ES2326078T3 - Medicamento destinado al sindrome de la disfuncion de integracion. - Google Patents

Medicamento destinado al sindrome de la disfuncion de integracion. Download PDF

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Abstract

Uso de (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperacinilmetil]-1-ciclohexilmetil-2,3-biciclo[2.2.1]heptano-dicarboximida de fórmula (1): ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un agente para mejorar los síntomas negativos y/o disfunción cognitiva de esquizofrenia.

Description

Medicamento destinado al síndrome de la disfunción de integración.
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto para mejorar los síntomas negativos y/o disfunción cognitiva de la esquizofrenia con el uso de (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperacinilmetil]-1-ciclohexilmetil-2,3-biciclo[2.2.1]heptano-dicarboximida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más en particular, la presente invención se refiere al uso de (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperacinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptano-dicarboximida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para mejorar los síntomas negativos y/o disfunción cognitiva de la esquizofrenia sin que ello vaya acompañado de síntomas extrapiramidales a través de la administración oral de una dosis prescrita de un derivado de bicicloheptano-dicarboximida específico una vez al día.
La esquizofrenia (desdoblamiento de la personalidad) es un tipo de psicosis endógena y se desarrolla principalmente durante la adolescencia y después de un curso crónico, la personalidad del paciente se deteriora progresivamente, pudiendo culminar en algunos pacientes en un debilitamiento de la capacidad metal. Los síntomas de esta enfermedad son por ejemplo síntomas positivos, que se observan frecuentemente durante la primera fase de la enfermedad, como alucinaciones, delirio, etc, o síntomas negativos, como apatía y abstinencia, o disfunción cognitiva, como por ejemplo pérdida de la capacidad de concentración y aprendizaje, etc. Por otra parte, existen otros síntomas como depresión, ansiedad, etc, y los síntomas relacionados con ellos.
En el tratamiento de la esquizofrenia se recurre principalmente a la medicación, pero es necesario continuar el tratamiento de la esquizofrenia durante un período de tiempo prolongado y, aunque se cure la esquizofrenia, siempre existe un gran riesgo de que la enfermedad vuelva a manifestarse una vez retirado el fármaco. Así pues, es necesario continuar sin interrupción la medicación para siempre. Por consiguiente, cualquier efecto secundario de la medicación puede convertirse en un problema serio, así que, teniéndolo en cuenta, ha sido deseable desarrollar una medicina que sea adecuada para una medicación prolongada.
Los agentes para el tratamiento de la esquizofrenia son varios medicamentos como los clasificados en la categoría de antipsicóticos, como por ejemplo los derivados de fenotiazina (v.g., clorpromazina, metoxi-promazina, etc.), derivados de tioxantina que tienen una estructura similar a fenotiazina (v.g., clorprotixeno, flupentixol, etc.), derivados de benzamida (v.g., sulpirida, sultoprida, etc.), derivados de tienodiazepina (v.g., clotiazepam, etizolam, etc.) y otros derivados de butirofenona (v.g., haloperidol, triperidol, etc.), derivados de difenilbutilamina (v.g., pimozida, etc.),
etc.
No obstante, los derivados de fenotiazina, análogos de fenotiazina, y derivados de butirofenona pueden causar serios efectos secundarios de síntomas extrapiramidales, presentando parkinsonismo, como una rigidez de los músculos esqueléticos, temblores de los músculos, falta de expresión facial, salivación, etc. Asimismo, los derivados de difenilbutilamina pueden causar síntomas extrapiramidales además de insomnio. Por otra parte, estos antipsicóticos convencionales pueden ser efectivos solamente contra parte de los síntomas, entre síntomas positivos, síntomas negativos y disfunciones cognitivas, de la esquizofrenia, no existiendo hasta el momento ningún fármaco que sea eficaz contra todos estos síntomas.
Por lo tanto, ha sido deseable desarrollar un medicamento seguro que presente un excelente efecto contra los distintos síntomas de la esquizofrenia, así como un antipsicótico que no cause efectos secundarios, como por ejemplo, síntomas extrapiramidales.
