JP2603240B2 - Dihydropyridine-hydroxypropylcyclodextrin inclusion complex - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヒドロキシプロピルシクロデキストリンの包
接化合物に関し、さらに詳しくは、冠状動脈拡張剤、血
圧降下剤、脳循環障害改善剤等として有用なジヒドロピ
リジン化合物のヒドロキシプロピルシクロデキストリン
との包接複合体及びそれを主薬として含有する医薬製剤
に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to an inclusion compound of hydroxypropylcyclodextrin. More specifically, the present invention relates to hydroxypropylcyclodextrin, a dihydropyridine compound useful as a coronary artery dilator, an antihypertensive, an agent for improving cerebral circulation disorder, and the like. And a pharmaceutical preparation containing the same as a main agent.

ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニカルジ
ピン等のジヒドロピリジン化合物は優れた冠状動脈拡張
剤、血圧降下剤、脳循環障害改善剤として知られてい
る。しかし、これらの薬理作用をもつジヒドロピリジン
化合物は一般に水に対する溶解性が悪く、そのため従来
から、その溶解性（溶出速度及び溶解度）を改善して易
吸収性ならしめ、そのバイオアベイラビリテイーを高め
るための製剤化の方法がいろいろと検討され、提案され
ている。例えば、ニファジピン製剤の場合には、ニフェ
ジピンをポリエチレングリコールのようなポリアルキレ
ングリコールとグリセリンのような多価アルコールとの
混合溶媒に溶解して液状組成物にすること（特公昭61−
19604号公報参照）や、ニフェジピンをポリビニルピロ
リドンとの固溶体とすること（特開昭54−46837号公報
参照）などが提案されている。Dihydropyridine compounds such as nifedipine, nimodipine, nisoldipine and nicardipine are known as excellent coronary artery dilators, hypotensive agents and cerebral circulation disorder improving agents. However, these pharmacologically active dihydropyridine compounds generally have poor solubility in water. Therefore, conventionally, their solubility (elution rate and solubility) is improved to make them easily absorbable, thereby increasing their bioavailability. Various methods of formulation have been studied and proposed. For example, in the case of nifazipine preparations, nifedipine is dissolved in a mixed solvent of a polyalkylene glycol such as polyethylene glycol and a polyhydric alcohol such as glycerin to form a liquid composition (Japanese Patent Publication No. 61-1986).
Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 54-46837), and the use of nifedipine as a solid solution with polyvinylpyrrolidone have been proposed.

本発明者らもまた、かかる難溶性ヒドロピリジン化合
物の水に対する溶解性の改善を目的に鋭意研究を行った
結果、今回、難溶性ジヒドロピリジン化合物はヒドロキ
シプロピルシクロデキストリン（以下、HP−CyDと略記
することがある）との包接複合体形成により、水に対す
る溶解性が著しく改善され、経口投与製剤は勿論、従来
困難とされた注射剤に製剤化することも可能となること
を見い出し、本発明を完成した。The present inventors have also conducted intensive studies for the purpose of improving the solubility of such a poorly soluble hydropyridine compound in water, and as a result, this time, the poorly soluble dihydropyridine compound is hydroxypropylcyclodextrin (hereinafter abbreviated as HP-CyD). Formation of an inclusion complex with the compound of the present invention significantly improves the solubility in water, and makes it possible to formulate not only oral preparations but also injections which have been considered difficult in the past. Was completed.

しかして、本発明によれば、難溶性ジヒドロピリジン
化合物をヒドロキシプロピルシクロデキストリンに包接
させてなるジヒドロピリジン−ヒドロキシプロピルシク
ロデキストリン包接複合体が提供される。Thus, according to the present invention, there is provided a dihydropyridine-hydroxypropylcyclodextrin inclusion complex in which a hardly soluble dihydropyridine compound is included in hydroxypropylcyclodextrin.

