JP2003530350A

JP2003530350A - 外傷性脳損傷及びその他のニューロン障害治療用医薬

Info

Publication number: JP2003530350A
Application number: JP2001574114A
Authority: JP
Inventors: ハム，ロバート; デフォード，エス．，マイケル; 正塩谷
Original assignee: ヴァージニアコモンウェルスユニバーシティインテレクチュアルプロパティーファンデーション; 第一製薬株式会社
Priority date: 2000-04-11
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2003-10-14
Also published as: US6348489B1; US20010041734A1; EP1274423A1; US6420416B2; AU4687501A; WO2001076596A1; EP1274423A4

Abstract

(57)【要約】ニューロン障害及び外傷性脳損傷治療のための医薬であって、有効量のネフィラセタムを含有する含む医薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は脳損傷及びニューロン障害（てんかん等）の治療用のネフィラセタム
を含有する医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】

外傷性脳損傷は、発作やてんかん等、共通の病的特徴を呈する各種ニューロン
障害と同様、長期的にも短期的にも人に破滅的な影響を与え得る。外傷性脳損傷
は脳震盪に随伴することが多い。脳震盪は外傷によって誘起される神経系の撹乱
であり、臨床的には即時的且つ一過性の意識障害で特徴付けられ、一般に、とり
たてて目立つ解剖学的変化を伴うことはない。長期の入院を必要としない中等度
の震盪性ヒト頭部損傷でさえ、持続する神経系統の障害となり数ヶ月も続くこと
がしばしばある。これらの障害としては、めまいや平衡感覚の問題や、細かい運
動に関する機能障害等が挙げられる（Ｌｙｅｔｈら、ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒ
ｃｈ，４５２，３９〜４８（１９８８））。

【０００３】外傷性脳損傷は二相性の過程をたどることが知られている。第一相である興奮
相は損傷に際し即座に起る。この相の間、外傷による大きな神経の興奮が存在す
る。興奮相に続いて回復相があり、回復相の間に神経の興奮が減弱し修復作業が
始まる。外傷性脳損傷では、興奮相は頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇を伴うことが非
常に多く、ＩＣＰは数日以上に亘って変動する。興奮相にある患者は通常、病院
の集中治療室で手当てを受けなければならない。一旦ＩＣＰが安定し集中治療を
離れると、患者は通常回復相に入る。

【０００４】外傷性脳損傷は、急激な神経の脱分極を起すと共に神経伝達物質を大量に放出
する。その結果もたらされる過度の受容体活性化によって、実験的外傷性脳損傷
の病態生理に見られる、神経伝達物質−受容体間の異常な相互作用が生じるもの
であろう。コリン作動性受容体系とグルタミン作動性受容体系の両者が、外傷性
脳損傷における受容体介在病態生理に顕著な役割を演じることが報告されている
。外傷性脳損傷を治療する従来の試みは、損傷発生後に可能な限り早くこれらコ
リン作動性又はグルタミン作動性受容体（例えばＡＭＰＡ−グルタメート受容体
、ここで、ＡＭＰＡはα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキ
サゾールプロピオン酸）の拮抗剤を投与することに向けられていた（Ｈａｍｍら
、ＣｏｇｎｉｔｉｖｅＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，１，２２３〜２２６（
１９９３）及びＬｙｅｔｈら、ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，４５２，３９〜
４８（１９８８）参照）。これらの研究の目標は、受容体活性が高い期間、即ち
損傷過程が興奮相にある間に、拮抗剤を投与して神経組織に生起する障害を最小
にするように試みることであった。しかしながら、この試みは成功しなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】

従って、本発明の一目的は、脳損傷、特に外傷性脳損傷の治療用医薬を提供す
ることである。

【０００６】本発明の更なる目的は、てんかん等のニューロン障害治療用医薬を提供するこ
とである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】

本発明のこれらの目的及び他の目的は、有効量のネフィラセタムを含有する、
ニューロン障害及び脳損傷治療用の医薬の発見によって達成された。本発明の内容と付随する利点の多くについては、以下の詳細な説明に添付の図
面を考慮して理解が進めば、容易により充分な理解に到達できるであろう。

【０００８】

【発明の実施の形態】

本発明は、有効量のネフィラセタムを含有する、ニューロン障害及び脳損傷の
治療のための医薬に関する。

【０００９】本発明者らは、ニューロン障害や外傷性脳損傷の患者にネフィラセタムを投与
することにより脳機能が著しく改善することを見出した。本発明の重要なファク
ターは、損傷プロセスの興奮相が終わり患者が回復相に入った後、できるだけ早
くネフィラセタムを投与するということである。ネフィラセタムの投与が早すぎ
ると、即ち、興奮相において投与すると、損傷が更に進行する。これに対し、回
復相に入った後損傷が恒久化する前にネフィラセタムを投与すれば、回復プロセ
スを改善し脳機能を高いレベルで維持するのに非常に効果的である。

【００１０】本発明では、ネフィラセタム又はその代謝物質の一以上を使用することができ
る。本明細書で用いる用語「ネフィラセタム」は、必ずしもネフィラセタム自身
に限定されず、一以上のその代謝産物も使用可能である。勿論、代謝産物は化学
的に異なる構造を有し用量も異なるが、当業者であれば容易に決定できる。ネフ
ィラセタム、即ち、（Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）アセトアミド）は次の構造を有する。

