
振盪し次いで遠心分離にかけた。

上澄み液を蒸発乾固し、残留物を酢酸でpH4.5に調整
したアセトニトリル/0.05M酢酸アンモニウムで抽出し
た。抽出物を清澄し、上澄み液を200μｌずつでスフエ
リソルブ（Spherisorb）S5 ODS-2のカラム（100mm×4.6
mm）上において分別し、238nmで検出した。傾斜溶離
系、pH4.5におけるアセトニトリル/0.05M酢酸アンモニ
ウム（40:60→60:40）を3ml/分の一定流速で使用しそし
て各注入後4.3分後に溶出するピークを順次集めた。こ
のようなフラクシヨン全てを合一し、蒸発して標記化合
物を固形物として得た。質量スペクトル（E.I.）、M⁺イ
オン:m/z626;フラグメントイオン:m/z608、565、498、4
55、437、386および167。

実施例５ 12a−ヒドロキシ フアクターＡ 前記実施例１に記載の方法に従つて生長させたストレ
プトミセス マシユエンシス（Streptomyces mashuensi
s）ATCC23934（ISP5221）の培養物にメタノール（50m
l）中のフアクターＡ（2.5g）を加えた。同一の条件下
でさらに５日間発酵を続けそして細胞を遠心分離によつ
て除去した。細胞をメタノールと合一し、30分後に遠心
分離にかけてメタノール抽出物900mlを得た。培養液か
らの上澄み液を酢酸エチルで抽出し、合一した酢酸エチ
ル抽出物を蒸発しそして残留物を細胞からのメタノール
抽出物中に溶解した。この混合物を蒸発し、残留物をメ
タノール（200ml）中に溶解しついでメタノールで溶離
するセフアデツクスLH20のカラム（125cm×5cm）上に充
填した。30mlフラクシヨンのそれぞれを集め、フラクシ
ヨン47〜57を合一しそして蒸発した。残留物をアセトニ
トリル／水（1:1、10ml）中に溶解し、20ml/分の速度で
アセトニトリル／水（1:1）を用いて溶離させるスフエ
リソルブS5 ODS-2のカラム（250mm×20mm）上での調製
用高速液体クロマトグラフイーにより精製しそして250n
mで検出した。連続的に1.5mlずつをこのカラム上に充填
し、14.8〜15.6分に溶離するピークを合一し、等容量の
水で希釈し、ポンプでカラム上に戻しついでアセトニト
リルで溶離した。アセトニトリルを蒸発し、次にアセト
ン／シクロヘキサンから凍結乾燥して標記化合物（25.1
mg）を無色の固形物として得た。

I.r.(CHBr₃)996、1710および3500cm^-1；¹³C n.m.r.
（62.5MHz）：δ10.8（ｇ）、13.7（ｇ）、15.4
（ｇ）、19.7（ｇ）、22.7（ｇ）、26.7（ｄ）、34.7
（ｔ）、35.9（ｄ）、36.0（ｔ）、40.6（ｔ）、41.0
（ｔ）、42.1（ｔ）、44.3（ｄ）、45.5（ｄ）、66.2
（ｔ）、67.5（ｄ）、67.7（ｄ）、68.3（ｔ）、69.1
（ｄ）、76.6（ｄ）、79.2（ｄ）、80.1（ｓ）、99.6
（ｓ）、117.8（ｄ）、119.7（ｄ）、120.9（ｄ）、12
7.2（ｄ）、130.5（ｓ）、135.9（ｓ）、137.1（ｄ）、
137.3（ｄ）、137.8（ｓ）、140.9（ｓ）および173.2
（ｓ）；¹H n.m.r.は実施例６の対応する生成物のスペ
クトルに相当する。