Por otra parte, los colaboradores de los autores de la presente invención han observado que el derivado de imida de la fórmula que se representa a continuación, puede ser un útil antipsicótico (c.f. agente neuroléptico, anti-ansiedad, etc.) especialmente como agente para el tratamiento de esquizofrenia, demencia senil, psicosis depresivas maníacas y ataques nerviosos (USP 5.532.372).
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1
en la que Z es
2 
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D es un grupo de fórmula: -(CH_{2})_{p}-A-(CH_{2})_{q}-
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3 
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etc., y
Ar es un grupo aromático, o un grupo heterocíclico aromático, etc.
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Se han descrito los compuestos EP 0464864 como antipsicótico, neuroléptico y agentes anti-ansiedad para el tratamiento de esquizofrenia.
El autor de la presente invención ha estudiado de manera exhaustiva una serie de derivados de imida en relación con muchos de los aspectos, incluyendo el uso y la dosis de los mismos, con el fin de encontrar un nuevo agente para el tratamiento de la esquizofrenia, que pueda presentar un excelente efecto en el tratamiento de la esquizofrenia y que no tenga los efectos secundarios, como puedan ser los síntomas extrapiramidales, que a menudo se observan con muchos antipsicóticos convencionales, y pueden administrarse de forma segura durante un período de tiempo prolongado. Como resultado de ello, los autores de la presente invención han observado que (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida representado por la siguiente fórmula:
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4 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como hidrocloruro
del mismo, es efectivo para aliviar los síntomas de amplio espectro de la esquizofrenia y que se puede tratar la esquizofrenia de una forma bastante segura sin que ello vaya acompañado de síntomas extrapiramidales, por administración oral de una dosis prescrita del mismo una vez al día.
En concreto, la presente invención proporciona el uso de (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil-metil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida representado por la fórmula (1) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
La figura 1 es un gráfico en el que se muestra el cambio con el tiempo de las puntuaciones de la Escala Breve de Valoración Psiquiátrica: BPRS, que son los índices de los efectos en la esquizofrenia del compuesto activo de la presente invención, hidrocloruro (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida y placebo en una prueba clínica doble ciego.
Tal como se muestra en los ejemplos que se describen más adelante, cuando se administra por vía oral una dosis prescrita de hidrocloruro de (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida, una vez al día, durante 6 semanas a pacientes con esquizofrenia en exacerbación aguda, los autores de la invención han observado que se obtienen excelentes efectos sobre los síntomas de amplio espectro, y sorprendentemente, apenas se observan síntomas extrapiramidales tal como ocurre con los antipsicóticos convencionales, especialmente, un electrocardiograma anormal, que progresa hacia una muerte súbita si no se reconoce; según lo cual este compuesto puede utilizarse de manera bastante segura en el tratamiento de la esquizofrenia.
Concretamente, la presente invención proporciona un nuevo uso de un compuesto según la fórmula (1) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente para el tratamiento de la esquizofrenia que mejora la esquizofrenia de amplio espectro incluyendo síntomas positivos, síntomas negativos y disfunción cognitiva, especialmente los síntomas positivos y los síntomas negativos, sin que ello vaya acompañado de síntomas extrapiramidales, administrándose dicho agente por vía oral en una dosis prescrita de (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida representada por la fórmula (1) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un hidrocloruro del mismo, a un paciente con esquizofrenia una vez al día.
De acuerdo con la presente invención, se puede obtener un mejor efecto excelente sobre los síntomas de amplio espectro de la esquizofrenia al administrar por vía oral (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como por ejemplo un hidrocloruro, en una dosis diaria de 5 mg a 120 mg, preferiblemente en una dosis diaria de 10 mg a 100 mg, más preferiblemente, en una dosis diaria de 20 mg a 80 mg, una vez al día. Asimismo, cuando se lleva a cabo la presente invención, apenas se observan efectos secundarios como síntomas extrapiramidales, como por ejemplo parkinson disquinesia, acatisia, etc, electrocardiograma anormal, disfunción hepática, y por lo tanto, el método de la presente invención se puede aplicar de manera bastante segura y es eficaz para una medicación
prolongada.