従来より難溶性薬物の溶解性を改善するための手段と
して、シクロデキストリンとの包接化合物の形成が知ら
れており、その応用例についても多数の報文が発表され
ている。しかし、難溶性ジヒドロピリジン化合物に関し
てはその報告例は見当たらない。As a means for improving the solubility of a poorly soluble drug, formation of an inclusion compound with cyclodextrin has been known, and many reports have been published on its application. However, there is no report on a sparingly soluble dihydropyridine compound.

本発明者らは、難溶性ジヒドロピリジン化合物、例え
ばニモジピンの溶解性の改善を目的に、天然シクロデキ
ストリンとの包接化合物を形成させ、その溶解性を測定
したところ、或る程度の改善効果は得られるものの、期
待する程の良好な結果は得られなかった。そこで、さら
に検討を重ね、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン
に包接させたところ、安定な包接複合体が生成し、その
包接複合体はシクロデキストリンとの包接化合物に比べ
て格段に溶解性が向上し、バイオアベイラビリテイが優
れているのみならず溶血性が低く安全で安定なジヒドロ
ピリジン化合物含有製剤の調製のために広く使用するこ
とができることが判明した。The present inventors formed an inclusion compound with natural cyclodextrin for the purpose of improving the solubility of a poorly soluble dihydropyridine compound, for example, nimodipine, and measured the solubility thereof. However, the results were not as good as expected. Therefore, further studies were carried out, and inclusion by hydroxypropylcyclodextrin resulted in the formation of a stable inclusion complex.The inclusion complex was significantly more soluble than the inclusion compound with cyclodextrin. However, it has been found that not only the bioavailability is excellent, but also the hemolysis is low and the drug can be widely used for preparing a safe and stable preparation containing a dihydropyridine compound.

本発明において難溶性ジヒドロピリジン化合物の包接
化に使用されるヒドロキシプロピルシクロデキストリン
は、シクロデキストリンの水酸基をヒドロキシプロピル
基でエーテル化したシクロデキストリンの誘導体であ
り、水酸基の置換の程度により種々の誘導体が存在す
る。シクロデキストリンにはα−、β−及びγ−の３つ
の型のものが知られているがβ−型が入手容易であり一
般に好適に使用される。β−シクロデキストリンは21個
の水酸基を有しており、理論的にはこれら水酸基のすべ
てがヒドロキシプロピル基で置換されたものも存在しう
るが、一般には平均置換度（以下、D.Sと略記すること
がある）が２〜12、好ましくは４〜８の範囲内のものが
有利に使用される。Hydroxypropylcyclodextrin used for inclusion of the hardly soluble dihydropyridine compound in the present invention is a derivative of cyclodextrin obtained by etherifying a hydroxyl group of cyclodextrin with a hydroxypropyl group, and various derivatives may be used depending on the degree of substitution of the hydroxyl group. Exists. Three types of cyclodextrins, α-, β- and γ-, are known, but the β-type is easily available and is generally preferably used. β-cyclodextrin has 21 hydroxyl groups, and theoretically there may be one in which all of these hydroxyl groups are substituted with a hydroxypropyl group, but generally, the average degree of substitution (hereinafter abbreviated as DS) Which are in the range from 2 to 12, preferably from 4 to 8, are advantageously used.

