JPS62120344A - 4-biphenylylacetic ester-cyclodextrin clathrate - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:4-Biphenylylacetic ester-cyclodextrin clathrate. EXAMPLE:4-Biphenylylacetic ethyl ester-beta-cyclodextrin clathrate. USE:Oral nonsteroidal anti-inflammatory, analgesic or antipyretic with improved solubility in water. PREPARATION:For example, 4-biphenylylacetic ester is directly added to a saturated aqueous solution of cyclodextrin, or the 4-biphenylylacetic ester is dissolved in an organic solvent miscible with water such as methanol and the solution is added to the cyclodextrin solution. Then, they are stirred at about 20-60 deg.C for several hours to several weeks to give the objective 4- biphenylylacetic ester-cyclodextrin clathrate.

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なシクロデキストリン包接化合物に関し、
更に詳しくは、４−ビフェニリル酢酸エステルの水への
溶解性が改善され、その結果活性成分たる４−ビフェニ
リル酢酸の消化管からの吸収性（バイオアベイラビリテ
ィ）が高められた４−ビフェニリル酢酸エステル−シク
ロデキストリン包接化合物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Industrial Application Field) The present invention relates to a novel cyclodextrin clathrate compound,
More specifically, the solubility of 4-biphenylylacetic acid ester in water is improved, and as a result, the absorbability (bioavailability) of 4-biphenylylacetic acid ester from the gastrointestinal tract as an active ingredient is increased. Relating to dextrin clathrate compounds.

（従来の技術とその問題点） ４−ビフェニリル酢酸は経ロ用非ステロイド系消炎＃鎮
痛・解熱剤として知られ既に市販されている４−（４−
ビフェニリル）−４−オキン酪酸（一般名；フェンブフ
ェン）の代謝産物であり。(Prior art and its problems) 4-biphenylylacetic acid is known as a non-steroidal anti-inflammatory/analgesic/antipyretic agent for oral administration and is already commercially available.
It is a metabolite of (biphenylyl)-4-ochynebutyric acid (common name: fenbufen).

フェンブフェンの薬理効果は主としてこの４−ビフェニ
リル酢酸によることが動物試験または臨床試験において
確認されている。したがって、４−ビフェニリル酢酸は
それ自体でも消炎・鎮痛・解熱剤として利用可能と考え
られるが、しかし、４−ビフェニリル酢酸は強力な抗消
炎作用を有す。It has been confirmed in animal tests or clinical tests that the pharmacological effects of fenbufen are mainly due to 4-biphenylylacetic acid. Therefore, it is thought that 4-biphenylylacetic acid itself can be used as an anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic agent; however, 4-biphenylylacetic acid has a strong anti-inflammatory effect.

る反面、経口段ゲした場合に、消化管粘膜に対する刺激
が強く、消化管蹟肩、出血等の消化管障害をおこす可能
性があるという欠点がある。On the other hand, it has the disadvantage that when administered orally, it is highly irritating to the gastrointestinal mucosa and may cause gastrointestinal disorders such as gastrointestinal rash and bleeding.

加えて４−ビフェニリル酢酸自体は水に対しては難溶性
であって、生体内に投与した場合に吸収性に乏しいとい
う欠点を有するものである。In addition, 4-biphenylylacetic acid itself is poorly soluble in water and has the disadvantage of poor absorption when administered in vivo.

ところで本発明者はかかる上述の問題点を解決すべく、
４−ビフェニリル酢酸のシクロデキストリンによる包接
化を検討し、その結果包接化することにより４−ビフェ
ニリル酢酸の水への溶解性および消化管からの吸収性が
改善されることを見い出し、この点については既に特許
出願中（特願昭５９−１５１１９３号）である。By the way, in order to solve the above-mentioned problems, the present inventors
We investigated the inclusion of 4-biphenylylacetic acid with cyclodextrin and found that inclusion improves the solubility of 4-biphenylylacetic acid in water and the absorbability from the gastrointestinal tract. A patent application has already been applied for (Japanese Patent Application No. 151193/1982).

しかしながら今回、４−ビフェニリル酢酸の活性を確保
するためには何も４−ビフェニリル酢酸自体を包接化す
るばかりでなく、そのエステル誘導体である４−ビフェ
ニリル酢酸エステルをシクロデキストリンで包接化させ
た場合であっても、４−ビフェニリル酢酸エステルの水
への溶解性が改善され、その結果活性成分たる４−ビフ
ェニリル酢酸の消化管からの吸収性（バイオアベイラビ
リティ〕が著しく向上することが見い出された。However, in order to ensure the activity of 4-biphenylylacetic acid, we not only included 4-biphenylylacetic acid itself, but also included its ester derivative, 4-biphenylylacetic acid ester, with cyclodextrin. It has been found that the solubility of 4-biphenylylacetic acid ester in water is improved even in cases where the active ingredient 4-biphenylylacetic acid is absorbed from the gastrointestinal tract (bioavailability). .

（問題点を解決するための手段〕 しかして、本発明によれば、４−ビフェニリル酢酸エス
テル−シクロデキストリン包接化合物が提供される。(Means for Solving the Problems) According to the present invention, a 4-biphenylylacetic acid ester-cyclodextrin clathrate compound is provided.

ここで「包接化合物」とは包接格子をつくるホスト分子
とその空洞内にはいり込むゲスト分子からなる分子化合
物であり１本発明においては、ホスト分子としてシクロ
デキストリン、またゲスト分子として４−ビフェニリル
酢酸エステルとから形成される。Here, the "clathrate compound" is a molecular compound consisting of a host molecule that forms an inclusion lattice and a guest molecule that fits into the cavity.1 In the present invention, cyclodextrin is used as the host molecule, and 4-biphenylyl is used as the guest molecule. It is formed from acetate ester.

