【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、溶出性及び溶出安定性の優れた２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（以下、化合物１という）含有製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
化合物１は、優れたインターロイキン−１β産生抑制作用を有し、免疫系疾患、炎症性疾患、虚血性疾患の予防治療薬、特に関節リウマチの治療薬として有用であることが知られている（例えば、特許文献１参照）。
本発明者は、当該化合物１を経口投与用医薬製剤として利用すべく検討してきた。しかし、この化合物１は、極めて水に溶け難く、製剤からの溶出性が悪く、さらに溶出してもすぐに結晶として析出してしまい、充分な薬効が得られないことが判明した。
難水溶性薬物含有製剤から当該薬物の水への溶出性を改善する手段としては、一般に当該薬物を微細化する方法、誘導体に変換する方法が知られている。しかし、化合物１の場合、微細化しても溶出性が改善されず、誘導体に変換すると薬効が変化し好ましくないことが判明した。
【０００３】
【特許文献１】
特開２０００−１９８７７６号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、製剤からの溶出性及び溶出安定性の優れた化合物１含有製剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、化合物１と種々の成分とを組み合せて製剤を調製し、その製剤からの化合物１の溶出性を検討したところ、化合物１にヒドロキシプロピルメチルセルロースと特定の陰イオン性界面活性剤を組み合せて固体分散体とすれば、化合物１の溶出性が顕著に向上し、さらに溶出後に結晶析出がなく溶出安定性も優れ、経口投与用製剤として有用な製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、Ｎ−ココイル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウム及びアルキルナフタレンスルホン酸ナトリウムの群から選ばれる陰イオン性界面活性剤を含有することを特徴とする易溶出性製剤を提供するものである。
また、本発明は、化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、Ｎ−ココイル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウム及びアルキルナフタレンスルホン酸ナトリウムの群から選ばれる陰イオン性界面活性剤を含有することを特徴とする固体分散体を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明において使用する化合物１、すなわち２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、例えば、特開２０００−１９８７７６に記載の方法で製造される。
本発明の易溶出性製剤中に化合物１は、製剤全量に対して０．１〜２５重量％、さらに０．１〜２０重量％、特に０．５〜１５重量％含有するのが薬効の点で好ましい。
【０００８】
本発明において使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、メトキシ基含有率が１９〜３０重量％、好ましくは２８〜３０重量％であり、ヒドロキシプロポキシ基含有率が４〜１２重量％、好ましくは７〜１２重量％であり、かつ粘度が２．５〜７ｍｍ２／ｓ（２０℃）のものが最も好ましい。ここで、粘度は、試料２ｇを水９８ｍＬに溶解した水溶液を、日本薬局方の粘度測定法第一法（毛細管粘度計法）により、２０℃で測定した値をいう。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、具体的には、メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ、メトローズ６０ＳＨ、ＴＣ−５（信越化学工業製）、メトセルＫ、メトセルＦ、メトセルＥ（ダウ・ケミカル製）、マーポローズ（松本油脂製薬製）が市販されている。
【０００９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、化合物１、１重量部に対して、２〜１５重量部、特に３〜１０重量部含有するのが好ましい。
【００１０】
本発明で使用するラウリル硫酸ナトリウムとしては、例えば、エマール（花王製）、ニッコールＳＬＳ（日光ケミカルズ製）、パーソフト（日本油脂製）、モノゲンＹ−５００（第一工業製薬製）などが市販されている。スルホコハク酸ジオクチルナトリウムとしては、例えば、ニッコールＯＴＰ−１００（日光ケミカルズ製）などが市販されている。Ｎ−ココイル−Ｎ−メチルアミノエチルスルホン酸ナトリウムとしては、Ｇｅｒｏｐｏｎ ＴＣ−４２（ローヌ・プランジャパン製）などが市販されている。またアルキルナフタレンスルホン酸ナトリウムのアルキル基炭素数は１０〜１８が好ましい。
【００１１】
陰イオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムが好ましく、特にラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。
【００１２】
陰イオン性界面活性剤は、１種又は２種以上を併用してもよい。
陰イオン性界面活性剤は、化合物１、１重量部に対して０．０１〜３０重量部、更に０．０５〜２０重量部、特に０．１〜２０重量部含有するのが好ましい。２種以上を併用する場合は、合計量がこの範囲にあればよい。
【００１３】
本発明の易溶出性製剤は、化合物１、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び陰イオン性界面活性剤を予め製剤化し、固体分散体とし、次いで適宜使用される成分と混合して易溶出性製剤とするのが、溶出性の点で好ましい。
【００１４】
これら成分の固体分散体を製造するには、例えば、これら成分を溶剤中に溶解した後、常法により溶剤を除去する方法が好ましい。
溶剤としては、これら成分の溶解能力の点でメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、ジクロロメタンなどの有機溶媒、水又はそれらの混合物又はそれと水の混合物などが挙げられる。
溶剤の除去は、該溶剤を除去できれば方法に制限はなく、例えば、減圧留去、スプレードライヤー又は流動層造粒機若しくは転動造粒機などの機械で核粒子に噴霧するなどの方法が挙げられる。
固体分散体の製造に際し、易溶出性製剤の製造に使用される成分を溶解しておいてもよい。
【００１５】
