JP2550442B2 - 置換イミダゾール - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 関連出願 本特許出願は、1989年６月30日出願のUSSN 07/373,75
5の部分継続出願である。また、1988年12月６日出願のC
arini DunciaおよびWongの米国特許出願No.07/279.194
は、アンジオテンシンII（A II）ブロッカーである置換
されたイミダゾールおよび高血圧およびうっ血性心不全
を治療するための単独または他の薬剤と組み合わされた
該化合物の使用を開示し特許請求している。

発明の背景 発明の分野 本発明は、新規な置換されたイミダゾールおよびその
製造方法に関するものである。本発明は、また、単独お
よび他の薬剤、特に利尿剤および非−ステロイド性抗炎
症薬剤（NSAID）と組み合わされたこの新規なイミダゾ
ールを含有する薬学的組成物および該イミダゾールを使
用する薬学的方法に関するものである。

本発明の化合物は、ホルモンアンジオテンシンII（A
II）の作用を阻害しそしてそれ故に、アンジオテンシン
誘発高血圧を軽減するのに有用である。酵素レニンが、
血漿α₂−グロブリンであるアンジオテンシノーゲンに
作用してアンジオテンシンＩを生成しそして次にこのア
ンジオテンシンＩは、アンジオテンシン変換酵素により
A IIに変換される。この後者の物質は、例えばラット、
犬およびヒトのような種々の哺乳動物の高血圧を生ずる
原因剤として示唆されている強力な血管収縮剤である。
本発明の化合物は、A IIの作用を標的細胞上のA IIのレ
セプターで阻害しそしてその結果、このホルモン−レセ
プター相互作用により生ずる血圧の増大を防止する。A
IIによる高血圧の哺乳動物種に本発明の化合物を投与す
ることによって、血圧を低下させる。本発明の化合物
は、また、うっ血性心不全の治療に有用である。本発明
の化合物を利尿剤例えばフロセミドまたはハイドロクロ
ロチアジドと段階的合併療法（はじめに利尿剤）または
物理的混合物として併用する本発明の化合物の投与は、
化合物の抗高血圧効果を強化する。非−ステロイド性抗
炎症薬剤（NSAID）と本発明の化合物との併用投与は、N
SAIDの投与から時々起こる腎不全を防止することができ
る。

1988年１月20日に公開された欧州公開特許出願0 253
310は、A IIレセプターをブロックしそしてそのために
アンジオテンシン誘発高血圧を軽減しならびにうっ血性
心不全を治療するのに有用である置換されたイミダゾー
ルを開示している。開示されたイミダゾールは、次式を
有す。

本発明のイミダゾールは、イミダゾール環の４−位お
よび５−位における置換分R⁷およびR⁸において、EPA 0
253 310のイミダゾールと異なっている。EPA 0 253 310
においては、R⁷およびR⁸は次の通り定義されている。

R⁷は、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO₂、CF₃またはCNであ
り、 R⁸は、Ｈ、CN、１〜10個の炭素原子のアルキル、３〜
10個の炭素原子のアルケニル、またはＦで置換された同
じ基、脂肪族部分が、２〜６個の炭素原子を有するフェ
ニルアルケニル、−(CH₂)_m−イミダゾール−１−イル、
場合によってはCO₂CH₃または１〜４個の炭素原子のアル
キルから選択された１個または２個の基により置換され
ていてもよい−(CH₂)_m−1,2,3−トリアゾリル、−(CH₂)
_m−テトラゾリル、 など（式中、R¹⁰、R¹¹、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶およびＹは、本
発明で後に定義する通りである）である。

Pals等〔Circulation Research,29,673（1971）〕
は、内因性血管収縮ホルモンA IIの１位にサルコシン残
基および８位にアラニン残基の導入によりオクタペプチ
ドが得られ、これは穿刺したラットの血圧に対するA II
の作用をブロックすることを説明している。はじめ“Ｐ
−113"と称されそしてその後“サララシン”と称されて
いるこの同族体〔Sar¹，Ala⁸〕A IIは、A IIの作用のも
っとも強力な競合拮抗剤の１種であるが、大部分のいわ
ゆるペプチド−A II−拮抗剤と同様に、そのもの自体の
アゴニスト作用も有することが見出された。サララシン
は、上昇した血圧が循環A IIに依存性である場合は、哺
乳動物における動脈圧を低下することが証明されている
〔Pals等、Circulation Research，29,673（1971）:Str
eetenおよびAnderson,Handbook of Hypertension,Vol.
5,Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs,
A.E.Doyle（Editor）,Elsevier Science Publishers B.
V.,p.246（1984）〕。しかしながら、そのアゴニスト特
性のために、サララシンは、一般に、血圧がA IIにより
支持されない場合は、昇圧作用を誘発する。ペプチドで
あるために、サララシンの薬理学的作用は、比較的持続
性が短くそして非経口投与後において示されるにすぎな
い。経口的投与は有効でない。サララシンのようなペプ
チドA II−ブロッカーの治療的使用は、これらのブロッ
カーの経口的無効性および短い持続作用のために非常に
制限されるけれども、これらの主要な用途は、医薬標準
化合物としてのそれである。

若干の既知の非−ペプチド抗高血圧剤は、アンジオテ
ンシンＩをA IIに変換するアンジオテンシン変換酵素
（ACE）と称される酵素を阻害することにより作用す
る。このような抗高血圧剤は、ACE阻害剤または変換酵
素阻害剤（CEI）と称される。カプトプリルおよびエナ
ラピリルは、商業的に入手できるCEIである。実験的お
よび臨床的証拠によると高血圧患者の約40％は、CEIに
よる処理に対して反応しない。しかしながら、フロセミ
ドまたはハイドロクロロチアジドのような利尿剤をCEI
と一緒に投与する場合は、大部分の高血圧患者の血圧
は、効果的に正常化される。利尿剤による治療は、血圧
調節における非−レニン依存性状態をレニン−依存性状
態に変換する。本発明のイミダゾールは、異なる機構に
よって、すなわち、アンジオテンシン変換酵素を阻害す
ることによるのではなくA IIレセプターをブロックする
ことにより作用するけれども、これら両機構は、レニン
−アンジオテンシンカスケードの干渉を包含する。CEI
エナラプリルマレエートおよび利尿剤ハイドロクロロチ
アジドの組み合わせは、メルク社から商標バセレチック
（Vaseretic） の商品名で商業的に入手できる。高血
圧を治療するための利尿剤を最初とする段階的方法にお
いてまたは物理的組み合わせにおいてCEIと利尿剤との
使用に関する文献は、Keeton,T.K.およびCambell,W.B.,
Pharmacol.Rev.,31:81（1981）およびWeinberger,M.H.,
Medical Clinics N.America,71:979（1987）を包含す
る。利尿剤は、また、サララシンと組み合わせて投与し
て抗高血圧作用を強化することができる。

非−ステロイド性抗炎症薬剤（NSAID）は、腎灌流低
下の患者の腎不全およびA IIの高血漿レベルを誘発する
ことが報告されている〔Dunn,M.J.,Hospital Practice,
19:99,1984〕。NSAIDと組み合わされた本発明のA IIブ
ロッキング化合物の投与（段階的または物理的組み合わ
せ）は、このような腎不全を防止することができる。サ
ララシンは、犬におけるインドメタシンおよびメクロフ
エナメートの腎血管収縮作用を阻害することが示されて
いる〔Satoh等、Circ.Res.36/37（Suppl.I）:I−89、19
75;Blasingham等、Am.J.Physiol.239:F360,1980〕。CEI
カプトプリルは、非−低血圧性出血の犬におけるインド
メタシンの腎血管収縮作用を逆転することが証明されて
いる〔Wong等、J.Pharmacol.Exp.Ther.219:104,198
0〕。

発明の要約 本発明によれば、アンジオテンシンII−拮抗性を有し
そして抗高血圧剤として有用である式（Ｉ）の新規な化
合物および、これらの化合物の薬学的に許容し得る塩
が、提供される。

上記式において、R¹は、 ４−CO₂H、４−CO₂R⁹、 −SO₃H、−(CF₃)₂OH、 ４−NHSO₂CH₃、４−NHSO₂CF₃、−CONHOR¹²、−SO₂NH₂、 ４−CONHNHSO₂CF₃、 R²は、Ｈ、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、NO₂、CN、１〜４個の炭
素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアシルオキ
シ、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、CO₂H、CO₂R⁹、N
HSO₂CH₃、NHSO₂CF₃、CONHOR¹²、SO₂NH₂、 アリールまたはフリルであり、 R³は、Ｈ、Cl、Br、ＩまたはＦ、１〜４個の炭素原子
のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシであ
り、 R⁴は、CN、NO₂またはCO₂R¹¹であり、 R⁵はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の
炭素原子のシクロアルキル、２〜４個の炭素原子のアル
ケニルまたはアルキニルであり、 R⁶は、２〜10個の炭素原子のアルキル、３〜10個の炭
素原子のアルケニルまたはアルキニルまたはＦまたはCO
₂R¹⁴で置換されたアルケニルもしくはアルキニル、３〜
８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜10個の炭素原子
のシクロアルキルアルキル、５〜10個の炭素原子のシク
ロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニ
ル、場合によってはＦまたはCO₂R¹⁴で置換されていても
よい(CH₂)_sZ(CH₂)_mR⁵、ベンジルまたはフェニル環上に
おいて１個または２個のハロゲン、１〜４個の炭素原子
のアルコキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはニ
トロで置換されているベンジルであり、 R⁷は、ビニル;4〜８個の炭素原子のシクロアルキリデ
ニル；または２〜10個の炭素原子のアルキニルである
か； アルキニル部分が２〜６個の炭素原子のフェニルアル
キニル;2−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フ
リル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−ピラジニ
ル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、３−もしく
は４−ピリダジニル、２−、４−もしくは５−チアゾリ
ル、２−、４−もしくは５−セレナゾリル、２−、４−
もしくは５−オキサゾリル、２−もしくは３−ピロリ
ル、２−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−も
しくは５−イミダゾリル、２−オキサゾリニルおよび２
−チアゾリニルから選択されるヘテロアリール;o−、ｍ
−もしくはｐ−ビフェニル；またはｏ−、ｍ−もしくは
ｐ−フェノキシフェニル（但し、上記フェニルアルキニ
ル、ヘテロアリール、ビフェニルまたはフェノキシフェ
ニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、１〜５個
の炭素原子のアルコキシ、１〜５個の炭素原子のアルキ
ル、−NO₂、−CN、−CF₃、−COR¹⁶、−CH₂OR¹⁷、−NHCO
R¹⁷、CONR¹⁸R¹⁹、S(O)_rR¹⁷およびSO₂NR¹⁸R¹⁹から選択さ
れる１〜２の置換基で置換されていてもよく、そして上
記ピロリル、ピラゾリルもしくはイミダゾリルは環の窒
素上で１〜５個の炭素原子のアルキル、フェニルまたは
ベンジルで置換されていてもよい）であるか； 上記ヘテロアリール、ビフェニルまたはフェノキシフ
ェニル基で置換された１〜10個の炭素原子の置換アルキ
ル、２〜10個の炭素原子の置換アルケニルまたは２〜10
個の炭素原子の置換アルキニルであるか；あるいは −Ｓ−(O)_r−Het;−Ｓ−(O)_r−ビフェニリル；−Ｓ−
(O)_r−フェノキシフェニル；−Ｓ−テトラゾール；−Ｓ
−(O)_rR¹⁷；−NR¹⁸R¹⁹；−NR¹⁸−Het;−NR¹⁸−フェニ
ル；−NR¹⁸−ビフェニリル；−NR¹⁸−フェノキシフェニ
ル；−Ｎ−フタルイミド；−NH−SO₂−フェノキシフェ
ニル；−NH−SO₂−Het;−NH−SO₂−ビフェニリル；−NH
−SO₂−R¹⁷；−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−R¹⁷;N−イミダゾリル;
N−1,2,3−トリアゾリル；またはＮ−1,2,4−トリアゾ
リル（但し、Hetは前記ヘテロアリールを意味し、−S
(O)_r−R¹⁷におけるフェニル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−
1,2,3−トリアゾリルおよびＮ−1,2,4−トリアゾリルは
前記ヘテロアリールの置換基として定義された置換基の
１〜２個で置換されていてもよい）であり、 R⁸は、 R¹⁰は、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜６
個の炭素原子のパーフルオロアルキル、１−アダマンチ
ル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチルまたは
(CH₂)_pC₆H₅であり、 R¹¹は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６
個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジ
ルであり、 R¹²は、Ｈ、メチルまたはベンジルであり、 R¹³は、−CO₂H、−CO₂R⁹、−CH₂CO₂H、−CH₂CO₂R⁹、 −PO₃H₂、−C(CF₃)₂OH、−NHSO₂CH₃、−NHSO₂CF₃、−NH
COCF₃、 であり、 R¹⁴は、Ｈ、１〜８個の炭素原子のアルキルまたはパ
ーフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアル
キル、フェニルまたはベンジルであり、 R¹⁵は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６
個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンジル、
１〜４個の炭素原子のアシル、フェナシルであり、 R¹⁶は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６
個の炭素原子のシクロアルキル、(CH₂)_pC₆H₅、OR¹⁷また
はNR¹⁸R¹⁹であり、 R¹⁷は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６
個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジ
ルであり、 R¹⁸およびR¹⁹は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子
のアルキル、フェニル、ベンジル、α−メチルベンジル
であるか、または窒素原子と一緒になって式 （Ｑは、NR²⁰、ＯまたはCH₂である）の環を形成し、 R²⁰は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフ
ェニルであり、 R²¹は、１〜６個の炭素原子のアルキル、−NR²²R²³ま
たは であり、 R²²およびR²³は、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子
のアルキル、ベンジルであるかまたは一緒になって(C
H₂)_u（式中ｕは３〜６である）であり、 R²⁴は、Ｈ、CH₃または−C₆H₅であり、 R²⁵は、NR²⁷R²⁸、OR²⁸、NHCONH₂、NHCSNH₂、 R²⁶は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ベン
ジルまたはアリルであり、 R²⁷およびR²⁸は、独立して、水素、１〜５個の炭素原
子のアルキルまたはフェニルであり、 R²⁹およびR³⁰は、独立して１〜４個の炭素原子のアル
キルであるかまたは一緒になって−(CH₂)_q−であり、 R³¹は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、−CH₂CH
＝CH₂または−CH₂C₆H₄R³²であり、 R³²は、Ｈ、NO₂、NH₂、OHまたはOCH₃であり、 Ｘは、炭素−炭素単一結合、−CO−、−CH₂−、−Ｏ
−、−Ｓ−、−NH−、 −OCH₂−、−CH₂O−、−SCH₂−、−CH₂S−、−NHC(R²⁷)
(R²⁸)、NR²³SO₂−、−SO₂NR²³−、−C(R²⁷)(R²⁸)NH−、
−CH＝CH−、−CF＝CF−、−CH＝CF−、−CF＝CH−、−
CH₂CH₂−、−CF₂CF₂−、 Ｙは、ＯまたはＳであり、 Ｚは、Ｏ、NR¹¹またはＳであり、 ｍは、１〜５であり、 ｎは、１〜10であり、 ｐは、０〜３であり、 ｑは、２〜３であり、 ｒは、０〜２であり、 ｓは、０〜５であり、 ｔは、０または１である。

但し、 （１）R¹基は、オルト位になく、 （２）R¹が であり、Ｘが単一結合でありそしてR¹³が、CO₂Hまたは である場合は、R¹³はオルト位またはメタ位になければ
ならず、または、R¹およびＸが、上述した通りでありそ
してR¹³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃である場合は、R¹³は
オルト位でなければならず、 （３）R¹が でありそしてＸが単一結合以外のものである場合は、R
¹³はオルト位でなければならず〔但しＸがNR²³COであり
そしてR¹³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃であるときはR¹³は
オルトまたはメタ位でなければならない〕、 （４）R¹が、４−CO₂Hまたはその塩である場合は、R⁶は
Ｓ−アルキルであることはできず、 （５）R¹が、４−CO₂Hまたはその塩である場合は、イミ
ダゾールの４−位の置換分は、CH₂OH、CH₂OCOCH₃または
CH₂CO₂Hであることはできず、 （６）R¹が である場合は、R⁶はメトキシベンジルでなく、そして （７）R⁶基は、 またはCH₂OHではないものとする。