この包接化合物を形成する４−ビフェニリル酢酸エステ
ルは、次式 （式中、Ｒは未置換もしくはハロゲン原子、水酸基、ヒ
ドロキシアルキル基、フェニル基またはピリジン基で＠
換された炭素原子数１ないし６の低級アルキル基を表わ
す。） で表わされる化合物である。The 4-biphenylylacetic acid ester forming this clathrate compound has the following formula (wherein R is unsubstituted or a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a phenyl group, or a pyridine group).
represents a substituted lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ) is a compound represented by

この場合、炭素原子数１ないし６の低級アルキル基とは
、該炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルエ
ステルであり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、５ｅｃ
−ブチル、アミル、イソアミル、ｔｅｒｔ−アミル、ｎ
−ヘキシル等のアルキルエステルをあげることができる
。そして本発明の包接化合物のおけるゲスト分子として
４−ビフェニリル酢酸エステルは、これらアルキルエス
テルあるいはその任意の炭素原子にハロゲン原子、水酸
基、ヒドロキシアルキル基、フェニル基またはピリジン
基が置換されたアルキルエステルであり。In this case, the lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is a linear or branched alkyl ester having the above number of carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl,
Isopropyl, n-butyl, tert-butyl, 5ec
-butyl, amyl, isoamyl, tert-amyl, n
-Alkyl esters such as hexyl can be mentioned. 4-biphenylylacetic acid ester as a guest molecule in the clathrate compound of the present invention is one of these alkyl esters or an alkyl ester in which any carbon atom thereof is substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a phenyl group, or a pyridine group. can be.

これらはすでに公知の化合物であって、水にほとんどと
けないという溶解特性を有している。そのいくつかを例
示すると以下のものが挙げられる。These are already known compounds and have solubility characteristics such that they are almost insoluble in water. Some examples are listed below.

４−ビブエニリ　酢酸エステル　　　　　　　　　　　
　１メチルエステル　　　　　　　　　　　　　　　油
状物エチルエステル　　　　　　　　　　　　　　　ｍ
ｐ　　２２−２４°Ｃｎ−ブチルＸステル　　　　　　
　　　　　　　ｍｐ　　３３．５−３４．５°Ｃｎ−ヘ
キシルエステル　　　　　　　　　　　　履ｐ　　３９
．０−３９．５℃（２−ピリジル）メチルエステル　　
　　　　　ｍｐ　　５８．０−５９・Ｏ℃ベシジルエス
テル　　　　　　　　　　　　　　ｍｐ　　８９．３−
７１．３℃２−ヒトミキシエチルエステル　　　　　　
　　ｍｐ　　８１・０−８２・５℃２−グａａｘチルエ
ステル　　　　　　　　　　ｍｐ　　５７．５−５８．
５℃２−（２−ヒトａ＊’、ｒｘトキシ）エチｒｋ１７
．テｒｋ　　　ＩＩＰ　　２０．０−２１．０℃一方、
上記４−ビフェニリル酢酸エステルの包接化に使用され
るシクロデキストリンは、でんぷんまたはデキストリン
にアミラーゼを作用させて得られる６〜８個あるいはそ
れ以上のＤ−グルコース単位がα−１，４−グルコシド
結合により結合した環状構造を有する化合物であり、分
子内部に直径約６〜ｌＯ′Ａの空洞を有する。シクロデ
キストリンにはＤ−グルコース単位の数により、α−型
、β−型、γ−型等の種々のタイプのものが存在し、そ
れぞれ分子内部の空洞の径が異っているが、本発明では
、これらα−型、β−型。4-bibuenyl acetate ester
1 Methyl ester Oily ethyl ester m
p 22-24°Cn-butyl X ster
mp 33.5-34.5°Cn-hexyl ester p 39
．． 0-39.5℃(2-pyridyl)methyl ester
mp 58.0-59・O℃ besidyl ester mp 89.3-
71.3℃2-human mixethyl ester
mp 81.0-82.5°C 2-guax thyl ester mp 57.5-58.
5℃2-(2-human a*', rxtoxy)ethyl rk17
．． Terk IIP 20.0-21.0℃ while
The cyclodextrin used for inclusion of the above-mentioned 4-biphenylylacetic acid ester is obtained by treating starch or dextrin with amylase, and has 6 to 8 or more D-glucose units bonded to α-1,4-glucoside. It is a compound having a cyclic structure bonded by , and has a cavity with a diameter of about 6 to 10'A inside the molecule. There are various types of cyclodextrins, such as α-type, β-type, and γ-type, depending on the number of D-glucose units, and each type has a different diameter of the cavity inside the molecule. Now, these α-type and β-type.

γ−型のいずれらのタイプのものをそれぞれ単独で使用
することができ、あるいはこれら２種もしくはそれ以］
二を混合して用いてもよい。これらのシクロデキストリ
ンは例えば日本食品加工（株）等から重版されており容
易に入手することができる。Either type of γ-type can be used alone, or two or more of these types]
The two may be used in combination. These cyclodextrins are reprinted and easily available from Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd., for example.

（作用） 本発明においては、４−ビフェニリル酢酸エステルの上
記シクロデキストリンによる包接化はそれ自体公知の種
々の方法により行なうことができ、例えば、溶液法、混
練法等の方法が通常好適である。(Function) In the present invention, the inclusion of 4-biphenylylacetic acid ester with the cyclodextrin can be carried out by various methods known per se. For example, methods such as a solution method and a kneading method are usually suitable. .

溶液法の場合、シクロデキストリンの水溶液、好ましく
は飽和水溶液に、４−ビフェニリル酢酸エステルをその
ままで、または４−ビフェニリル酢酸エステルを例えば
メタノール等の水と混合しうる有機溶媒に溶解した溶液
として加え、約ｌＯ〜約９０℃、好ましくは約２０〜約
６０℃の温度で数時間ないし数週間攪拌することにより
、目的とする４−ビフェニリル酢酸エステル−シクロデ
キストリン包接化合物を沈殿として得ることができる。In the case of the solution method, 4-biphenylylacetic acid ester is added as such to an aqueous solution, preferably a saturated aqueous solution, of cyclodextrin, or as a solution of 4-biphenylylacetic ester dissolved in a water-miscible organic solvent such as methanol, By stirring at a temperature of about 1O to about 90°C, preferably about 20 to about 60°C, for several hours to several weeks, the desired 4-biphenylylacetate-cyclodextrin clathrate compound can be obtained as a precipitate.

この場合において、４−ビフェニリル酢９エステルの使
用量はとくに制限はなく、シクロデキストリンの型等に
応じて広く変化させることができ、一般には、未反応の
４−ビフェニリル酢酸エステルを分離除去する煩雑さを
避け、包接化合物の精製を容易にするため、使用するシ
クロデキストリンに対して等モル量以下が適当であり、
更に好ましくはシクロデキストリン１モル一対し４−ど
フェニリル酢酸エステルを０，０５〜ｏ、ｓ倍モルで使
用するのが適当である。In this case, the amount of 4-biphenylylacetic acid 9 ester to be used is not particularly limited and can be varied widely depending on the type of cyclodextrin, etc., and in general, it is difficult to separate and remove unreacted 4-biphenylylacetic acid ester. In order to avoid this and to facilitate the purification of the clathrate compound, it is appropriate to use an equimolar amount or less with respect to the cyclodextrin used.
More preferably, 4-dophenyl acetic acid ester is used in an amount of 0.05 to o.s times the mole of cyclodextrin.