固体分散体は、溶出性の点で、平均粒径が１〜１０００μｍ、さらに２〜８００μｍ、特に１０〜６００μｍであるのが好ましい。この平均粒径は、レーザー光散乱回折法で測定した値をいう。
【００１６】
本発明の易溶出性製剤は、このようにして製造された固体分散体を、そのまま易溶出性製剤として用いてもよいが、さらに適宜使用される成分を添加して製剤化してもよい。
適宜使用される成分としては、乳糖、結晶セルロース、白糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウムなどの賦形剤；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、プルランなどの結合剤；クロスカルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤；タール色素、三二酸化鉄などの着色剤；ステビア、アスパルテーム、香料などの矯味剤などが挙げられる。
【００１７】
本発明の易溶出性製剤は、固形の形態であれば限定されるものではない。例えば、服用しやすい形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤などが挙げられる。
【００１８】
【実施例】
本発明を、実施例及び比較例により、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１９】
実施例１〜６
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトキシ基２９重量％、ヒドロキシプロポキシ基１０重量％）（信越化学工業製：ＴＣ−５Ｒ）４５ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ製：ニッコールＳＬＳ）又はスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（日光ケミカルズ製：ニッコールＯＴＰ−１００）Ｘｇ（表１記載量）をエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤー（ヤマト科学製ＧＳ−３１）にて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
【００２０】
比較例１
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
【００２１】
比較例２
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇ、モノステアリン酸グリセリン（日光ケミカルズ製：ニッコールＭＧＳ−Ｂ）１．５ｇ、及びステアリン酸ポリオキシル４０（日光ケミカルズ製：ニッコールＭＹＳ−４０）３ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
【００２２】
比較例３
化合物１、１５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（実施例１と同じもの）４５ｇ、ポリソルベート８０（日光ケミカルズ製：ニッコールＴＯ−１０Ｍ）７．５ｇをエタノール／アセトン／水混合液（混合体積比率：９／１０／１）２４００ｍＬに添加し、攪拌しながら５０℃に加温して溶解した。この溶液をスプレードライヤーにて噴霧乾燥し、固体分散体粉末を得た。
【００２３】
試験例１ 溶出試験
製造した実施例１〜６、比較例１〜３の固体分散体の溶出性及び溶出安定性を次法に従って行った。
溶出試験（日局一般試験法 溶出試験法第２法（パドル法））
化合物１、１０ｍｇ含有する固体分散体を水９００ｍＬ中に投入し、温度３７±１℃、パドル回転数５０ｒ／ｍｉｎの条件で溶出量を測定した。
化合物１の溶出量は、逆相系カラム（ジーエルサイエンス製：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２）を用いた高性能液体クロマトグラフ法により測定した。
溶出安定性は、１２０分撹拌した試験液を顕微鏡で肉眼観察し、結晶の析出の有無を判定した。
【００２４】
【表１】
【００２５】
実施例１〜６の固体分散体は、化合物１の溶出性に優れ、特に経時的な結晶析出が抑制されたのに対し、比較例１では化合物１が殆んど溶出せず、また比較例２、３は初期溶出性は示すが、経時的に化合物１が結晶として析出した。
【００２６】
試験例２ 吸収性試験
実施例５及び比較例１の固体分散体を、ＨＲＡ系ビーグル犬（体重約１０ｋｇ）に、化合物１として１０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、投与後２４時間迄、経時的に採血し、遠心分離した後、試験例１と同様にして高性能液体クロマトグラフ法により血中の本化合物濃度を測定した。最高血中濃度は、実施例１は０．３１５μｇ／ｍＬ、比較例１は０．００８μｇ／ｍＬであった。本発明の固体分散体は優れた血中への吸収性を示した。
【００２７】
実施例７
実施例１で製造した固体分散体粉末４２ｇ、乳糖１９０ｇ、カルメロースカルシウム２６ｇ及び軽質無水ケイ酸２ｇを混合し、打錠機で打錠し、０．２６ｇ／個の直径８．５ｍｍの易溶出性製剤を得た。
【００２８】
【発明の効果】
本発明の易溶出性製剤は、水への溶出性が優れ、溶出した２−ベンジル−５−（４−クロロフェニル）−６−［４−（メチルチオ）フェニル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンが析出せず、安定に維持され血中への吸収性も改善される。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention provides 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one (hereinafter, referred to as compound 1) having excellent elution properties and elution stability. Related formulation.
[0002]
[Prior art]
Compound 1 has an excellent inhibitory effect on interleukin-1β production, and is known to be useful as a prophylactic / therapeutic agent for immune system diseases, inflammatory diseases, and ischemic diseases, particularly as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis ( For example, see Patent Document 1).