抗高血圧活性について好ましい化合物は、次式（II）
を有する新規化合物およびこれらの化合物の薬学的に許
容し得る塩である。

上記式において、R¹は−CO₂H、−NHSO₂CF₃、 または であり、 R⁶は、３〜10個の炭素原子のアルキル、３〜10個の炭
素原子のアルケニル、３〜10個の炭素原子のアルキニ
ル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル環
上において１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲ
ン、１〜４個の炭素原子のアルキルおよびニトロから選
択された２個までの基で置換されたベンジルであり、 R⁸は、(CH₂)_m−テトラゾリル、−(CH₂)_nOR¹¹、 であり、 R¹³は−CO₂H、−CO₂R⁹、NHSO₂CF₃、SO₃Hまたは であり、 R¹⁶は、Ｈ、１〜５個の炭素原子のアルキル、OR¹⁷ま
たはNR¹⁸R¹⁹であり、 Ｘは、炭素−炭素単一結合、−CO−、 −CH₂CH₂−、 −OCH₂−、−CH₂O−、−SCH₂−、−CH₂S−、−NHCH
₂−、−CH₂NH−または−CH＝CH−である。

より好ましい化合物は、 R²が、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、ハロゲン
または１〜４個の炭素原子のアルコキシであり、 R⁶が、３〜７個の炭素原子のアルキル、アルケニルま
たはアルキニルであり、 R⁷が２−および３−チエニル、２−および３−フリ
ル、２−、３−および４−ピリジルより選択されるヘテ
ロアリール、またはｐ−ビフェニリル、 であり、 R⁸が、−(CH₂)_mOR¹¹、 −(CH₂)_mNHSO₂R¹⁰または−COR¹⁶であり、 R¹⁰が、CF₃、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはフ
ェニルであり、 R¹¹が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであ
り、 R¹³が、CO₂H、CO₂CH₂OCOC(CH₃)₃、NHSO₂CF₃または であり、 R¹⁴が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであ
り、 R¹⁵が、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１
〜４個の炭素原子のアシルであり、 R¹⁶が、Ｈ、１〜５個の炭素原子のアルキル、OR¹⁷ま
たは であり、 ｍが、１〜５であり、 Ｘが、単一結合、−Ｏ−、−CO−、−NHCO−または−
OCH₂−である化合物およびその薬学的に許容し得る塩で
ある。

明細書を通じて、アルキル置換分の用語を使用する場
合は、特にことわらない限りは、ノルマルアルキル構造
を意味する（例えばブチルはｎ−ブチルである）。

薬学的に適当な塩は、金属（無機）塩および有機塩の
両方を包含する。これらのリストは、Remington′s Pha
rmaceutical Sciences 17th Edition,1418頁（1985）に
記載されている。当業者によく知られているように、適
当な塩形態は、物理的および化学的安定性、流動性、吸
湿性および溶解性を基にして選定される。これらの理由
から、本発明の好ましい塩は、カリウム、ナトリウム、
カルシウムおよびアンモニウム塩を包含する。

また、本発明の範囲には、適当な薬学的担体および式
（Ｉ）の化合物からなる薬学的組成物および高血圧およ
びうっ血性心不全を治療するために、式（Ｉ）の化合物
を使用する方法が包含される。この薬学的組成物は、場
合によっては、利尿剤または非−ステロイド性抗炎症薬
剤のような１種または２種以上の他の治療剤を含有する
ことができる。

また、本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物をNSAID
とともに段階的にまたは物理的組み合わせ混合物の方法
で投与することからなる非ステロイド性の抗炎症薬剤
（NSAID）の投与から起こる腎不全を防止する方法が包
含される。本発明の化合物は、また、レニンアンジオテ
ンシン系を試験するために診断剤として使用することも
できる。

なお、上述した構造式において、基が１個より多くの
上述した基の置換分であることができる場合、はじめの
基はそれぞれの上述した基において独立して選択するこ
とができるということに注意しなければならない。例え
ば、R¹、R²およびR³は、それぞれ、CONHOR¹²であること
ができる。R¹²は、R¹、R²およびR³のそれぞれにおいて
同じ置換分であることは必要でなく、R¹、R²およびR³の
それぞれに対して独立的に選択することができる。

詳細な説明 合成 式（Ｉ）の新規な化合物は、この節において記載する
反応および技術を使用して製造することができる。反応
は、使用される試薬および物質に対して適当でありそし
て行われる変換に適した溶剤中で遂行される。イミダゾ
ールおよび分子の他の部分に存在する官能基が提案され
た化学変換と矛盾してはならないことは有機合成に習熟
した当業者にとって自明のことである。これは、しばし
ば、合成工程の順序、必要な保護基、脱保護条件および
イミダゾール核上の窒素に対する結合を可能にするベン
ジル位置の活性化に関して必要な判断を必要とする。次
の節を通じて、与えられた種類に包含されるすべての式
（Ｉ）の化合物が、必ずしもこの種類について記載した
すべての方法によって製造できるわけではない。出発物
質上の置換基は、本明細書に記載した若干の方法におい
て必要な若干の反応条件と両立しないことがありうる。
この反応条件と両立しうる置換基に対するこのような限
定は当業者にとってたやすく明らかなことでありそして
本明細書に記載した他の方法を使用しなければならな
い。

一般に、式（３）の化合物は、経路（ａ）に示された
ような塩基の存在下において適当に保護されたベンジル
ハライド、トシレートまたはメシレート（２）を使用し
て、イミダゾール（１）を直接アルキル化することによ
り、製造することができる。好ましくは、ジメチルホル
ムアミド（DMF）のような溶剤中においてイミダゾール
（１）をMH（式中、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカ
リウムである）のようなプロトンアクセプターと反応さ
せることによりまたはエタノールまたはｔ−ブタノール
のようなアルコール溶剤またはジメチルホルムアミドの
ような二極性の非プロトン性溶剤中でイミダゾール
（１）を式MOR（式中、Ｒはメチル、エチル、ｔ−ブチ
ルなどである）の金属アルコキシドと反応させることに
より、金属イミダゾリド塩を製造する。このイミダゾー
ル塩をDMFのような不活性の非プロトン性溶剤に溶解し
そして適当なアルキル化剤（２）で処理する。このよう
にする代わりに、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリ
エチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下にお
いて、イミダゾール（１）をベンジルハライド（２）
（Ｘ＝Br、Cl）でアルキル化することもできる。この反
応は、DMFまたはDMSOのような不活性溶剤中で、20℃〜
溶剤の還流温度で１〜10時間行われる。

例えば、塩基の存在下において４−ニトロベンジルハ
ライド、トシレートまたはメシレートでイミダゾール
（１）を直接アルキル化することにより、４−ニトロベ
ンジル中間体（3a）（R¹＝４−NO₂、R²＝R³＝Ｈ）を得
ることができる。

R⁷およびR⁸は異なっているので、R⁷およびR⁸が相互交
換した２種のレジオアイソマーアルキル化生成物〔3bお
よび3c〕の混合物が得られる。R⁸がCHOである場合は、
アルキル化は、ベンジル基が選択的に隣接窒素に結合す
るように行われる。これらの異性体は、別個の物理的お
よび生物学的性質を有しそして通常、クロマトグラフィ
ーおよび（または）結晶化のような普通の分離技術によ
って分離および単離することができる。

検討したすべての系において、与えられた一対のより
急速に溶離する異性体は、よりゆっくり溶離する異性体
よりも大きな生物学的力価を有する。

また、ベンゼン、トルエンなどのような不活性溶剤お
よび接触量のｐ−トルエンスルホン酸または分子ふるい
の存在下で〔N.EngelおよびW.Steglich、Liebigs Ann.C
hem.1916（1978）〕またはアルミナの存在下で〔F.Texi
er−Boulet,Synthesis 679（1985）〕、アシルアミノケ
トン（５）で処理することによって、適当に官能化され
たベンジルアミン誘導体（４）をイミン（６）に変換す
ることができる。得られたイミン（６）は、トリエチル
アミンのような塩基の存在下においてジクロロエタン中
で五塩化燐（PCl₅）、オキシ塩化燐（POCl₃）またはト
リフェニルホスフィン（PPh₃）を使用して環化させてＮ
−ベンジルイミダゾール（３）に変換することができる
〔N.EngelおよびW.Steglich,Liebigs Ann.Chem.1916（1
978）〕。

アシルアミノケトン（５）は、Dakin−West reaction
〔H.D.Dakin,R.West,J.Biol.Chem.78,95および745（192
8）〕およびその種々な変形法〔W.Steglich,G.Hofle,An
gew.Chem.Int.Ed.Engl. 8,981（1969）;G.Hofle,W.Stegl
ich,H.Vorbruggen,Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 17,569（19
78）;W.Steglich,G.Hofle,Ber.102,883（1969）〕によ
りアミノ酸からまたはアシルシアナイドの選択的還元
〔A.Pfaltz,S.Anwar,Tet.Lett.2977（1984）〕によって
または当業者によく認識されている適当な置換反応によ
りα−ハロ、α−トシルまたはα−メシルケトンから容
易に得ることができる。

官能化されたベンジルアミン（４）は、当業者によく
知られている操作である窒素求核性化合物による置換に
よって、相当するベンジルハライド、トシレートまたは
メシレート（２）から製造することができる。この置換
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
のような中性溶剤中においてまたは相間移動条件下にお
いて、アジドイオン、アンモニアまたはフタルイミドア
ニオンなどを使用して達成することができる。ベンジル
ハライド（２）は、当業者によく知られている種々なベ
ンジルハロゲン化法によって、例えば還流条件までの温
度で過酸化ベンゾイルのようなラジカル開始剤の存在下
で、四塩化炭素のような不活性溶剤中で、トルエン誘導
体をＮ−ブロモサクシンイミドでベンジル臭素化するこ
とによって製造することができる。

芳香族環上の簡単な求核置換反応から、広い範囲の種
々なトルエン誘導体を製造することができる。これは、
ニトロ化、スルホン化、ホスホリル化、フリーデル−ク
ラフツアルキル化、フリーデル−クラフツアシル化、ハ
ロゲン化、および当業者に知られている他の同様な反応
〔G.A.Olah,“Friedel−Crafts and Related Reaction
s",Vol.1〜5,Interscience,New York（1965）〕を包含
する。

官能化されたベンジルハライドを合成する他の方法
は、相当する芳香族プレカーサーのクロロメチル化によ
る。すなわち、例えばクロロホルム、四塩化炭素、軽質
石油エーテルまたは酢酸のような不活性溶剤を使用しま
たは使用することなしに、適当に置換されたベンゼン環
を、ホルムアルデヒドおよび塩酸（HCl）でクロロメチ
ル化することができる。ルイス酸、例えば塩化亜鉛（Zn
Cl₂）または鉱酸、例えば燐酸も、また、触媒または縮
合剤として加えることができる〔R.C.Fuson,C.H.McKeev
er,Org.Reactions 1,63（1942）〕。

また、Ｎ−ベンジルイミダゾール（３）は、経路
（ｂ）に示されるように、適当に置換されたベンジルア
ミン（４）からR⁶置換アミジン（７）を形成させ次にこ
の化合物をα−ハロケトン、α−ヒドロキシケトン
（８）、α−ハロアルデヒドまたはα−ヒドロキシアル
デヒドと反応させることによって製造することができる
〔F.Kunckell,Ber.,34,637（1901）〕。

経路（ａ）に示されたように、イミダゾール（１）
を、種々なベンジル誘導体によりアルキル化することが
できる。これらは、経路（ｃ）に示されるようなｏ、ｍ
およびｐ−シアノベンジルハライド、メシレートまたは
トシレートのような潜伏性酸官能を有する化合物を包含
する。式（９）のニトリルは、強酸または強アルカリで
処理することにより加水分解して式（10）のカルボン酸
に変換することができる。好ましくは、還流温度で濃水
性塩酸／氷酢酸の1:1（v/v）混合物で２〜96時間処理す
る処理または20℃〜還流の温度でエタノールまたはエチ
レングリコールのようなアルコール溶媒中の1N水酸化ナ
トリウムで２〜96時間処理する処理を使用することがで
きる。他のニトリル基が存在する場合は、それもまた加
水分解される。ニトリル官能は、また、２つの工程で例
えばはじめに硫酸中で撹拌してアミドを形成させ次いで
水酸化ナトリウムまたは鉱酸で加水分解してカルボン酸
（10）を得ることができる。

ニトリル（９）は、アジ化水素酸を使用する種々な方
法によって、相当するテトラゾール誘導体（11）に変換
することができる。例えば、このニトリルを、30℃と還
流との間の温度で、DMF中でナトリウムアジドおよび塩
化アンモニウムと一緒に１〜10日加熱することができる
〔J.P.HurwitzおよびA.J.Tomson,J.Org.Chem.,26,3392
（1961）〕。好ましくは、スキーム15により詳細に説明
されているように、適当に置換されたニトリルに対する
トリアルキル錫またはトリアリール錫アジドの1,3−二
極性シクロ付加によりテトラゾールを製造する。

出発イミダゾール化合物（１）は、多数の標準方法の
何れかの方法により容易に入手することができる。例え
ば、アシルアミノケトン（５）をアンモニアまたはその
均等物〔D.Davidson等、J.Org.Chem.,2,319（1937）〕
で環化してスキーム１に示されたような相当するイミダ
ゾールを得ることができる。また、相当するオキサゾー
ルを、一般に、アンモニアまたはアミンの作用によっ
て、イミダゾール（１）に変換することもできる〔H.Br
edereck等、Ber.,88,1351（1955）;J.W.Cornforthおよ
びR.H.Cornforth,J.Chem.Soc.,96（1947）〕。

イミダゾール（１）を製造するいくつかの他の方法
は、スキーム２に示される通りである。スキーム２の式
（ａ）に示されるように、アンモニア中の適当なR⁶置換
イミデートエステル（12）と適当に置換されたα−ヒド
ロキシ−またはα−ハロケトンまたはアルデヒド（８）
との反応は、式（１）のイミダゾールを与える〔P.Dziu
ronおよびW.Schunack,Archiv.Pharmaz.307および470（1
974）〕。

R⁷およびR⁸が、両方水素である出発イミダゾール化合
物（１）は、式（ｂ）に示されるように、適当なR⁶−置
換イミデートエステル（12）とα−アミノ−アセトアル
デヒドジメチルアセタール（13）との反応により製造す
ることができる〔M.R.Grimmett,Adv.Heterocyclic Che
m.,12,103（1970）〕。

式（ｃ）に示されるように、イミダゾール（15）（R⁷
＝Ｈ、R⁸＝CH₂OH）は、Archive.der Pharmazie,307,470
（1974）に記載されている操作によりアンモニア中でイ
ミデートエステル（12）を、1,3−ジヒドロキシアセト
ン（14）で処理することにより製造することができる。
イミダゾール（15）またはR⁷またはR⁸が水素である何れ
かのイミダゾールのハロゲン化は、好ましくは、40〜10
0℃の温度でジオキサンまたは２−メトキシエタノール
のような極性溶剤中でＮ−ハロサクシンイミド１〜２当
量と１〜10時間反応させることにより達成される。スキ
ーム１に記載した方法におけるハロゲン化イミダゾール
（16）とベンジルハライド（２）との反応は、相当する
Ｎ−ベンジルイミダゾール（17）（R⁷はハロゲンであり
そしてR⁸はCH₂OHである）を与える。この操作は、米国
特許4,355,040に記載されている。このようにする代わ
りに、イミダゾール（17）は、米国特許4,207,324に記
載されている操作によって製造することができる。

式（17）の化合物は、また、出発イミダゾール化合物
（１）（R⁷およびR⁸は両方水素である）を適当なベンジ
ルハライドで処理し、次いでE.F.Godefroi等〔Recueil,
91,1383（1972）〕により報告されているように、ホル
ムアルデヒドで処理することによりR⁷およびR⁸の官能化
を行い次いで上述したようにハロゲン化することによっ
て製造することもできる。

式（ｄ）において示されるように、イミダゾール
（１）は、また、F.Kunckel等〔Ber．34,637（1901）〕
により報告されているように、R⁶置換アミジン（18）を
α−ヒドロキシ−またはα−ハロケトンまたはアルデヒ
ド（８）と反応させることにより製造することができ
る。

R⁸＝CH₂OHである式（１）の化合物は、式（ｅ）にお
いて示したようにして製造することができる。このイミ
ダゾール（１）は、L.A.Reiter,J.Org.Chem．52,2714
（1987）に記載されたようにして製造される。U.Kempe
等により米国特許4,278,801に記載されているような
（１）のヒドロキシメチル化は、ヒドロキシメチルイミ
ダゾール（1a）を与える。

ベンジルイミダゾール（17）（R⁸＝CH₂OH）に対して
スキーム３、経路（ａ）に示したように、ヒドロキシメ
チル基は、当業者に知られている種々な方法により、相
当するハライド、メシレートまたはトシレートに容易に
変換することができる。好ましくは、アルコール（17）
を、20℃〜溶剤の還流温度の温度で不活性溶剤中で、塩
化チオニルを使用してクロライド（25）に変換する。