実施例６ 12a−ヒドロキシ フアクターＡおよび4a,12a−ジヒド
ロキシ フアクターＡ 前記実施例１の方法に従つて生長させたストレプトミ
セス リモサス（Streptomyces rimosus）ATCC14827（N
RRL2455）の培養物にメタノール（50ml）中のフアクタ
ーＡ（2.5g）を加えた。同一の条件下でさらに５日間発
酵を続けそして細胞を遠心分離によつて除去した。上澄
み液を除去し、細胞を水洗いしついで再び遠心分離にか
けた。水の洗液を除去し、細胞をメタノールで抽出しそ
して再び遠心分離にかけてメタノール抽出物1300mlを得
た。メタノール抽出物を蒸発して油状物を得、それをア
セトニトリル（250ml）およびメタノール（200ml）で抽
出した。抽出物を合一しそして蒸発して油状物を得、そ
れをメタノール（200ml）中に溶解し次にメタノールで
溶離するセフアデツクスLH20のカラム（130cm×5cm）上
において分別した（50ml）。フラクシヨン26〜36を合一
し、蒸発しそして残留物をアセトニトリル／水（55:45,
15ml）中に溶解し、各1.8ml部分をスフエリソルブ（Sph
erisorb）S5 ODS-2のカラム（250mm×20mm）上での調製
用高速液体クロマトグラフイーにかけた。展開溶媒はア
セトニトリル／水（55:45,0〜12.5分）、アセトニトリ
ル／水（70:30,12.5〜21.0分）およびアセトニトリル
（21.0〜30分）であり、これらは20ml/分の速度で適用
された。次にこのカラムをアセトニトリル／水（55:4
5）で平衡にした。14.8〜15.5分で溶離するフラクシヨ
ンを集め、合一し、等容量の水で希釈しそしてポンプで
カラム上に戻した。このカラムをアセトニトリルで溶出
し次にアセトニトリルを除去した。残留物をアセトン／
シクロヘキサン中に溶解しついで凍結乾燥して、12a−
ヒドロキシフアクターＡ（32.2mg）を無色の固形物とし
て得た。

¹H n.m.r.（250MHz,CDCl₃）：δ0.80（d6,3H）、0.96
（d6,3H）、1.06（d6,3H）、1.88（s,3H）、3.27（m,1
H）、3.40（t9,1H）、3.74（d11,1H）、3.96（d6,1
H）、4.30（t6,1H）、5.02（m,1H）および5.21（d9,1
H）；質量スペクトル（E.I.）、M⁺イオン:m/z628および
フラグメントイオン:m/z610、592、482、464、441、42
3、370、330、297、265、247、237、219、167および9
5。

同様にして、6.2〜6.8分で溶離するフラクシヨンから
は4a,12a−ジヒドロキシフアクターＡ（26.4mg）が無色
の固形物として得られた。

¹H n.m.r.（250MHz,CDCl₃）：δ0.80（d6,3H）、0.96
（d6,3H）、1.06（d6,3H）、1.56（s,3H）、1.62（s,3
H）、3.31（m,1H）、3.40（dd11,9,1H）、3.75（d10,1
H）、3.97（d6,1H）、4.24（d14,1H）、4.33（d14,1
H）、4.58（d6,1H）および5.72（s,1H）。

質量スペクトル（E.I.）、M⁺イオン:m/z644およびフ
ラグメントイオン:m/z626、608、482、464、457、439、
297、265、247、237、219および167。

実施例７ 12−ヒドロキシ フアクターＡ 使用した培地が下記 gL^-1 コーンステイープリカー 20.0 メリトース 10.0 大豆油 1.0 蒸留水 必要により のとおりである以外は実施例１の方法に従つて生長させ
たアブシジア シリンドロスポラ（Absidia cylindrosp
ora）NRRL2796の培養物にメタノール（50ml）中のフア
クターＡ（2.5g）を加え、pHを水酸化カリウムで4.8〜
5.0に調整し次いでオートクレーブに入れた。

同一の条件下でさらに５日間発酵を続けそして細胞を
遠心分離により除去した。次にこれらの細胞をメタノー
ル（400ml）で抽出した。

培養液からの上澄み液を蒸発して約900mlにし、酢酸
エチルで抽出した。合一した酢酸エチル抽出物を蒸発
し、残留物をメタノール（約100ml）中に溶解した。得
られた懸濁液を過し、液を蒸発乾固した。

メタノールの細胞抽出物を蒸発して油状物を得、これ
を水中に溶解しついで酢酸エチルで抽出した。合一した
酢酸エチル抽出物を上澄み残留物に加えそしてその混合
物を乾燥した。

残留物をクロロホルム／酢酸エチル（3:1、約30ml）
中に溶解し、次に砂の層を含有するシリカ（100ml、70
〜230メツシユ）のカラム上に充填した。各20mlのフラ
クシヨンを集め、フラクシヨン11〜32を合一し次に蒸発
乾固した。残留物を30ml/分の速度でアセトニトリル／
水（1:1）を用いて溶離するスフエリソルブ（Spherisor
b）S5 ODS-2のカラム上での調製用高速液体クロマトグ
ラフイーによつて精製しそして238nmで検出した。29.6
〜31.6分で溶離するピークを合一し、等容量の水で希釈
し、ポンプでカラム上に戻し、ついでアセトニトリルで
溶離した。溶離物を蒸発し、残留物をアセトン／シクロ
ヘキサン中に溶解しそして凍結乾燥して標記化合物（4
2.4mg）を得た。¹H n.m.r.（250MHz,CDCl₃）：δ0.79
（d7,3H）、0.96（d7,3H）、1.06（d6,3H）、1.30（s,3
H）、1.60（s,3H）、1.69（s,3H）、1.89（s,3H）、3.2
9（m,1H）、3.75（d10,1H）、3.98（d6,1H）、4.30（t
6,1H）、5.41（s,1H）、5.66（d15,1H）。

