JP2578001B2 - 抗痴呆薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はロリプラム（Rolipram;4−〔３−（cyclopen
tyloxy）−４−methoxyphenyl〕−２−pyrrolidinone）
を有効成分とする抗痴呆薬に関する。

（従来の技術及び本発明が解決しようとする課題） 高齢化社会の到来に伴い、脳機能障害に起因する老人
性痴呆症の対策が大きな社会問題となっており、従来種
々の薬剤が抗痴呆薬として開発されてきた。しかし、十
分有効な薬物は見いだされていないといえる。

（課題を解決するための手段） ロリプラムは下記（Ｉ）の構造式を有しその薬理作用
として、アポモルフィン拮抗性を有すること［特公昭60
−11028（対応西ドイツ特許2413935）及び特公昭61−26
60（対応西ドイツ特許2541855）］、抗うつ作用を有す
ることが既に知られている（Curr Ther Res.1985;38:23
−29）。

本発明者等はロリプラムが（±）体、（＋）体ならび
に（−）体の何れについても抗痴呆薬として有用な医薬
と成り得ることを見いだし本発明を完成した。

痴呆の中核をなす記憶障害、見当識障害、抽象思考の
障害、判断力の低下など、ならびにこれに随伴する、夜
間せん妄、幻覚妄想、徘徊、人格変化などの症候を改善
する場合も本発明に含まれる。

具体的に適用される疾患として多発梗塞性痴呆・アミ
ロイドアンギオパチー性痴呆に代表される脳血管性痴
呆、アルツハイマー型痴呆・ピック病に代表される脳実
質性痴呆ならびに脳腫瘍・水頭症・肝性脳症・脳外傷な
どに起因する痴呆の他、脳機能障害による痴呆、ならび
にこれらの痴呆に随伴する症候があげられる。

急性毒性： ロリプラムのマウスにおける急性毒性試験の結果を示
す。

投与経路 LD₅₀値 （±）ロリプラム 腹腔内 1500mg/kg 経 口 4000mg/kg （＋）ロリプラム 腹腔内 ＞2300mg/kg 経 口 ＞4000mg/kg （−）ロリプラム 腹腔内 2300mg/kg 経 口 4000mg/kg 投与方法及び投与量： 本発明の薬剤の成人への投与量は、一日当たり経口で
有効成分0.001〜10mgである。

本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の技術分
野における通常の方法で製剤とする。経口の投与剤形は
特に限定されるものではないが、例えば錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤とする。即ち、主薬に賦形剤、更に必
要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤などを加
えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カ
プセル剤等にする。又、本発明の薬剤は非経口投与の形
でも適用できる。非経口的投与の場合、薬物を溶液又は
懸濁液として投与する。

〔実施例〕

実施例１ 低酸素下でのマウスの生存時間に対する作用 縦、横、高さそれぞれ150cmのプラスチックの箱にマ
ウスを入れ、下方の注入口より流速500ml/minの割合で
炭酸ガスを注入した。生存時間は注入開始から呼吸停止
までを指標とした。（±）ロリプラム、（＋）ロリプラ
ムならびに（−）ロリプラムはともに炭酸ガス負荷30分
前にi.p.投与した。

結果は第１表に記す。

（±）ロリプラム1.0mg/kg、（＋）ロリプラム3.0mg/
kgならびに（−）ロリプラム0.3mg/kgはマウスの生存時
間延長作用を示した。

実施例２ 放射状迷路を用いたラットの記憶・学習実験 食餌制限下のラットを８方向放射状迷路（アームの長
さ48cm、幅10cm、地上高40cm）の中央プラットホーム
（径25cm）に置きアームの先端に置いた餌を効率良く摂
取できるようになるまで訓練を行った。測定は、ラット
が初めて訪れたアームの正選択数、２回以***れたアー
ムの誤選択数および試行終了までの走行時間を最大10分
まで測定した。初期の正選択数が７以上および誤選択数
が１以下の成績を３試行連続して示した場合を空間認知
の獲得の完成とした。このラットにスコポラミン0.5mg/
kg（試行30分前i.p.）投与により空間認知障害を惹起
し、（±）ロリプラム、（＋）ロリプラムならびに
（−）ロリプラム（ともに試行60分前にp.o.投与）の作
用を検討した。