一方、混練法の場合には、シクロデキストリンに通常０
．５〜５倍重量の水を加えてペースト状とし、これに予
め確認しておいた包接当量にほぼ相昌する量の４−ビフ
ェニリル酢酸エステルを加え、ニーダ−１らいかい機、
乳鉢等を用いて、十分に混練する。混練温度は特に制限
はなく、室温で充分であり、混練時間は通常０．５〜２
４時間、好ましくは１〜８時間で充分である。混線終了
後のペーストを乾燥し、粉末状包接化合物を得る。On the other hand, in the case of the kneading method, cyclodextrin usually contains 0
．． Add 5 to 5 times the weight of water to make a paste, add 4-biphenylylacetic acid ester in an amount that almost corresponds to the clathrate equivalent that was confirmed in advance, and use a kneader-1 sieve machine.
Thoroughly knead using a mortar etc. The kneading temperature is not particularly limited; room temperature is sufficient, and the kneading time is usually 0.5 to 2
4 hours, preferably 1 to 8 hours is sufficient. After the crosstalk is completed, the paste is dried to obtain a powdery clathrate compound.

かくして、目的とする包接化合物組成に相当する４−ビ
フェニリル酢酸エステルを用いることにより、はぼ定量
的収率で目的とする４−ビフェニリル酢酸エステルーシ
クロデキストリン包接化合物を得ることができる。この
ようにして得られた包接化合物は必要に応じて溶媒洗浄
にてさら精製することができる。Thus, by using 4-biphenylylacetate corresponding to the desired clathrate composition, the desired 4-biphenylylacetate-cyclodextrin clathrate can be obtained in a nearly quantitative yield. The clathrate compound thus obtained can be further purified by washing with a solvent, if necessary.

包接化合物の生成は粉末Ｘ−線回折等のスペクトル的手
段およ゛び示差熱分析等のにより確認することができる
。The formation of clathrate compounds can be confirmed by spectral means such as powder X-ray diffraction, differential thermal analysis, and the like.

かくして得られる４−ビフェニリル酢酸エステル−シク
ロデキストリン包接化合物は白色の結晶性粉末である。The 4-biphenylylacetate-cyclodextrin clathrate compound thus obtained is a white crystalline powder.

なお、本発明の４−ビフェニリル酢酸エステル−シクロ
デキストリン包接化合物の好ましい組み合せは下記のも
のを例示することができる。Incidentally, preferred combinations of the 4-biphenylylacetate-cyclodextrin clathrate compound of the present invention can be exemplified by the following.

４−ビフェニリル酢酸なチルエステル　−　α−シク貯
キストリン４−ビブ！ニリル酢酸メチルエステル　−　
β　−シクａｌキストリン４−ビフ２：リル酢り楚メチ
ルエステル　−　γ−シクロデキストリン４−ビプエ：
ゾル酢酸エチルエステル　−　α−シクロテキストリン
４−ビフェニリル酢酸エチルエステル　−　β　−シク
ａデキストリン４−ビフェニリル酢酸エチルエステル　
−　γ−シクロテキストリン４−ビブｌニリル酢酸ｎ−
ブチルエステル　−　β　−シクロダキストリシ４−ビ
プエニリル酢＃ｎ−ヘキシルエステル　−β　−シクロ
デキストリン４−ビブ：ニリル酢＃（２−ピリジル）メ
チルエステル　−　β　−シケ（１７’キストリン４１
フエニリル酢酸ベンジルエステル−β　−シフミツ′亭
ストリントビブエニリル酢酸（２−ヒトａ牛シエチルン
エステルーβ　−シクａデキストリン４１ブエニリル酢
１１２（２−りＩＩＩａエチル）エステル−β　−シク
ロデキストリン４−ビブエニリル酢酸２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エチル−β　−シクロデキストリンかく
して提供される本発明の４−ビフェニリル酢酸エステル
−シクロデキストリン包接化合物は、水に対する溶解度
および溶解速度に優れ、その結果活性成分たる４−ビフ
ェニリル酢酸の消化管からのが吸収性が著しく向上する
のである。4-biphenylylacetic acid thyl ester - α-cyclostorin 4-bib! Nilylacetic acid methyl ester -
β-cyclodextrin 4-biph 2: lyl chloride methyl ester - γ-cyclodextrin 4-biph 2:
Solacetic acid ethyl ester - α-cyclotextrin 4-biphenylylacetic acid ethyl ester - β-cyclodextrin 4-biphenylylacetic acid ethyl ester
- γ-Cyclotextrin 4-biblylnylylacetic acid n-
Butyl ester - β-Cyclodakistricy 4-bipuenyl acetate #n-hexyl ester - β-cyclodextrin 4-bib:nilyl vinegar #(2-pyridyl)methyl ester - β-cyclodextrin (17' kistrin 41
Phenylyl acetic acid benzyl ester -β-Sifumitsu'tei Strintobibuenylylacetic acid (2-human a-bovine ethylnester-β-cyclodextrin 41 Buenylyl acetate 112 (2-IIIa ethyl) ester-β-cyclodextrin 4 - Biphenylylacetate 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-β-cyclodextrin The 4-biphenylylacetate-cyclodextrin clathrate compound of the present invention thus provided has excellent solubility and dissolution rate in water, and as a result, the active ingredient The absorption of 4-biphenylylacetic acid from the gastrointestinal tract is significantly improved.

例えば、第１図は４−ビフェニリル酢酸エステルとβ−
シクロデキストリンとの包接化合物、ならびに４−ビフ
ェニリル酢酸エステルそれ自体の水に対する溶解挙動を
粉末法により調べた結果を示すグラフであるが、包接化
合物は４−ビフェニリル酢酸エステルそれ自体に比べて
水に対する溶解速度が著しく増大していることがわかる
。For example, Figure 1 shows 4-biphenylylacetic acid ester and β-
This is a graph showing the results of investigating the dissolution behavior of clathrate compounds with cyclodextrin and 4-biphenylylacetate itself in water using a powder method. It can be seen that the dissolution rate for

例えば、６０分後の溶液中の４−ビフェニリル酢酸エス
テル濃度を比較すると、β−シクロデキストリン包接化
合物では、４−ビフェニリル酢酸エステルそれ目体の場
合に対し、１３倍である。For example, when comparing the concentration of 4-biphenylylacetate in the solution after 60 minutes, it is 13 times higher in the case of the β-cyclodextrin clathrate than in the case of 4-biphenylylacetate itself.

