CN107648224A - 一种治疗和预防心力衰竭药物及其在制药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗、预防心力衰竭药物，其活性成分由咯利普兰组成，还辅以药学上可接受的辅料，制成任何药学上可接受的剂型，所述的剂型选自胶囊剂或者注射剂中的一种，并公开了其在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。

Description

一种治疗和预防心力衰竭药物及其在制药中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及咯利普兰在制药中的应用，具体涉及咯利普兰在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。
背景技术
正性肌力药被广泛地用于充血性心力衰竭的治疗，特别是当处于疾病的恶化阶段，通过正性肌力药来改善心肌收缩功能是一种非常重要的治疗方法。
目前，常用的正性肌力药主要有：一、cAMP依赖的正性肌力药，包括：1.β-受体激动剂：此类药物包括多巴胺、多巴酚丁胺和去甲肾上腺素，用于改善心力衰竭患者心肌功能障碍急性恶化阶段的血流动力学参数。由于发生充血性心力衰竭早期或晚期的信号功能障碍(β受体下调和信号解偶联)，使用β受体激动剂治疗此类充血性心力衰竭疗效相对较差。还有地诺帕明，为新型口服β1受体部分激动剂。2.磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制剂：cAMP可以直接调节正常心肌的收缩性和舒张性，产生正性肌力和正性松弛性的作用。此类药物通过抑制PDEⅢ减少cAMP的降解来增加cAMP，如氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、奥普力农(olprinone)和维司力农(vesnarinone)等。3.腺苷酸环化酶激动剂：此类药物有弗司扣林(forskolin)和达普酸考福新(colforsin daropate，Adehl，NKH477)等。二、cAMP非依赖的正性肌力药，主要有：1.Na+/K+-ATP酶抑制剂：通过抑制Na+/K+-ATP酶从而增加Ca2+内流，如洋地黄类强心苷地高辛(digoxin)、洋地黄毒苷(digotoxin)和毛花苷C(lantoside)。2.钙增敏剂：如匹莫苯(pimobendam)、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等，作用于心肌兴奋-收缩偶联过程，引起Ca2+一过性增加，从而增加肌丝的敏感性或对Ca2+的反应性。过去数十年来，在正性肌力药物的研究方面取得了进步，然后已有药物均与不同程度的副作用，特别是在心律失常等方面较为明显，治疗效果不尽如人意，改进空间仍然很大。
咯利普兰(Rolipram)为磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂(PDEⅣ)，抑制磷酸二酯酶具有提高去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，组胺，腺嘌呤核苷等在大脑皮质区和小脑区域大量积聚。现代药理学研究表明咯利普兰，对神经***疾病，如PD、抑郁症和焦虑症等都具有一定的治疗价值，并具有促智作用。目前对有关咯利普兰的正性肌力活性未见报道。
咯利普兰的结构式如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供咯利普兰在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种治疗、预防心力衰竭药物，其含有咯利普兰。
所述治疗、预防心力衰竭药物，其活性成分由咯利普兰组成。
所述治疗、预防心力衰竭药物，还辅以药学上可接受的辅料，制成任何药学上可接受的剂型。
所述治疗、预防心力衰竭药物，所述的剂型选自胶囊剂或注射剂中的一种。
咯利普兰作为活性成分在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。
咯利普兰作为唯一活性成分在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。
有益效果：实验结果表明：咯利普兰(Rolipram)(3mg/kg)显著增加心率、收缩末期压力、射血分数、心输出量、左室压力最大上升速率、搏出功及收缩末期压力-容积关系曲线的斜率，同时咯利普兰显著增加收缩压，舒张压，脉压，缩短主动脉瓣关闭时间，表明咯利普兰具有正性肌力的作用。
附图说明
图1为咯利普兰(3mg/kg)对在体大鼠左心室压力-容积环影响的代表性曲线。
图2为咯利普兰(3mg/kg)对在体大鼠ESPVR及EDPVR关系曲线作用代表性曲线。
图3为咯利普兰(3mg/kg)对在体大鼠动脉压影响代表性曲线。
具体实施方式
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：取咯利普兰30g，加淀粉，制粒，灌胶囊，得咯利普兰剂的胶囊剂。