一方、本発明に従い、上記ヒドロキシプロピルシクロ
デキストリンによって包接複合化される難容性ジヒドロ
ピリジン化合物は、ジヒドロピリジン骨格を有し、水に
難溶性で、冠状動脈拡張作用、血圧降下作用、脳循環障
害改善作用等の薬理作用を示す化合物であり、典型的に
は、下記式 式中、 Ｒはハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、ジフルオロメトキシ基、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝等から選ば
れる１個または２個の基で置換されていてもよいアリー
ル基、特にフェニル基を表し； R₁及びR₂は同一もしくは相異なり、それぞれ、随時低
級アルコキシ基、フェニル基、スチリル基、フリル基、
ピペリジノ基、４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル基、５−フェニル−３−ピラゾリルオキシ基、Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノ基、ニトラート基、ハロゲン
原子（特にフッ素または塩素原子）等で置換されていて
もよいアルキル基を表すか、或は１−ベンジル−３−ピ
ペリジル基または１−ベンジル−３−ピロリジニル基を
表し； R₃及びR₄は同一もしくは相異なり、それぞれ、随時ヒ
ドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表
すか、或はシアノ基を表す、 で示される1,4−ジヒドロピリジン−2,6−ジカルボン酸
誘導体が包含され、より具体的には、例えば、ニフェジ
ピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニモジピン、ニ
カルジピン、フェロジピン、ダロジピン、イスロジピ
ン、リオジピン、ニルベジピン等が挙げられる。On the other hand, according to the present invention, the intolerable dihydropyridine compound complexed by the hydroxypropylcyclodextrin has a dihydropyridine skeleton, is poorly soluble in water, improves coronary artery dilatation, lowers blood pressure, and improves cerebral circulation disorder. Is a compound that exhibits pharmacological actions such as action, and is typically represented by the following formula In the formula, R represents an aryl group optionally substituted with one or two groups selected from a halogen atom, a nitro group, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, ＝ N—O—N ＝, and particularly, phenyl R ₁ and R ₂ are the same or different and are each optionally a lower alkoxy group, a phenyl group, a styryl group, a furyl group,
Substituted with a piperidino group, a 4-diphenylmethyl-1-piperazinyl group, a 5-phenyl-3-pyrazolyloxy group, an N-methyl-N-benzylamino group, a nitrate group, a halogen atom (particularly, a fluorine or chlorine atom), Represents an alkyl group or a 1-benzyl-3-piperidyl group or a 1-benzyl-3-pyrrolidinyl group; R ₃ and R ₄ are the same or different and each is optionally substituted with a hydroxy group; Represents a lower alkyl group or represents a cyano group, 1,4-dihydropyridine-2,6-dicarboxylic acid derivative represented by, more specifically, for example, nifedipine, nitrendipine, nisoldipine , Nimodipine, nicardipine, felodipine, dalodipine, isodipine, liodipine, nilvedipine and the like. That.

これら難溶性ジヒドロピリジン化合物のHP−CyDによ
る包接化は、通常、混練法によって行うことができる。
例えば、HP−CyDに予め確認しておいた包接当量の難溶
性ジヒドロピリジン化合物と水またはアルコールを加え
てペースト状となし、乳鉢、擂漬機等を用いて10〜40
℃、好ましくは20〜30℃において約１〜約５時間、好ま
しくは約２〜約３時間攪拌混練した後、乾燥することに
より、粉末状の包接複合体を得ることができる。生成す
る包接複合体は一般に高純度であり、さらに精製する必
要はないが、所望により、例えば、混練物に少量のエタ
ノール、アセトン、エーテル等を加えて迅速に過し、
包接化にあずからなかったジヒドロピリジン化合物を除
去することによって精製してもよい。Inclusion of these hardly soluble dihydropyridine compounds with HP-CyD can be usually performed by a kneading method.
For example, a paste is formed by adding an insoluble equivalent of a hardly soluble dihydropyridine compound previously confirmed to HP-CyD and water or alcohol, and a mortar, a mortar or the like is used for 10 to 40.
C., preferably 20 to 30.degree. C. for about 1 to about 5 hours, preferably about 2 to about 3 hours with stirring and kneading, followed by drying to obtain a powdery inclusion complex. The resulting inclusion complex is generally of high purity and need not be further purified, but if desired, for example, quickly add a small amount of ethanol, acetone, ether, etc. to the kneaded mixture,
Purification may be accomplished by removing dihydropyridine compounds that did not participate in the inclusion.