The present inventors have studied to use the compound 1 as a pharmaceutical preparation for oral administration. However, it was found that this compound 1 was extremely poorly soluble in water, poorly dissolvable from the preparation, and immediately precipitated as crystals even after dissolution, so that sufficient drug efficacy was not obtained.
As a means for improving the dissolution property of the drug from the poorly water-soluble drug-containing preparation into water, there are generally known a method of pulverizing the drug and a method of converting the drug into a derivative. However, in the case of Compound 1, it was found that the dissolution property was not improved even when the composition was miniaturized, and that when converted to a derivative, the drug effect was changed, which was not preferable.
[0003]
[Patent Document 1]
JP 2000-198776 A
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, an object of the present invention is to provide a compound 1-containing preparation excellent in dissolution property and dissolution stability from the preparation.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventor prepared a formulation by combining compound 1 and various components, and examined the dissolution property of compound 1 from the formulation, and found that hydroxypropylmethylcellulose and a specific anionic surfactant were added to compound 1. The present invention has been found that, when combined with a solid dispersion, the dissolution of Compound 1 is remarkably improved, and furthermore, there is no crystal precipitation after dissolution and the dissolution stability is excellent, and a preparation useful as a preparation for oral administration can be obtained. Was completed.
[0006]
That is, the present invention relates to a compound 1, hydroxypropylmethylcellulose, and an anionic interface selected from the group of sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, sodium N-cocoyl-N-methylaminoethylsulfonate and sodium alkylnaphthalenesulfonate. It is intended to provide an easily dissolvable preparation characterized by containing an active agent.
The present invention also relates to a compound 1, hydroxypropylmethylcellulose, and an anionic interface selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, sodium N-cocoyl-N-methylaminoethylsulfonate and sodium alkylnaphthalenesulfonate. It is intended to provide a solid dispersion characterized by containing an activator.
[0007]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Compound 1, that is, 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one used in the present invention is described in, for example, JP-A-2000-198776. It is manufactured by the method described above.
The compound 1 is contained in the easily dissolvable preparation of the present invention in an amount of 0.1 to 25% by weight, more preferably 0.1 to 20% by weight, particularly 0.5 to 15% by weight based on the total amount of the preparation. Is preferred.