質量スペクトル（E.I.）、M⁺イオン:m/z628およびフ
ラグメントイオン:m/z610、592、574、484、441、423、
370、334、316、265、247、237、219および167。

実施例８ 12−デメチル−フアクターA 12−カルボン酸メチルエス
テル （ｉ）エーテル（2ml）中に溶解した実施例１の生成物
（100mg）、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（35mg）およびメタノール（11μｌ）の溶液を触媒量の
４−ピロリジノピリジン（2mg）の存在下に２^１／_２時
間攪拌した。得られた混合物を過し次に液を蒸発し
て泡状物を得た。この泡状物をMerck Kieselgel 60（25
g）上でのクロマトグラフイーにより精製して標記化合
物（31mg）を白色の泡状物として得た。

▲λ^EtOH _max▼245.6nm（ε_max25,200）、ν_max(CHBr₃)3
500（OH）および1720cm^-1(CO₂R)、δ(CDCl₃):0.80（d,6
Hz,3H）、0.96（d,6Hz,3H）、1.06（d,6Hz,3H）、1.89
（s,3H）、3.25（m,2H）、3.68（s,3H）、3.96（d,6Hz,
1H）および4.29（d,6Hz,1H）。

（ii）エーテル（15ml）中に溶解した実施例１の生成物
（155mg）の攪拌溶液を０〜５°において過剰のエーテ
ル性ジアゾメタンで処理した。30分後過剰のジアゾメタ
ンを酢酸で破壊し、得られた無色の溶液を蒸発して泡状
物を得た。この泡状物をMerck Keiselgel 230〜400メツ
シユシリカ（26g）上でのクロマトグラフイーにより精
製して標記化合物（125mg）を得た。このnmrスペクトル
は前記（ｉ）のものと同様であつた。

実施例９ 12−デメチル−フアクターA 5−アセテート12−カルボ
ン酸メチルエステル 乾燥ピリジン（1ml）中に溶解した実施例８の生成物
（60mg）および無水酢酸（10.3μｌ）の溶液を72時間攪
拌した。次に触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（3m
g）を加えた。20分後この溶液を酢酸エチル（60ml）で
希釈し次に2N塩酸、水および塩水で順次洗浄した。有機
相を乾燥し次に蒸発して泡状物を得、そしてこれをヘキ
サン：酢酸エチル（2:1）中の溶液としてMerck Kieselg
el230〜400メツシユシリカ（36g）のカラムに適用し
た。このカラムを加圧下に同一溶媒系で溶離して標記化
合物（35mg）を白色の泡状物として得た。

(c0.4,CHCl₃)、▲λ^EtOH _max▼239.4nm（ε_max22,00
0）、ν_max(CHBr₃)3480（OH）、1730(CO₂R+OCOCH₃)およ
び1235cm^-1、δ(CDCl₃):0.80（d,6Hz,3H）、0.96（d,6H
z,3H）、1.06（d,6Hz,3H）、1.74（s,3H）、2.16（s,3
H）、3.24（m,1H）、3.66（s,3H）、4.06（d,6Hz,1H）
および5.53（m,2H）。

実施例10 12−デメチル−フアクターA 12−カルボン酸イソプロピ
ルエステル 実施例１の生成物（150mg）、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（53mg）、乾燥イソプロピルアルコー
ル（176μｌ）および触媒量の４−ピロリジノピリジン
（3.4mg）からなる混合物を26時間攪拌した。不溶性物
質を過し、液を蒸発して泡状物を得た。この泡状物
をエーテル中に溶解し、５％酢酸水溶液、水および塩水
で洗浄した。有機相を乾燥し次に蒸発して泡状物を得そ
してこれをシリカ（36g）上でのフラツシユクロマトグ
ラフイーにより精製して標記化合物（53mg）を得た。▲
λ^EtOH _max▼245.6nm（ε_max26,200）、ν_max(CHBr₃)350
0（OH）および1714cm^-1(CO₂R)、δ(CDCl₃):0.80（d,6H
z,3H）、0.96（d,6Hz,3H）、1.07（d,6Hz,3H）、1.20
（d,6Hz,6H）、1.87（s,3H）、3.17（m,1H）、3.96（d,
6Hz,1H）、4.29（t,6Hz,1H）および4.97（m,1H）。