包接複合体の形成は、溶液中では溶解度法、UVスペク
トル法、CDスペクトル法、NMRスペクトル法等により確
認できる。例えば添付の第１図及び第２図は種々の置換
度のHP−β−CyD水溶液にニモジピン、ニソルジピンを
溶かした時の円偏光二色性（CD）スペクトルを示したも
のであるが、いずれも誘起CDが出現することにより包接
複合体の形成が示唆される。また、固体の形態ではIRス
ペクトル法、示差熱分析法、粉末Ｘ線回折法等により包
接複合体の確認が可能である。Formation of the inclusion complex can be confirmed in a solution by a solubility method, a UV spectrum method, a CD spectrum method, an NMR spectrum method, or the like. For example, FIGS. 1 and 2 show circular dichroism (CD) spectra obtained by dissolving nimodipine and nisoldipine in aqueous solutions of HP-β-CyD having various degrees of substitution. The appearance of induced CD suggests the formation of an inclusion complex. In the form of a solid, the inclusion complex can be confirmed by IR spectroscopy, differential thermal analysis, powder X-ray diffraction, or the like.

難溶性ジヒドロピリジン化合物のHP−CyDによる包接
複合体形成の割合は、ジヒドロピリジン化合物の種類や
HP−CyDにおけるCyDの型及びヒドロキシプロピル基によ
る置換度等によって異なるが、例えばニモジピンとHP−
β−CyDとの包接複合体におけるニモジピンとHP−β−C
yDのモル比はほぼ1:3であり、また、ニソルジピンとHP
−β−CyDとの包接複合体におけるニソルジピンとHP−
β−CyDのモル比は大体1:2である。The rate of inclusion complex formation of the hardly soluble dihydropyridine compound by HP-CyD depends on the type of dihydropyridine compound and
Although it depends on the type of CyD in HP-CyD and the degree of substitution with a hydroxypropyl group, for example, nimodipine and HP-
Nimodipine and HP-β-C in inclusion complex with β-CyD
The molar ratio of yD is approximately 1: 3, and nisoldipine and HP
Nisoldipine and HP- in the inclusion complex with -β-CyD
The molar ratio of β-CyD is approximately 1: 2.

本発明により提供されるジヒドロピリジン・ヒドロキ
シプロピルシクロデキストリン包接複合体は優れた溶解
性を示し、その溶解性は過剰量（約50倍モル量まで）の
HP−β−CyD共存下でより一層向上する。従って本発明
の包接複合体は、ジヒドロピリジン化合物のバイオアベ
イラビリテイを大いに向上させることが期待され、一般
的な製剤化法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等
の経口投与剤をはじめ直腸投与剤、注射剤等の各種の形
態で使用することが可能である。また、これらの製剤は
通常用いられる賦形剤、結合剤、溶解補助剤、滑沢剤、
分散剤、等張剤等を配合することにより、適宜の剤形と
した水溶性・易吸収性の薬剤として投与され得る。The dihydropyridine-hydroxypropylcyclodextrin inclusion complex provided by the present invention shows excellent solubility, and the solubility is excessive (up to about 50-fold molar amount).
It is further improved in the presence of HP-β-CyD. Therefore, the inclusion complex of the present invention is expected to greatly improve the bioavailability of the dihydropyridine compound, and can be used in general formulation methods such as tablets, capsules, powders, granules, etc. for oral administration, It can be used in various forms such as an administration agent and an injection. In addition, these preparations are commonly used excipients, binders, dissolution aids, lubricants,
By blending a dispersant, an isotonic agent and the like, it can be administered as a water-soluble and easily absorbable drug in an appropriate dosage form.