クロライド（25）は、当業者に知られている求核置換
反応操作によって、種々な求核化合物により置換するこ
とができる。例えば、20℃〜100℃の温度でDMSO中の過
剰のシアン化ナトリウムを使用してシアノメチル誘導体
を形成させることができる。

ニトリル（26）は、種々な方法により加水分解して酢
酸誘導体（27）にすることができる。これらの方法は、
式（９）のニトリルの加水分解について上述した方法を
包含する。この加水分解に対して使用される所望の酸お
よび塩基の例は、鉱酸、例えば硫酸、塩酸および30〜50
％の酢酸と上記酸との混合物（溶解性が問題である場
合）およびアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムを包含する。加水分解反応
は、50〜160℃の範囲の温度で２〜48時間加熱する条件
下で行われる。カルボン酸（27）は、分子の他の部分に
影響を与えることなしに、種々な方法によりエステル化
することができる。好ましくは、化合物（27）を、塩酸
／メタノール溶液中で２〜48時間還流してエステル（2
8）を得る。

エステル（28）は、例えばR¹、R²およびR³が形成され
た後、加水分解してカルボン酸（27）にすることができ
る。酸性または塩基性の種々な方法を使用することがで
きる。例えば化合物（28）を、メタノール中で0.5N水酸
化カリウムと一緒に撹拌するか、または塩基可溶性であ
る場合は、それを20℃〜還流温度で１〜48時間1.0N水酸
化ナトリウム中で撹拌する。

ヒドロキシメチル誘導体（17）は、種々な方法により
アシル化して（29）を得ることができる。経路（ｂ）に
示したように、アシル化はピリジンまたはトリエチルア
ミンのような塩基の存在下においてジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどの溶剤中で、ア
シルハライドまたは無水物１〜３当量を使用して達成す
ることができる。このようにする代りに（17）は、A.Ha
ssner,Tet.Lett.,46,4475（1978）に記載されている操
作により、接触量の４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン（DMAP）の存在下においてカルボン酸およびジシク
ロヘキシルカルボジイミド（DCC）と反応させることに
よりアシル化することができる。場合によっては接触量
のDMAPを使用して20〜100℃の温度で２〜48時間ピリジ
ン中のカルボン酸無水物の溶液で（17）を処理すること
が、好ましい方法である。

経路（ｃ）に示したように、ジメチルホルムアミドま
たはジメチルスルホキシドのような溶剤中でアルコール
（17）をカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムな
どで処理し、次いで25℃で１〜20時間R¹¹L（式中、Ｌは
ハロゲン、トシレートまたはメシレートである）で処理
するような方法によって、アルコール（17）からエーテ
ル（30）を製造することができる。

このようにする代りに（17）を、クロロホルム中で25
℃で２〜６時間塩化チオニル１〜５当量で処理し、次い
でこの中間体（25）を、溶剤としてのR¹¹OH中またはジ
メチルホルムアミドなどのような極性溶剤中で25℃で２
〜10時間MOR¹¹（式中、Ｍはナトリウムまたはカリウム
である）１〜３当量で処理してエーテル（30）を得るこ
ともできる。

エーテル（30）は、また例えば（17）を、塩酸または
硫酸のような無機酸を含有するR¹¹OH中で60〜160℃で３
〜15時間加熱することにより製造することもできる。

式ＩのＮ−アリールイミダゾール（ｒ＝Ｏである化合
物）は、次の方法により製造することができる。当業者
により理解されるように、ある操作、保護および脱保護
工程および上述した他の合成操作が、R⁶、R⁷、R⁸および
R¹³の所望の組み合わせを有する化合物を製造するのに
必要である。

スキーム４の式（ａ）に示したように、アニリン誘導
体（34）をイミデートエステル（12）と反応させて置換
アミジン（35）を得る。この物質を、ジヒドロキシアセ
トンで環化させて構造（36）を形成させる。次の（Ｉ）
への合成により、本発明のＮ−アリールイミダゾール化
合物が得られる。

このようにする代りに、式（ｂ）に示したように、Ma
rckwald等、Ber.22,568,1353（1889）；Ber.25,2354（1
892）に記載されているMarckwaldの操作によって、アニ
リン誘導体（34）からイソチオシアネート（37）を経て
２−メルカプトイミダゾール（38）を形成する。（38）
を希硝酸で脱硫し、次いでイミダゾール（39）の２−位
におけるアニオン形成およびR⁶X（式中、ＸはCl、Br、
Ｉである）との反応により（40）を形成させ、この化合
物を次に処理して（Ｉ）を得ることができる。

α−アミノケトン（41）およびイソチオシアネート
（37）を使用する式（ｃ）に示したMarckwaldの方法の
変形法もまた、使用することができる。NorrisおよびMc
kee,J.Amer,Chem.Soc.77,1056（1955）を参照された
い。中間体（42）は、既知の反応順序により（Ｉ）に変
換することができる。Carboni等〔J.Amer.Chem.Soc.89,
2626（1967）〕の一般的操作〔式（ｄ）により示され
る〕を使用して、適当なハロ芳香族化合物〔（43）;X＝
Ｆ、Cl、Br〕およびイミダゾール（１）からＮ−アリー
ル置換イミダゾールを製造することもできる。

種々な合成方法においてR¹、R²およびR³は、必然的に
出発物質から最終生成物まで同じ形態で残らないが、ス
キーム５〜22に示すような中間工程における既知の反応
を経てしばしば操作される。スキーム５〜10および12に
示した変換は、すべてまた、末端芳香族環（すなわち、
ビフェニル環）に対して実施することもできる。

スキーム５に示したように、相当するチオール（45）
の酸化によって、R¹がスルホン酸基である化合物を製造
することができる。すなわち、チオール基を有するＮ−
ベンジルイミダゾール誘導体を、過酸化水素、パーオキ
シ酸、例えばメタクロロパーオキシ安息香酸、過マンガ
ン酸カリウムの作用によってまたは種々な他の酸化剤
〔E.E.Reid,Organic Chemistry of Bivalent Sulfur,1,
Chemical Publishing Co.,New York,120〜121（195
8）〕によってスルホン酸（46）に変換することができ
る。

芳香族ヒドロキシまたはチオール基は、相当するアル
キルエーテルまたはチオエーテルの脱保護により得られ
る。すなわち、例えば１個または２個以上の芳香族環を
含有するＮ−ベンジルイミダゾールのメチルエーテルま
たはメチルチオエーテル誘導体（44）は、三臭化硼素メ
チルスルフィド〔P.G.WillardおよびC.F.Fryhle,Tet.Le
tt. 21,3731（1980）〕、トリメチルシリルアイオダイド
〔M.E.JungおよびM.A.Lyster,J.Org.Chem．42,3761（19
77）〕、KSEtおよびその誘導体〔G.I.Feutrill,R.N.Mir
rington,Tet.Lett.1327（1970）〕および種々な他の試
薬の作用によって、遊離のフェノールまたはチオフェノ
ール（45）に変換することができる。

このようにする代りに、Ｎ−ベンジルイミダゾール
は、溶剤を使用しまたは使用することなしに、０〜200
℃の温度で、種々な濃度のH₂SO₄と一緒にまたはジオキ
サンまたはピリジンのような錯化剤を使用しまたは使用
することなしに他のスルホン化剤、例えばクロロスルホ
ン酸または三酸化硫黄と一緒に撹拌することによってス
ルホン化することができる〔K.LeRoi Nelson,Friedel-C
rafts and Related Reactions III part 2,G.A.Olah,e
d.,Interscience Publ.,1355（1964）参照〕。

R¹がサルフェート、ホスフェートまたはホスホン酸で
ある化合物の合成は、スキーム６に示される。

フェノール性ヒドロキシ基を含有するＮ−ベンジルイ
ミダゾール（47）は、相当するサルフェート（48）また
はホスフェート（49）に容易に変換することができる。
式（ａ）に示すように、フェノールと三酸化硫黄−アミ
ン錯体との反応は、相当するサルフェート（48）を与え
る〔E.E.Gilbert,Sulfonation and Related Reactions,
Inter−science,New York,Chapter 6（1965）〕。フェ
ノール（47）と五塩化燐との反応次いで加水分解は、相
当するホスフェート（49）を与える〔G.M.Kosolapoff,O
rgano-phosphorus Compounds,John Wiley,New York,235
（1950）〕。

式（ｂ）に示したように、Ｎ−ベンジルイミダゾール
は、25℃〜溶剤の還流温度の温度で不活性溶剤で三塩化
燐（PCl₃）および塩化アルミニウム（AlCl₃）と0.5〜96
時間反応させることにより、相当するホスホン酸に変換
することができる。適当な処理次いで塩素（Cl₂）と反
応させそして次にテトラクロライド（51）を加水分解し
てホスホン酸誘導体（52）を得る〔G.M.Kosolapoff,Or
g.Reactions,6,R.Adams,editor,John Wiley and Sons,N
ew York,297（1951）〕。他のより直接的な方法は、Ｎ
−ベンジルイミダゾールとPSCl₃およびAlCl₃との反応次
いで加水分解からなる〔R.S.Edmunson,Comprehensive O
rganic Chemistry,Vol.2,D.BartonおよびW.O.Ollisedit
ors,Pergamon Press,New York,1285（1979）〕。

または、式（ｃ）は相当するジアゾニウム塩（53）
を、Cu（Ｉ）の存在下においてPCl₃と反応させ次いで水
による加水分解を行うことによってアリールホスホン酸
（52）を形成し得ることを示す〔同文献1286頁〕。

式（ｄ）に示すように、アリールハライド（55）を亜
燐酸エステルの存在下において光分解してホスホネート
エステル（56）を得ることができる〔R.Kluger,J.L.W.C
han,J.Am.Chem.Soc．95,2362（1973）〕。これらの同じ
アリールハライドは、またニッケルまたはパラジウム塩
の存在下において亜燐酸エステルと反応させてホスホネ
ートエステルを得ることができる〔P.Tavs,Chem.Ber．1
03,2428（1970）〕。次に、このものは当業者に知られ
ている操作によってホスホン酸（52）に変換することが
できる。

スキーム７に示したように、アルデヒドまたはケトン
を含有するＮ−ベンジルイミダゾール（57）を三ハロゲ
ン化燐と反応し次いで水加水分解してα−ヒドロキシホ
スホン酸誘導体を得ることができる〔G.M.Kosolapoffの
上記文献304〕。

R¹が−CONHOR¹²である化合物は、スキーム８に示すよ
うに、カルボン酸（10）を塩化チオニル１〜４当量で１
〜10時間処理することにより製造することができる。こ
の反応は、溶剤なしにまたはベンゼンまたはクロロホル
ムのような非反応性溶剤中で、25〜65℃の温度で行われ
る。次に、中間体の酸クロライドを、テトラヒドロフラ
ンまたはジメチルスルホキシドのような極性の非プロト
ン性溶剤中で25〜80℃の温度で２〜18時間適当なアミン
誘導体H₂N−OR¹² 2〜10当量で処理してヒドロキサミン
酸（59）を得る。

また、J.Med.Chem．28,1158（1985）の操作によりジ
シクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾ
−トリアゾールおよびH₂NOR¹²を使用することによっ
て、またはSynthesis 929（1985）に記載されている操
作によりビルスマイヤー試薬およびH₂NOR¹²を使用する
ことによって、カルボン酸（10）をヒドロキサム酸（5
9）に変換することができる。

R¹が−CONHSO₂Arである化合物〔（59a）、Ar＝フェニ
ル、Ｏ−トリルなど〕は、ヒドロキサム酸（59）の製造
からの中間体酸クロライドをArSO₂NHNaで処理すること
により製造することができる。このようにする代りに、
これらのアシルスルホンアミド（59a）は、F.J.Brown等
の欧州特許出願EP 199 543に記載されているように、カ
ルボン酸（10）から相当するN,N−ジフェニルカルバモ
イル無水物（10a）を経て製造することができる（スキ
ーム８参照）。

アニリン中間体（63）は、米国特許第4,355,040号に
開示されておりそして還元によって相当するニトロ化合
物プレカーサーから得ることができる。鉄／酢酸〔D.C.
Owsley,J.J.Bloomfield,Synthesis 118（1977）〕、塩
化第一錫〔F.D.Bellamy,Tet.Lett.839（1984）〕または
パラジウムのような金属触媒上の注意深い水素添加のよ
うな種々な還元操作を使用することができる。

スキーム９に示すように、Ｎ−ベンジルイミダゾール
のアニリン中間体はまた、相当するカルボン酸（10）ま
たは酸クロライドから中間アシルアジド（60）のクルチ
ウス転位を経て製造することができる。より新しい方法
は、アジドの源としてジフェニルホスホリルアジドを使
用し〔T.Shioiri,K.Ninomiya,S.Yamada,J.Am.Chem.So
c．94,6203（1972）〕そして２−トリメチルシリルエタ
ノールでクルチウス転位により製造された中間体イソシ
アネート（61）をトラップしそして得られたカルバメー
ト（62）をフルオライドで開裂してアミン（63）を遊離
させる〔T.L.CapsonおよびC.D.Poulter,Tet.Lett．25,3
515（1984）〕ことからなる。当業者に知られている古
典的な操作もまた、使用することができる。

R¹が−SO₂NH₂である化合物は、スキーム10に示したよ
うにして製造することができる。

スルホンアミド化合物（65）は、アリールスルホニル
クロライド（64）をアンモニアまたはその均等物と反応
させることにより製造することができる。未置換のアリ
ールスルホンアミドは、水溶液または不活性有機溶剤中
でアンモニアと反応させることにより〔F.H.Bergheimお
よびW.Braker,J.Am.Chem.Soc．66,1459（1944）〕また
は乾燥した粉末状の炭酸アンモニウムと反応させること
により〔E.H.HuntressおよびJ.S.Autenrieth,J.Am.Che
m.Soc．63,3446（1941）;E.H.HuntressおよびF.H.Carte
n,J.Am.Chem.Soc．62,511（1940）〕製造される。

スルホニルクロライドプレカーサーは、直接的な芳香
族環上のクロロスルホン酸によるクロロスルホン化によ
って〔E.H.HuntressおよびF.H.Carten、同上文献;E.E.G
ilbert、同上文献84〕または銅触媒の存在下で相当する
芳香族ジアゾニウムクロライド塩（53）を二酸化硫黄と
反応させることによって〔H.Meerwein等、J.Prakt.Che
m.,〔ii〕，152,251（1939）〕または芳香族スルホン酸
（46）をPCl₅またはPOCl₃と反応させることによって
〔C.M.Suter.The Organic Chemistry of Sulfur,John W
iley,459（1948）〕製造することができる。

R¹が−CO₂CH(R²⁴)OCOR²¹である結合したエステル化合
物は、ペニシリンおよびセファロスポリン化学において
公知の操作により製造することができる。この目的は、
より親油性でありそして消化管から血流への急速な走行
により経口的に有用でありそして十分に急速な速度で開
裂して活性カルボン酸形態の治療的に有用な濃度を与え
る物質を提供しようとするものである。本明細書に引用
する次の文献、すなわちV.J.Stella等、Drugs，29,455
〜473（1985）、H.Ferres,Drugs of Today．19（９）,4
99〜538（1983）、A.A.Sirkula,Ann.Repts.Med.Chem.,1
0,306〜315（1975）は、この概念およびこのような化合
物に関係する化学を説明するものである。化学的に安定
な結合したエステルの製造に適用できる実験的操作は、
スキーム11の式（ａ）〜（ｅ）により示される。

式（ａ）〜（ｅ）において R¹が−C(CF₃)₂OHである式（Ｉ）の化合物は、スキー
ム12に示したようにして製造することができる。

ヘキサフルオロイソプロパノール化合物（72）は、約
−50〜25℃の範囲の温度で塩化メチレンのような溶剤中
においてアリールシラン（71）をヘキサフルオロアセト
ン１〜５当量で２〜10時間処理することにより製造する
ことができる。必要なアリールシラン（71）は、Butter
worthの“有機化学におけるシリコン”の10章に記載さ
れている操作のような当業者に知られている方法を使用
して製造することができる。

スキーム13に示したように、Ｘ＝−NHCO−でありそし
てR¹³＝−COOHである化合物（73）は、例えばベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチルなどのような適当な溶剤
中において、アニリンプレカーサー（63）をフタール酸
無水物誘導体と反応させることによって容易に製造する
ことができる。しばしば、カルボン酸生成物が溶液から
沈殿し、反応剤が後に残る〔M.L.Sherrill,F.L.Schaeff
er,E.P.Shoyer,J.Am.Chem.Soc．50,474（1928）〕。

