JP2779424B2 - α-Tocopherol vitamin A acid ester-cyclodextrin complex - Google Patents
α-Tocopherol vitamin A acid ester-cyclodextrin complexInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はα−トコフエロールビタミンＡ酸エステル−
シクロデキストリン複合体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] The present invention relates to α-tocopherol vitamin A acid ester-
The present invention relates to a cyclodextrin complex.
更に詳しくは、α−トコフエロールビタミンＡ酸エス
テルを，γ−シクロデキストリン、またはメチル化β−
シクロデキストリンと複合させることによって得られる
新規な物質であるα−トコフエロールビタミンＡ酸エス
テルとγ−シクロデキストリンまたはメチル化β−シク
ロデキストリンとの複合体とその製造方法とに関する。More specifically, α-tocopherol vitamin A acid ester is converted to γ-cyclodextrin or methylated β-
The present invention relates to a complex of α-tocopherol vitamin A acid ester, which is a novel substance obtained by complexing with cyclodextrin, and γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin, and a method for producing the same.
すなわち、本発明は高粘性の液体であってそのために
特定の剤型でしか製剤化することができなかったα−ト
コフエロールビタミンＡ酸エステルをγ−シクロデキス
トリンまたはメチル化β−シクロデキストリンと複合さ
せこれを粉末状の複合体とし、もってα−トコフエロー
ルビタミンＡ酸エステルの製剤化、すなわち各種固形製
剤、テープ剤、坐薬など調製が容易化されたものを提供
するものである。That is, the present invention combines α-tocopherol vitamin A acid ester, which is a highly viscous liquid and thus can be formulated only in a specific dosage form, with γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin. This is to provide a powdery complex, which facilitates preparation of α-tocopherol vitamin A ester, that is, preparation of various solid preparations, tapes, suppositories, etc.
［従来の技術］ α−トコフエロールビタミンＡ酸エステルは、α−ト
コフエロールとビタミンＡ酸またはその反応性誘導体と
の反応により得られたエステル化生成物であり、それ
は、澄んだ黄色を呈した極めて粘性の高い水に殆んど不
溶な飴状の液体である［特開昭49−26632］。このた
め、該化合物は、各種固形製剤または内服液、注射剤、
点眼剤、点滴剤などの液剤には応用することが困難であ
り、応用可能な剤型の製剤の調製に当ってもその取扱い
操作上に困難を伴うことが多い。例えばこの化合物を液
剤として水中に分散させて用いる場合、或る種の界面活
性剤（例えば硬化ヒマシ油（HCO−60）（日光ケミカル
ズ（株）製）、ポリソルベート80（商品名TO−1OM）
（日光ケミカルズ（株）製）など）により分散・可溶化
されうるが、かかる界面活性剤は生体に副作用を及ぼす
場合もありうることからその使用は必ずしも好ましくな
い。BACKGROUND OF THE INVENTION α-Tocopherol vitamin A acid ester is an esterification product obtained by the reaction of α-tocopherol with vitamin A acid or a reactive derivative thereof, which has a very clear yellow color. It is a candy-like liquid which is almost insoluble in highly viscous water [JP-A-49-26632]. Therefore, the compound, various solid preparations or oral solution, injection,
It is difficult to apply it to liquid preparations such as eye drops and drops, and even in the preparation of applicable dosage forms, there are often difficulties in handling operations. For example, when this compound is used by dispersing it in water as a liquid, certain surfactants (for example, hydrogenated castor oil (HCO-60) (manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.)), polysorbate 80 (trade name: TO-1OM)
(Such as Nikko Chemicals Co., Ltd.), but the use of such a surfactant is not always preferred since it may have side effects on the living body.
［発明が解決しようとする問題点］ 上述したとおり、α−トコフエロールビタミンＡ酸エ
ステルは粘性の高い水にほとんど不溶な飴状の液体であ
ることからその医薬用途への利用に当ってはその取扱い
操作上困難があり、また水中に分散させる場合には好ま
しくない界面活性剤の使用を要するところから、これを
取扱いの容易な形状に変換させること、および水に対す
る溶解度を向上させることが望まれていたのである。[Problems to be Solved by the Invention] As described above, α-tocopherol vitamin A ester is a candy-like liquid which is almost insoluble in highly viscous water. Since there is a difficulty in handling operation and it is necessary to use an undesired surfactant when dispersing in water, it is desired to convert this into a shape that can be easily handled and to improve the solubility in water. It was.