[0008]
The hydroxypropylmethylcellulose used in the present invention has a methoxy group content of 19 to 30% by weight, preferably 28 to 30% by weight, and a hydroxypropoxy group content of 4 to 12% by weight, preferably 7 to 12% by weight. % And a viscosity of 2.5 to 7 mm 2 / s (20 ° C.) is most preferable. Here, the viscosity refers to a value obtained by measuring an aqueous solution obtained by dissolving 2 g of a sample in 98 mL of water at 20 ° C. by the first method of viscosity measurement (capillary viscometer method) of the Japanese Pharmacopoeia. For example, hydroxypropylmethylcellulose 2208, hydroxypropylmethylcellulose 2906, hydroxypropylmethylcellulose 2910, specifically Metrolose 90SH, Metrolse 65SH, Metrolose 60SH, TC-5 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Methocel K, Methocel F, Methocel E ( Dow Chemical) and Marpo Rose (Matsumoto Yushi Seiyaku) are commercially available.
[0009]
Hydroxypropyl methylcellulose is preferably contained in an amount of 2 to 15 parts by weight, particularly 3 to 10 parts by weight, based on 1 part by weight of compound 1.
[0010]
As the sodium lauryl sulfate used in the present invention, for example, Emal (manufactured by Kao), Nikkor SLS (manufactured by Nikko Chemicals), Parsoft (manufactured by NOF Corporation), Monogen Y-500 (manufactured by Daiichi Kogyo Seiyaku) and the like are commercially available. ing. As dioctyl sodium sulfosuccinate, for example, Nikkor OTP-100 (manufactured by Nikko Chemicals) is commercially available. Geropon TC-42 (manufactured by Rhone Plan Japan) and the like are commercially available as sodium N-cocoyl-N-methylaminoethylsulfonate. Further, the alkyl group carbon number of the sodium alkylnaphthalene sulfonate is preferably from 10 to 18.
[0011]
As the anionic surfactant, sodium lauryl sulfate and dioctyl sodium sulfosuccinate are preferable, and sodium lauryl sulfate is particularly preferable.
[0012]
One or two or more anionic surfactants may be used in combination.
The anionic surfactant is preferably contained in an amount of 0.01 to 30 parts by weight, more preferably 0.05 to 20 parts by weight, particularly preferably 0.1 to 20 parts by weight, based on 1 part by weight of Compound 1. When two or more kinds are used in combination, the total amount may be within this range.
[0013]
In the easily dissolvable preparation of the present invention, the compound 1, hydroxypropylmethylcellulose and an anionic surfactant are pre-formulated, and a solid dispersion is prepared. It is preferable in terms of elution.
[0014]
In order to produce a solid dispersion of these components, for example, a method of dissolving these components in a solvent and then removing the solvent by a conventional method is preferable.
Examples of the solvent include organic solvents such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, acetone, and dichloromethane, water, a mixture thereof, and a mixture thereof with water, in terms of the dissolving ability of these components.
The method of removing the solvent is not particularly limited as long as the solvent can be removed, and examples thereof include a method of vacuum distillation, a method of spraying the core particles with a machine such as a spray dryer or a fluidized bed granulator or a tumbling granulator, and the like. Can be
In producing the solid dispersion, the components used for producing the easily dissolvable preparation may be dissolved.
[0015]
The solid dispersion preferably has an average particle size of 1 to 1000 μm, more preferably 2 to 800 μm, particularly preferably 10 to 600 μm, from the viewpoint of dissolution. The average particle size is a value measured by a laser light scattering diffraction method.
[0016]
Although the solid dispersion thus produced may be used as the easily dissolvable preparation as it is for the easily dissolvable preparation of the present invention, the solid dispersion may be further formulated by adding appropriately used components.
Suitable ingredients include excipients such as lactose, crystalline cellulose, sucrose, mannitol, light anhydrous silicic acid, calcium hydrogen phosphate; binders such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, pullulan; Disintegrators such as carmellose calcium and low-substituted hydroxypropylcellulose; lubricants such as magnesium stearate and talc; coloring agents such as tar pigments and iron sesquioxide; and flavoring agents such as stevia, aspartame, and flavors. .
[0017]
The easily dissolvable preparation of the present invention is not limited as long as it is in a solid form. For example, forms that are easy to take include tablets, capsules, granules, and fine granules.