R¹³＝NHSO₂CH₃、NHSO₂CF₃またはテトラゾリル（また
は種々な他のカルボン酸均等物）である場合は、化合物
（73）は、アニリン（63）を、ショッテン−バウマン操
作によってまたは重炭酸ナトリウム、ピリジンまたはト
リエチルアミンのような塩基の存在下において塩化メチ
レンのような溶剤中で簡単に撹拌することによって、必
要な酸クロライドと反応させることにより得ることがで
きる。

同様に、アニリン（63）は、種々なアミドまたはペプ
チド結合形成反応、例えばDCCカップリング、アジドカ
ップリング、混合酸無水物合成または当業者に知られて
いる何れかの他のカップリング操作により、適当なカル
ボン酸と結合させることができる。

アニリン誘導体（63）を、アルデヒドおよびケトンと
の還元的アミノ化に受けしめて第２アミン（74）を形成
させることができる。すなわち、アニリンを、はじめに
脱水触媒、例えば分子ふるいまたはｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在下でカルボニル化合物と一緒に撹拌する。そ
の後、得られたイミンを、シアノ硼水素化ナトリウムま
たは硼水素化ナトリウムのような硼水素化物還元剤を使
用して還元してアミンにする。水素およびパラジウム／
炭素のような標準接触水素添加試薬を使用することもで
きる。

また、アニリン（63）を、ギ酸エチルとの反応により
モノアルキル化し次いで例えば水素化アルミニウムリチ
ウムで還元してＮ−メチル誘導体（74）を生成すること
ができる。次に、アニリン（74）は、上述したカップリ
ング操作の何れかによってカルボン酸無水物および酸ク
ロライドまたはカルボン酸と反応させて（73）（Ｘ＝−
N(CH₃)CO−）を得ることができる。

アニリン（63）または（74）またはアミノ基が他の芳
香族環上に位置している他の中間体アニリンは、また他
の無水物と反応させて式（75）のアミド−カルボン酸誘
導体を得ることができる。すなわち、例えば無水マレイ
ン酸、2,3−ナフタレンジカルボン酸無水物および無水
ジフェン酸を、無水フタール酸と同様な方法でアニリン
（63）または（74）と反応させてそれぞれカルボン酸
（76）、（77）および（78）を得る。

アニリン（63）のフタールイミド誘導体は、種々な方
法によって、好ましくは20℃〜還流の温度でアニリン
（63）を酢酸中でフタール酸無水物と一緒に撹拌するこ
とにより〔G.Wanag,A.Veinbergs,Ber．75,1558（194
2）〕または塩化フタロイル、トリエチルアミンのよう
な塩基および不活性溶剤を使用して（63）を撹拌するこ
とにより製造することができる。

アニリン（63）は、好ましくは−78℃で塩化メチレン
のような不活性溶剤中において、アニリン（63）をトリ
フリック（triflic）無水物またはトリフルオロ酢酸無
水物およびトリエチルアミンのような塩基と反応させ次
いで室温に加温することにより、そのトリフルオロメタ
ンスルホンアミド誘導体に変換することができる。

Ｘが（80）として示したように炭素−炭素結合である
構造（Ｉ）の化合物は、スキーム14に示したようにして
製造することができる。

式（ａ）は、スキーム１に記載した一般的な操作によ
りイミダゾール（１）を適当なハロメチルビフェニル化
合物（79）でアルキル化することによって、ビフェニル
化合物（80）を製造することができるということを示
す。

必要なハロメチルビフェニル中間体（79）は、中間体
（83）を与える“Organic Reactions"2,6（1944）に記
載されたような（81）および（82）のウルマンカップリ
ングにより製造される。化合物（83）は次にハロゲン化
する。ハロゲン化は、Ｎ−ハロサクシンイミドおよびア
ゾビスイソブチロニトリルのような開始剤の存在下にお
いて四塩化炭素のような不活性溶剤中で（83）を１〜６
時間還流することにより達成できる〔式（ｂ）〕。

式（ｃ）に示したように、R¹³が２′位にある中間体
（83）の誘導体（83a）はまた、J.Org.Chem．41,1320
（1976）に記載されている方法により、すなわち、スチ
レン（84）に対する1,3−ブタジエンのジェールス−ア
ルダー付加次いで中間体（85）の芳香族化によって製造
することができる。

また、置換されたビフェニルプレカーサー〔（83）、
R¹³＝COOH〕およびそのエステル（89）は、式（ｄ）に
示したようにして製造することができる。式（ｄ）は、
重要な中間体としてオキサゾリン化合物を包含する。
〔A.I.MeyersおよびE.D.Mihelich,J.Am.Chem.Soc．97,7
383（1975）〕。

さらに、式（ｅ）に示したように、ハロベンゾニトリ
ルとアリール亜鉛ハライドとのニッケル接触クロス−カ
ップリングはビフェニルニトリルを与える。このもの
を、標準法により加水分解して酸（88）を得ることがで
きる。

置換ビフェニルテトラゾール スキーム１の式（ｃ）およびスキーム15の式（ｃ）に記
載された方法によって、ニトリルプレカーサー（R¹³＝C
N）から製造することができる。

しかしながら、テトラゾールを製造する好ましい方法
は、スキーム15の式（ａ）および（ｂ）に記載される通
りである。式（ａ）におけるような適当に置換されたニ
トリル（83）に対するトリアルキル錫またトリフェニル
錫アジドの1,3−二極性シクロ付加によって化合物（9
0）を製造することができる。アルキルは、１〜６個の
炭素原子のノルマルのアルキルおよびシクロヘキシルと
して定義される。この技術の例は、S.Kozima等によりJ.
Organo Metallic Chemistry,337（1971）に記載されて
いる。必要なトリアルキルまたはトリアリール錫アジド
は、必要な商業的トリアルキルまたはトリアリール錫ク
ロライドおよびナトリウムアジドから製造される。トリ
アルキルまたはトリアリール錫基を、酸性または塩基性
加水分解により除去しそしてテトラゾールを塩化トリチ
ルおよびトリエチルアミンとの反応によりトリチル基で
保護して（91）を得る。上述したようなＮ−ブロモサク
シンイミドおよびジベンゾイル過酸化物による臭素化に
より、化合物（92）が得られる。上述したような条件を
使用した適当に置換されたベンジルハライドによる
（１）のアルキル化次いで加水分解によるトリチル基の
脱保護によって〔（80）、R¹³＝テトラゾール〕が得ら
れる。ｐ−ニトロベンジルおよび１−エトキシエチルの
ような他の保護基を、トリチル基の代りに使用してテト
ラゾール部分を保護することができる。これらの基なら
びにトリチル基は、Greene,Protective Groups in Orga
nic Synthesis,Wiley−Inter science（1980）に記載さ
れいる操作によって、導入および除去することができ
る。

Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−または 結合である構造93〜95の化合物は、スキーム16に示した
ように、適当なベンジルハライド（96）によるイミダゾ
ール（１）のアルキル化により製造することができる。

本発明においてアルキル化剤として使用されるハロメ
チルジフェニルエーテル（109）は、式（ｂ）に示した
ようにして製造される。Russian Chemical Reviews 43,
679（1974）に記載されたようなフェノール（97）およ
びハロ安息香酸のウルマンエーテル縮合によって、中間
体（101）が得られる。（109）への（101）の変換は、
（105）を与えるジアゾメタンによるエステル化次いで
（79）の製造において使用された操作を使用するハロゲ
ン化により達成される。ジフェニルスルフィド（110）
およびジフェニルアミン（111）は、この操作によって
適当なチオフェノール（98）またはアニリン（99）から
製造することができる。

第３ジフェニルアミン（112）は、上記操作により第
２アニリン（100）から製造することができる。また（1
07）は、次の操作、すなわち（１）Tetrahedron Letter
s 24,5909（1983）に記載されているような相−転移条件
および超音波を使用したR²⁶L（式中、Ｌはハロゲンまた
トシレートのような除去基である）による（107）の直
接的アルキル化、（２）25℃およびpH3〜６のメタノー
ルのような溶剤中における１〜24時間の適当なアルデヒ
ド１〜1.5当量およびシアノ硼水素化ナトリウム0.5〜5.
0当量による（107）の処理または（３）J.Am.Chem.Soc.
96,7812（1974）に記載されているような適当なカルボ
ン酸および硼水素化ナトリウムを使用する（107）の還
元的アミノ化の１つによってアルキル化することができ
る。次に、第３アミン（108）を、上述した操作により
ハロゲン化して（112）を得る。

スキーム17に示したように、Ｘが−CO−である構造
（73）の化合物は、必要なベンゾイルベンジルハライド
によるイミダゾール（１）のアルキル化により製造され
る。例えば、エステル（113）（R¹³は２−CO₂CH₃であ
る）は、カルボメトキシベンゾイルベンジルハライド
（114）によるイミダゾール（１）のアルキル化により
製造される。エステル（113）は、20℃〜溶剤の還流温
度の温度におけるメタノール／H₂Oのようなアルコール
性の水性溶剤中で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムのような塩基による加水分解を包含する種々な方法に
よって加水分解して相当するカルボン酸（116）にする
ことができる。

カルボアルコキシベンゾイルベンジルハライド（11
4）は、本明細書において上述した種々な方法により相
当するトルオイルベンゼンプレカーサーをベンジルハロ
ゲン化することにより製造する。例えば、メチル２−
（４−メチルベンゾイル）ベンゾエート（115）を、Ｎ
−ブロモサクシンイミド、過酸化ベンゾイルおよび四塩
化炭素と一緒に２〜48時間還流してベンジル臭素化を行
うことができる。

スキーム18に示したように、トルオイルケトン〔（7
3）、Ｘ＝CO〕は、Ｘが である化合物を包含する種々なケトン誘導体にさらに変
換することができる。

ケトン（73a）とヒドロキシルアミンまたは適当に置
換されたヒドラジンとの反応によって、必要なオキシム
（117）およびヒドラゾン（118）が得られる。水を除去
する酸性触媒の存在下におけるアルコールとの反応によ
って、ケタール（119）が得られる。水素化アルミニウ
ムリチウム、金属硼水素化物、亜鉛／酢酸または接触水
素添加による還元によって、相当するアルコール（12
0）または十分に還元されたメチレン化合物（121）が得
られる。これらのアルコールは、溶剤を使用しまたは使
用することなしに、塩基の存在下において種々な無水物
または酸ハライドによりアシル化して相当するエステル
（122）を得ることができる。アルコール（120）は、金
属アルコキシドを適当な溶剤中でアルキルハライド、メ
シレートまたはトシレートと反応させることによってま
たはアルコール溶剤中で鉱酸で処理することによってま
たはG.HilgetagおよびA.Martini,“Preparative Organi
c Chemistry",John Wiley,New York,355〜368（1972）
に記載されているようにアルコールをジアゾメタンと反
応させることによって、相当するエーテル（123）に変
換することができる。

Ｘが−OCH₂−、−SCH₂−および−NHCH₂−である式
（Ｉ）の化合物は、スキーム19に示したようにして製造
される。

スキーム19の式（ａ）に示したように、ベンジルエー
テル（124）またはメチルエーテル（125）を加水分解し
てヒドロキシ化合物（126）を得、この化合物を適当な
ベンジルハライドでアルキル化して（127）を得ること
ができる。メチルエーテル（125）の場合においては、
加水分解工程は、エーテルを20〜60％臭化水素酸中にお
いて50〜150℃で１〜10時間加熱することによってまた
はアセトニトリル中で50〜90℃でトリメチルシリルアイ
オダイド１〜５当量と一緒に10〜50時間加熱し次いで水
で処理することによって行うことができる。加水分解は
また、塩化メチレン中で10〜30℃で三臭化硼素１〜２当
量で１〜10時間処理し次いで水で処理することによっ
て、または塩化メチレン中で０〜30℃で塩化アルミニウ
ムのような酸および硫黄−含有化合物、例えばチオフェ
ノール、エタンジチオールまたはジメチルジスルフィド
３〜30当量で１〜20時間処理し次いで水で処理すること
によっても実施することができる。例えば、化合物（12
4）に対しては、加水分解はトリフルオロ酢酸中で0.2〜
１時間還流することによって、または10％パラジウム付
炭素のような適当な触媒の存在下における接触水素化分
解によって達成することができる。式（ａ）に示したよ
うに、室温でジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシドのような溶剤中でナトリウムメトキシド、水素
化ナトリウムなどのような塩基を使用して（126）を脱
プロトン化し次いで25℃で２〜20時間適当なベンジルハ
ライドでアルキル化して式（127）のエーテルを得る。

スルフィド（129）は、フェノール（126）からエーテ
ル（127）を製造するために上述した操作によってチオ
フェノール（45）から製造することができる。チオフェ
ノール（45）は、例えばベンジルスルフィド（128）
を、液体アンモニア中でナトリウムで処理することによ
り製造することができる。

アミン（130）は、式（ｃ）に示したように、前述し
た相当するｐ−ニトロ化合物（3a）の還元から入手でき
るアニリン（63）それ自体から製造することができる。
還元的アミノ化は、化合物（74）の製造についてスキー
ム13に記載したと同じ操作によって実施することができ
る。

Ｘ結合が、−CH＝CH−、−CH₂CH₂−および である式（Ｉ）の化合物は、スキーム20に示したように
して製造される。

アルデヒド（57）とホスホラン（131）との間のウイ
ッチヒ反応を使用して、シスまたはトランススチルベン
（132）を得ることができる。

スチルベン（132）は、例えばパラジウム／炭素また
は白金／炭素のような不均質触媒またはトリストリフェ
ニルホスフィンロジウムクロライドのような均質触媒を
使用する接触水素添加によって、飽和誘導体（133）に
容易に変換することができる。還元は、１〜３気圧の水
素下で25℃でベンゼン、テトラヒドロフランまたはエタ
ノールのような溶剤中で１〜24時間行われる。

スチルベン（132）を、J.Am.Chem.Soc．81,4256（195
9）に記載されているようにシモンス−スミス試薬で処
理することによって、またはJ.Am.Chem.Soc．101,2139
（1979）に記載されているように（132）をメチレンジ
アイオダイドおよび銅粉末で処理することによって、ま
たはJ.Am.Chem.Soc．101,6473（1979）に記載されてい
る鉄−含有メチレン転移試薬で処理することによって、
シクロプロパン（134）を製造することができる。

Ｘが−CF₂CH₂−、−CF＝CH−、−CH＝CF−、−CF＝CF
−および−CF₂CF₂−である式（Ｉ）の化合物の製造は、
スキーム21に示される通りである。

SF₄またはEt₂NSF₃(DAST)を適当なケトン（135）また
は（138）（Arは、イミダゾール窒素に結合させるのに
適したベンジルハライドに変換できるメチル基を有しそ
してAr′はシアノ、ニトロ、エステルまたは後でCO₂H、
NHSO₂CF₃などに変換できる他の適当な基を有している）
と反応させることによって、ビニレンフルオライド（13
7）および（140）を製造することができる。はじめに形
成されたジフルオロエチレン（136）および（139）は、
塩化メチレンのような非−極性溶剤中で形成しそして次
にアルミナの手段によりビニレンフルオライドに変換す
ることができるまたは鉱酸の存在下でテトラヒドロフラ
ン、ジクリムまたはＮ−メチルピロリドンのような極性
溶剤中で反応を行うことによって不飽和フルオライドに
直接変換することができる〔式（ａ）および（ｂ）〕。
このような操作における実験的詳細は、D.R.Strobachお
よびG.A.Boswell,J.Org.Chem．36,818（1971）;G.A.Bos
wellの米国特許第3,413,321号（1968）および第4,212,5
15号（1980）において見出される。

式（ｃ）において示したように、適当なベンゾイン
（141）は同様に、相当する1,2−ジフルオロスチルベン
（143）に変換することができる。同様に、式（ｄ）に
示したように、適当なベンジル（144）を、DASTまたはS
F₄を使用して、テトラフルオロジアリールエチレン（14
5）に変換することができる。実験的詳細は、M.E.Chris
ty等、J.Med.Chem．20，（３）,421〜430（1977）に記
載されている。