実施例11 12−デメチル−フアクターA 12−カルボン酸、第三ブチ
ルエステル エーテル（10ml）中に溶解した実施例１の生成物（50
0mg）の溶液を−30°に冷却し、濃硫酸（30μｌ）次い
でイソブチレン（30ml）で処理した。得られた混合物を
密閉圧力瓶中において21°で96時間攪拌した。過剰のイ
ソブチレンを蒸発させ、そのエーテル残留物をジクロロ
メタン（20ml）で希釈し次いで飽和炭酸水素ナトリウム
（20ml）、水（２×20ml）および塩水で順次洗浄した。
有機相を乾燥し次に蒸発して泡状物を得そしてこれをジ
クロロメタン：アセトン（10:1）中の溶液としてMerck
Kieselgel 230〜400メツシユシリカ（68g）のカラムに
適用した。このカラムを加圧下に同一溶媒系で溶離して
標記化合物（86mg）を白色の泡状物として得た。▲λ
^EtOH _max▼245.8nm（ε_max28,600）ν_max(CHBr₃)3500（O
H）および1712cm^-1(CO₂R)、δ(CDCl₃):0.80（d,6Hz,3
H）、0.96（d,6Hz,3H）、1.06（d,6Hz,3H）、1.41（s,9
H）、1.89（s,3H）、3.11（m,1H）、3.97（d,6Hz,1H）
および4.29（d,6Hz,1H）。

実施例12 12−デメチル−フアクターA 5,23−ビスアセテート 12
−カルボン酸メチルエステル 乾燥ピリジン（2ml）中に溶解した実施例８の生成物
（55mg）の溶液を４−ジメチルアミノピリジン（10mg）
次に無水酢酸（0.15ml）で処理した。80時間後この溶液
を酢酸エチル（60ml）で希釈し、2N塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水および塩水で順次洗浄した。有機
相を乾燥し次に蒸発して泡状物を得そしてこれをヘキサ
ン：酢酸エチル（2:1）の溶液としてMerck Kieselgel 6
0、230〜400メツシユシリカ（16g）のカラムに適用し
た。このカラムを加圧下に同一溶媒系で溶離して標記化
合物（51mg）を白色の泡状物として得た。

▲λ^EtOH _max▼245nm（ε_max25,300）、ν_max(CHBr₃)346
0（OH）、1728（CO₂Rおよびアセトキシ）および1258お
よび1238cm^-1(OCOCH₃)、δ(CDCl₃):0.70（d,6Hz,3H）、
0.95（d,6Hz,3H）、1.06（d,6Hz,3H）、1.74（s,3H）、
2.02（s,3H）、2.16（s,3H）、3.23（m,1H）、3.67（s,
3H）、4.05（d,5H,1H）および5.52（m,2H）。

実施例13および14に記載の化合物も同様にして製造さ
れた。

実施例13 12−デメチル−フアクターA 5,23−ビスアセテート
12−カルボン酸イソプロピルエステル（26mg）、δ(CDC
l₃):0.70（d,6Hz,3H）、0.95（d,6Hz,3H）、1.07（d,6H
z,3H）、1.21（d,6Hz,6H）、1.77（s,3H）、2.03（s,3
H）、2.17（s,3H）、3.18（m,1H）、4.06（d,6Hz,1
H）、4.97（m,1H）および5.53（m,2H）、実施例10（37m
g）の生成物から白色の泡状物として得られた。

実施例14 12−デメチル−フアクターA 5,23−ビスアセテート
12−カルボン酸第三ブチルエステル（86mg）、▲λ^EtOH
_max▼246.0nm（ε_max26,500）、ν_max(CHBr₃)、1720(CO
₂R)および1254および1235cm^-1（アセテート）、δ(CDCl
₃):0.71（d,7Hz,3H）、0.95（d,6Hz,3H）、1.06（d,6H
z,3H）、1.43（s,9H）、1.76（s,3H）、2.05（s,3H）、
2.17（s,3H）、3.10（m,1H）、4.07（d,6Hz,1H）、4.90
（q,3Hz,1H）および5.53（m,2H）標記化合物は実施例11
の生成物（96mg）から得られたが、ただし製造工程中の
溶液はジクロロメタン（30ml）で希釈してから後処理し
た。

実施例15 12−デメチル−フアクターA 23−アセテート 12−カル
ボン酸メチルエステル メタノール（1ml）中に溶解した実施例12の生成物（3
0mg）の溶液を０〜５°に冷却し、1N水酸化ナトリウム
（44μｌ）で処理した。３時間後この溶液をエーテル
（50ml）で希釈し、2N塩酸、水および塩水で洗浄した。
有機相を乾燥し次に蒸発して泡状物を得た。この泡状物
を溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（1:1）を用いる
シリカ（16g）上でのフラツシユクロマトグラフイーに
かけて標記化合物（18mg）を白色の泡状物として得た。