添付の第３図及び第４図はニモジピンおよびニソルジ
ピンと種々の置換度のHP−β−CyDとの溶解度相図であ
り、第３図によれば、水中のHP−β−CyDの濃度の上昇
に伴い、ニモジピンの溶解度も直線的に上昇し、Higuch
iらの分類によるA_L形相図が得られることがわかる。こ
の結果は、HP−β−CyD水溶液中でニモジピンおよびニ
ソルジピンがHP−β−CyDの空洞内に包接され、可溶化
されたことを示すものである。同溶解度相図の直線部分
から求めた見かけの安定度相数（Ｋ′）は図中に示すと
おりであり、HP−β−CyDの置換度が高い方がニモジピ
ンおよびニソルジピンに対する可溶化効果は大きいこと
が明らかである。HP−β−CyD2.5×10^-2M存在下でのニ
モジピンの水に対する溶解度（25℃）およびHP−β−Cy
D5.0×10^-2M存在下でのニソルジピンの水に対する溶解
度（25℃）をそれぞれ下記第１表および第２表に示すと
おりであり、ニモジピンの溶解度は単独の場合に比べて
約20〜30倍、そしてニソルジピンの溶解度は単独の場合
に比べて約10〜20倍いずれも大きくなっている。FIGS. 3 and 4 attached are solubility phase diagrams of nimodipine and nisoldipine with various degrees of substitution of HP-β-CyD. According to FIG. 3, an increase in the concentration of HP-β-CyD in water is shown. The solubility of nimodipine also increases linearly with Higuch
It can be seen that A _L Form view by i et classification is obtained. This result indicates that nimodipine and nisoldipine were included in the cavity of HP-β-CyD and solubilized in the aqueous solution of HP-β-CyD. The apparent stability phase number (K ') obtained from the linear portion of the solubility phase diagram is as shown in the figure, and the higher the degree of substitution of HP-β-CyD, the greater the solubilizing effect on nimodipine and nisoldipine. It is clear that. HP-β-CyD Solubility of nimodipine in water in the presence of 2.5 × 10 ^-2 M (25 ° C.) and HP-β-Cy
The solubility (25 ° C.) of nisoldipine in water in the presence of D5.0 × 10 ⁻² M is as shown in Tables 1 and 2 below, and the solubility of nimodipine is about 20 to less than that of the case alone. The solubility of Nisoldipine is about 30 times, and about 10 to 20 times greater than that of Nisoldipine alone.

以下に実施例により本発明をさらに具体的に説明す
る。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.

実施例1. ニモジピン1g（2.4ミリモル）と置換度（D.S）が8.0
のHP−β−CyD11.5g（7.2ミリモル）を乳鉢に入れ、メ
タノール3mlを加えて約１時間攪拌混練した後、減圧下
室温で乾燥して固体粉末を得た。Example 1 Nimodipine 1 g (2.4 mmol) and substitution degree (DS) were 8.0
11.5 g (7.2 mmol) of HP-β-CyD was placed in a mortar, 3 ml of methanol was added, and the mixture was stirred and kneaded for about 1 hour, and then dried at room temperature under reduced pressure to obtain a solid powder.

上記D.S.8.0のHP−β−CyDの代わりに、D.S.が2.5,4.
3、5.6又は6.8のHP−β−CyDの等モル量を用いる以外、
上記と全く同様の操作を繰り返すことにより、固体粉末
を得た。Instead of HP-β-CyD of DS8.0, DS is 2.5, 4.
Other than using equimolar amounts of HP-β-CyD of 3, 5.6 or 6.8
By repeating the same operation as above, a solid powder was obtained.

得られた固体粉末の示差熱分析（DTA）サーモグラム
（D.S.4.3のHP−β−CyDを使用した場合）を第５図に、
また溶解挙動図（粉末法による）を第６図に示す。第５
図より、ニモジピンの融解による吸熱ピーク（120℃付
近）が消失することから、上記で得た固体粉末はニモジ
ピン−HP−β−CyD包接複合体（モル比1:3）を形成して
いると推定される。さらに第６図から明らかなように、
ニモジピンはHP−β−CyDとの包接複合化により、溶解
速度が著しく上昇する。これはHP−β−CyDとの包接複
合体形成による可溶化効果を反映しているものと考えら
れる。FIG. 5 shows a differential thermal analysis (DTA) thermogram (when using HP-β-CyD of DS4.3) of the obtained solid powder.
FIG. 6 shows a dissolution behavior diagram (by the powder method). Fifth
From the figure, since the endothermic peak (around 120 ° C.) due to the melting of nimodipine disappears, the solid powder obtained above forms a nimodipine-HP-β-CyD inclusion complex (molar ratio 1: 3). It is estimated to be. Further, as is clear from FIG.
The dissolution rate of nimodipine is significantly increased by inclusion complexation with HP-β-CyD. This is considered to reflect the solubilizing effect of inclusion complex formation with HP-β-CyD.