−CH₂O−、−CH₂S−、−CH₂NH−である式（Ｉ）の化合
物は、スキーム22に示すようにして製造することができ
る。

前述したように、酸（10）は、ジメチルホルムアミド
のような極性溶剤中において炭酸カリウムのような塩基
の存在下で適当なイミダゾールを４−クロロメチル安息
香酸メチルでアルキル化し次いで得られたエステルを加
水分解することによって製造することができる。化合物
（10）は、塩化メチレン中における必要なアミン（14
6）（R¹³は保護しそして後に脱保護することが必要であ
る）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）と
の反応によって〔J.R.Beek等、J.Am.Chem.Soc. 90,4706
（1968）〕またはピリジン中の塩化トシルとの反応によ
って〔J.H.BrewsterおよびC.J.Ciotti,Jr.,J. Am.Chem.S
oc. 77,6214（1955）〕、（148）に変換することができ
る。なお、他の方法は、カルボン酸（10）を例えば塩化
チオニルでその酸クロライドに変換し次いで水性塩基中
で（ショッテン−バウマン条件）またはNaHCO₃、ピリジ
ンまたはトリエチルアミンのような酸掃去剤の存在下有
機溶剤中でアミンと反応させること、または芳香族酸と
アミンとの間にアミド結合を形成させるために当業者に
知られている他の方法によることを包含する。

Ｘ＝−CH₂O−、−CH₂S−および−CH₂NH₂−である化合
物は、経路（ｂ）に示したようにして製造することがで
きる。エステル（149）を、不活性溶剤中において水素
化アルミニウムリチウムのような還元剤で還元してアル
コール（150）を形成させ、次にこの化合物をピリジン
中で塩化トシルと反応させてトシレート（151）を形成
させ、次にこの化合物を塩基の存在下で相当するフェノ
ール（152）、チオフェノール（153）またはアニリン
（146）（R²³＝Ｈ）と反応させて化合物（154）、（15
5）または（156）を形成させる。再び、これは、R¹³が
適当な保護基で保護されていることを必要とする。しか
しながら、特定の官能基に対して必要な修飾は、有機化
学の当業者により容易になされるということは理解され
るべきである。

また、アルコール（150）を，SOCl₂、(COCl)₂などで
相当するハライドに変換しそして次に得られたハライド
を塩基の存在下においてフェノール、チオフェノールま
たはアニリンと反応させてＸがそれぞれ−CH₂O−、−CH
₂S−、−CH₂NH−である所望の化合物を形成させること
ができる。

Ｘ＝−SO₂NR²³−および−NR²³SO₂−である式（Ｉ）の
化合物は、スキーム23に示したようにして製造すること
ができる。式（ａ）に示されるように、スルホニルクロ
ライド誘導体（157）を、重炭酸ナトリウム、トリエチ
ルアミンまたはピリジンのような酸掃去剤の存在下また
はショッテン−バウマン様条件下で、溶剤中でアニリン
誘導体（158）と反応させて（159）を得ることができ
る。スルホニルクロライド誘導体（157）は、初期に記
載したような相当するベンジル誘導体のスルホン化次い
でPCl₅またはPOCl₃との反応により得ることができる。
同様に、アニリン（74）を、上述したと同じ方法でスル
ホニルクロライド誘導体（160）と反応させて（161）を
得ることができる。

スキーム24は、ビフェニル化合物のフラン同族体の製
造を示す。すなわち、α−ケトエステル（162）〔W.Wie
rengaおよびH.I.Skulnick,J.Org.Chem. 44、310（197
9）〕または相当するニトリル（Ｅ＝CN）をすでにのべ
た標準操作によりアルキルブロマイド誘導体によって容
易にアルキル化して（163）を得ることができる。次に
（163）のアルケン部分を例えば四酸化オスミウムによ
る酸化によって開裂して〔FieserおよびFieser,V.I、p.
812（Lemieux−Johnson酸化）〕、ジカルボニル−含有
化合物（164）を得ることができる。鉱酸、酸性イオン
交換樹脂、POCl₃／ピリジンまたはトリフルオロ酢酸無
水物（接触量のトリフルオロ酢酸を有する）における環
化によって、フラン（165）（Ｚ＝Ｏ）を得る。（164）
と例えばR₄S₁₀との反応は、相当するチオフエン（165）
（Ｚ＝Ｓ）を与える。水の共沸的除去または水を吸収す
る分子ふるいの使用下における還流ベンゼン中での（16
4）とアミンとの反応は、相当するピロール（165）（Ｚ
＝NR″）を与える。すでに記載した標準操作によって、
（165）から化合物（166）を製造することができる。

メチレン基が末端芳香族環と酸性官能基との間に押入
れた化合物は、スキーム25の式（ａ）に示したようにし
て製造することができる。すなわち、例えば水素化アル
ミニウムリチウムによるエステル（167）の還元は、ア
ルコール（168）を与える。塩化チオニルによるクロラ
イド（169）への（168）の変換、次いで前述したような
シアナイドアニオンとの反応によって、ニトリル（17
0）が得られる。化合物（170）を、すでに前述した方法
により加水分解してカルボン酸（171）となしまたはト
リアゾ酸化合物と反応させてテトラゾール（172）を生
成させることができる。

R¹³がトリフルオロメチルスルホニルヒドラジド酸性
官能基である化合物は、式（ｂ）に記載する操作により
製造される。すなわち、標準ヒドラジノリシスによるヒ
ドラジド（173）へのエステル（167）の変換、次いでト
リフリック無水物（triflic anhydride）との反応によ
って、ヒドラジド（174）が得られる。

R¹³が置換されているおよび置換されていない1,2,3−
トリアゾールである化合物は、スキーム26に記載される
通りである。すなわち、エステル（175）を水素化アル
ミニウムリチウムまたは水素化アルミニウムジイソブチ
ルのような還元剤で還元してアルコール（176）を得
る。MnO₂またはピリジニウムクロロクロメートで酸化し
て、（176）を（177）に変換する。触媒の存在下におい
てアルデヒド（177）をニトロメタンと縮合させてニト
ロエチレン誘導体（178）を製造する〔R.M.Letcherおよ
びM.P.Sammes、J.Chem.Ed. 62、262（1985）〕。（17
8）をナトリウムアジドと反応させて1,2,3−トリアゾー
ル（179）を得る。〔N.S.Zefirov 等、J.Chem.Soc.Che
m.comm.1001（1971）〕、このものは、すでに説明した
操作により生成物（180）に変換することができる。

また、アルデヒド（177）は、スルホン（181）〔G.Be
ck,D.Gunther、Chem.Ber.106、2758（1973）〕を経て次
いでナトリウムアジドと反応させて1,2,3−トリアゾー
ル（182）とすることにより、置換された1,2,3−トリア
ゾール（183）に変換することもできる。次に、標準操
作によって（182）を1,2,3−トリアゾール（183）（Ｅ
＝CNおよびCO₂R″）にする。ニトロトリアゾール〔（18
3）、Ｅ＝NO₂〕は、ニトロ化により未保護トリアゾール
〔（179）、Ｐ＝Ｈ〕から〔R.Huttel 等、Chem.Ber. 8
8、1586（1955）;C.L.HabrakenおよびP.Cohen−Fernand
es、J.Chem.Soc. 37、（1972）〕またはナトリウムア
ジドとの反応によりブロモニトロエチレン誘導体（18
4）から〔G.Kh.Khisamutdinov等、Zh.Org.Khim. 11、2
445（1975）〕合成することができる。

種々な保護基、とりわけトリチル基を、上記トリアゾ
ールの合成操作に使用することができる。この基は、ト
リエチルアミンのような酸掃去剤の存在下において塩化
メチレンのような不活性溶媒中でトリアゾールをトリフ
ェニルメチルブロマイドまたはクロライドと反応させる
ことにより、容易に結合させることができる。トリチル
基は、後で、トリフルオロ酢酸／水、塩化メチレン中の
HClまたは酢酸／水のような酸性媒質中で攪拌または還
流することにより除去することができる。トリチル基
は、また、パラジウムのような貴金属触媒および水素を
使用して水素化分解することもできる。

トリフルオロメチル−1,2,4−トリアゾール（190）の
合成は、スキーム27に示す通りである。酸クロライド
（186）を、当業者に知られている標準操作を使用し
て、アミド（187）に変換する。好ましい保護基は、２
−プロピオニトリル基（Ｐ＝CH₂CH₂CN）である。すなわ
ち、（186）および（187）の溶解を助ける有機溶剤中に
おいて水性塩基を使用して、ショッテン−バウマン様条
件下で、（186）およびβ−アミノプロピオニトリルか
ら（187）（Ｐ＝CH₂CH₂CN）を合成することができる。
アミド（187）は、PCl₅またはホスゲンと反応させてイ
ミノイルクロライドを形成させ、次にこの化合物を過剰
のヒドラジンと反応させることによってアミドラゾン
（188）に変換される。このアミドラゾン（188）を、ト
リフルオロ酢酸無水物で環化してトリフルオロメチル−
1,2,4−トリアゾール（189）となしそして次に前述した
ような臭素化、アルキル化および脱保護によって（19
0）に変換する。

関係のあるR⁶基は、イミダゾール構成を説明するスキ
ーム28に記載された操作を包含する多くの操作によっ
て、種々導入することができる。

そのようにして導入されたR⁶基は、未変化のまま残す
ことができるまたはもし必要ならばスキーム28に示され
たような当業者に知られているように方法によってさら
に官能化することができる。

２−アルケニルイミダゾール（201）は、２−アルキ
ルイミダゾール（199）の臭素化次いで臭化水素の除去
により製造することができる。臭素化は、好ましくは、
25℃の四塩化炭素のような不活性溶剤中におけるイミダ
ゾール（199）およびＮ−ブロモサクシンイミドに対す
る１〜４時間のUV−照射により達成される。中間体ブロ
マイド（200）をDBU、トリエチルアミンまたはカリウム
ｔ−ブトキシドのような塩基で処理してトランス２−ア
ルケニルイミダゾール（201）を得る。シスアルケニル
誘導体（203）は、四酸化オスミウムおよび過沃酸ナト
リウムによりアルデヒド（202）を得次いでウィッチヒ
反応を行うことによって、トランスアルケニル化合物か
ら製造される。

また、R²基は、スキーム30の式（ａ）および（ｂ）に
示されるように、保護されたイミダゾールまたは保護さ
れた２−メチルイミダゾールの金属化次いで適当な求電
子試薬の添加により導入することができる。生成物（ア
ルコール、エステル、ハライド、アルデヒド、アルキ
ル）は、当業者に知られている方法によってさらに修飾
するのに適している。イミダゾールの金属化は、K.L.Ki
rk J.Org.Chem. 43、4381（1978）;R.J.Sundberg、J.H
et.Chem. 14、517（1977）;J.V.Hay等、J.Org.Chem. 3
8、4379（1973）;B.Iddon,Heterocycles 23、417（198
5）に記載されている。

A.R.Katritzky（Ed.）、“Comprehensive Heterocycl
ic Chemistry"Vo1.5、p.431、Pergamon Press、N.Y.、1
984に記載されているような接触酸または塩基を使用し
た２−メチルイミダゾールおよび適当な求電子試薬の縮
合〔式（ｂ）〕は、R⁶がさらに反応するのに適したアル
ケニルである生成物を与える。

F.H.PinkertonおよびS.F.Thames,J.Het.Chem. ９、6
7（1972）に記載されている方法により、保護された２
−トリメチルシリルイミダゾールを適当な求電子試薬と
反応させることによって、種々な２−置換イミダゾール
を製造することができる。この化合物は、本明細書に記
載したようにさらに反応させることができる。

また、R⁶は、また、E.WenkertおよびT.W.Ferreira、
J.Chem,Soc.Chem.Commun.840（1982）;E.Wenkert等、J.
Chem,Soc.Chem.Commun.637（1979）およびH.Sugimuraお
よびH.Takei、Bull.Chem.Soc.Japan 58.664（1985）に
記載されているような２−（メチルチオ）イミダゾール
とグリニセール試薬とのニッケル接触クロス−カップリ
ングにより導入することもできる。２−（メチルチオ）
イミダゾールは、***特許No.2,618,370および該特許明
細書において引用されている参照文献に記載されている
操作により製造することができる。

スキーム32〜36に示したように、R⁸の形成は、スキー
ム３および28に記載した若干の操作により、当業者に知
られている鎖伸長反応によりまたは酸へのエステルの変
換またはアルデヒドへのアルケンの変換のような分解反
応により達成することができる。特に、ヒドロキシメチ
ル基は、塩化チオニル、PCl₅または四塩化炭素／トリフ
ェニルホスフィンと反応させて相当するクロロ誘導体を
形成させる置換反応により活性化することができる。同
様な反応によって、ブロモおよびヨード誘導体を得るこ
とができる。ヒドロキシメチル基は、また、相当するＰ
−トリエンスルホネート、メタンスルホネートおよびト
リフルオロメタンスルホネート誘導体を形成させること
によって活性化することもできる。

スキーム32に示したように、ヒドロキシル基は、チオ
ール酢酸誘導体（215）に変換し〔J.Y.Gauthier、Tet.L
ett. 15（1986）〕そして次の加水分解によりチオール
誘導体（216）に変換することができる。

化合物（17）上のヒドロキシメチル基は、二酸化マン
ガンまたは硝酸第二セリウムアンモニウムにより容易に
アルデヒド基に酸化することができる。このアルデヒド
基を、ウィッチヒおよびウィッチヒ−オーナー反応のよ
うな鎖伸長反応にうけしめそしてグリニヤールおよびリ
チウム試薬ならびに活性メチレン基を有する化合物で典
型的な炭素−炭素結合形成反応にあづからしめる。この
ようにする代わりに、ヒドロキシメチル基を、直接に酸
官能基に酸化しそして次にこのものをエステルおよびア
ミド誘導体に変換することができる。エステルおよびア
ミドは、シアン化ナトリウムおよびアルコールまたはア
ミンの存在下における二酸化マンガン酸化によってアル
デヒドから直接製造することができる〔J.Am.Chem.Soc.
90、5616（1968）およびJ.Chem.Soc. （Ｃ）、2355
（1971）〕。

スキーム33に示したように、化合物（25）上の塩素
を、マロン酸ジアルキルのアニオンにより置換して相当
するマロネート誘導体（217）を得ることができる。（2
17）をNaOH（またはKOH）で鹸化して相当するジ酸を得
そしてこれを120℃に加熱することにより脱カルボキシ
ル化して相当するプロピオン酸誘導体（218）を得る。
このようにする代わりに、（218）は、（217）をHClま
たは硫酸のような鉱酸と一緒に還流することにより直接
得ることができる。遊離酸（218）を、種々なアルコー
ルおよび接触量の鉱酸、例えばHClまたは硫酸の媒質中
で加熱することによりエステル化して相当するエステル
（219）を得ることができる。このようにする代わり
に、このエステルは、DDQまたはEEDQのようなカップリ
ング試薬の存在下において遊離酸（218）および相当す
るアルコールを反応させることにより得ることができ
る。種々なモノ置換されたおよびジ置換されたアミンを
使用する同様な反応により相当するアミド（220）が得
られる。種々なメルカプタンを使用する同様な反応によ
り相当するチオエステルが得られる。

スキーム34に示したように、（25）上の塩基を、アル
キル、アリール、またはアリールアルキルメルカプタン
のナトリウム塩またはカリウム塩により置換して相当す
るスルフィド誘導体（221）を得ることができる。（2
5）をアンモニアまたは相当するモノ置換されたアミン
で処理することによって、アミン誘導体（222）を得る
ことができる。このようにする代わりに、塩素をナトリ
ウムアジドにより置換してアジド中間体を得、これを貴
金属触媒上のH₂または塩化第一クロムのような還元剤で
還元して〔W.K.Warburton,J.Chem.Soc.2651（1961）R¹⁰
およびR¹¹が水素である（222）を得ることができる。次
に、このアミンをアルキルハライドでアルキル化するか
またはアルデヒドおよびケトンを使用して還元的にアル
キル化して（222）のアルキル誘導体を得ることができ
る。アミン（222）は、スキーム34に示したそして当業
者に知られている標準操作によって、相当するカルバメ
ート（224）、スルホンアミド（225）、アミド（226）
または尿素誘導体（227）に変換される。

チオピリジルエステル（229）および適当にグリニヤ
ール試薬の間の反応により、ケトン（230）が得られ
る。

スキーム36に示したように、イミダゾールの４−位お
よび（または）５−位がアルデヒド基を含有する場合
は、このアルデヒド（231）を有機金属試薬、例えばグ
リニヤールまたはアルキル／アリールリチウム試薬と反
応させてアルコール（232）を得、そして次に、この化
合物を当業者に知られている他の官能基を有する化合物
に変換することができる。

スキーム37に示したように、アルデヒド（233）をメ
タノール中でNaCN、MnO₂で直接酸化することによりエス
テル（234）を得ることができる〔Corey,E.J.等J.Am.Ch
em.Soc.（1968）,90,5616〕。２−プロパノール中にお
けるNaCN、MnO₂およびアミンによる（233）の酸化によ
り相当するアミド（235）が得られる〔Gilman,N.W.Che
m.Comm.（1971）733〕。