［問題点を解決するための手段］ この様なα−トコフエロールビタミンＡ酸エステルの
性状に由来する取扱いの困難性はこれを何等かの手段で
粉末化することによって解決しうるとの着想の許に本発
明者らはα−トコフエロールビタミンＡ酸エステルの粉
末化手段を鋭意研究した結果α−トコフエロールビタミ
ンＡ酸エステルはγ−シクロデキストリンまたはメチル
化β−シクロデキストリンと複合体を形成しそしてこの
複合体は熱的に安定な粉末状態を呈するものであること
を見出しα−トコフエロールビタミンＡ酸エステルの粉
末化に成功したのである。[Means for Solving the Problems] The idea that the difficulty in handling due to such properties of α-tocopherol vitamin A ester can be solved by powdering it by any means is considered. The present inventors have intensively studied powdering means for α-tocopherol vitamin A ester. As a result, α-tocopherol vitamin A ester forms a complex with γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin. This complex was found to exhibit a thermally stable powder state, and α-tocopherol vitamin A acid ester was successfully formed into a powder.
そして驚くべきことには、このようにして得られるα
−トコフエロールビタミンＡ酸エステルとγ−シクロデ
キストリンまたはメチル化β−シクロデキストリンとの
複合体は水に対して可なりの溶解性を示し、従ってα−
トコフエロールビタミンＡ酸エステルをγ−シクロデキ
ストリンまたはメチル化β−シクロデキストリンと複合
体化することによって水に不溶性のα−トコフエロール
ビタミンＡ酸エステルを水に可溶化しうることを見出し
たのである。And surprisingly, the α thus obtained
The complex of tocopherol vitamin A acid ester with γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin shows considerable solubility in water, and
It has been found that water-insoluble α-tocopherol vitamin A ester can be solubilized in water by complexing tocopherol vitamin A ester with γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin. .
すなわち、α−トコフエロールビタミンＡ酸エステル
はγ−シクロデキストリンまたはメチル化β−シクロデ
キストリンとは容易に複合体を形成し、そしてこのよう
にして得られた複合体は固体の粉末であってきわめて取
扱いが容易であるのみならず熱的に安定であって加温状
態においても固体の粉末状態を維持することを見出して
本発明を完成したのである。That is, α-tocopherol vitamin A acid ester readily forms complexes with γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin, and the complex thus obtained is a solid powder, The present invention was found to be easy to handle as well as to be thermally stable and to maintain a solid powder state even in a heated state.
しかしてこのようにして得られたα−トコフエロール
ビタミンＡ酸エステルとγ−シクロデキストリンまたは
メチル化β−シクロデキストリンとの複合体はα−トコ
フエロールビタミンＡ酸エステルが水に不溶性であるに
も拘らず水に対する相当に大きい溶解度を有しα−トコ
フエロールビタミンＡ酸エステルを製剤化するに際して
の剤形選択の自由度を拡げるもので、例えばこれを錠
剤、顆粒剤のような造粒工程を経て製剤化する剤形のも
のから、水を加えて溶液化する液剤の形態の製剤までの
範囲の広範な剤形を選択しうるのである。Thus, the complex of α-tocopherol vitamin A acid ester obtained in this way and γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin is used even when α-tocopherol vitamin A acid ester is insoluble in water. Regardless, it has a considerably high solubility in water and expands the freedom of selecting a dosage form when formulating α-tocopherol vitamin A acid ester. It is possible to select a wide range of dosage forms ranging from those to be formulated via the process to those in the form of a solution which is made into a solution by adding water.
本発明のα−トコフエロールビタミンＡ酸エステルと
γ−シクロデキストリンまたはメチル化β−シクロデキ
ストリンとの複合体はその構造は必ずしも明らかではな
いが、後記するように複合体を構成する夫々の成分と、
複合体自体との赤外吸収スペクトル（1R）の解析や、複
合体のＸ線回折パターン、示差熱分析などから、α−ト
コフエロールビタミンＡ酸エステルがゲスト分子として
γ−シクロデキストリンまたはメチル化β−シクロデキ
ストリンのホスト分子に包接されたものと考えることが
できる。The structure of the complex of the α-tocopherol vitamin A acid ester of the present invention and γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin is not necessarily clear, but each component constituting the complex is described below. ,
From the analysis of the infrared absorption spectrum (1R) with the complex itself, the X-ray diffraction pattern of the complex, differential thermal analysis, etc., α-tocopherol vitamin A acid ester showed that γ-cyclodextrin or methylated β -Can be considered to be included in the cyclodextrin host molecule.