ここで「粉末法１は、３７℃の蒸留水（５０ｍｌ）中に
粉末試料（１００メツシユ以下の４−ビフェニリル酢酸
エチルエステル−β−シクロデキストリン包接化合物：
包接化合物は４−ビフェニリル酢酸エチルエステル２０
ｍｇに相当する。）を加え、攪拌し、経時的に溶液中の
４−ビフェニリル酢酸エチルエステル濃度をＵＶ吸光度
から求めることからなるものである。なお対照として４
−ビフェニリル酢酸エチルエステル２０Ｉ１ｇは、エー
テルに溶解後エーテルを蒸発させビーカー壁に付着させ
たものを用いた・ このような溶解速度が増大する寥実は他の４＝ビフエニ
リル酢酸エステルの場合であっても同様に観測されるも
のである。Here, in "Powder method 1, a powder sample (100 mesh or less of 4-biphenylylacetic acid ethyl ester-β-cyclodextrin clathrate compound:
The clathrate is 4-biphenylylacetic acid ethyl ester 20
Equivalent to mg. ), stirred, and the concentration of 4-biphenylylacetic acid ethyl ester in the solution was determined over time from UV absorbance. As a control, 4
- 1 g of biphenylylacetic acid ethyl ester 20I was dissolved in ether, the ether was evaporated, and it was attached to the wall of the beaker.The fact that this dissolution rate increases is true even in the case of other 4=biphenylylacetic acid esters. It is observed in the same way.

また、５Ｓ２図は４−ビフェニリル酢酸エチルエステル
とα−（ム印）、β−（＊印）、およびγ−（０印）シ
クロデキストリンとの溶解度相図、であるが、４−ビフ
ェニリル酢酸エチルエステルの水に対する溶解性はシク
ロデキストリンの存在下で包接化合物の形成によって増
大することがわかる。すなわち、溶液中の４−ビフェニ
リル酢酸エチルエステルは、シクロデキストリンの非存
在下（４−ビフェニリル酢酸エチルエステル）に比べ、
３．５ｘｌＯモル／ｌのβ−シクロデキストリンの存在
下で約６．３倍または１．０ｘｌＯモル／１のγ−シク
ロデキストリンの存在下で約１．９倍になる。In addition, Figure 5S2 is a solubility phase diagram of 4-biphenylylacetic acid ethyl ester and α- (marked with mu), β- (marked with *), and γ- (marked with 0) cyclodextrin. It can be seen that the solubility of the ester in water is increased in the presence of cyclodextrin due to the formation of clathrates. That is, the 4-biphenylylacetic acid ethyl ester in the solution was compared to the absence of cyclodextrin (4-biphenylylacetic acid ethyl ester).
It increases by about 6.3 times in the presence of 3.5xlO mol/l of β-cyclodextrin or about 1.9 times in the presence of 1.0xlO mol/l of γ-cyclodextrin.

なお、上記の溶解度相図は水および種々の濃度のシクロ
デキストリン水溶液に過剰量の４−ビフェニリル酢酸エ
チルエステルを加え２５°Ｃで攪拌し、平衡到達後の溶
液中の４−ビフェニリル酢酸エチルエステル濃度をＵＶ
吸光度から求めたものである。The solubility phase diagram above is based on the concentration of 4-biphenylylacetate ethyl ester in the solution after the equilibrium is reached by adding an excess amount of 4-biphenylylacetate ethyl ester to water and various concentrations of cyclodextrin aqueous solutions and stirring at 25°C. UV
It was determined from absorbance.

また、他の４−ビフェニリル酢酸エチルエステルとシク
ロデキストリンとの包接化合物の同様の溶解度相図の初
期直線ならびに曲線部分から求めた各種包接化合物のみ
かけの安定度定ａ（Ｋ’）および相図の型を第１表に示
す。In addition, the apparent stability constant a(K') and phase of various clathrates obtained from the initial straight line and curved part of the similar solubility phase diagram of clathrates of other 4-biphenylylacetic acid ethyl ester and cyclodextrin are also shown. The type of figure is shown in Table 1.

表中の結果から明らかな、ように、他の４−ビフェニリ
ル酢酸エステル−β−シクロデキストリン包接化合物で
あってもエチルエステルとβ−シクロデキストリン包接
化合物と類似の相図を示していることが判明する。As is clear from the results in the table, even other 4-biphenylylacetate-β-cyclodextrin clathrates show a phase diagram similar to that of ethyl ester and β-cyclodextrin clathrates. becomes clear.

第１表（溶媒：水、２５℃） 本発明の４−ビフェニリル酢酸エステル−シクロデキス
トリン包接化合物は、上記の如き溶解性の改善に伴い、
経口投与した際の４−ビフェニリル酢酸エステルの生体
内移行性が高まり、その結果エステラーゼにより加水分
解され、活性成分たる４−ビフェニリル酢酸の血中濃度
が著しく増大し、バイオアベイラビリティが向上すると
いう生理学的に優れた特徴を有する。Table 1 (Solvent: Water, 25°C) The 4-biphenylylacetate-cyclodextrin clathrate compound of the present invention has improved solubility as described above.
The physiological effect is that the biotransportability of 4-biphenylylacetic acid ester increases when administered orally, and as a result, it is hydrolyzed by esterase, significantly increasing the blood concentration of the active ingredient 4-biphenylylacetic acid, and improving its bioavailability. It has excellent characteristics.

その作用の実際を４−ビフェニリル酢酸エチルエステル
−β−シクロデキストリン包接化合物を代表化合物とし
て動物実験結果を示すと次のようにまとめられる。The actual effect of this action can be summarized as follows based on the results of animal experiments using 4-biphenylylacetic acid ethyl ester-β-cyclodextrin clathrate as a representative compound.

方法：体重２００−２５０ｇのＷｉｓｔｅｒ系雄性ラッ
トを一群３匹とし、各ラットに、水に懸濁した試験薬を
４−ビフェニリル酢酸に換算して１０ｍｇ／Ｋｇ　邑り
経口投与した。Method: A group of 3 male Wistar rats weighing 200-250 g was orally administered to each rat at a dose of 10 mg/Kg of the test drug suspended in water in terms of 4-biphenylylacetic acid.