【００１１】

【化１】

【００１２】ネフィラセタムは老人性痴呆やアルツハイマー病の治療において向知性薬とし
て使用されている。それらの治療におけるネフィラセタムの使用がＹａｍａｄａら、ＣＮＳＤｒｕｇＲｅｖｉｅｗｓ，２，３２２〜３４２（１９９６）に記
載されており、これを本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。

【００１３】ネフィラセタムは、それ自体を、又はネフィラセタムと薬理学的に許容される
担体とを含む組成物として、投与することができる。適切な担体としては、水、
生理食塩水、その他の従来使用されている各種薬理学的担体が挙げられる。組成
物はネフィラセタムを０．１％〜１００％含有する。所望の非致死的用量、好ま
しくは１回経口投与あたり１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは５ｍ
ｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約９ｍｇ／ｋｇ、となるような扱い
やすい投与用量を達成すべく、組成物中のネフィラセタム濃度を調整することが
できる。また、ネフィラセタムは経口投与でも、静脈内投与でも投与でき、剤形
の例として錠剤、トローチ、粉剤、乳剤、溶液等が挙げられる。

【００１４】好ましくは、損傷プロセスの回復相に入った後できるだけ早く、あるいはニュ
ーロン障害が検出されてからできるだけ早く、ネフィラセタムの投与を開始する
。理想的には、回復相に入ってから遅くとも１．５〜２週間以内に、より好まし
くは１週間以内に投与を開始する。興奮相はＩＣＰの変動で最も顕著に特徴付け
られ、通常、患者はその間、病院の集中治療室に置かれる。ＩＣＰが落ち着き、
患者が集中治療室から出れば、回復相に入ったと考えられる。

【００１５】好ましくは、本組成物を毎日１〜４回投与する。通常約２週間以内で患者の脳
機能に改善が見られ、長く治療を続ければ更なる改善が得られる。必要に応じて
長期投与、更には生涯投与も可能である。

【００１６】

【実施例】

図１は、本発明の方法をラットに用いて達成した結果である。グラフに示すよ
うに、ネフィラセタム３ｍｇ／ｋｇ及び９ｍｇ／ｋｇの投与を、薬理学的担体（
９％生理食塩水）のみを施した対照群に対して比較実験した。動物における外傷
性脳損傷の典型的なモデルとして、ラットをフルード・パーカッション装置によ
る衝撃損傷（central fluid percussion injury）に付した。損傷を加えた翌日
から各ラットに経口にて毎日３ｍｇ／ｋｇ及び９ｍｇ／ｋｇの薬剤投与を行った
。投与剤型である溶液の調製には、９％生理食塩水中に溶解させたネフィラセタ
ムを用い、投与溶液1回用量である１ｍＬ／ｋｇ中に必要量が含まれるようにし
た。次に、ラット損傷から１１〜１５日目の各日に各ラットをモリス水迷路でテ
ストした。テストを実施する各日には、テスト１５分前に薬剤を投与した。投与
量９ｍｇ／ｋｇのラットは、対照群及び投与量３ｍｇ／ｋｇの各ラットに比べ、
水迷路におけるパフォーマンスで測定された脳機能に著しい改善が見られた。投
与量９ｍｇ／ｋｇのラットに見られる改善は、対照群に比べ認知欠陥が５５％低
減していたことと関連付けられる。投与量３ｍｇ／ｋｇは著効を示さなかった。

【図面の簡単な説明】

【図１】脳損傷を有するラットを用いたテストにおいて本医薬によるパフォーマンスの
改善を対照群と比較したデータのグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者デフォード，エス．，マイケルアメリカ合衆国 23227 ヴァージニア州，リッチモンド，ローズダールアヴェニュー，3916 (72)発明者塩谷正東京都江戸川区北葛西１丁目16−13 第一製薬株式会社東京研究開発センター内Ｆターム(参考） 4C069 AA12 BB02 BB52 BC12 4C086 AA01 AA02 BC08 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA06

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ニューロン障害治療のための医薬であって、有効量のネフィ
ラセタム又はその代謝物を含有する医薬。
【請求項２】請求項１に記載の医薬であって、ネフィラセタム又はその代
謝物の前記有効量が１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲である医薬。
【請求項３】請求項２に記載の医薬であって、ネフィラセタム又はその代
謝物の前記有効量が５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である医薬。
【請求項４】請求項１に記載の医薬であって、薬理学的に許容される担体
を更に含む医薬。
【請求項５】請求項１に記載の医薬であって、１〜４回／日の頻度におい
て投与される医薬。
【請求項６】外傷性脳損傷治療のための医薬であって、有効量のネフィラ
セタム又はその代謝物を含む医薬。
【請求項７】請求項６に記載の医薬であって、ネフィラセタム又はその代
謝物の前記有効量が１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲である医薬。
【請求項８】請求項７に記載の医薬であって、ネフィラセタム又はその代
謝物の前記有効量が５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲である医薬。
【請求項９】請求項６に記載の医薬であって、薬理学的に許容される担体
を更に含む医薬。
【請求項１０】請求項６に記載の医薬であって、１〜４回／日の頻度にお
いて投与される医薬。
【請求項１１】請求項６に記載の医薬であって、患者が外傷性脳損傷の興
奮相を脱し外傷性脳損傷の回復相に入った後、１．５〜２週間以内に投与される
医薬。
【請求項１２】請求項１１に記載の医薬であって、患者が前記興奮相を脱
し前記回復相に入った後、１週間以内に投与される医薬。