[0018]
【Example】
The present invention will be described more specifically with reference to Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
[0019]
Examples 1 to 6
Compound 1, 15 g, hydroxypropyl methylcellulose (methoxy group 29% by weight, hydroxypropoxy group 10% by weight) (manufactured by Shin-Etsu Chemical: TC-5R) 45 g, sodium lauryl sulfate (Nikko Chemicals: Nikkor SLS) or dioctyl sodium sulfosuccinate (Nikkol OTP-100 manufactured by Nikko Chemicals) X g (the amount described in Table 1) was added to 2400 mL of an ethanol / acetone / water mixture (mixing volume ratio: 9/10/1), and the mixture was heated to 50 ° C. while stirring. And dissolved. This solution was spray-dried with a spray dryer (GS-31 manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd.) to obtain a solid dispersion powder.
[0020]
Comparative Example 1
Compound 1, 15 g, and hydroxypropylmethylcellulose (the same as in Example 1) 45 g were added to 2400 mL of an ethanol / acetone / water mixture (mixing volume ratio: 9/10/1), and the mixture was heated to 50 ° C. while stirring. Dissolved. This solution was spray-dried with a spray drier to obtain a solid dispersion powder.
[0021]
Comparative Example 2
Compound 1, 15 g, hydroxypropylmethylcellulose (same as in Example 1) 45 g, glycerin monostearate (Nikko Chemicals: Nikkor MGS-B) 1.5 g, and polyoxyl stearate 40 (Nikko Chemicals: Nikkor MYS-40) 3) was added to 2400 mL of a mixed solution of ethanol / acetone / water (mixing volume ratio: 9/10/1), and the mixture was heated to 50 ° C. with stirring to dissolve. This solution was spray-dried with a spray drier to obtain a solid dispersion powder.
[0022]
Comparative Example 3
Compound 1, 15 g, hydroxypropyl methylcellulose (same as in Example 1) 45 g, and Polysorbate 80 (Nikko Chemicals: Nikkor TO-10M) 7.5 g were mixed with ethanol / acetone / water (mixing volume ratio: 9/10 / 1) It was added to 2400 mL and heated to 50 ° C. with stirring to dissolve. This solution was spray-dried with a spray drier to obtain a solid dispersion powder.
[0023]
Test Example 1 Dissolution Test The dissolution properties and dissolution stability of the manufactured solid dispersions of Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 3 were determined according to the following methods.
Dissolution test (JP method, dissolution test method 2 (paddle method))
The solid dispersion containing Compound 1 and 10 mg was put into 900 mL of water, and the elution amount was measured at a temperature of 37 ± 1 ° C. and a paddle rotation speed of 50 r / min.
The amount of Compound 1 eluted was measured by a high-performance liquid chromatography using a reversed-phase column (manufactured by GL Sciences: Inertsil ODS-2).
The dissolution stability was determined by visually observing the test solution stirred for 120 minutes with a microscope to determine whether crystals had precipitated.
[0024]
[Table 1]
[0025]
The solid dispersions of Examples 1 to 6 were excellent in the dissolution property of Compound 1 and, in particular, the precipitation of crystals with time was suppressed, whereas Comparative Example 1 hardly eluted Compound 1, and Comparative Example 1 Compounds 2 and 3 showed initial dissolution, but Compound 1 was precipitated as a crystal over time.
[0026]
Test Example 2 Absorbency Test The solid dispersions of Example 5 and Comparative Example 1 were orally administered as a compound 1 to HRA-based beagle dogs (body weight: about 10 kg) at 10 mg / kg, and blood was collected over time up to 24 hours after administration. After centrifugation, the concentration of the present compound in blood was measured by high performance liquid chromatography in the same manner as in Test Example 1. The highest blood concentration was 0.315 μg / mL in Example 1 and 0.008 μg / mL in Comparative Example 1. The solid dispersion of the present invention showed excellent blood absorbability.
[0027]
Example 7
42 g of the solid dispersion powder produced in Example 1, 190 g of lactose, 26 g of carmellose calcium, and 2 g of light anhydrous silicic acid were mixed, and the mixture was tableted with a tableting machine to easily dissolve 0.26 g / piece with a diameter of 8.5 mm. The formulation was obtained.
[0028]
【The invention's effect】
The easily dissolving preparation of the present invention has excellent dissolution property in water, and eluted 2-benzyl-5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazin-3-one. It does not precipitate, is maintained stably, and has improved absorption into the blood.