エステル（234）の鹸化により、カルボン酸（236）が
得られる。

アルデヒド（233）は、ピリジニウムクロロクロメー
ト（PCC）、スウェルン（Swern）および硝酸第二セリウ
ムアンモニウム（CAN）酸化を包含する当業者に知られ
ている種々な方法によって、相当するアルコール（17）
から製造することができる。

同様に、未アルキル化ヒドロキシメチルイミダゾール
誘導体（１）（R⁸＝CH₂OH）を、アルキル化された場合
について上述した反応により、アルデヒド、エステル、
カルボン酸およびカルボキサミドへの変換にうけしめる
ことができる。

化合物（238）（Ar＝R⁷の定義の範囲に記載されたよ
うなｐ−ビフェニル、ｐ−フェノキシフェニルまたはヘ
テロアリール基）は、パラジウム、ニッケル、白金、ジ
ルコニウムなどのような遷移金属触媒の存在下において
アリール金属誘導体〔ArM（Ｍ＝ZnBr、Me₃Sn、B(OH)₂な
ど）〕をハロイミダゾール（237）とカップリングさせ
ることにより製造することができる〔スキーム38の
（ａ）〕。このようにする代りに、イミダゾール金属誘
導体（239）をアリールハライドにカップリングさせて
（238）を製造することもできる〔スキーム38の
（ｂ）〕。

スキーム38の（ｃ）に示されるように、（237）およ
びアリールメチル金属〔ArCH₂M′（Ｍ′＝ZnBrなど）〕
の遷移金属接触カップリングを使用して、アリールメチ
ル誘導体（240）を製造することができる。

スキーム38の（ｄ）に記載するように、アルケニルま
たはアルキニル金属誘導体（AM）または相当するアルケ
ンまたはアルキン（AH）と（237）とのカップリングに
よって化合物（241）を製造することができる。

同様に、未アルキル化イミダゾール〔（１）、R⁷＝Br
またはＩ〕を、スキーム38の（ａ）〜（ｄ）に記載した
カップリング反応にうけしめることができる。〔遷移金
属接触カップリング反応については、Richard.C.Heck,P
alladium Reagents in Organic Synthesis,Academic Pr
ess,New York,Chapters 6、７および８および該文献中
に引用されている文献を参照されたい〕。

R⁷がアルキニル基、置換アルキニル基または置換アル
ケニル基でありそして炭素−炭素二重結合または三重結
合がイミダゾール環に隣接していない〔例えば、R⁷＝(C
H₂)₄CH＝CH(CH₂)_vAr、ｖ≠０〕式Ｉの化合物は、スキー
ム３、28、29、33、35、36および38に記載された方法を
包含する種々な鎖伸長法および鎖カップリング反応によ
って製造することができる。

R⁷が置換アルキル基〔R⁷＝(CH₂)_wAr、ｗ＝２〜10〕で
ある式Ｉの化合物は、接触水素添加による相当するアル
ケン（241）の還元によって、製造することができる。

R⁷＝ビニルまたはアリールアルケニルでありそしてR⁸
＝CH₂OH、アルデヒドまたはCOOHである式Ｉの化合物
は、スキーム39に示したようにして製造することができ
る。

R.G.FargherおよびF.L.Pyman〔J.Chem.Soc. 1919,11
5,217〕の方法により製造された２−アルキルイミダゾ
ール−4,5−ジカルボン酸（242）は、HClのような酸の
存在下においてアルコール溶剤中で簡単に還流すること
によってまたは当業者に知られている多くの他の方法に
よって相当するジエステル（243）に変換することがで
きる。

次に、ジエステル（243）は、DMFのような適当な溶剤
中においてナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは何れかの
他の塩基と反応させることにより金属塩に変換すること
ができる。次に、得られた塩を適当に置換されたベンジ
ル誘導体（２）でアルキル化してベンジルイミダゾール
（244）を得る。上記アルキル化は、また、炭酸カリウ
ムまたは炭酸ナトリウムのような酸掃去剤の存在下でDM
Fのような溶剤中でベンジルハライド（トシレートまた
はメシレート）（２）をイミダゾール（243）と一緒に
加熱または還流することにより遂行することができる。

ジエステル（244）を、THFのような不活性溶剤中にお
いて水素化アルミニウムリチウムで還元して相当するジ
アルコール（245）を得ることができる。THFのような不
活性溶剤中でジアルコール（245）を二酸化マンガンで
選択的に酸化して少量の生成物であるジアルデヒド（24
6）とともに主としてアルデヒド（247）を得る。結晶化
またはクロマトグラフィーによって（246）から（247）
を分離し次いでTHFのような不活性溶剤中でのメチレン
トリフェニルホスホランまたは適当に置換されたアリー
ルアルキリデントリフェニルホスホランによる（247）
のウイッチヒ反応を行って、４−アリールアルケニル−
５−ヒドロキシメチルイミダゾール（248）を得る。さ
らに、THFまたは塩化メチレンのような不活性溶剤中で
（248）を、Dess−Martinペリオジナン（J.Org.Chem. 1
983,48,4155）、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロ
クロメート、マンガン酸バリウムまたは当業者に知られ
ている他の酸化剤で酸化し次いで必要に応じてR¹、R²ま
たはR³の脱保護を行って、４−アルケニルイミダゾール
−５−カルボキシアルデヒド（249）を得る。この（24
9）を、例えば二酸化マンガン／シアナイドイオン（Cor
ey,E.J.等，J.Am.Chem.Soc. 1968,90,5616）または過マ
ンガン酸カリウム（Sam D.J.等，J.Am.Chem.Soc.1972,9
4,4024）で酸化して４−アルケニルイミダゾール−５−
カルボン酸（250）を得る。

ここでＴ＝Ｈ、ｙ＝Ｈ、(CH₂)_x−アリールであるかＴ
とｙとが一緒になってC_3-8の環を形成するものとし、そ
して248、249および250における二重結合についての立
体化学はＺまたはＥであることができる。

ＸがCl、BrまたはＩでありそしてＥがエステル、ケト
ン、ニトロ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル
などの電子けん引性基である構造（251）により示され
るイミダゾールは、求核性芳香族置換反応［H.Schuber
t,H.Simon,A.Jumar Z.Chem.（1968）62−63］にうけし
めることができる。この場合、除去基Ｘは硫黄、炭素ま
たは窒素のような求核性基により置換され、付加物（25
2）が得られる（スキーム40）。

反応は、室温〜溶剤の還流温度でメタノールようなヒ
ドロキシル溶剤またはDMSOのような非−ヒドロキシル溶
剤中で行うことができる。求核性化合物は、しばしば、
それをより求核性にするためにそのアニオンに変換しな
ければならない。例えば、チオナフトールは、ナトリウ
ムメトキシドおよびハロイミダゾール（251）の存在下
でメタノール中で還流することができる。他の求核性化
合物は、当業者に知られている他のアルキルおよびアリ
ールチオール、ヘテロアリールチオール、チオール酢
酸、アルキルおよびアリールスルホンアミド、ヘテロア
リールスルホンアミド、ジアシルアミン、アルキルおよ
びアリールアミン、ヘテロアリールアミンなどを包含す
る。

本発明の化合物およびその製造は、さらに次の実施例
によって理解することができるが本発明を限定するよう
なものでない。これらの実施例において、ほかに指示が
ない限り、全ての温度は℃であり、部およびパーセント
は重量基準である。

実施例１ Ａ部:2−ｎ−プロピル−4,5−ジカルボメトキシイミダ
ゾールの製造 ２−ｎ−プロピルイミダゾール−4,5−ジカルボン酸
〔R.G.FargherおよびF.L.Pymanの方法で調製された（J.
Chem.Soc.,（1919）115,217）、融点257（分解）℃〕
（17.14g、86.6ミリモル、１当量）、メタノール（400m
l）およびアセチルクロリド（38.1ml、534ミリモル、６
当量）を注意深く混合し（メタノールへのアセチルクロ
リドへの添加は非常に発熱的である）、一夜還流した。
溶媒を真空で除去し、水（100ml）と10N水酸化ナトリウ
ムをpH＝７になるまで加えた。

水性反応混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機
層を合体し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、そして溶
媒を真空で除去して白色固体の12.00gを得た。ヘキサン
／酢酸エチルから再結晶して白色固体11.41g（58％）を
得た。

融点:162.0〜164.5℃。NMR（CDCl₃）、δ3.95（s,6H）;
2.78（t,2H）;1.83（ｔのt,2H,J＝7.7Hz）;0.97（t,3H,
J＝7Hz）;IR（ニート）,1735cm^-1。

元素分析値（C₁₀H₁₄N₂O₄・CH₂O)_0.25として： 計算値 C52.06 H6.28 N12.14 実測値 C52.06 H6.17 N12.49 Ｂ部:4−メチル−２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニルの製造 ４′−メチルビフェニル−２−ニトリル（20.01.88に
公開された欧州特許出願0 253 310に記載されているよ
うにして製造した）（10.00g、51.7ミリモル、１当
量）、トリ−ｎ−ブチル錫クロライド（14.0ml、51.7ミ
リモル、１当量）、ナトリウムアジド（3.4g、51.7ミリ
モル、１当量）およびキシレン（50ml）を混合しそして
64時間還流し、その後反応混合物を室温に冷却する。次
に、10.0N NaOH（6.10ml、0.061ミリモル、1.2当量）お
よび塩化トリチル（14.99g、53.8ミリモル、1.04当量）
を加えそして混合物を24時間攪拌し、その後水（39ml）
およびヘプタン（100ml）を加える。得られたスラリー
を０℃で1.5時間攪拌する。このようにして得られた固
体を濾過し、水（２×55ml）で洗浄し、3:2のヘプタン
／トルエン（55ml）で１回洗浄しそして高真空下で一夜
乾燥して、明るい黄色の粉末19.97gを得る。融点:148.0
〜155.0℃（分解）。これらの固体を酢酸エチル（75m
l）中でスラリー化しそして濾過して明るい黄色の粉末1
5.0gを得る。融点:164.0〜165.5℃（分解）。NMR（CDCl
₃），δ7.91（d,1H,J＝9Hz）;7.53〜7.18（m,13H）;7.0
2〜6.84（m,9H）;2.25（s,3H）。

Ｃ部:4−ブロモメチル−２′−（Ｎ−トリフェニルメチ
ル−（1H−テトラゾール−５−イル））ビフェニルの製
造 （代表的操作） ４′−メチル−２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−
（1H−テトラゾール−５−イル））ビフェニル（52.07
g、109ミリモル、１当量）、Ｎ−ブロモサクシンイミド
（19.4g、109ミリモル、１当量）、過酸化ベンゾイル
（1.0g）および四塩化炭素（300ml）を混合しそして2.5
時間還流する。反応混合物を室温に冷却しそしてサクシ
ンイミドを濾過する。濾液を濃縮しそして残留物をエー
テルとともに磨砕して36.0gの第１の収穫物を得る。融
点:129.5〜133.0℃（分解）。NMR（CDCl₃），δ4.37（C
H₂Br）。この物質は、さらに変換するのに適している。

Ｄ部:4,5−ジカルボメトキシ−２−ｎ−プロピル−１−
〔（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル）−（1H−テトラ
ゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチル〕
イミダゾールの製造 ナトリウムヒドリド（1.06g、44.2ミリモル、１当
量）をDMF中の4,5−ジカルボメトキシ−２−ｎ−プロピ
ルイミダゾール（10.00g、44.2ミリモル、１当量）の溶
液に室温で加えた。発泡とガス発生が起った。温度を15
分間で60℃に増加させ、全てのナトリウムヒドリドを溶
解させた。ガス発生が止んでから、混合物を室温まで冷
却した。この混合物に４−ブロモメチル−２′−（Ｎ−
トリフェニルメチル）−（1H−テトラゾール−５−イ
ル））ビフェニル（24.64g、44.2ミリモル、１当量）を
DMF溶液を加えた。24時間後、溶媒を真空で除去し、残
留物を75:25ヘキサン／酢酸エチル〜100％酢酸エチルで
の、シリカ上におけるフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、その次の変換に好適である白色ガラス状物質の1
5.78g（51％）を得た。エタノールから再結晶して、分
析用サンプル（白色結晶）を得た。融点:124.0〜125.5
℃。NMR（CDCl₃），δ7.91（ｄのd,1H,J＝3.9Hz）;7.59
〜7.20（m,12H）;7.09（d,2H,J＝9Hz）;6.94（m,6H）;
6.76（d,2H,J＝9Hz）;5.30（s,2H）;3.89（s,3H）;2.50
（t,2H,J＝7Hz）;1.67（ｔのt,2H,J＝7.7Hz）;0.85（t,
3H,J＝7Hz）。IR（ニート）,1718cm^-1。

元素分析値 C₄₃H₃₈N₆O₄として： 計算値 C73.49 H5.45 N11.96 実測値 C73.23 H5.48 N12.22 Ｅ部:4,5−ジヒドロキシメチル−２−ｎ−プロピル−１
−〔（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル）−（1H−テト
ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕
イミダゾール 4,5−ジカルボメトキシ−２−ｎ−プロピル−
〔（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミ
ダゾール（9.98g、14.1ミリモル、１当量）を最小限のT
HFに溶解し、この溶液にリチウムアルミニウムヒドリド
（1.0モル、THF中）（15.48ml、15.48ミリモル、1.1当
量）を徐々に滴下しながら加えた。混合物を室温で一夜
攪拌した後、次のようなSteinhardt方法（Fieser ＆ Fi
eser,V.1,p.534）で反応（停止）させた。すなわち反応
混合物にまず水（0.66ml）を注意しながら加え、続いて
15％水酸化ナトリウム（0.66ml）、さらに引き続いて水
（1.97ml）を加えた。72時間攪拌した後、非常に細かい
微粒子の懸濁液を生成させ、これをゆっくりとセライト
を通して濾過した。濾液を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、溶媒を真空で除去し、黄色ガラス状物質の8.83gを
得たがこれは再結晶化できなかった。この中間体は、引
き続く変換反応に対して好適するものである。NMR（DMS
O−d₆），δ7.82（d,1H,J＝9Hz）;7.68〜7.28;（m,12
H）;7.05（d,2H,J＝9Hz）;6.87（d,6H,J＝9Hz）;5.16
（s,2H）;4.94（t,1H,J＝7Hz）;4.66（t,1H,J＝7Hz）;
4.37（d,2H,J＝7Hz）;4.32（d,2H,J＝7Hz）;2.34（t,2
H,J＝7Hz）;1.52（ｑのt,J＝7.7Hz）;0.77（t,3H,J＝7H
z）。IR（ニート）、3300ブロード;3061;1027;1006;90
9;732;699cm^-1。

元素分析値 C₄₁H₃₈N₆O₄・H20として： 計算値 C74.07 H6.06 N12.64 実測値 C74.06 H5.95 N11.86 Ｆ部:5−ヒドロキシメチル−２−ｎ−プロピル−１−
〔２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−（1H−テトラゾー
ル−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチル〕イミ
ダゾール−４−カルボキシアルデヒドおよび２−ｎ−プ
ロピル−１−〔（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−
（1H−テトラゾール−５−イル））ビフェニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾール−4,5−ジカルボキシアルデ
ヒドの製造 4,5−ジヒドロキシメチル−２−ｎ−プロピル−１−
〔（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミ
ダゾール（8.56g、13.2ミリモル、１当量）を最小限のT
HFに溶解させ、THF（100ml）中の二酸化マンガン（11.1
4g、128.1ミリモル、9.7当量）のスラリーに室温で加え
た。24時間後、内容物をセライト を通して濾過し、ケ
ーキをTHFで洗浄し、濾液の溶媒を真空で除去した。残
留物をシリカゲル上の1:1のヘキサン／酢酸エチルから1
00％の酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、最初に溶出してくる黄褐色のガラス状物質の
ジアルデヒド1.25g（15％）を得た。NMR（DMSO−d₆），
δ10.27（s,1H）;10.17（s,1H）;7.81（d,1H,J＝7Hz）;
7.68（m,2H）;7.50〜7.23（m,10H）;7.09（d,2H,J＝9H
z）;6.96（d,2H,J＝9Hz）;6.86（m,6H）;5.59（s,2H）;
2.52（t,2H,J＝7Hz）;1.58（ｑのt,2H,J＝7.7Hz）;0.77
（t,3H,J＝7Hz）。IR（ニート）、1697;1672cm^-1。