Por otra parte, cuando se lleva a cabo la presente invención con un paciente con esquizofrenia en fase crónica, el compuesto activo mencionado deberá administrarse preferiblemente a dicho paciente durante un período de tiempo prolongado, en una dosis lo más baja posible, y en tal caso, la dosis diaria del compuesto activo se encuentra comprendida dentro del intervalo de 5 mg a 80 mg, preferiblemente, en el intervalo de 5 mg a 60 mg, más preferiblemente, en el intervalo de 10 mg a 40 mg, administrándose por vía oral una vez al día.
El agente terapéutico utilizado en la presente invención se encuentra en la forma de preparación oral, que contiene el compuesto de la fórmula (1) antes representado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente hidrocloruro de (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida en una cantidad comprendida entre 5 mg y 120 mg, preferiblemente en una cantidad comprendida entre 10 mg y 100 mg, más preferiblemente en una cantidad comprendida entre 20 mg y 80 mg por dosis unitaria simple. Entre las formas de preparación oral se incluyen por ejemplo tabletas, granulados, granulados finos, polvos, cápsulas, siropes, etc. Estas preparaciones deberán presentarse en forma de una preparación para su administración una vez al día.
Las preparaciones mencionadas se pueden preparar a través de un método convencional empleando un vehículo farmacéuticamente aceptable convencional, como los que se emplean habitualmente en la preparación de las formulaciones farmacéuticas convencionales, como por ejemplo excipientes, como lactosa, azúcar blanca, glucosa, almidón, carbonato cálcico, caolín, talco, celulosa cristalina, ácido silícico, etc.; aglutinantes como agua, etanol, gelatina, carboximetil celulosa, shellac, metil celulosa, goma arábiga, tragacanto en polvo, polivinil pirrolidona, etc.; agentes disgregantes como alginato sódico, agar en polvo, laminaria en polvo, hidrogen carbonato sódico, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitano, lauril sulfato sódico, monoglucérido de ácido esteárico, etc., lubricantes como talco purificado, estearato, ácido bórico en polvo, polietilen glicol, etc.
Experimentos
La presente invención y los efectos que produce quedan ilustrados con mayor detalle en los experimentos que se describen a continuación.
El compuesto activo SM-13496 utilizado en los ejemplos se refiere a hidrocloruro de (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinilmetil]-1-ciclohexilmetil]-2,3-biciclo[2.2.1]heptanodicarboximida y los significados de las abreviaturas utilizadas en los experimentos son las siguientes:
DSM-IV: Diagnóstico y Manual Estadístico de Trastornos Mentales, 4ª edición.
CGI-S: Escala de Impresiones Globales Clínicas - Gravedad de Enfermedad
CGI-I: Escala de Impresiones Globales Clínicas - Mejora
AIMS: Escala de Movimiento Involuntario Anormal
EPS: síntomas extrapiramidales
LOCF: Última observación realizada (Análisis LOCF: método que consiste en utilizar el último dato disponible para reemplazar el valor que falta)
BAS: Escala de Acatisia de Barnes
SAS: Escala de Valoración de Simpson-Angust (Escala de Valoración para Reacciones Extrapiramidales)
PANSS: Escala de Síndromes positivo y negativo (Escala de Valoración para síndromes positivos - negativos)
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Experimento 1
Prueba Cínica en Fase II de Primera etapa (1) Método de ensayo
De acuerdo con los procedimientos que se indican en la tabla 1, que se muestra a continuación, se realizó un experimento doble ciego controlado con placebo en 149 pacientes con esquizofrenia en fase de exacerbación aguda en 15 instituciones de EE.UU. Se estudiaron la eficacia y la seguridad cuando se administró SM-13496, en una dosis de 40 mg o 120 mg, o un placebo por vía oral una vez al día durante 6 semanas, tras el lavado con placebo.