投手後０．２５，０．５．１．０，２．０，４．０およ
び８．０時間目に頚静脈より採血し、遠心分離したのち
、高速液体クロマトグラフィーを用いて血清中の４−ビ
フェニリル酢酸の濃度を測定した。Blood was collected from the jugular vein at 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0 and 8.0 hours after pitching, centrifuged, and high performance liquid chromatography was used to determine the concentration of 4 in serum. - The concentration of biphenylylacetic acid was measured.

結果：第２表にその結果を示す。Results: Table 2 shows the results.

第２表：４−ビフェニリル酢酸の血清中濃度（鉢ｇ／ｍ
ｌ） 表中の結果から明らかな如く、本発明の包接化合物は４
−ビフェニリル酢酸エステル単独投与に比較して、良好
に４−ビフェニリル酢酸自体の血清濃度を高めているこ
とが判明する。そして、このエチルエステルの場合は徐
放的効果があることが判明される。Table 2: Serum concentration of 4-biphenylylacetic acid (pot g/m
l) As is clear from the results in the table, the clathrate compound of the present invention has 4
-It is found that the serum concentration of 4-biphenylylacetic acid itself is increased better than when biphenylylacetic acid ester is administered alone. It has been found that this ethyl ester has a sustained release effect.

また、本発明の包接化合物は経口以外の投与形態の１つ
として半割での直腸投与などが有効と考えられる。その
直腸投与における実験結果を示すと次のようになる。Furthermore, rectal administration of the clathrate compound of the present invention in half is considered to be effective as an administration form other than oral administration. The experimental results for rectal administration are as follows.

方法：体重２００−２５０ｇのＷｉｓｔｅｒ系雄性ラッ
トを一群５匹とし、下記処方からなる半割（全量１０ｈ
ｇ　）をラット肛門部２〜３ｃ＋＋＋の深さに挿入し、
肛門部を接着剤（アロンαニアロン化成社）でとめ、投
与後０．２５，０．５，１．０，２．０，４．０および
８．０時間目に頚静脈より採血し、前記と同様にして血
清中の４−ビフェニリル酢酸の濃度を測定した。Method: A group of 5 male Wistar rats weighing 200-250 g were divided in half with the following formulation (total amount 10 hours).
g) to the depth of the rat anal region 2-3c+++,
The anal area was fixed with adhesive (Aron α Near Aron Kasei Co., Ltd.), and blood was collected from the jugular vein at 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, and 8.0 hours after administration. The concentration of 4-biphenylylacetic acid in serum was measured in the same manner as above.

処方＝４−ビフェニリル酢酸エチルエステルをラットに
１０＋ｗｇ／Ｋｇ当り（４−ビフェニリル酢酸として）
を、ウイテブゾールＨ−５を基剤として１００ｍｇ坐剤
とす６． 同様に４−ビフェニリル酢酸エチルエステル−β−シク
ロデキストリン包接化合物も４−ビフェニリル酢酸とし
て１０＋＋ｇ／Ｋｇ用いた。Prescription = 10+wg/Kg of 4-biphenylylacetic acid ethyl ester for rats (as 4-biphenylylacetic acid)
6. into a 100 mg suppository based on Uitebuzol H-5. Similarly, 4-biphenylylacetic acid ethyl ester-β-cyclodextrin inclusion compound was also used as 4-biphenylylacetic acid at 10++ g/Kg.

結果：第３図に示す。Results: Shown in Figure 3.

図中の結果から明らかな如く、本発明の４−ビフェニリ
ル酢酸エチルエステル−β−シクロデキストリン包接化
合物は、エステル単独に比較し４−ビフェニリル酢酸の
吸収性が改善されていることが判明する。As is clear from the results in the figure, the 4-biphenylylacetic acid ethyl ester-β-cyclodextrin clathrate compound of the present invention has improved absorption of 4-biphenylylacetic acid compared to the ester alone.

以上のように、本発明の４−ビフェニリル酢酸エチルエ
ステル−β−シクロデキストリン包接化合物は、包接化
することにより活性成分である４−ビフェニリル酢酸の
吸収性が著しく改善されるが、その刺激性について検討
した。その結果包接化することにより特に刺激性が悪化
するものではなく、十分投与段階で許容し得るものであ
った。As described above, the 4-biphenylylacetic acid ethyl ester-β-cyclodextrin clathrate compound of the present invention significantly improves the absorption of 4-biphenylylacetic acid, which is an active ingredient, by clathrating it; We considered gender. As a result, the irritancy was not particularly worsened by inclusion, and was sufficiently tolerable at the administration stage.

本発明の４−ビフェニリル酢酸エステル−シクロデキス
トリン包接化合物は、以上に述べたように理化学的およ
び生理学的に優れた特性を有し、たとえば、吸収性の改
善、さらに血中濃度の増大によってもたらＪれる投与量
の減少によって、４−ビフェニリル酢酸エステル自体の
経口剤への適用を可能にする。また、４−ビフェニリル
酢酸エステル−シクロデキストリン包接化合物による４
−ビフェニリル酢酸エステルの水への溶解性の向上は、
４−ビフェニリル酢酸エステルのシロップ剤、注射剤、
点眼剤、さらにはドライシロップ剤への適用を可能にし
、ざらに半割での４−ビフェニリル酢酸エステル自体の
放出速度の増大はエステル体の半割への適用を可能にす
る。As mentioned above, the 4-biphenylylacetate-cyclodextrin clathrate compound of the present invention has excellent physicochemical and physiological properties, such as improved absorption and increased blood concentration. The reduced dosage allows the application of 4-biphenylylacetic acid ester itself in oral preparations. In addition, 4-biphenylylacetic acid ester-cyclodextrin inclusion compound
-Improvement of solubility of biphenylylacetic acid ester in water is
Syrup, injection of 4-biphenylylacetic acid ester,
This makes it possible to apply it to eye drops and even dry syrups, and the increase in the release rate of 4-biphenylylacetic acid ester itself when it is roughly halved makes it possible to apply it to halved esters.

このように本発明の包接化合物は、４−ビフェニリル酢
酸エステルの治療上の有用性の向上に大いに貢献するも
のである。As described above, the clathrate compound of the present invention greatly contributes to improving the therapeutic utility of 4-biphenylylacetic acid ester.