▲λ^EtOH _max▼245.6nm（ε_max32,500）、ν_max(CHB
r₃)、3550（OH）、3450（OH）および1720cm^-1(CO₂R)、
δ(CDCl₃):0.70（d,6Hz,3H）、0.96（d,6Hz,3H）、1.07
（d,6Hz,3H）、1.88（s,3H）、2.03（s,3H）、3.26（m,
2H）、3.67（m,3H）、3.96（d,6Hz,1H）、4.29（t,6Hz,
1H）、4.90（q,3Hz,1H）。

実施例の16および17の化合物も同様にして製造され
た。

実施例16 12−デメチル−フアクターA 23−アセテート 12−カ
ルボン酸イソプロピルエステル（15mg）、 ▲λ^EtOH _max▼245.6nm（ε_max27,500）、ν_max(CHBr₃)1
718(CO₂R)および1255cm^-1（アセテート）、δ(CDCl₃):
0.71（d,6Hz,3H）、0.96（d,6Hz,3H）、1.07（d,6Hz,3
H）、1.22（d,6Hz,6H）、1.88（s,3H）、2.03（s,3
H）、3.18（m,1H）、3.97（d,6Hz,1H）、4.29（t,6Hz,1
H）、4.90（q,3Hz,1H）、4.98（m,1H）。実施例13の生
成物（24mg）から得られた。

実施例17 12−デメチル−フアクアーA 23−アセテート12−カル
ボン酸第三ブチルエステル ▲λ^EtOH _max▼246nm（ε_max25,200）、ν_max(CHBr₃)171
0(CO₂R)および1250cm^-1（アセテート）、δ(CDCl₃):0.7
1（d,7Hz,3H）、0.95（d,6Hz,3H）、1.06（d,6Hz,3
H）、1.42（s,9H）、1.88（s,3H）、2.05（s,3H）、3.1
0（m,1H）、3.96（d,6Hz,1H）、4.29（t,6Hz,1H）およ
び4.91（q,3Hz,1H）。実施例14の生成物（76mg）から白
色の泡状物（46.5mg）として得られた。

実施例18 12−デメチル−23−デスオキシ−フアクターA 5−アセ
テート 12−カルボン酸メチルエステル 窒素下、トルエン（2ml）中に溶解した実施例９の生
成物（50mg）の攪拌溶液に塩化オキサリル（13μｌ）を
加えた。90分後この溶液をトルエン（3ml）中における
２−メルカプトピリジンＮ−オキシドナトリウム塩（3
3.5mg）、トリチルチオール（83mg）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（2mg）の還流混合物に２分かけて加
えた。２^１／_４時間後にこの溶液を冷却し、酢酸エチル
（30ml）で希釈し、2N塩酸、炭酸水素ナトリウム、水お
よび塩水で洗浄した。有機相を乾燥し次に蒸発して泡状
物を得、これを溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル（3:
1）を用いるシリカ（36g）上でのフラツシユクロマトグ
ラフイーにより精製して標記化合物（20mg）を白色の泡
状物として得た。

▲λ^EtOH _max▼245nm（ε_max25,700）、ν_max(CHBr₃)173
5cm^-1（アセテートおよびCO₂R）、δ(CDCl₃):0.70（d,5
Hz,3H）、0.92（d,6Hz,3H）、1.02（d,6Hz,3H）、1.75
（s,3H）、2.16（s,3H）、3.22（m,1H）、3.67（s,3
H）、4.05（d,5Hz,1H）、5.52（m,2H）。

実施例19 12−デメチル−23−デスオキシ−フアクターA 12−カル
ボン酸メチルエステル メタノール（1ml）中に溶解した実施例18の生成物（3
0mg）の冷（０〜５°）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶
液（48μｌ）を加えた。５時間後この溶液をエーテル
（40ml）で希釈し次に2N塩酸（20ml）、水および塩水で
洗浄した。有機相を乾燥し次に蒸発して泡状物を得、こ
れをシリカ（16g）上でのクロマトグラフイーにより精
製して標記化合物（19mg）を得た。

▲λ^EtOH _max▼245.4nm（ε_max22,500）、ν_max(CHBr₃)3
540（OH）、3450（OH）および1720cm^-1(CO₂R)、δ(CDCl
₃):0.69（d,5Hz,3H）、0.93（d,6Hz,3H）、1.03（d,6H
z,3H）、1.87（s,3H）、3.26（m,2H）、3.68（s,3H）、
3.96（d,6Hz,1H）および4.29（t,6Hz,1H）。