本発明のα−トコフエロールビタミンＡ酸エステルと
γ−シクロデキストリンまたはメチル化β−シクロデキ
ストリンとの複合体における前者対後者のモル比は、一
般に1:1〜1:10の範囲で適宜選択することができ、好ま
しくは1:2〜1:5、特に好ましくは1:3程度が実用的であ
る。モル比が1:1より下回ると、液状物であるα−トコ
フエロールビタミンＡ酸エステルの物性が優位を示し、
その結果、さらさらした粉末状物は得られにくい。The molar ratio of the former to the latter in the complex of the α-tocopherol vitamin A ester of the present invention and γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin is appropriately selected generally in the range of 1: 1 to 1:10. It is practically preferable that the ratio is about 1: 2 to 1: 5, particularly preferably about 1: 3. When the molar ratio is less than 1: 1, the physical properties of the liquid α-tocopherol vitamin A acid ester show superiority,
As a result, it is difficult to obtain a smooth powder.
本発明で使用されるメチル化β−シクロデキストリン
にはヘプタキス−（2,3−ジ−ｏ−メチル）−β−シク
ロデキストリン、ヘプタキス−（2,6−ジ−ｏ−メチ
ル）−β−シクロデキストリン、ヘプタキス−（2,3,6
−トリ−ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、など
が包含される。Heptakis- (2,3-di-o-methyl) -β-cyclodextrin, heptakis- (2,6-di-o-methyl) -β-cyclomethylated β-cyclodextrin used in the present invention can be used. Dextrin, Heptakis-(2,3,6
-Tri-o-methyl)-[beta] -cyclodextrin, and the like.
複合体化の方法は、一般に混練法、溶液法及び凍結乾
燥法などのシクロデキストリンをホスト分子とするシク
ロデキストリンの包接化合物を調製する際に採用される
手段を用い得るが、本発明による複合体は好ましくは混
練法によって調製される。The method of forming a complex may be a method generally used for preparing an inclusion compound of cyclodextrin having cyclodextrin as a host molecule, such as a kneading method, a solution method, and a freeze-drying method. The body is preferably prepared by a kneading method.
混練法によるα−トコフエロールビタミンＡ酸エステ
ルとγ−シクロデキストリンまたはメチル化β−シクロ
デキストリンとの複合体の調製に当っては、α−トコフ
エロールビタミンＡ酸エステルが殆んど水に溶解せず、
またアルコール類にも溶けにくい性質を有することか
ら、これを予めアセトンなどの溶媒に溶解させ、得られ
たα−トコフエロールビタミンＡ酸溶液をγ−シクロデ
キストリン粉末またはメチル化β−シクロデキストリン
粉末に加え、攪拌を行ないながら溶媒を除去し、次いで
水を加えてペースト状になるまで充分混練し、その後減
圧乾燥などで水分を除去して乾燥し、粉末状の複合体を
得る操作工程が採られる。この混練法において使用され
る水は混練物がペースト状になる程度の量の精製水で充
分であって、混練は室温以下の冷所暗室で行なうことが
望ましい。混練時間は作成試料の量にもよるが、15〜30
分程度で充分である。In preparing a complex of α-tocopherol vitamin A acid ester and γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin by a kneading method, α-tocopherol vitamin A ester is almost completely dissolved in water. Without
In addition, since it has a property of being hardly soluble in alcohols, it is dissolved in a solvent such as acetone in advance, and the resulting α-tocopherol vitamin A acid solution is converted into a γ-cyclodextrin powder or a methylated β-cyclodextrin powder. In addition, an operation step of removing the solvent while stirring, then adding water, kneading the mixture sufficiently until it becomes a paste, and then removing the moisture by drying under reduced pressure and drying to obtain a powdery composite is employed. . As the water used in this kneading method, an amount of purified water sufficient to turn the kneaded material into a paste is sufficient, and kneading is preferably performed in a cool dark room at room temperature or lower. The kneading time depends on the volume of the sample to be prepared, but 15-30
A minute is enough.