結果を第２表に記す。

スコポラミンによる空間認知障害（正選択数の減少と
誤選択数の増加）に対して、（±）ロリプラム、（＋）
ロリプラムならびに（−）ロリプラムはそれぞれ0.02、
10ならびに0.01mg/kgで改善作用を示した。

実施例３ ３−パネル・ランウェイ装置を用いたラットの記憶・学
習実験 ３−パネル・ランウェイ装置（長さ175cm、幅36cm、
高さ25cm）は、スタートボックス、それぞれ３つのパネ
ルゲートを備えた４つの関門、および報酬としての餌を
おいたゴールボックスより成る。各関門の３つのパネル
ゲートのうち１つだけ通過可能な状態に設定し、空腹状
態のラットがスタートボックスを出てゴールボックスに
到達し餌を取る訓練を２分間隔で連続６試行行った。訓
練は毎日行うが、通過可能なパネルゲートの位置は毎日
異なるようにした。実験は、ラットがスタートボック
スからゴールボックスに到達し餌を取るまでの時間およ
び、通過不可能なパネルゲートをラットが通過しよう
とした誤反応数を各試行ごとに記録測定した。１日６試
行の総時間が60秒以内、総誤反応数が12回以内および試
行２〜６の誤反応数が８以下の基準を３日連続して満た
したラットを学習完成として、以下の実験に使用した。

１）スコポラミンで誘発させる記憶・学習障害に対する
作用 スコポラミン0.56mg/kg（試行開始15分前i.p.投与）
により惹起される記憶・学習障害（誤反応の増加）に対
する、（±）ロリプラム、（＋）ロリプラムならびに
（−）ロリプラム（ともに試行開始30分前i.p.投与）の
作用を検討した。

結果は第３表に記す（数字は誤反応数）。

（±）ロリプラム0.1mg/kg、（＋）ロリプラム1mg/kg
ならびに（−）ロリプラム0.032mg/kgは、スコポラミン
による誤反応数の増加を改善した。

２）脳虚血で誘発される記憶・学習障害に対する作用 Pulsinelliらの方法に従い、ペントバルビタール麻酔
下にてラットの両側椎骨動脈を焼灼切断し、24時間後無
麻酔下で両側総頚動脈を５分間閉塞した。この脳虚血に
より惹起される記憶・学習障害に対する（±）ロリプラ
ム、（＋）ロリプラムならびに（−）ロリプラム（とも
に血流再開直後および試験開始30分前i.p.投与）の作用
を検討した。

結果は第４表に記す（数字は誤反応数）。

（±）ロリプラム0.1mg/kgならびに（−）ロリプラム
0.032mg/kgは脳虚血による障害を改善した。しかしなが
ら（＋）ロリプラム1mg/kgは改善作用を示さなかった。

以上のマウスおよびラットを用いた実験結果より
（±）ロリプラム、（＋）ロリプラムならびに（−）ロ
リプラムが、脳低酸素保護作用および記憶・学習障害改
善作用を有することが明かとなった。その作用強度は、
（−）ロリプラム＞（±）ロリプラム＞（＋）ロリプラ
ムの順であった。また、（±）ロリプラム、（＋）ロリ
プラムならびに（−）ロリプラムはともに安全性が高い
ことが認められた。

（発明の効果） 本発明により安全性の高いすぐれた抗痴呆薬を提供す
ることができる。

フロントページの続き (72)発明者 紺野 不器夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 ヘルムート・ヴァハテル ドイツ連邦共和国ベルリン65 ミュレル ストラーセ170―178 (72)発明者 植木 昭和 福岡県福岡市東区馬出３―１―１ 九州 大学薬学部薬理学教室内 (72)発明者 藤原 道弘 福岡県福岡市城南区七隈８―19―１ 福 岡大学薬学部応用薬理学教室内 (72)発明者 山本 経之 福岡県福岡市東区馬出３―１―１ 九州 大学薬学部薬理学教室内

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ロリプラムを有効成分とする抗痴呆薬。
2. 【請求項２】脳機能障害による痴呆に対する請求項１記
   載の抗痴呆薬。
3. 【請求項３】脳血管性痴呆に対する請求項１記載の抗痴
   呆薬。
4. 【請求項４】アルツハイマー型痴呆に対する請求項１記
   載の抗痴呆薬。