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TABLA 1
5
6
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8 
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(2) Resultados de la prueba 1) Evaluación de la eficacia
(i) En la tabla 2 y la tabla 3, respectivamente, se muestran los datos de BPRS y PANSS (LOCF) y SGI-S y CGI-I al final de la prueba. Tal como se muestra en la tabla 2 y la tabla 3, las reducciones en las puntuaciones al final de la prueba (6 semanas después de la administración) con respecto a las que se realizaron antes de la administración en los grupos tratados con SM-13496, 40 mg o 120 mg, son estadísticamente significativas en comparación con las del grupo tratado con placebo en lo que se refiere a las evaluaciones BPRS, CGI-I y CGI-S. En relación con la evaluación PANSS, la reducción de la puntuación al final del experimento en el grupo tratado con SM-13496, 120 mg, es estadísticamente significativa en comparación con el grupo tratado con placebo, lo que significa que se mejoran las manifestaciones psicóticas con SM-13496.
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TABLA 2
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TABLA 3
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ii) Asimismo, en la figura 1 adjunta se muestran los cambios en la puntuación total BPRS (LOCF). Tal como se muestra en la figura 1, las puntuaciones BPRS en los grupos tratados con SM-13496 se reducen de una forma estadísticamente significativa con respecto a las anteriores a la administración en comparación el grupo tratado con placebo a las dos semanas o después (p < 0,05).
iii) La proporción de pacientes en los que la reducción BPRS al final del experimento es 20% o más, o los pacientes que presentan 1 ó 2 de CGI-I, son pacientes considerados como pacientes que responden, tal como se muestra en la tabla 4. Tal como se puede deducir de la tabla 4, se produjo una diferencia estadísticamente significativa entre el grupo tratado con SM-13496, 40 mg, o 120 mg, y el grupo tratado con placebo.
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TABLA 4
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2) Evaluación de seguridad
(i) En la tabla 5 se muestran los eventos adversos observados en un 10% o más de los pacientes.
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TABLA 5
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Los sujetos que tienen multitud de eventos adversos se cuentan como 1.
Tal como se puede ver en la tabla 5, 114 sujetos entre 149 sujetos (77%) presentaron eventos adversos, pero la mayoría de ellos fueron suaves o moderados. El número de sujetos que fueron eliminados de la prueba como consecuencia de eventos adversos fue mayor en ambos grupos tratados con las dos dosis de SM-13496, en relación con el grupo tratado con placebo.
Los principales eventos adversos son supresión, náusea, dolor de cabeza, acatisia, y vértigo de posición (excluyendo el vértigo rotatorio). La proporción de sujetos que presentó una supresión fue 10%, 18%, 14% en el grupo tratado con placebo, el grupo tratado con SM-13496, 40 mg, y el grupo tratado con SM-13496, 120 mg, respectivamente. En el grupo tratado con SM-13496, 120 mg, se observó más náuseas en comparación con los otros grupos, pero se observaron menos trastornos digestivos que en el grupo tratado con placebo. Se observó una menor exacerbación de la esquizofrenia en los grupos tratados con SM-13496 40 mg, y 120 mg, (4% y 2% respectivamente), que en el grupo tratado con placebo (10 %). Se observó acatisia solamente en los grupos tratados con SM-13496, es decir 8% y 14% en el grupo tratado con 40 mg y en el grupo tratado con 120 mg respectivamente. La manifestación de los eventos adversos en los grupos tratados con SM-13496 fueron los mismos que en el grupo tratado con placebo. No se observó ganancia de peso corporal ni bulimia, impotencia, disfunción eréctil o convulsión.
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(ii) En la tabla 6, que se muestra a continuación, se indican los eventos adversos serios observados en la prueba clínica en fase II anterior.
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TABLA 6
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Tal como se puede observar en la tabla 6, se observaron efectos adversos serios en 4 casos en el grupo tratado con placebo, 3 casos en el grupo tratado con SM-13496, 40 mg, y 2 casos en el grupo tratado con 120 mg de SM-13496, pero se negó la relación con el medicamento sometido a prueba.
(iii) Asimismo, en la tabla 7 a continuación, se indican los efectos secundarios observados en esta prueba clínica.