この混練法の変法として、上記した割合のα−トコフ
エロールビタミンＡ酸エステルとγ−シクロデキストリ
ンまたはメチル化β−シクロデキストリンとを混合し、
溶媒および水を加えて混練し、該溶媒を共沸除去し以下
は上記と同様にして粉末状の複合体を得る方法も挙げら
れる。As a modification of this kneading method, the above ratio of α-tocopherol vitamin A acid ester and γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin are mixed,
There is also a method in which a solvent and water are added and kneaded, and the solvent is azeotropically removed to obtain a powdery composite in the same manner as described above.
更に上記のように得られたペースト状の混合物を場合
によっては凍結乾燥の手段によって水分を除去して乾燥
し、粉末状の複合体とすることもできる。Further, the paste-like mixture obtained as described above may be dried by removing water by means of freeze-drying in some cases to obtain a powdery composite.
この混練法において用いる溶媒としては上記したアセ
トンの他に、水にも有機溶媒にも可溶であるジオキサ
ン、アセトニトリルなども好ましく用いうる。As the solvent used in this kneading method, in addition to the above-mentioned acetone, dioxane, acetonitrile and the like which are soluble in both water and an organic solvent can be preferably used.
本発明のα−トコフエロールビタミンＡ酸とγ−シク
ロデキストリンまたはメチル化β−シクロデキストリン
との複合体はまた溶液法で調製することができ、この場
合、両原料成分を有機溶媒に溶解または懸濁させ、得ら
れた溶液または懸濁液を合体させ、充分攪拌したのち形
成された懸濁液から有機溶媒を除去することで複合体が
調製されうるが、複合体の製造効率は混練法よりも劣
る。The complex of α-tocopherol vitamin A acid of the present invention and γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin can also be prepared by a solution method, in which case both components are dissolved or suspended in an organic solvent. The complex can be prepared by turbidity, combining the obtained solution or suspension, and thoroughly stirring and then removing the organic solvent from the formed suspension, but the production efficiency of the complex is higher than that of the kneading method. Is also inferior.
以上の方法によって得られたα−トコフエロールビタ
ミンＡ酸エステルとγ−シクロデキストリンまたはメチ
ル化β−シクロデキストリンとの複合体は、いずれも黄
色の粉末状物である。The complex of α-tocopherol vitamin A acid ester and γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin obtained by the above method is a yellow powder.
この粉末状物はそれ自体でα−トコフエロールビタミ
ンＡ酸エステル製剤として使用することもできるが、必
要に応じて各種担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤
を加えて錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤などの
形状の製剤に調製することができる。The powdery substance itself can be used as an α-tocopherol vitamin A acid ester preparation, but if necessary, various carriers, excipients, binders, lubricants, disintegrants, tablets, The preparation can be prepared in the form of powders, granules, capsules, suppositories and the like.
また本発明の複合体は、α−トコフエロールビタミン
Ａ酸エステル原体に比較して、極めて水溶性が高いた
め、その水溶液を調製することが可能である。原体単独
では全く水に溶解しないのに対し、一般にシクロデキス
トリンとの複合体は水に対する溶解度が大きくその傾向
は、α−シクロデキストリン（以下α−CyD）、β−シ
クロデキストリン（以下β−CyD）、ジメチル−β−シ
クロデキストリン（以下DM−β−CyD）、γ−シクロデ
キストリン（以下γ−CyD）の順に高くなり、特にγ−
シクロデキストリンとの複合体が最も大きい溶解度を示
す。Further, since the complex of the present invention has extremely high water solubility as compared with the α-tocopherol vitamin A acid ester precursor, an aqueous solution thereof can be prepared. While the drug substance alone does not dissolve in water at all, the complex with cyclodextrin generally has a high solubility in water, and the tendency is that α-cyclodextrin (hereinafter α-CyD) and β-cyclodextrin (hereinafter β-CyD). ), Dimethyl-β-cyclodextrin (hereinafter referred to as DM-β-CyD), and γ-cyclodextrin (hereinafter referred to as γ-CyD).
Complexes with cyclodextrin show the highest solubility.