実施例20 12−デメチル−23−ケト−フアクターA 5−アセテート
12−カルボン酸メチルエステル 英国特許第2176182号明細書中の実施例70に記載の方
法を用いて、実施例９の生成物の溶液をジクロム酸ピリ
ジニウムで酸化した。残留物をヘキサン：酢酸エチル
（2:1）で溶離するMerck Kieselgel 60、230〜400メツ
シユのカラム上でのクロマトグラフイーにより精製して
標記化合物を得た。▲λ^EtOH _max▼245.6nm（ε_max25,20
0）ν_max(CHBr₃)3540（弱いOH）、1724（ケトンおよび
ラクトン）および1232cm^-1（アセテート）、δ(CDCl₃):
0.86（d,6Hz,3H）、0.97（d,6Hz,3H）、1.07（d,6Hz,3
H）、1.76（s,3H）、2.16（s,3H）、2.50（s,2H）、3.2
3（m,1H）、4.06（d,6Hz,1H）および5.53（m,2H）。

実施例21 12−デメチル−23〔Ｅ〕−メトキシイミノ−フアクター
A 12−カルボン酸メチルエステル エーテル（3ml）中に溶解した実施例３の生成物（40m
g）の溶液を約10°に冷却しそしてエーテル性ジアゾメ
タン（1.5ml）で処理した。15分後過剰のジアゾメタン
を酢酸で破壊し、得られた無色の溶液を蒸発して泡状物
を得た。この泡状物を溶離剤としてジクロロメタン：ア
セトン（20:1）を用いるシリカ（20g）上でのフラツシ
ユクロマトグラフイーにより精製した。適当なフラクシ
ヨンを合一し次に蒸発して標記化合物（39mg）を白色の
泡状物として得た。

▲λ^EtOH _max▼245.6nm（ε_max23,200）、ν_max(CHBr₃)3
540（OH）、3450（OH）および1720cm^-1（ラクトン）、
δ(CDCl₃):0.91（d,6Hz,3H）、0.96（d,6Hz,3H）、1.06
（d,6Hz,3H）、1.88（s,3H）、3.2-3.4（m,3H）、3.66
（s,3H）、3.83（s,3H）、3.96（d,6Hz,1H）および4.29
（t,6Hz,1H）。

実施例22 12−デメチル−23〔Ｅ〕−メトキシイミノ−フアクター
A 12−カルボン酸ｎ−ブチルアミド ジクロロメタン（0.3ml）中に溶解した実施例３の生
成物（84mg）の溶液にジクロロメタン（0.5ml）中の１
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン（31mg）の溶液次にジクロロメタン（0.5ml）
中のｎ−ブチルアミン（12.5μｌ）を加えた。96時間後
ジクロロメタンを加えそしてその溶液を2N塩酸（２×20
ml）、水（20ml）および塩水で洗浄した。乾燥した有機
相を蒸発して粉末を得、これを溶離剤としてジクロロメ
タン：酢酸エチル（6:1）を用いるシリカ（30g）上での
中圧クロマトグラフイーにより精製した。適当なフラク
シヨンを合一しついで蒸発して標記化合物（58mg）を白
色の粉末として得た。

▲λ^EtOH _max▼248nm（ε_max29,000）、ν_max(CHBr₃)355
0（OH）、3420（NH）、1708（ラクトン）および1658お
よび1510cm^-1(CONH)、δ(CDCl₃):0.92（d,6Hz,3H）、0.
99（d,6Hz,3H）、1.08（d,6Hz,3H）、0.92（m,3H）、1.
90（s,3H）、3.09（m,1H）、3.29（d,14Hz,1H）、3.20
（m,2H）、3.86（s,3H）、4.00（d,6Hz,1H）および4.32
（t,6Hz,1H）。

以下は、本発明による処方例である。以下に使用され
る活性成分なる語は、本発明の化合物を意味する。

活性成分をポリソルベート80およびグリセロールホル
マールに溶解する。ベンジルアルコールを添加しそして
注射用水で所定の容量にする。このように調製されたも
のを慣用の方法、例えば滅菌過またはオートクレーブ
中で加熱することによつて滅菌しそして無菌的に包装す
る。

活性成分をベンジルアルコールおよびグリセリルトリ
アセテートに溶解する。プロピレングリコールを加えそ
して所定の容量にする。このように調製されたものを慣
用の薬学的方法例えば滅菌過によつて滅菌しそして無
菌的に包装する。

活性成分をエタノールおよび界面活性剤に加えそして
プロピレングリコールで所定の容量にする。このように
調製されたものを憶用の薬学的方法例えば滅菌過によ
つて滅菌しそして無菌的に包装する。