実施例２ 実施例１においてニモジピンの代わりにニソルジピン
1g（2.6ミリモル）および包接当量（5.2ミリモル）のHP
−β−CyDを用いる以外、実施例１と全く同様の操作を
繰り返すことにより固体粉末を得た。Example 2 In Example 1, nisoldipine was used instead of nimodipine.
1 g (2.6 mmol) and clathrate equivalent (5.2 mmol) HP
A solid powder was obtained by repeating the same operation as in Example 1 except for using -β-CyD.

この固体粉末のDTAサーモグラムおよび溶解挙動図を
それぞれ第７図および第８図に示す。The DTA thermogram and dissolution behavior of this solid powder are shown in FIGS. 7 and 8, respectively.

実施例３ HP−β−CyD（置換度8.0）1850gをプラネタリーミキ
サーにとり、ニモジピン500gを加え５分間混合した後、
水800mlを加えて１時間練合する。さらにこの混合物を
攪拌しながら３時間乾燥し固形物を得る。この固形物を
直径8mmのスクリーンのついたミルで粗砕し、再度減圧
下45℃で48時間乾燥し24meshの篩で篩過して複合体粉末
を得る。Example 3 1850 g of HP-β-CyD (degree of substitution 8.0) was placed in a planetary mixer, and 500 g of nimodipine was added and mixed for 5 minutes.
Add 800 ml of water and knead for 1 hour. The mixture is further dried for 3 hours while stirring to obtain a solid. The solid is crushed by a mill having a screen having a diameter of 8 mm, dried again at 45 ° C. under reduced pressure for 48 hours, and sieved through a 24 mesh sieve to obtain a composite powder.

実施例４ HP−β−CyD（置換度8.0）2500gをプラネタリーミキ
サーにとり、ニソルジピン500gを加え５分間混合した
後、水1000mlを加えて１時間練合する。さらにこの混合
物を攪拌しながら３時間乾燥し固形物を得る。この固形
物を直径8mmのスクリーンのついたミルで粗砕し、再度
減圧下45℃で48時間乾燥し24meshの篩で篩過して複合体
粉末を得る。Example 4 2500 g of HP-β-CyD (degree of substitution 8.0) was placed in a planetary mixer, 500 g of nisoldipine was added and mixed for 5 minutes, and then 1000 ml of water was added and kneaded for 1 hour. The mixture is further dried for 3 hours while stirring to obtain a solid. The solid is crushed by a mill having a screen having a diameter of 8 mm, dried again at 45 ° C. under reduced pressure for 48 hours, and sieved through a 24 mesh sieve to obtain a composite powder.

実施例５ 実施例３で得た粉末240gをウイテブゾールＨ−15 17
60gに加え加温混合し、坐剤金型で充填成形して2000mg
の坐剤を得る。Example 5 240 g of the powder obtained in Example 3 was mixed with Witebsol H-15 17
Add to 60g, heat and mix, fill and mold with suppository mold, 2000mg
Obtain a suppository.

実施例６ 実施例４で得た粉末300gに、結晶セルロース117g、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム30gを加え混合
し、乾式造粒法により造粒物を得る。この造粒物を直径
4mmスクリーンのついたミルで粗砕し、さらに20mesh篩
で整粒を行った後ステアリン酸マグネシウム3gを加えて
混合し直径7mmの杵を用いて１錠90mgの錠剤を得る。Example 6 To 300 g of the powder obtained in Example 4, 117 g of crystalline cellulose and 30 g of carboxymethylcellulose calcium were added and mixed, and a granulated product was obtained by a dry granulation method. This granulate is
The mixture is coarsely crushed with a mill having a 4 mm screen, sized with a 20-mesh sieve, mixed with 3 g of magnesium stearate, and mixed with a 7 mm diameter punch to obtain 90 mg tablets.