すなわち、α−トコフエロールビタミンＡ酸エステル
と種々のシクロデキストリンまたはメチル化シクロデキ
ストリンとの複合体についてその水に対する溶解度を調
査した。上記の複合体の夫々はα−トコフエロールビタ
ミンＡ酸エステル25w/w％を含有するα−トコフエロー
ルビタミンＡ酸エステルとシクロデキストリンまたはメ
チル化シクロデキストリンとの複合体である。この複合
体の夫々を水に加え、超音波で分散させたのち、遮光し
ながら20℃の水浴中で３時間の攪拌を行ない、次いで
紙を使用しての過に付し、その液にジクロロメタン
を加えて抽出した後、高速液体クロマトグラフイー（HP
LC）にて定量を行った。その結果を表１に示す。That is, the solubility of a complex of α-tocopherol vitamin A ester with various cyclodextrins or methylated cyclodextrins in water was investigated. Each of the above complexes is a complex of α-tocopherol vitamin A acid ester containing 25% w / w of α-tocopherol vitamin A acid ester and cyclodextrin or methylated cyclodextrin. After adding each of the composites to water and dispersing with ultrasonic waves, the mixture was stirred in a water bath at 20 ° C. for 3 hours while being shielded from light, and then subjected to filtration using paper. After extraction with high-performance liquid chromatography (HP
LC). Table 1 shows the results.
このように水に対する溶解度が高いため、本発明の複
合体は、リニメント剤、点滴剤、点眼剤、注射剤、内服
液剤等の液剤としても使用することが可能である。ま
た、本発明の複合体を調製する際に用いるシクロデキス
トリンが慣用の可溶化剤である界面活性剤などと比較し
て、細胞毒性と局所刺激性が少ないことを考慮するとか
かる液剤への応用はα−トコフエロールビタミンＡ酸エ
ステルの医薬としての応用範囲を拡大するものであって
その意義はきわめて大きい。 Since the solubility in water is high as described above, the complex of the present invention can be used also as a liquid preparation such as a liniment, a drop, an eye drop, an injection, a liquid for internal use, and the like. In addition, considering that cyclodextrin used in preparing the complex of the present invention has less cytotoxicity and local irritation than a conventional solubilizing agent such as a surfactant, application to such a liquid agent is not considered. It expands the application range of α-tocopherol vitamin A acid ester as a medicine, and its significance is extremely large.
本発明のα−トコフエロールビタミンＡ酸エステルと
γ−シクロデキストリンまたはメチル化β−シクロデキ
ストリンとの複合体が単なる物理的混合物ではないこと
および複合体中のα−トコフエロールビタミンＡ酸エス
テルの存在を検証するために、α−トコフエロールビタ
ミンＡ酸エステル、シクロデキストリンまたはメチル化
シクロデキストリン、及び上記両者の複合体の夫々につ
いて赤外吸収スペクトル、Ｘ線回折パターン、示差熱分
析パターンを調査した。以下にその結果を示すことにす
る。The complex of the α-tocopherol vitamin A ester of the present invention and γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin is not merely a physical mixture and the presence of α-tocopherol vitamin A ester in the complex The infrared absorption spectrum, X-ray diffraction pattern, and differential thermal analysis pattern of each of α-tocopherol vitamin A acid ester, cyclodextrin or methylated cyclodextrin, and a complex of both were examined to verify the following. The results are shown below.
第１図に、α−トコフエロールビタミンＡ酸エステ
ル、γ−シクロデキストリン、本発明の複合体のそれぞ
れの赤外線吸収スペクトル及び該複合体とγ−シクロデ
キストリンの差スペクトルを示す。第1A図はγ−シクロ
デキストリン単独、第1B図はα−トコフエロールビタミ
ンＡ酸エステル−γ−シクロデキストリン複合体、第1C
図は第1A図と第1B図の差スペクトル、すなわち複合体中
のα−トコフエロールビタミンＡ酸エステルに相当する
スペクトルであり、第1D図はα−トコフエロールビタミ
ンＡ酸エステル単独のスペクトルである。第1C図のスペ
クトルを見ると、α−トコフエロールビタミンＡ酸エス
テル由来の吸収（2970、1720、1580、1460、1230、112
0、960cm-1）が認められ、第1D図のスペクトルパターン
と一致する。FIG. 1 shows the infrared absorption spectrum of each of α-tocopherol vitamin A acid ester, γ-cyclodextrin, and the complex of the present invention, and the difference spectrum between the complex and γ-cyclodextrin. FIG. 1A is γ-cyclodextrin alone, FIG. 1B is α-tocopherol vitamin A acid ester-γ-cyclodextrin complex, 1C
The figure is a difference spectrum between FIGS. 1A and 1B, that is, a spectrum corresponding to α-tocopherol vitamin A acid ester in the complex, and FIG. 1D is a spectrum of α-tocopherol vitamin A acid ester alone. . Looking at the spectrum of FIG. 1C, it can be seen that the absorption derived from α-tocopherol vitamin A ester (2970, 1720, 1580, 1460, 1230, 112
0, 960 cm -1 ), which is consistent with the spectral pattern in FIG. 1D.