活性成分をミグリオール840に溶解する。非イオン性
界面活性剤およびベンジルアルコールを大部分の水に溶
解する。慣用の手段を使用して均質化しながら油性溶液
を水溶液に加えることによつて乳濁液を調製する。所定
の容量にする。無菌的に製造してそして無菌的に包装す
る。

活性成分をトリクロロエタンと混合しそしてエアゾル
容器に充填する。ガス状噴射剤で頂部空間をパージしそ
してバルブを所定の位置にクリンプする。必要な重量の
液状噴射剤を加圧下でバルブを通して充填する。アクチ
ユエーターおよびダストキヤツプを取付ける。

錠剤 10％澱粉ペーストの十分量を活性成分に加えて顆粒用
の適当な湿潤塊状物を製造する。顆粒を製造しそしてト
レーまたは流動床乾燥器を使用して乾燥する。ふるいに
通し、残りの成分を加えそして錠剤に圧縮する。

もし必要ならば、水性または非水性溶剤系を使用して
ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の同様な
フイルム−形成物質で錠剤芯をフイルムコーテイングす
る。可塑剤および適当な着色剤をフイルム−被覆溶液に
含有させることができる。

活性成分をステアリン酸マグネシウムおよび微小結晶
性セルロースと混合する。混合物を圧縮してスラツグに
する。スラツグを回転造粒機を用いて通過させることに
よつて破砕して自由流動性顆粒を製造する。錠剤に圧縮
する。次に、もし必要ならば、前述したように、錠剤芯
をフイルムコーテイングすることができる。

家畜乳腺内注射液 １回量当りのmg 範囲 活性成分 150mg 0.05〜1.0g ポリソルベート60 3.0W/W％ 白みつろう 6.0W/W％ 3g ３〜15g 落花生油 91.0W/W％ 攪拌しながら落花生油、白みつろうおよびポリソルベ
ート60を160℃に加熱する。160℃に２時間保持しそして
次に攪拌しながら室温に冷却する。無菌的に活性成分を
ベヒクルに加えそして高速混合機を使用して分散させ
る。コロイドミルを通過させることによつて精砕する。
混合物を滅菌したプラスチツク注射器に無菌的に充填す
る。

家畜用の徐放性巨丸薬 W/W(%) 範囲 活性成分 0.25〜2g コロイド状二酸化珪素 2.0 微小結晶性セルロース 全体を100％にするに必要な
量 適当な部分混合技術を使用して活性成分をコロイド状
二酸化珪素および微小結晶性セルロースと混合して担体
全体中の活性成分の分散を十分に行なう徐放デバイスに
入れそして（１）活性成分の一定の放出または（２）活
性成分のパルス放出が得られる。

家畜用の経口水薬 W/W(%) 範囲 活性成分 0.35 0.01〜2W/V
％ ポリソルベート85 5.0 ベンジルアルコール 3.0 プロピレングリコール 30.0 燐酸塩緩衝液 pH6.0〜6.5 水 全体を100％にする量 活性成分をポリソルベート85、ベンジルアルコールお
よびプロピレングリコールに溶解する。もし必要なら
ば、水の一部を加えそして燐酸塩緩衝液でpHを6.0〜6.5
に調整する。水で所定の容量にする。このように調製さ
れたものを水薬容器に充填する。

ジステアリン酸アルミニウムを分別ヤシ油およびポリ
ソルベート85に加熱によつて分散する。室温に冷却しそ
してサツカリンナトリウムを油性ベヒクルに分散する。
活性成分を基剤に分散する。プラスチツク注射器に充填
する。

家畜飼料添加用顆粒 W/W(%) 範囲 活性成分 2.5 0.05〜5W/W
％ 硫酸カルシウム半水化物 全体を100.0％にする量 活性成分を硫酸カルシウムと混合する。湿式造顆粒法
を使用して顆粒を製造する。トレーまたは流動床乾燥器
を使用して乾燥する。適当な容器に充填する。

活性成分をジメチルスルホキシドおよびメチルイソブ
チルケトンに溶解する。顔料を加えそしてプロピレング
リコールで所定の容量にする。注ぎかけ容器に充填す
る。

乳化性濃厚物 活性成分 50g 陰イオン性乳化剤 40g （例えばフエニルスルホネートCALX） 非イオン性乳化剤 60g （例えばシンペロニツクNP13）^* 芳香族溶剤 １にする量 （例えばソルベソ100） すべての成分を混合し、溶解するまで攪拌する。

＊ ICIの商標 顆粒 （ａ）活性成分 50g ウツドレジン 40g 石膏顆粒（20-60メツシユ） 1kgにする量 （例えばアグソルブ100A） （ｂ）活性成分 50g シンペロニツクNP13^* 40g 石膏顆粒（20-60メツシユ） 1kgにする量 すべての成分を揮発性溶媒例えば塩化メチレンに溶解
しそしてミキサー中の攪拌されている顆粒に加える。乾
燥して溶媒を除去する。