实施例2：取咯利普兰30g，加生理盐水制成，得咯利普兰的注射剂。
实施例3：咯利普兰的正性肌力活性药效学研究
1.仪器：PowerLab多导生理记录仪(澳大利亚AD Instruments，型号PowerLab8/35)；Millar放大器(美国MILLAR公司，型号：735-2083Rev.F)；Millar心室内压和压力容积导管(型号:SPR-901)
2.方法：健康清洁级雄性SD大鼠，体质量250-300克，腹腔给予20％乌拉坦5ml/kg行麻醉。在麻醉状态下分离右侧颈总动脉及左侧颈外静脉，定标压力-容积导管压力。咯利普兰(Rolipram)(3mg/kg)先溶于0.2mL的DMSO中，经左侧颈外静脉缓慢推注，连续记录咯利普兰作用30min。实验结束后用30％(g/100mL)盐水及自身血液进行体积定标。实验结果用AD Instruments的Labchart 8软件分析，指标包括：心率(heart rate,HR)、收缩末期容积(end-systolic volume,Ves)、舒张末期容积(end-diastolic volume,Ved)、收缩末期压力(end-systolic pressure,Pes)、舒张末期压力(end-diastolic pressure,Ped)、每搏输出量(Stroke volume,SV)、射血分数(Ejection fraction,EF)、心输出量(Cardiac output,CO)、左心室内压最大上升速率(Peak rate of rise of left ventricular pressure,+dP/dtmax)、左室容积最大上升速率(Peak rate of rise of left volume,+dP/dtmax)及搏出功(Stroke work,SW)、收缩末期压力-容积关系曲线(End-systolic pressure-volumerelationship,ESPVR)及舒张末期压力-容积关系曲线(End-diastolic pressure-volumerelationship,EDPVR)、收缩压(Systolic blood pressure,SBP)、舒张压(Diastolicblood pressure,DBP)、脉压差(Pulse Pressure,PP)、左心室压回复50％的时间(Leftventricular pressure durations at 50％full recovery level,LVPD50)、收缩压回复50％的时间(Systolic blood pressure durations at 50％full recovery level,SBPD50)以及主动脉瓣关闭时间(Aortic valve closing time,AVCT)。
空白对照(Control)：单独1mL生理盐水经左侧颈外静脉缓慢推注。空白对照实验表明：单独1mL生理盐水经左侧颈外静脉缓慢推注不影响大鼠上述左心室压力-容积关系动力学参数(n>20)。
3.结果：从上述实验得出：图1为咯利普兰(3mg/kg)对在体大鼠左心室压力-容积环影响的代表性曲线，数据见表1；图2为咯利普兰(3mg/kg)对在体大鼠ESPVR及EDPVR关系曲线作用代表性曲线，数据见表1；图3为咯利普兰(3mg/kg)对在体大鼠动脉压影响代表性曲线，数据见表2。
表1咯利普兰对正常在体大鼠左心室-容积环影响
注：和空白对照相比，*表示P<0.05 **表示P<0.01
ESPVR:收缩末期压力-容积关系曲线；EDPVR:舒张末期压力-容积关系曲线
表2咯利普兰对正常在体大鼠心室和动脉压力及其收缩速率的影响
注：和空白对照相比，*表示P<0.05 **表示P<0.01
从表1-2及图1-3中的参数可以得出使用咯利普兰显著增加心率(HR)、收缩末期压力(Pes)、射血分数(EF)、心输出量(Cardiac output,CO)、左室压力最大上升速率(+dP/dtmax)、搏出功(SW)及收缩末期压力-容积关系曲线(ESPVR)的斜率，同时咯利普兰显著增加收缩压(SBP)，舒张压(DBP)，脉压(PP)，缩短主动脉瓣关闭时间(AVCT)，从这些参数中表明咯利普兰具有正性肌力的作用。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的实质精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种治疗、预防心力衰竭药物，其特征在于，其含有咯利普兰。
2.根据权利要求1所述治疗、预防心力衰竭药物，其特征在于，其活性成分由咯利普兰组成。
3.根据权利要求2所述治疗、预防心力衰竭药物，其特征在于，还辅以药学上可接受的辅料，制成任何药学上可接受的剂型。
4.根据权利要求3所述治疗、预防心力衰竭药物，其特征在于，所述的剂型为胶囊剂或者注射剂中的一种。
5.咯利普兰作为活性成分在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。
6.咯利普兰作为唯一活性成分在制备治疗、预防心力衰竭药物中的应用。
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