第２図に、γ−シクロデキストリン及びα−トコフエ
ロールビタミンＡ酸エステル−γ−シクロデキストリン
複合体の粉末Ｘ線回折パターンを示す。α−トコフエロ
ールビタミンＡ酸エステルは前述したように飴状液体で
あるため、それ自身のＸ線回折分析は不可能である。従
ってγ−シクロデキストリン単独及び本複合体のＸ線回
折パターンの比較を行うと、γ−シクロデキストリン由
来のピークの消失並びに新たなピークの出現が認められ
る。FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern of γ-cyclodextrin and α-tocopherol vitamin A ester-γ-cyclodextrin complex. Since α-tocopherol vitamin A acid ester is a candy-like liquid as described above, its own X-ray diffraction analysis is impossible. Therefore, when the X-ray diffraction patterns of γ-cyclodextrin alone and the present complex are compared, disappearance of the peak derived from γ-cyclodextrin and appearance of a new peak are observed.
第３図に、α−トコフエロールビタミンＡ酸エステル
とジメチル−β−シクロデキストリンの複合体（Ａ）、
その物理的混合物（Ｂ）及びジメチル−β−シクロデキ
ストリン単独（Ｃ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。こ
こに示される物理的混合物とは、α−トコフエロールビ
タミンＡ酸エステルとシクロデキストリンとが結晶構造
的に何ら相互作用を示していない状態で、両成分の一定
の重量比における単純混合物を意味する。複合体（Ａ）
の場合、各成分の特性ピークが消失し、新しいピークの
出現及びピークのブロードニングを生じ、複合体が非晶
質化されていることを示しているが、物理的混合物
（Ｂ）の場合は、ジメチル−β−シクロデキストリンの
特性ピークしか認められない。FIG. 3 shows a complex of α-tocopherol vitamin A ester and dimethyl-β-cyclodextrin (A),
1 shows the powder X-ray diffraction patterns of the physical mixture (B) and dimethyl-β-cyclodextrin alone (C). The physical mixture shown here means a simple mixture of α-tocopherol vitamin A acid ester and cyclodextrin in a state of no crystal structure showing any interaction in a constant weight ratio of both components. . Complex (A)
In the case of, the characteristic peak of each component disappeared, and the appearance of a new peak and the broadening of the peak occurred, indicating that the complex was amorphized. In the case of the physical mixture (B), Dimethyl-β-cyclodextrin.
上記第２図及び第３図の結果は、α−トコフエロール
ビタミンＡ酸エステルとシクロデキストリンが各々の成
分の結晶構造とは異なった構造の複合体を形成している
ことを支持するものである。The results in FIGS. 2 and 3 support that α-tocopherol vitamin A ester and cyclodextrin form a complex having a structure different from the crystal structure of each component. .
第４図にα−，β−，γ−シクロデキストリンおよび
メチル−β−シクロデキストリンの単独、およびこれら
のα−トコフエロールビタミンＡ酸エステルとの複合体
の示差熱分析（DSC）パターンを示す。シクロデキスト
リン単独のDSCパターンに比較して各々の複合体は異な
るパターンを与えた。α−トコフエロールビタミンＡ酸
エステル自体は飴状液体であるためにその融点に相当す
るピークは出現しないが、本複合体の夫々は100℃以上
に吸熱ピークが認められ、これらの結果から、複合体化
することによって熱的に安定な粉状体が得られることが
分る。FIG. 4 shows the differential thermal analysis (DSC) patterns of α-, β-, γ-cyclodextrin and methyl-β-cyclodextrin alone and their complex with α-tocopherol vitamin A ester. Each complex gave a different pattern compared to the DSC pattern of cyclodextrin alone. Since α-tocopherol vitamin A acid ester itself is a candy-like liquid, no peak corresponding to its melting point appears, but each of the present composites has an endothermic peak at 100 ° C. or higher. It can be seen that the emulsification gives a thermally stable powder.