実施例７ 実施例３で得た粉末にステアリン酸マグネシウム１％
を加えた混合物を硬カプセルに120mg充填しカプセル剤
を得る。Example 7 1% of magnesium stearate was added to the powder obtained in Example 3.
120 mg of the mixture added with is added to a hard capsule to obtain a capsule.

実施例８ 実施例３で得た粉末470gに、ヒドロキシプロピルセル
ロース200g、乳糖90g、ステアリン酸マグネシウム20gを
加えて混合し、直径9mmの杵を用いて１錠230mgの錠剤を
得る。Example 8 To 470 g of the powder obtained in Example 3, 200 g of hydroxypropylcellulose, 90 g of lactose and 20 g of magnesium stearate were added and mixed, and a tablet of 230 mg was obtained using a 9 mm diameter punch.

実施例９ 実施例３で得た粉末0.235gに注射用蒸留水（４％HP−
β−CyD溶液）800mlを加えて溶解させる。この溶液を精
密ろ過し凍結乾燥法により用時溶解型の注射剤を得る。Example 9 0.235 g of the powder obtained in Example 3 was added to distilled water for injection (4% HP-
(β-CyD solution) 800 ml is added and dissolved. This solution is subjected to precision filtration, and a lyophilized injection is obtained by freeze-drying.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

第１図はニモジピン−HP−β−CyD包接複合体のCDスペ
クトルであり、 第２図はニソルジピン−HP−β−CyD包接複合体のCDス
ペクトルであり、 第３図はニモジピンとHP−β−CyDとの溶解度相図（25
℃）であり、 第４図はニソルジピンとHP−β−CyDとの溶解度相図（2
5℃）であり、 第５図は実施例１で得られたニモジピン−HP−β−CyD
包接複合体のDTAサーモグラムであり、 第６図は実施例１で得られたニモジピン−HP−β−CyD
包接複合体の粉末法（dispersed amount method）によ
る水中（37℃）における溶解挙動図であり、 第７図は実施例２で得られたニソルジピン−HP−β−Cy
D包接複合体のDTAサーモグラムであり、 第８図は実施例２で得られたニソルジピン−HP−β−Cy
D包接複合体の粉末法による水中（37℃）における溶解
挙動図である。FIG. 1 shows the CD spectrum of the nimodipine-HP-β-CyD inclusion complex, FIG. 2 shows the CD spectrum of the nisoldipine-HP-β-CyD inclusion complex, and FIG. 3 shows the nimodipine and HP-β-CyD inclusion complex. Solubility phase diagram with β-CyD (25
FIG. 4 shows the solubility phase diagram of nisoldipine and HP-β-CyD (2
FIG. 5 shows the nimodipine-HP-β-CyD obtained in Example 1.
FIG. 6 is a DTA thermogram of the inclusion complex. FIG. 6 shows nimodipine-HP-β-CyD obtained in Example 1.
FIG. 7 is a diagram showing the dissolution behavior of the clathrate complex in water (37 ° C.) by a powdered method (dispersed amount method). FIG. 7 shows the nisoldipine-HP-β-Cy obtained in Example 2.
FIG. 8 is a DTA thermogram of the D inclusion complex. FIG. 8 shows the nisoldipine-HP-β-Cy obtained in Example 2.
It is a dissolution behavior figure in water (37 degreeC) by the powder method of D inclusion complex.

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】難溶性ジヒドロピリジン化合物をヒドロキ
シプロピルシクロデキストリンに包接させてなるジヒド
ロピリジン−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン包
接複合体。1. A dihydropyridine-hydroxypropylcyclodextrin inclusion complex comprising a sparingly soluble dihydropyridine compound and hydroxypropylcyclodextrin. 【請求項２】難溶性ジヒドロピリジン化合物をヒドロキ
シプロピルシクロデキストリンに包接させてなるジヒド
ロピリジン−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン包
接複合体を有効成分として含有することを特徴とする医
薬製剤。2. A pharmaceutical preparation comprising, as an active ingredient, a dihydropyridine-hydroxypropylcyclodextrin inclusion complex in which a sparingly soluble dihydropyridine compound is included in hydroxypropylcyclodextrin.