元素分析値 C₄₁H₃₄N₆O₂として： 計算値 C76.62 H5.33 N13.07 実測値 C76.46 H5.54 N12.94 引続く溶出で４−ヒドロキシメチルイミダゾール−５
−カルボキシアルデヒド生成物を明るい黄色固体として
得た。融点:164.5〜166.0℃。NMR（DMSO−d₆），δ9.86
（s,1H）;7.80（d,1H,9Hz）;7.63（t,1H,J＝9Hz）;7.53
（t,1H,7Hz）;7.50〜7.25（m,10H）;7.07（d,2H,J＝9H
z）;6.97〜6.80（m,8H,）;5.47（t,1H,J＝7Hz）;5.29
（s,2H）;4.63（d,2H,J＝7Hz）;2.37（t,2H,J＝7Hz）;
1.49（ｑのt,2H,J＝7.7Hz）;0.73（t,3H,J＝7Hz）。IR
（ヌジョール）1688cm^-1。

元素分析値 C₄₁H₃₆N₆O₂・(H₂O)_0.1として： 計算値 C76.16 H5.64 N12.84 実測値 C76.02 H5.36 N12.84 Ｇ部:5−ヒドロキシメチル−２−ｎ−プロピル−１−
〔（２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−（1H−テトラゾ
ール−５−イル））ビフェニル〕−４−イル）メチル〕
−４−ビニル−イミダゾールの製造 ｎ−ブチルリチウム（2.5モル、THF中）（1.70ml、4.
3ミリモル、2.1当量）をTHF（50ml）中のメチルトリフ
ェニルホスホニウムブロミド（1.53g、4.3ミリモル、2.
1当量）の懸濁液に窒素下、０℃で滴下しながら加え
た。

懸濁液は暗黄色溶液となった。その後、これに５−ヒ
ドロキシメチル−２−ｎ−プロピル−１−〔（２′−
（Ｎ−トリフェニルメチル〕−（1H−テトラゾール−５
−イル））ビフェニル〕−４−イル））メチル〕イミダ
ゾール−４−カルボキシアルデヒド（1.31g、2.0ミリモ
ル、1.0当量）のTHF（溶解させるのに最小限の）中の溶
液に加え、得られた明るいミルク状の黄色溶液を室温で
一夜攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し
た（３回）。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶
媒を真空で除去し、残留物をシリカゲル上、1:1のヘキ
サン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、白色ガラス状物質620mg（48％）を得た。N
MR（DMSO−d₆），δ7.79（d,1H,J＝7Hz）;7.62（t,1H,J
＝7Hz）;7.55（t,1H,J＝7Hz）;7.45（d,1H,J＝7Hz）;7.
41〜7.18（m,9H）;7.06（d,2H,J＝9Hz）;6.95〜6.80
（m,8H,）;6.80〜6.55（m,1H）;5.73（ｄのd,1H,J＝17.
3Hz）;5.17（s,1H）;5.10（t,1H,J＝7Hz）;5.05（ｄの
d,1H,J＝12.3Hz）;4.28（d,2H,J＝7Hz）;2.37（t,2H,J
＝7Hz）;1.50（ｑのt,2H,J＝7.7Hz）;0.78（t,3H,J＝7H
z）。IR（ニート）、1029、1006、909、733、698cm^-1。

元素分析値 C₄₂H₃₈N₆O・H₂Oとして： 計算値 C76.34 H6.10 N12.72 実測地 C76.49 H5.88 N12.52 Ｈ部:2−ｎ−プロピル−１−〔（２′−（Ｎ−トリフェ
ニルメチル−（1H−テトラゾール−５−イル））ビフェ
ニル−４−イル）メチル〕−４−ビニル−イミダゾール
−５−カルボキシアルデヒドの製造 ５−ヒドロキシメチル−２−ｎ−プロピル−１−
〔（２′−（Ｎ−トリフェニル）メチル−（1H−テトラ
ゾール−５−イル））ビフェニル−４−イル）メチル〕
−４−ビニルイミダゾール（470mg、0.73ミリモル、１
当量）、Dess−Martinのパーイオジナン（periodinan
e）（J.Org.Chem.（1948）48,4155）（341mg、0.80ミリ
モル、1.1当量）と塩化メチレン（10ml）を混合し、窒
素下一夜攪拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリ
カゲル上で3:2のヘキサン／酢酸エチルを用いフラッシ
ュクロマトグラフィーを行ない、白色ガラス状物質310m
g（66％）を得た。NMR（DMSO−d₆），δ9.91（s,1H）;
7.80（d,1H,J＝7Hz）;7.61（t,1H,J＝7Hz）;7.54（t,1
H,J＝7Hz）;7.48〜7.22（m,10H）;7.20（d,1H,J＝9H
z）;7.06（d,2H,J＝9Hz）;7.00〜6.75（m,8H）;6.15
（ｄのd,1H,J＝17.3Hz）;5.52（s,2H）;5.47（ｄのd,1
H,J＝12.3Hz）;2.49（t,2H,J＝7Hz）;1.57（ｑのt,2H,J
＝7.7Hz）;0.79（t,3H,J＝7Hz）。IR（ニート）、1658c
m^-1。

元素分析値 C₄₂H₃₆N₆O₂・(H₂O)_0・5として： 計算値 C77.63 H5.74 N12.93 実測地 C77.53 H5.73 N12.64 Ｉ部:2−ｎ−プロピル−１−〔（２′−（Ｎ−テトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕−４
−ビニル−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドの
製造 ２−ｎ−プロピル−１−〔（２′−（Ｎ−トリフェニ
ルメチル−（1H−テトラゾール−５−イル））ビフェニ
ル−４−イル）メチル〕−４−ビニル−イミダゾール−
５−カルボキシアルデヒド（330mg）、トリフルオロ酢
酸（1.65ml）、水（1.65ml）およびTHF（1.65ml）を混
合し、室温で攪拌した。８時間後、混合物を10Nの水酸
化ナトリウムでpH＝７に中和し、溶媒を真空で除去し
た。残留物を1:1ヘキサン／酢酸エチル〜100％のエタノ
ールでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色ガラ
ス状物質の270mgを得た。NMR（DMSO−d₆），δ9.92（s,
1H）;7.65〜7.50（m,1H）;7.50〜7.12（m,3H）;7.09
（d,2H,J＝9Hz）;6.89（d,2H,J＝9Hz）;6.11（ｄのd,1
H,J＝17.3Hz）;5.55（s,2H）;5.45（ｄのd,1H,J＝12.3H
z）;2.63（t,2H,J＝7Hz）;1.64（ｑのt,2H,J＝7.7Hz）;
0.90（t,3H,J＝7Hz）。Ｊ（ヌジョール）1680cm^-1。

実施例２ Ａ部:5−ヒドロキシメチル−４−ヨード−２−ｎ−プロ
ピルイミダゾールの製造 1,4−ジオキサン560mlと２−メトキシエタノール480m
l中の４（５）−ヒドロキシメチル−２−ｎ−プロピル
イミダゾール31.6gとＮ−ヨードサクシンイミド50.6gの
溶液を45℃で２時間攪拌した。ついで溶媒を真空下に除
去した。得られた固体を蒸留水で洗浄し、ついで乾燥し
て、黄色固体として生成物の54.6gを得た。融点:169〜1
70℃。NMR（DMSO−d₆），δ12.06（ブロードs,1H）;5.0
8（t,1H）;4.27（d,2H）;2.50（t,2H）;1.59（Sext.,2
H）;0.84（t,3H）。

Ｂ部:4−ヨード−２−ｎ−プロピルイミダゾール−５−
カルボキシアルデヒドの製造 氷酢酸325ml中の５−ヒドロキシメチル−４−ヨード
−２−ｎ−プロピルイミダゾール35.8gの溶液に20℃で1
Nの水性セリウムアンモニウムニトレート溶液290mlを１
時間かかって滴下して加えた。得られた溶液を20℃で１
時間攪拌した。ついで反応混合物を水で希釈し、水酸化
ナトリウム水溶液を用いてpH5〜６に調整し、クロロホ
ルムで抽出した。合体した有機層を水および食塩水で洗
浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮
した。得られた粗製の固体を１−クロロブタンから再結
晶して明るい黄色固体としての生成物の29.9gを得た。
融点:141〜142℃。NMR（CDCl₃），δ11.51（ブロードs,
1H）;9.43（s,1H）;2.81（t,2H）;1.81（Sext.,2H）;0.
97（t,3H）。

Ｃ部:3−ｎ−プロピル−４−（フェニルエチル）イミダ
ゾール−５−カルボキシアルデヒドの製造 ４−ヨード−２−ｎ−プロピルイミダゾール−５−カ
ルボキシアルデヒド2.64g（0.01ミリモル）、乾燥DMF25
ml、トリエチルアミン2.5ml、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウムクロリド1.00g（0.001426モル）お
よび（フェニルエチニル）トリブチル錫5.00g（0.017モ
ル）の溶液を窒素下、70℃に加熱した。反応物を120時
間攪拌し、ついで冷却した。沈殿を濾過し、塩化メチレ
ンで洗浄し、得られた濾液を減圧下に蒸発させた。残留
物を塩化メチレン200mlに溶解し、10％塩酸100mlで３回
抽出した。水層のpHを50％水酸化ナトリウムで10に調製
し、塩化メチレン100mlで３回抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。３−ｎ−プロ
ピル−４−（フェニルエチル）イミダゾール−５−カル
ボキシアルデヒドを0.56（0.0023ミリモル、23％）の収
量で得た。NMR（CDCl₃），δ9.89（s,1H）;8.22（s,1
H）;7.93（m,3H）;7.53（m,2H）;2.87（t,2H）;1.87
（m,2H）;1.03（t,3H）。

次の中間体を実施例２、Ｃ部で記載した方法で製造す
ることができた。

Ｄ部:4−フェニルエチニル−３−ｎ−プロピル−１−
〔（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキシア
ルデヒドの製造 ３−ｎ−プロピル−４−（フェニルエチニル）イミダ
ゾール−５−カルボキシアルデヒドを、実施例１、Ｄ部
およびＩ部に記載された方法によって４−ブロモメチル
−２′−（Ｎ−トリフェニルメチル−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）／ビフェニルでアルキル化し、表題の生
成物を得た。NMR（CDCl₃）δ9.88（s,1H）;8.03（m,1
H）;7.57〜7.27（m,8H）;7.17（m,2H）;7.01（m,2H）;
5.55（s,2H）;2.61（t,2H）,1.75（m,2H）;0.99（t,3
H）。

実施例３〜26（表１）は、実施例２に記載した方法で
製造することができた。

実施例27 Ａ部:4−（フラン−２−イル）−２−ｎ−フロピル−イ
ミダゾール−５−カルボキシアルデヒドの製造 ４−ヨード−３−ｎ−プロピルイミダゾール−５−カ
ルボキシアルデヒド2.64g（0.01モル）、トルエン60ml
およびテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム
（０）0.33g（0.00029モル）溶液を、窒素下に室温で攪
拌しながらこれにエタノール50ml中のフラン−２−イル
ボロン酸2.34g（0.0174モル）の溶液をゆっくりと加え
た。反応物は、５分間攪拌し、その後２モルの炭酸ナト
リウム12mlを徐々に加えた。添加終了後、反応物を８時
間還流し、冷却した。反応物を濾過し、濾液を減圧下蒸
発させ、得られた残留物は塩化メチレン300mlに溶解
し、飽和塩化ナトリウム溶液の100mlで２回洗浄し、蒸
留水100mlで２回洗浄し、10％塩酸の300mlで２回洗浄し
た。塩酸層は、50％の水酸化ナトリウムでpH10まで塩基
性とされた。この時点で、塩基性水層を塩化メチレンの
300mlで３回抽出し、塩化メチレン層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下蒸発させた。収量:0.34g（５−カル
ボキシアルデヒドの0.00156モル）。NMR（CDCl₃），δ1
0.14（s,1H）;7.54（s,1H）;7.00（d,1H）;6.55（m,1
H）;2.79（t,2H）;1.80（m,2H）;1.02（t,3H）。

次の中間体（表２）は、実施例27、Ａ部に記載された
方法で製造されるかまたは製造することができた。

ａ）NMR（CDCl₃）δ10.25（s,1H）;9.85（s,1H）;7.85
（m,2H）;7.65（m,3H）;7.25（m,4H）;2.83（t,2H）;1.
85（m,2H）;1.05（t,3H）。

ｂ）NMR（CDCl₃）δ11.45（bs,1H）;9.88（s,1H）;7.55
（m,1H）;7.37（m,1H）;7.13（m,1H）;2.73（t,2H）;1.
80（m,2H）;0.91（t,3H）。

ｃ）NMR（DMSO−D₆）δ9.66（s,1H）;7.70（m,1H）;7.3
8（m,2H）;7.11（m,2H）;7.04（m,4H）;2.70（t,2H）;
1.80（m,2H）;0.97（t,3H）。

Ｂ部:4−（フラン−２−イル）−２−ｎ−プロピル−１
−〔（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボキシ
アルデヒドの製造 ４−（フラン−２−イル）−２−ｎ−プロピル−イミ
ダゾール−５−カルボキシアルデヒドを実施例１のＤ部
およびＩ部に記載した方法によって表題の生成物に変換
した。融点:129°（分解）。NMR（CDCl₃），δ10.15
（s,1H）;7.95（d,1H）;7.55（m,2H）;7.38（m,2H）;7.
10（d,2H）;6.98（d,2H）;6.85（d,1H）;6.45（m,1H）;
5.55（s,2H）;2.55（t,2H）;1.70（m,2H）;0.19（t,3
H）。

表３の実施例は、相当する出発物質を使用して実施例
27に記載した方法によって製造することができた。

表４および５の実施例は、本発明に開示されたビフェ
ニル出発物質を用いる実施例１、２または27に記載の方
法または当該分野の当業に良く知られている他の方法で
製造することができる。

実施例４ 表６中の次の化合物は、実施例１の方法で製造される
かまたは製造することができた。

実施例242 ２−ｎ−ブチル−４−フェニルチオ−１−〔（２′−
1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル〕イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドの製
造 ２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１−〔（２′−Ｎ−ト
リフェニル−メチル（1H−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチル〕−イミダゾール−５−カ
ルボキシアルデヒド（1989年７月19日、公開された欧州
特許出願89100144.8に記載されているようにして合成さ
れた）（590mg、0.89ミリモル、１当量）とチオフェノ
ール（0.91ml、8.9ミリモル、10当量）をメタノール中
で新たに調製したナトリウムメトキシドの溶液（ナトリ
ウム:205mg、8.9ミリモル、10当量；メタノール、40m
l）に加え、混合物を窒素下、一夜還流した。溶媒を真
空で除去し、残留物を水（50ml）に溶解させた。10N水
酸化ナトリウムでpHを10〜12に調整した。生成していた
ゴム状固体（トリチル基−含有化合物をエチルエーテル
（50ml）の添加で溶解した。層を分離し、水性層をエチ
ルエーテル（２×50ml）で抽出した。ついで水性層を酢
酸エチル（６×50ml）で抽出した。酢酸エチル層を集
め、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして溶媒を真空で
除去して残留物を得これを水（50ml）に再溶解した。pH
を濃塩酸で１に調整した。ゴム状沈殿物を含有する生成
物が形成しこれを酢酸エチルに溶解した。層を分離し、
水性層を酢酸エチルで抽出した（２×50ml）。酢酸エチ
ル層を集め、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして溶媒
を真空で除去し、白色ガラス状物質（200mg）を得た。

熱ｎ−ブチルクロリドより再結晶して白色結晶（142m
g）を得た。：融点、143.5〜145.5℃、NMR（DMSO−
d₆）、δ9.82（s,1H）;7.80〜7.61（m,2H）;7.58（d,1
H,J＝8Hz）;7.52（d,1H,J＝8Hz）;7.45〜7.20（m,5H）;
7.09（d,1H,J＝8Hz）;7.03（d,2H,J＝8Hz）;5.62（s,2
H）;2.64（t,2H,J＝7Hz）;1.50（ｔのt,1H,J＝7.7Hz）:
1.25（ｑのt,2H,J＝7.7Hz）;0.80（t,3H,J＝7Hz）。

元素分析値、C₂₈H₂₆N₆OS・(H₂O)_0.4として： 計算値:C 67.02;H 5.38;N 16.75;S 6.39 実測値:C 66.90;H 5.20;N 16.75;S 6.00 次の表−７における実施例243〜253は、実施例242お
よび本発明出願と欧州特許89100144.8（89年７月19日公
開）における他の実施例に記載された方法または当該分
野の当業者に良く知られた他の方法で製造することがで
きる。