このように、本発明のシクロデキストリンをゲスト分
子とするα−トコフエロールビタミンＡ酸エステルと包
接複合体は、水に対する溶解度が大きい、または熱的に
安定である等の種々の利点を有する。本発明による包接
複合体は、製剤処方上、各種固形剤、液剤等に適するば
かりでなく、投与後の吸収性向上もまた期待できる。Thus, the α-tocopherol vitamin A ester containing cyclodextrin as a guest molecule and the inclusion complex of the present invention have various advantages such as high solubility in water and thermal stability. The inclusion complex according to the present invention is not only suitable for various solid preparations, liquid preparations and the like in the formulation, but also can be expected to improve absorbability after administration.
［実施例］ 以下に、本発明の複合体の調製例及び製剤例を示す。[Examples] Hereinafter, preparation examples and preparation examples of the complex of the present invention will be described.
実施例 複合体の調製例 α−トコフエロールビタミンＡ酸エステル5gを褐色ス
ピツツにとり、アセトン20mlを加え、溶液とした。γ−
CyD3gをメノウ乳鉢に入れ、前記溶液4mlを加えて吸着混
合し、アセトン蒸発後蒸留水5mlを加えて、ペースト状
になるまで暗室で約30分間混練した。得られたα−トコ
フエロールビタミンＡ酸エステルのγ−CyD包接複合体
を３日間減圧乾燥した後、100メツシユの篩で通過させ
たものを製剤例１で用いた。同様にして、DM−β−Cy
D、β−CyDとの複合体を調製し、それぞれ製剤例２、３
で用いた。Example Preparation Example of Complex 5 g of α-tocopherol vitamin A acid ester was taken in brown spice, and 20 ml of acetone was added to make a solution. γ-
CyD (3 g) was placed in an agate mortar, 4 ml of the above solution was added and mixed by adsorption, acetone was evaporated, 5 ml of distilled water was added, and the mixture was kneaded in a dark room for about 30 minutes until it became a paste. The obtained γ-CyD inclusion complex of α-tocopherol vitamin A ester was dried under reduced pressure for 3 days, and passed through a 100-mesh sieve, and used in Preparation Example 1. Similarly, DM-β-Cy
Complexes with D and β-CyD were prepared, and Formulation Examples 2 and 3, respectively.
Used in
製剤例１ 錠剤 α−トコフエロールビタミンＡ酸エステル−γ−CyD
複合体に崩壊剤、結合剤、滑沢剤を加えて均等に混和し
たのち、打錠機で圧縮成型して錠剤を製造した。錠剤中
の成分割合は次のとおりである。Formulation Example 1 Tablet α-Tocopherol Vitamin A acid ester-γ-CyD
A disintegrant, a binder, and a lubricant were added to the composite, mixed well, and then compression-molded with a tableting machine to produce tablets. The component ratio in the tablet is as follows.
製剤例２ 注射薬 α−トコフエロールビタミンＡ酸エステル−DM−β−
CyD複合体の水溶液を超音波分散ののち、遮光して20℃
の水浴上で３時間攪拌し、メンブランフイルター（ポア
サイズ0.22μｍ）を使用して過した。得られた液を
滅菌後、無菌的に10mlずつバイアルビンに定量分注し、
凍結乾燥した。使用したα−トコフエロールビタミンＡ
酸エステル−DM−β−CyD複合体水溶液の組成は次のと
おりである。 Formulation Example 2 Injection α-Tocopherol Vitamin A acid ester-DM-β-
After ultrasonic dispersion of the aqueous solution of CyD complex,
The mixture was stirred on a water bath for 3 hours and passed using a membrane filter (pore size 0.22 μm). After sterilization of the resulting solution, 10 ml each aseptically dispensed into vials,
Lyophilized. Α-tocopherol vitamin A used
The composition of the acid ester-DM-β-CyD complex aqueous solution is as follows.