本発明の包接化合物を薬剤として用いる場合のその投与
量は、投手経路、剤形、症状、患者の性別、年齢等によ
って異るが、通常成人１人あたり１回１０ｍｇ−１００
＋ｇｇ　（４−ビフェニリル酢酸換算）を１日１−３回
程度投与するのが適当であり、これにより、慢性関節リ
ウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頚肩腕
症候群、術後および外傷による炎症・疼痛、癌性疼痛、
帯状はう疹、痛風発作、ａ−脆鞘炎、神経症、筋肉痛、
抜歯後痛等の症状の緩解に効果が期待される。When the clathrate compound of the present invention is used as a drug, the dosage varies depending on the route of administration, dosage form, symptoms, patient's gender, age, etc., but is usually 10 mg to 100 mg per adult.
It is appropriate to administer +gg (calculated as 4-biphenylylacetic acid) about 1 to 3 times a day. Inflammation and pain after trauma and cancer pain,
zoster, gout attacks, a-brittle sheathitis, neurosis, muscle pain,
It is expected to be effective in alleviating symptoms such as pain after tooth extraction.

また、本発明の包接化合物は任意の投与経路を通して投
与でき、その投与経路としては、経口投与及び非経口（
例えば筋注、静注、皮下、直腸内など）のいずれであっ
てもよい。Furthermore, the clathrate compound of the present invention can be administered through any administration route, including oral administration and parenteral administration (
For example, it may be administered intramuscularly, intravenously, subcutaneously, intrarectally, etc.).

投与に際して２本発明の包接化合物は製薬学的に許容し
うる添加剤と共に所望の剤形に製剤化することができる
。使用しうる添加剤としては、例えば、コーンスターチ
、乳糖、第ニリン酸カルシウム、結晶性セルロース、精
製白糖などの賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース、
アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどの結合剤；カル
ボキシメチルセルロース・カルシウム、低置換ヒドロキ
シプロピルセルロース、加工デンプン、ポリビニルポリ
ピロリドンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルクまどの
滑沢剤；ウイテプゾール、カカオ脂、マクロゴール、グ
リセ槃ロゼラチンなどの６剤基剤が挙げられ、これらを
用いて本発明の包接化合物は例えば錠剤、コーティング
剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、６剤等の剤形に製剤
化することができる。For administration, the clathrate compounds of the present invention can be formulated into a desired dosage form with pharmaceutically acceptable additives. Examples of additives that can be used include excipients such as corn starch, lactose, calcium diphosphate, crystalline cellulose, and refined white sugar; hydroxypropyl cellulose;
Binders such as gum arabic powder, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin; Disintegrants such as calcium carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, modified starch, polyvinylpolypyrrolidone; magnesium stearate,
Lubricants such as calcium stearate, stearic acid, and talcum; and six bases such as uitepsol, cacao butter, macrogol, and glycerol gelatin are listed, and the clathrate compounds of the present invention can be prepared using these, for example, into tablets and coatings. It can be formulated into dosage forms such as capsules, granules, fine granules, and six tablets.

（実施例） 次に本発明を実施例により説明する。(Example) Next, the present invention will be explained by examples.

実施例１ β−シクロデキストリン１８．１８ｇ（１，６ｘｌＯモ
ル）を精製水１０１００Ｏに加え完全に溶解後、４−ビ
フェ二すル酢酸エチルエステル１　ｇ　（４，２ｘｌＯ
モル）を加え、室温で１０日間攪拌した。生じた沈殿を
ろ取扱、減圧下で２４時間乾燥して包接化合物９．９ｇ
を得た。Example 1 18.18g (1,6xlO mol) of β-cyclodextrin was added to 10,100O of purified water, and after completely dissolving, 1 g (4,2xlO
mol) and stirred at room temperature for 10 days. The resulting precipitate was filtered and dried under reduced pressure for 24 hours to obtain 9.9 g of the clathrate compound.
I got it.

このものの溶解度相図は第２図に示した。それから判断
すると、４−ビフェニリル酢酸エチルエステル対β−シ
クロデキストリンの包接割合は１モル対２モルであると
考えられる。The solubility phase diagram of this product is shown in Figure 2. Judging from this, it is believed that the inclusion ratio of 4-biphenylylacetic acid ethyl ester to β-cyclodextrin is 1 mole to 2 moles.

この熱分析図およびＸ−線回折の測定図を夫々第４図お
よび第５図に示す。The thermal analysis diagram and the X-ray diffraction measurement diagram are shown in FIGS. 4 and 5, respectively.

第４図の熱分析図から明らかな如く、４−ビフェニリル
酢酸エチルエステルとβ−シクロデキストリンとの単純
混合物にはエチルエステルの特有の熱吸収（吸熱ピーク
）が認められるが、包接化合物ではかかる吸収が消失し
、包接化されていることが理解される。As is clear from the thermal analysis diagram in Figure 4, a simple mixture of 4-biphenylylacetic acid ethyl ester and β-cyclodextrin exhibits the characteristic heat absorption (endothermic peak) of ethyl ester, but this is not the case for clathrate compounds. It is understood that absorption has disappeared and inclusion has occurred.

また第５図のＸ−線回折図においても単純混合物に比較
し包接化合物の特有のパターンを示すことが判明する。It is also found that the X-ray diffraction diagram shown in FIG. 5 shows a unique pattern of clathrate compounds compared to a simple mixture.

実施例２ ４−ビフェニリル酢酸エチルエステル２　ｇ　（８，３
１１０モル）とα−シクロデキストリン８．１０ｇ（８
，３ｘ１０　　モル）を乳鉢に入れ、精製水３０ｍ１を
用いて室温で３０分間混練した。得られたペースト状の
反応混合物を風乾後減圧下で約２４時間乾燥し白色の粉
末９．９４ｇを得た。Example 2 2 g of 4-biphenylylacetic acid ethyl ester (8,3
110 moles) and α-cyclodextrin 8.10 g (8
, 3x10 mol) was placed in a mortar and kneaded for 30 minutes at room temperature using 30 ml of purified water. The resulting paste-like reaction mixture was air-dried and then dried under reduced pressure for about 24 hours to obtain 9.94 g of white powder.

このものの溶解度相図を第２図に示したが、それから判
断すると４−ビフェニリル酢酸エチルエステル対α−シ
クロデキストリンの包接割合は低濃度では１モル対１モ
ルであり、α−シクロデキストリンの濃度の増加ととも
に１モル対２モルの高次複合体が形成されると推定され
る。The solubility phase diagram of this product is shown in Figure 2. Judging from it, the inclusion ratio of 4-biphenylylacetic acid ethyl ester to α-cyclodextrin is 1 mol to 1 mol at low concentrations, and the concentration of α-cyclodextrin It is estimated that 1 molar to 2 molar higher-order complexes are formed as the amount increases.