＊ ICIの商標

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:585） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:59） (72)発明者 ゴードン・シー・ロレンス イギリス国バツキンガムシヤー州バーン ハム．サンズフアームドライブ20 (72)発明者 リチヤード・エイ・フレツトン イギリス国ミドルセツクス州ライスリツ プ．セントエドマンズアベニユー 12 (72)発明者 ステイーブン・ジヨゼフ・レイン イギリス国ミドルセツクス州ピナー．イ ーストコウト．バウンダリーロード14 (72)発明者 マイクル・ヴイー・ジエイ・ラムゼー イギリス国ミドルセツクス州サウスハロ ウ．キングズロード157 (72)発明者 オズウイ・ゼツド・ペレイラ カナダ国ケベツク州８・エイチ・エヌ １・ジー・８．シエリーラサル1079 (72)発明者 デリク・アール・サザランド イギリス国バツキンガムシヤー州チヤル フオントセントジヤイルズ．ミルトンフ イールズ41 (72)発明者 エドワード・ピー・タイレー イギリス国ミドルセツクス州ピナー．ビ レツジウエイ．サウスクロウス22

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、 R¹はメチル、エチルまたはイソプロピル基を示し、 Y¹は−CH₂−であり、Y²は−CH−でありそしてＸは ｛式中R²は水素原子または基OR⁸（式中OR⁸はヒドロキシ
   ル基または25個までの炭素原子を有する置換ヒドロキシ
   ル基である）を示しそしてR³は水素原子を示すかまたは
   R²およびR³はこれらが結合している炭素原子と一緒にな
   って＞Ｃ＝０、＞Ｃ＝CH₂または＞Ｃ＝NOR⁹（式中R⁹は
   水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基またはＣ_３〜８アルケニ
   ル基を示す）を示しそして基＞ＣNOR⁹はＥ配置にある｝
   を示すかまたは−Y¹−Ｘ−Y²−は−CH＝CH−CH−または
   −CH₂−CH＝Ｃ−を示し、 R⁴は前述の定義を有する基OR⁸を示しそして R⁵は水素原子を示すか、またはR⁴およびR⁵はこれらが結
   合している炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝０または＞Ｃ
   ＝NOR^9a（式中R^9aはR⁹について前述した定義を有する）
   を示し、 R⁶は水素原子を示しそしてＲは−CH₂OH、−CHO、−CO₂H
   またはカルボン酸エステルもしくはアミド基を示すか、
   またはR⁶はヒドロキシル基を示しそしてＲはメチル基を
   示し、そして R⁷は水素原子を示すかまたはＲが基−CH₂OHを示す場合
   にはR⁷はまたヒドロキシル基をも示す〕の化合物または
   その塩。
2. 【請求項２】Ｒが−COOR¹⁶（式中R¹⁶はＣ_１〜８アルキ
   ル基である）または−CONHR¹⁸（式中R¹⁸はＣ_１〜８アル
   キル基である）である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−でありそ
   してＸが−C(R²)(R³)−（式中R²は水素原子またはヒド
   ロキシ、エトキシまたはアセチルオキシ基でありそして
   R³は水素原子であるかまたはR²およびR³はこれらが結合
   している炭素原子と一緒になって＞Ｃ＝０、＞Ｃ＝CH₂
   または＞Ｃ＝NOCH₃を示す）を示し、R⁴はヒドロキシ、
   メトキシまたはアセチルオキシ基であるかまたはR⁴およ
   びR⁵はこれらが結合している炭素原子と一緒になって＞
   Ｃ＝NOCH₃を示す請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒが−CO₂CH₃であり、R¹がイソプロピル基
   であり、Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが
   ＞Ｃ＝NOCH₃であり、R⁴がヒドロキシ基でありそしてR⁵
   が水素原子であり；または Ｒが−CONH(CH₂)₃CH₃であり、R¹がイソプロピル基であ
   り、Y¹が−CH₂−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが＞Ｃ
   ＝NOCH₃であり、R⁴がヒドロキシル基でありそしてR⁵が
   水素原子であり；または Ｒが−CO₂Hであり、R¹がイソプロピル基であり、Y¹が−
   CH₂−であり、Y²が−CH−であり、Ｘが＞Ｃ＝NOCH₃であ
   り、R⁴がヒドロキシル基でありそしてR⁵が水素原子であ
   る請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】有害生物防除剤として有効な量の請求項１
   記載の化合物および有害生物防除上、製薬上または獣医
   薬上許容しうる担体を含有する有害生物防除剤組成物。