製剤例３ クリーム剤 α−トコフエロールビタミンＡ酸エステル−β−CyD
複合体を吸水軟膏に加え、微黄色のクリーム状となるま
で混練した。使用したα−トコフエロールビタミンＡ酸
エステル−β−CyD複合体の量と吸水軟膏の量および組
成は次のとおりである。 Formulation Example 3 cream α-tocopherol vitamin A acid ester-β-CyD
The complex was added to the water-absorbing ointment and kneaded until a pale yellow cream was obtained. The amount of α-tocopherol vitamin A ester-β-CyD complex and the amount and composition of the water-absorbing ointment are as follows.
第1A図はγ−シクロデキストリンの、第1B図はα−トコ
フエロールビタミンＡ酸エステル−γ−シクロデキスト
リン複合体の、第1D図はα−トコフエロールビタミンＡ
酸エステルについての赤外吸収スペクトル（IR）を示
し、そして第1C図は前記第1A図と第1B図の差スペクトル
を示す。 第２図はα−トコフエロールビタミンＡ酸エステル−γ
−シクロデキストリン複合体およびγ−シクロデキスト
リンの粉末Ｘ線回折パターンを示す。 第３図はα−トコフエロールビタミンＡ酸エステルとジ
メチル−β−シクロデキストリンとの複合体（Ａ）、そ
の物理的混合物（Ｂ）およびジメチル−β−シクロデキ
ストリン単独（Ｃ）の粉末Ｘ線回折パターンを示す。 第４図において、（Ａ）はα−トコフエロールビタミン
Ａ酸エステル−γ−CyD複合体の、（Ｂ）はγ−CyD単独
の、（Ｃ）はα−トコフエロールビタミンＡ酸エステル
−β−CyD複合体の、（Ｄ）はβ−CyD単独の、（Ｅ）は
α−トコフエロールビタミンＡ酸エステル−α−CyD複
合体の、（Ｆ）はα−CyD単独の、（Ｇ）はα−トコフ
エロールビタミンＡ酸エステル−ジメチル−β−CyD複
合体の、そして（Ｈ）はジメチル−β−CyD単独の示差
熱分析（DSC）パターンを示す。FIG. 1A shows γ-cyclodextrin, FIG. 1B shows α-tocopherol vitamin A acid ester-γ-cyclodextrin complex, and FIG. 1D shows α-tocopherol vitamin A.
The infrared absorption spectrum (IR) for the acid ester is shown, and FIG. 1C shows the difference spectrum between FIG. 1A and FIG. 1B. FIG. 2 shows α-tocopherol vitamin A acid ester-γ
2 shows a powder X-ray diffraction pattern of -cyclodextrin complex and γ-cyclodextrin. FIG. 3 shows a powder X-ray diffraction of a complex (A) of α-tocopherol vitamin A ester with dimethyl-β-cyclodextrin, a physical mixture thereof (B) and dimethyl-β-cyclodextrin alone (C). Indicates a pattern. In FIG. 4, (A) is an α-tocopherol vitamin A acid ester-γ-CyD complex, (B) is γ-CyD alone, and (C) is α-tocopherol vitamin A acid ester-β-. (D) of β-CyD alone, (E) of α-tocopherol vitamin A ester-α-CyD complex, (F) of α-CyD alone, and (G) of α of CyD complex. -Tocopherol vitamin A acid ester-dimethyl-β-CyD complex, and (H) shows the differential thermal analysis (DSC) pattern of dimethyl-β-CyD alone.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/355 A61K 47/40 ＣＡ（ＳＴＮ)──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (58) Field surveyed (Int.Cl. 6 , DB name) A61K 31/355 A61K 47/40 CA (STN)
Claims (1)
とγ−シクロデキストリンまたはメチル化β−シクロデ
キストリンとの複合体。1. A complex of α-tocopherol vitamin A acid ester and γ-cyclodextrin or methylated β-cyclodextrin.
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- 1988-10-19 JP JP63261309A patent/JP2779424B2/en not_active Expired - Fee Related
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|---|
| 瀬崎仁編 「ドラッグデリバリーシステム」 （１９８６） 南光堂 Ｐ．７３−７９ |
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| JPH02108622A (en) | 1990-04-20 |
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