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TABLA 7
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Tal como se puede deducir de la tabla 7, entre los eventos adversos, los principales efectos secundarios, cuya relación con SM-13496 no se puede negar, hubo supresión, náuseas, acatisia, vértigo de posición (excluyendo el vértigo rotatorio), somnolencia, dolor de cabeza. La manifestación de una reacción distónica fue baja (menos de un 4%) en los grupos tratados con SM-13496. No se produjo ningún cambio clínicamente significativo en el electrocardiograma con 12 derivaciones. No hubo ninguna diferencia significativa en la proporción de pacientes que tenían un cambio anormal en los valores de laboratorio entre los grupos. En los grupos tratados con SM-13496, se observó un aumento moderado en el nivel de prolactina en la sangre, pero no se produjo ningún cambio clínicamente significativo en la temperatura corporal, el ritmo respiratorio, el examen con fundoscópico y el análisis con microscopio de lámpara de raja.
(iv) Asimismo, en la tabla se muestran los resultados de la evaluación de la discinesia (según AMISM), acatisia (según BAS), parkinson (según SAS), siendo dichos síntomas, síntomas extrapiramidales.
TABLA 8
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Tal como se puede deducir de los resultados de la tabla 8, no hubo ninguna diferencia significativa en los cambios de la puntuación antes del tratamiento o en la puntuación total entre los grupos tratados. La proporción de pacientes que requirió benzotropina fue 24% en los grupos tratados con SM-13496 y 18% en el grupo tratado con placebo.
La presente invención tiene un efecto excelente en la mejora de la esquizofrenia de amplio espectro incluyendo los síntomas positivos, los síntomas negativos, disfunciones cognitivas, especialmente síntomas positivos y síntomas negativos, sin que ello vaya acompañado de síntomas extrapiramidales cuando se administra (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperacinilmetil]-1-ciclohexilmetil-2,3-biciclo[2.2.1]heptano-dicarboximida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente un hidrocloruro del mismo, por vía oral en una cantidad prescrita, una vez al día, a un paciente con esquizofrenia. Por otra parte, dado que la presente invención no causa un electrocardiograma anormal que puede derivar en muerte súbita, o no presenta unos efectos de supresión excesivos, se puede emplear la presente invención de una forma bastante segura y puede ser adecuada para una medicación prolongada, y además la presente invención se puede aplicar de forma segura incluso a pacientes ancianos, siendo por tanto la presente invención extremadamente excelente.

Claims (9)

1. Uso de (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperacinilmetil]-1-ciclohexilmetil-2,3-biciclo[2.2.1]heptano-dicarboximida de fórmula (1):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un agente para mejorar los síntomas negativos y/o disfunción cognitiva de esquizofrenia.
2. El uso según la reivindicación 1, en la que el compuesto activo consiste en hidrocloruro de (1R,2S,3R,4S)-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperacinilmetil]-1-ciclohexilmetil-2,3-biciclo[2.2.1]heptano-dicarboxi-
mida.
3. El uso según la reivindicación 1 y la reivindicación 2, conteniendo el agente el compuesto activo en una cantidad comprendida entre 5 mg y 120 mg como dosis diaria para administración oral una vez al día.
4. El uso según la reivindicación 1 ó 2, administrándose el agente por vía oral, en una dosis diaria de 5 mg a 120 mg del compuesto activo, una vez al día, y no estando acompañado el tratamiento de síntomas extrapiramidales.
5. El uso según la reivindicación 2, administrándose el compuesto activo por vía oral, en una dosis diaria de 20 mg a 80 mg una vez al día.
6. El uso según la reivindicación 2, administrándose el compuesto activo por vía oral, en una dosis diaria comprendida entre 5 mg y 80 mg una vez al día y estando la esquizofrenia en una fase crónica, no estando acompañado el tratamiento de ningún síntoma extrapiramidal.
7. El uso según la reivindicación 2, administrándose el compuesto activo por vía oral una vez al día, en una dosis comprendida entre 10 mg y 40 mg una vez al día.
8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, mejorando el agente los síntomas negativos de la esquizofrenia.
9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, mejorando el agente la disfunción cognitiva de la esquizofrenia.
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