なお、熱分析、Ｘ−線回折も実施例１と同様の包接化を
支持するものであった。Incidentally, thermal analysis and X-ray diffraction also supported the same inclusion as in Example 1.

実施例３ γ−シクロデキストリン１７．３ｇ（１，３ｘｌＯ％　
ル）を精製水３３０１に加え完全に溶解後、４−ビフェ
ニリル酢酸エチルエステルｌ　ｇ　（４，２ｘｌＯモル
〕を加え、室温で１０日間攪拌した。生じた沈殿をろ取
扱、減圧下で２４時間乾燥して包接化合物１１．６ｇを
得た。Example 3 17.3 g of γ-cyclodextrin (1,3xlO%
After completely dissolving 1 g of 4-biphenylylacetic acid ethyl ester (4.2xlO mol) in purified water 3301, the mixture was stirred at room temperature for 10 days.The resulting precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure for 24 hours. 11.6 g of the clathrate compound was obtained.

このものの溶解度相図を同様第２図に示したが、それか
ら判断すると、４−ビフェニリル酢酸エチルエステル対
γ−シクロデキストリンの包接割合は１モル対２モルで
あると考えられる。The solubility phase diagram of this product is also shown in FIG. 2, and judging from it, it is thought that the inclusion ratio of 4-biphenylylacetic acid ethyl ester to γ-cyclodextrin is 1 mole to 2 moles.

実施例４ 上述の実施例１〜３の方法に準じ、４−ビフェニリル酢
酸メチルエステル、ｎ−ブチルエステル。Example 4 According to the method of Examples 1 to 3 above, 4-biphenylylacetic acid methyl ester and n-butyl ester were prepared.

ｎ−ヘキシルエステルとβ−シクロデキストリンとの包
接化合物を得た。An inclusion compound of n-hexyl ester and β-cyclodextrin was obtained.

これら包接化合物の溶解度相図のパターンならひにみか
けの安定度定数（Ｋ′）を前記第１表に示した。The apparent stability constants (K') of the solubility phase diagram patterns of these clathrate compounds are shown in Table 1 above.

実施例５ 実施例１〜３の記載の方法に準じ、次の包接化合物を得
た。Example 5 The following clathrate compound was obtained according to the method described in Examples 1 to 3.

４−ビフェニリル酸１％Ｉ（２−ピリジル）Ａチルエス
テル　−　β　−シクａデキストリン４−ビフェニリル
酢酸ベンジルエステル−β　−シクａ７！キストリン４
−ビフェニリル酢酸（２−ヒトミキシエチル）エステル
−β　−シフ０フ’キストリン４−ビフエニソル酢！（
２−ケミミニチル）エステル−β　−シクロテキストリ
ン４−ビフェニリル酸ＭＰ２−（２−ヒトミキシエトキ
シ）Ｘチル−β　−シクロテキストリンこれらの包接化
合物にあっても、その熱分析図およびＸ−線回折図より
、包接化合物を形成していることが判明した。4-biphenylylic acid 1% I(2-pyridyl)A thyl ester - β-cyc a dextrin 4-biphenylylacetic acid benzyl ester - β-cyc a7! Kistrin 4
-Biphenylylacetic acid (2-human mixethyl) ester -β -Schiff0 fu'kistrin 4-biphenysol vinegar! (
2-chemiminityl) ester-β-cyclotextrin 4-biphenylylic acid MP2-(2-humanmixyethoxy)X thyl-β-cyclotextrin The thermal analysis diagram and X-ray The diffraction pattern revealed that an clathrate compound was formed.

以下に、本発明の４−ビフェニリル酢酸エステル−シク
ロデキストリン包接化合物の製剤化例について記載する
。Below, formulation examples of the 4-biphenylylacetate-cyclodextrin clathrate compound of the present invention will be described.

製剤例１：　錠剤（２５ｍｇ／Ｔａｂ）４−ビフェニリ
ル酢酸エチルエステル−β　−シフ０フ’キストリン　
包接化合物　　　　　　　　　　　　　２９Ｂ、ｈｇ（
４−ビフェニリル酢酸ｔＬｔ２５ｔｓｇ）結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　３２．０ｍｇトウモロコシデン
プン　　　　　　　　２０　、　Ｏｍｇカルシウム　カ
ルボキシメチ ルセルロース　　　　　　　　　　　４０．０ｍｇヒド
ロキシプロピルセルロース　　　　８．０ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　４．０ｍｇ４００．０ｍ
ｇ 包接化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤を加えて均等に混
和した後餓粒状とし、ついで滑沢剤を加えて圧縮成型す
る。Formulation Example 1: Tablet (25mg/Tab) 4-biphenylylacetic acid ethyl ester-β-SchiffOfu'kistrin
Inclusion compound 29B, hg(
4-biphenylylacetic acid tLt25tsg) Microcrystalline cellulose 32.0mg Corn starch 20, Omg Calcium Carboxymethyl cellulose 40.0mg Hydroxypropyl cellulose 8.0mg Magnesium stearate 4.0mg 400.0m
g) An excipient, a disintegrant, and a binder are added to the clathrate compound, mixed evenly, and then formed into starved granules. Then, a lubricant is added and compression molded.

他のエステル体の包接化合物も同様に製剤化される。Other ester clathrates are similarly formulated.

製剤例２：　カプセル剤（２５ｍｇ／Ｇａｐ）４−ビフ
ェニリル酢酸エチルエステル−β　−シクロデキストリ
ン　包ｍ化？ｒ物　　　　　　　　　　　　　　２９Ｂ
、Ｏｓｇ（４−ビフェニリル酢酸ｔしτ２５ｍｇ）トウ
モロコシデンプン　　　　　　　　９０．０ｍｇステア
リン酸マグネシウムン　　　　　４．０ｍｇ３９０、ｈ
ｇ 包接化合物に賦形剤を加え粉末状のまま（または　粒状
にし）、ざらに滑沢剤を加えて圧縮成型する。Formulation Example 2: Capsule (25mg/Gap) 4-biphenylylacetic acid ethyl ester-β-cyclodextrin packaging? R item 29B
, Osg (4-biphenylylacetic acid τ25mg) Corn starch 90.0mg Magnesium stearate 4.0mg 390, h
g. Add excipients to the clathrate compound, leave it in powder form (or make it into granules), add a lubricant to the powder, and compression mold it.

他のエステル体の包接化合物も同様に製剤化される。Other ester clathrates are similarly formulated.

製剤例３：ｌＪｊ粒剤または細粒剤（２５ｍｇ／ｇ）４
−ビフェニリル酢酸エチルエステル−β　−シクロテキ
ストリン　包接化合物　　　　　　　　　　　　　　２
９Ｅｉ、Ｏｍｇ（４−ビフェニリル酢酸ｔして２５ｍｇ
）トウモロコシデンプン　　　　　　　　５０．０ｍｇ
乳８’ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　１３３４．
０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース　　　　２０．０
ｍｇ１０００．０ｍｇ 包接化合物および賦形剤、結合剤を加え、均等に混和し
た後顆粒状または細粒状とする。Formulation example 3: lJj granules or fine granules (25 mg/g) 4
-Biphenylylacetic acid ethyl ester -β -cyclotextrin inclusion compound 2
9Ei, Omg (25mg of 4-biphenylylacetic acid)
) Corn starch 50.0mg
Breasts 8'f 1334.
0mg hydroxypropyl cellulose 20.0
mg1000.0mg Add the clathrate compound, excipient, and binder, mix evenly, and then form into granules or fine granules.

他のエステル体の包接化合物も同様に製剤化される。Other ester clathrates are similarly formulated.

製剤例４：　平削（５０ｍｇ／個） ４−ビフェニリル酢酸エチルエステル−β　−シクロテ
キストリン　包１ｍ化合物　　　　　　　　　　　　　
　５９２．０ｍｇ（４−ビフェニリル酢酸としで５０Ｂ
）ウイテプゾール８１５　　　　　　　１４０８．０ｍ
ｇ２０００、Ｏｎ＋ｇ 生前基剤を、加温融解し、これに包接化合物を均等に分
散させた後成型する。Formulation example 4: Planing (50 mg/piece) 4-biphenylylacetic acid ethyl ester-β-cyclotextrin package 1m compound
592.0mg (4-biphenylylacetic acid 50B
) Uitepzor 815 1408.0m
g2000, On+g The pre-mortem base is melted by heating, the clathrate compound is uniformly dispersed therein, and then molded.

他のエステル体の包接化合物も同様に製剤化される。Other ester clathrates are similarly formulated.

（発明の効果） 以上記載のように、本発明の４−ビフェニリル酢酸エス
テル−シクロデキストリン包接化合物は、包接化するこ
とにより活性成分である４−ビフェニリル酢酸自体の吸
収性が向上し、特に優れたものであるといえる。(Effects of the Invention) As described above, the 4-biphenylylacetic acid ester-cyclodextrin clathrate compound of the present invention improves the absorbability of 4-biphenylylacetic acid itself, which is an active ingredient, by clathrating it, and especially It can be said that it is excellent.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of drawings]

第１図は４−ビフェニリル酢酸エチルエステル−β−シ
クロデキストリン包接化合物の３７℃における水中での
溶解挙動を示すグラフ；第２図は４−ビフェニリル酢酸
エチルエステルとα−１β−１およびγ−シクロデキス
トリンとの包接化合物の溶解度相図を示し； 第３図は４−ビフェニリル酢酸エチルエステル−β−シ
クロデキストリン包接化合物のラット直腸投与における
４−ビフェニリル酢酸の血中濃度の推移を示し； 第４図は実施例１の熱分析図を示し； 第５図は実施例１のＸ−線回折の測定図を示す。 特許出願人　　日本レダリー株式会社 代　理　人　　弁理士　草　間　　攻 Ｘ　Ｊ　♂ （４ＪｋＪ） −ｏ−：４−ピー：エＦ−リル極４ノシーβ−ンフｏｙ
六又トリン乞褐−仕合物 ◆　　：今一ご゛７エ；リルＤケ廓虻エチル≠残碧２　
層 、各ン７！：Ｊテ゛°キズトνンｏ＞３１ＵＬ　（ｘ　
ｔＯ２Ｍ）＋：□ｔ、−＞クロデ′キスとソン ＋　：戸−シクロデキストリン ＋　　：ｙ−シフ０７−”キストソン 駕　３　区 ０時１１Ｊ） 泗ｐ（０，０５ −４：今一ヒ°７ヱ；リル１７４鉦エラツレ≠４島Ｂ：
単純混合７か ￥り図Figure 1 is a graph showing the dissolution behavior of 4-biphenylylacetic acid ethyl ester-β-cyclodextrin clathrate in water at 37°C; Fig. 3 shows the solubility phase diagram of the clathrate compound with cyclodextrin; Figure 3 shows the change in blood concentration of 4-biphenylylacetic acid after rectal administration of the 4-biphenylylacetic acid ethyl ester-β-cyclodextrin clathrate compound to rats; FIG. 4 shows a thermal analysis diagram of Example 1; FIG. 5 shows an X-ray diffraction measurement diagram of Example 1. Patent Applicant Nippon Redary Co., Ltd. Representative Patent Attorney Kusama J♂ (4JkJ)
Rokumata Trin Kageo - Shiaimono ◆: Imaichigo゛7E; Lil D Kewaragi Ethyl ≠ Zanpeki 2
Each layer is 7! : J゛° Scratch ν o>31UL (x
tO2M) +: □t, ->Kurode'kiss and son +: Door-cyclodextrin +: y-Schiff07-"Kistson-Kan 3 Ward 0:11J) 旗p(0,05 -4: Imaichihi°7ヱ；Ril 174 gong Eratsure ≠ 4 Island B:
Simple mixture 7 or ¥ figure

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）４−ビフェニリル酢酸エステル−シクロデキスト
リン包接化合物。(1) 4-biphenylylacetic acid ester-cyclodextrin clathrate compound. （２）４−ビフェニリル酢酸エステルが、未置換もしく
はハロゲン原子、水酸基、ヒドロキ シアルキル基、フェニル基またはピリジン 基で置換された炭素原子数１ないし６の低 級アルキルエステルである特許請求の範囲 第１項に記載の包接化合物。(2) Claim 1, wherein the 4-biphenylylacetic acid ester is a lower alkyl ester having 1 to 6 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a phenyl group, or a pyridine group. The clathrate compound described in . （３）４−ビフェニリル酢酸エステルが、エチルエステ
ルである特許請求の範囲第２項に記 載の包接化合物。(3) The clathrate compound according to claim 2, wherein the 4-biphenylylacetic acid ester is an ethyl ester. （４）シクロデキストリンがα−、β−またはγ−シク
ロデキストリンである特許請求の範 囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記 載の包接化合物。(4) The clathrate compound according to any one of claims 1 to 3, wherein the cyclodextrin is α-, β-, or γ-cyclodextrin.