実施例268 Ａ部:2−ｎ−プロピル−４−シクロブチリデニル−５−
ヒドロキシメチル−１−〔（２′−（Ｎ−トリフェニル
メチル−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチル〕イミダゾールの製造 （δ−ブロモ−ｎ−ブチル）トリフェニルホスホニウ
ムブロミド（7.42g、0.0155ミリモル、２当量）をTHF
（125ml）に懸濁させ、0.75モルのカリウムヘキサメチ
ルジシラザン（41.4ml、0.031ミリモル、４当量）を室
温で加えた。混合物は血赤色に変った。0.5時間後、２
−ｎ−プロピル−５−ヒドロキシメチル−１−〔（２′
−（Ｎ−トリフェニルメチル−（1H−テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル−メチル〕イミダゾール
−４−カルボキシアルデヒド（5.00g、7.75ミリモル、
１当量）をTHF中のスリラーとして加えた。混合物はつ
いに、黄色−オレンジ色に変った。24時間後、反応混合
物を少量のメタノールを加えて処理し、反応を停止さ
せ、続いて酢酸エチルと水で処理した。層を分離し、有
機層を水（２回）と食塩水（１回）で洗浄した。有機層
を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空で除去し、
残留物を60:40ペンタン／酢酸エチル〜100％酢酸エチル
でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色結晶の4.
12g（78％）を得た。融点、181.5〜182.5℃。NMR（DMSO
−d₆）δ7.78（m,1H）;7.61（t,1H,J＝7Hz）;7.54（t,1
H,J＝7Hz）;7.48−7.20（m,10H）;7.03（d,2H,J＝8H
z）;6.96−6.70（m,8H）;5.99（s,1H）;5.13（s,2H）;
4.97（t,1H,J＝7Hz）;4.21（d,2H,J＝7Hz）;3.05（m,2
H）;2.79（m,2H）;2.31（t,2H,J＝7Hz）;1.98（m,2H）;
1.48（ｑのt,2H,J＝7.7Hz）;0.77（t,3H,J＝7Hz）。

元素分析値（C₄₅H₄₂N₆O・(H₂O)_0.75）、C,H,N。

Ｂ部:2−ｎ−プロピル−４−シクロブチリデエニル−５
−ヒドロキシメチル−１−〔（２′−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダ
ゾールの製造 ２−ｎ−プロピル−４−シクロブチリデエニル−５−
ヒドロキシメチル−１−〔（２′−（Ｎ′−トリフェニ
ルメチル−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル〕イミダゾール（1.00g）、メタノ
ール（25ml）およびTHF（15ml）を混合し、24時間還流
した。溶媒を真空で除去し、残留物を速かに、1:1のペ
ンタン／酢酸エチル〜100％イソプロパノールおよびつ
いには100％エタノールでフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、明るい黄色ガラス状物質の320mgを得た:NMR
（DMSO−d₆）δ7.59（d,1H,J＝7Hz）;7.54（t,1H,J＝7H
z）;7.46（t,1H,J＝7Hz）;7.42（d,1H,J＝7Hz）;7.06
（d,2H,J＝7Hz）;6.90（d,2H,J＝7Hz）;5.97（s,1H）;
5.17（s,2H）;4.31（s,2H）;3.04（m,2H）;2.77（m,2
H）;2.42（t,2H,J＝7Hz）;1.97（m,2H）;1.53（ｑのt,2
H,J＝7.7Hz）;0.86（t,3H,J＝7Hz）。元素分析値（C₂₆H
₂₈N₆O）C,H,N。

用途 ホルモンアンジオテンシンII（AII）は、細胞膜上の
そのレセプターを刺激することにより多くの生物学的応
答（例えば血管収縮）を生ずる。AIIレセプターと相互
作用することのできるAII拮抗剤のような化合物を確認
する目的に対しては、リガンド−レセプター結合試験
が、初期のスクリーンに対して使用される。この試験
は、若干の変形のほかは、Glossmann等〔J.Biol.Clem.
249,825（1974）〕により記載されている方法によっ
て実施される。反応混合物は、トリス緩衝液中のラット
の副腎皮質顆粒体（AIIレセプターの源）および2nMの³H
−AIIまたは0.05nMの¹²⁵I−AII（AII拮抗剤を含有する
かまたは含有していない）を含有する。この混合物を、
室温で１時間培養しそして次にガラス−微小繊維フィル
ターにより急速な濾過およびすすぎによって反応を終了
させる。フィルター中にトラップされたレセプター結合
³H−AIIまたは¹²⁵I−AIIをシンチレーションカウンティ
ングによって計量する。全体の特異的に結合する³H−AI
Iまたは¹²⁵I−AIIの50％の置換を与えるAII拮抗剤の阻
止濃度（IC₅₀）が、AIIレセプターに対するこのような
化合物の親和力の測定値である。この結合試験で試験し
た本発明の化合物は、10^-5Ｍまたはそれ以下のIC₅₀を示
す（表８）。

本発明の化合物の抗高血圧作用は、左腎動脈の結紮に
より高血圧にした覚醒ラットに化合物を投与することに
よって証明することができる〔Cangiano等、J.Pharmaco
l.Exp.Ther. 208,310（1979）〕。この操作は、結果的
にAIIレベルの上昇を与えるレニン生産を増大すること
によって血圧を上昇させる。化合物は、30mg/kgで経口
的に投与しそしてまたは3mg/kgでカニューレを経て頸静
脈に静脈内的に投与する。動脈血圧は、連続的に頸動脈
カニューレを経て直接的に測定しそして圧力トランスジ
ューサーおよびポリグラフを使用して記録する。処理後
の血圧レベルを処理前のレベルと比較して、試験する化
合物の抗高血圧作用を測定する。本発明の若干の化合物
は3mg/kgで静脈内活性を示しそして若干の化合物は、30
mg/kgで経***性を示す（表８）。

投与形態 本発明の化合物は、温血動物の身体中の作用の部位と
活性成分化合物との接触を行う何れかの手段によって、
本発明による高血圧の治療のために投与することができ
る。例えば、投与は、非経口的に、すなわち皮下的に、
静脈内的に、筋肉内的または腹腔内的に行うことができ
る。このようにする代りに、ある場合においては、投与
は、経口的方法によって行うことができる。

化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合
わせとして、使用できる何れかの在来の手段により投与
することができる。これらの化合物は、単独で投与する
ことができるけれども、一般に、選定される投与方法お
よび標準調剤実施を基にして選択された薬学的担体と一
緒に投与される。

この説明に当って、温血動物は、恒常性機構を有する
動物界の１種でありそして哺乳動物および鳥を包含す
る。

投与される使用量は、年令、患者の健康および体重、
病気の程度、治療の種類、治療の頻度および望まれる作
用の性質などに依存する。通常、活性成分化合物の１日
当りの投与量は、１日当り約１〜500mgである。普通、
望ましい結果を得るのに、１回または２回以上の適用に
おいて使用される１日当り10〜100mgの投与量が有効で
ある。これらの投与量は、高血圧の治療およびうっ血性
心不全の治療に対して、すなわち血圧を低下するのにお
よびうっ血を軽減するための心臓に対する血液動力学的
負荷を矯正するのに有効な量である。

活性成分は、カプセル、錠剤および粉末のような固体
の投与形態でまたはエリキサー、シロップおよび懸濁液
のような液状の投与形態で経口的に投与することができ
る。活性成分は、また、滅菌した液状の投与形態で非経
口的に投与することもできる。

ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末状担体、例
えばラクトース、澱粉、セルローズ誘導体、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有する。同様な
稀釈剤を使用して圧縮した錠剤を製造することができ
る。錠剤およびカプセルの何れも、数時間にわたって医
薬を連続的に放出させるために、持続性放出組成物とし
て製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を遮蔽
するためにおよび錠剤を大気から保護するために糖被覆
またはフィルム被覆するか、または胃腸管における選択
的崩壊のためにエンテリック被覆することができる。

一般に、水、適当な油、生理学的食塩溶液、水性デキ
ストロース（グルコース）および関連した糖溶液、およ
びプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール
のようなグリコールが、非経口的溶液に適した担体であ
る。非経口的投与用の溶液は、好ましくは活性成分の水
溶性の塩、適当な安定剤および必要に応じて緩衝物質を
含有する。単独または組み合わされた酸性亜硫酸ナトリ
ウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような
酸化防止剤が、適当な安定剤である。また、クエン酸お
よびその塩およびナトリウムEDTAも使用される。さら
に、非経口的溶液は、防腐剤、例えばベンザルコニウム
クロライド、メチル−またはプロピルパラベン、および
クロロブタノールを含有することができる。

適当な薬学的担体は、この分野における標準テキスト
であるRemington′ s Pharmaceutical Sciences,A.Oso
lに記載されている。

本発明の化合物を投与するのに有用な薬学的投与形態
は、以下の通り示すことができる。

カプセル 標準２片硬質ゼラチンカプセルのそれぞれのカプセル
に粉末状活性成分100mg、ラクトース150mg、セルローズ
50mgおよびステアリンマグネシウム6mgを充填すること
によって、多数の単位カプセルを製造する。

ソフトゼラチンカプセル 消化性油、例えば大豆油、綿実油またはオリーブ油中
の活性成分の混合物を製造しそして容量形ポンプにより
ゼラチンに注入して、活性成分100mgを含有するソフト
ゼラチンカプセルを形成させる。カプセルを洗浄しそし
て乾燥する。

錠剤 投与単位が、活性成分100mg、コロイド二酸化珪素0.2
mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微小結晶性セルロ
ーズ275mg、澱粉11mgおよびラクトース98.8mgを含有す
るように、通常の操作によって多数の錠剤を製造する。
適当な被膜を適用して美味性を増大しそして吸収を遅延
することができる。

注射液 10容量％プロピレングリコール中の活性成分1.5重量
％を攪拌をすることによって、注射による投与に適した
非経口的組成物を製造する。溶液を注射用の水で所定の
容量にそして滅菌する。

懸濁液 それぞれの5mlが、微細な活性成分100mg、ナトリウム
カルボキシメチルセルローズ100mg、安息香酸ナトリウ
ム5mg、ソルビトール溶液U.S.P10gおよびバニリン0.025
mlを含有するようにして、経口投与用の水性懸濁液を製
造する。

本発明の化合物を他の治療剤と一緒に段階的に使用す
る場合、一般に、同じ投与形態を使用することができ
る。薬剤を物理的組み合わせにおいて投与する場合は、
投与形態および投与方法は、両方の薬剤の相容性に対し
て選択しなければならない。適当な投与量、投与形態お
よび投与方法を次の表において例示する。

NSAIOと一緒に使用する場合、AIIブロッカーの投与量
は、一般にAIIブロッカーを単独で使用するときと同じ
である、すなわち、１回または２回以上の適用において
使用される１日当り１〜500mg、普通１日当り10〜100mg
である。利尿剤と一緒に使用する場合は、AIIブロッカ
ーの初期の投与量は、より少ない量、例えば１日当り１
〜100mgそしてより活性な化合物については１日当り１
〜10mgである。

本発明の化合物は、また、慢性腎不全の治療に有用で
ある。

本発明の要旨およびその実施態様を以下に要約して示
す。

1.式 の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。

上記式において、 R¹は、 ４−CO₂H、４−CO₂R⁹、 −SO₃H、−(CF₃)₂OH、 −PO₃H₂、 ４−NHSO₂CH₃、 ４−NHSO₂CF₃、−CONHOR¹²、−SO₂NH₂、 ４−CONHNHSO₂CF₃、 R²は、Ｈ、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、NO₂、CN、１〜４個の炭
素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアシルオキ
シ、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、CO₂H、CO₂R⁹、N
HSO₂CH₃、NHSO₂CF₃、CONHOR¹²、SO₂NH₂、 アリールまたはフリルであり、 R³は、Ｈ、Cl、Br、ＩまたはＦ、１〜４個の炭素原子
のアルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシであ
り、 R⁴は、CN、NO₂またはCO₂R¹¹であり、 R⁵はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の
炭素原子のシクロアルキル、２〜４個の炭素原子のアル
ケニルまたはアルキニルであり、 R⁶は、２〜10個の炭素原子のアルキル、３〜10個の炭
素原子のアルケニルもしくはアルキニルまたはＦまたは
CO₂R¹⁴で置換されたアルケニルもしくはアルキニル基、
３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜10個の炭素
原子のシクロアルキルアルキル、５〜10個の炭素原子の
シクロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキ
ニル、場合によってはＦまたはCO₂R¹⁴で置換されていて
もよい(CH₂)_sZ(CH₂)_mR⁵、ベンジルまたはフェニル環上
において１個または２個のハロゲン、１〜４個の炭素原
子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは
ニトロで置換されているベンジルであり、 R⁷は、ビニル;4〜８個の炭素原子のシクロアルキリデ
ニル；または２〜10個の炭素原子のアルキニルである
か； アルキニル部分が２〜６個の炭素原子のフェニルアル
キニル;2−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フ
リル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−ピラジニ
ル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、３−もしく
は４−ピリダジニル、２−、４−もしくは５−チアゾリ
ル、２−、４−もしくは５−セレナゾリル、２−、４−
もしくは５−オキサゾリル、２−もしくは３−ピロリ
ル、２−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−も
しくは５−イミダゾリル、２−オキサゾリニルおよび２
−チアゾリニルから選択されるヘテロアリール;o−、ｍ
−もしくはｐ−ビフェニル；またはｏ−、ｍ−もしくは
ｐ−フェノキシフェニル（但し、上記フェニルアルキニ
ル、ヘテロアリール、ビフェニルまたはフェノキシフェ
ニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、１〜５個
の炭素原子のアルコキシ、１〜５個の炭素原子のアルキ
ル、−NO₂、−CN、−CF₃、−COR¹⁶、−CH₂OR¹⁷、−NHCO
R¹⁷、CONR¹⁸R¹⁹、S(O)_rR¹⁷およびSO₂NR¹⁸R¹⁹から選択さ
れる１〜２の置換基で置換されていてもよく、そして上
記ピロリル、ピラゾリルもしくはイミダゾリルは環の窒
素上で１〜５個の炭素原子のアルキル、フェニルまたは
ベンジルで置換されていてもよい）であるか； 上記ヘテロアリール、ビフェニルまたはフェノキシフ
ェニル基で置換された１〜10個の炭素原子の置換アルキ
ル、２〜10個の炭素原子の置換アルケニルまたは２〜10
個の炭素原子の置換アルキニルであるか；あるいは −Ｓ−(O)_r−Het;−ｓ−(O)_r−ビフェニリル；−Ｓ−
(O)_r−フェノキシフェニル；−Ｓ−テトラゾール；−Ｓ
−(O)_rR¹⁷；−NR¹⁸R¹⁹；−NR¹⁸−Het;−NR¹⁸−フェニ
ル；−NR¹⁸−ビフェニリル；−NR¹⁸−フェノキシフェニ
ル；−Ｎ−フタルイミド；ーNH−SO₂−フェノキシフェ
ニル；−NH−SO₂−Het;−NH−SO₂−ビフェニリル；−NH
−SO₂−R¹⁷；−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−R¹⁷;N−イミダゾリル;
N−1,2,3−トリアゾリル；またはＮ−1,2,4−トリアゾ
リル（但し、Hetは前記ヘテロアリールを意味し、−S
(O)_r−R¹⁷におけるフェニル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−
1,2,3−トリアゾリルおよびＮ−1,2,4−トリアゾリルは
前記ヘテロアリールの置換基として定義された置換基の
１〜２個で置換されていてもよい）であり、 R⁸は、 −（CH₂)_m−テトラゾリル、 −（CH₂)_nNR¹¹SO₂R¹⁰、 であり、 R⁹は、 であり、 R¹⁰は、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜６
個の炭素原子のパーフルオロアルキル、１−アダマンチ
ル、１−ナフチ、１−（１−ナフチル）エチルまたは(C
H₂)_pC₆H₅であり、 R¹¹は、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の
炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジルで
あり、 R¹²は、Ｈ、メチルまたはベンジルであり、 R¹³は、−CO₂H、−CO₂R⁹、−CH₂CO₂H、−CH₂CO₂R⁹、
または −PO₃H₂、−C(CF₃)₂OH、−NHSO₂CH₃、−NHSO₂CF₃、−NH
COCF₃、−CONHOR¹²、−SO₂NH₂、 −CONHNHSO₂CF₃、 であり、 R¹⁴は、Ｈ、１〜８個の炭素原子のアルキルまたはパ
ーフルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアル
キル、フェニルまたはベンジルであり、 R¹⁵は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６
個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンジル、
１〜４個の炭素原子のアシル、フエナシルであり、 R¹⁶は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６
個の炭素原子のシクロアルキル、(CH₂)_pC₆H₅、OR¹⁷また
はNR¹⁸R¹⁹であり、 R¹⁷は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６
個の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジ
ルであり、 R¹⁸およびR¹⁹は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子
のアルキル、フェニル、ベンジル、α−メチルベンジル
であるか、または窒素原子と一緒になって式 の環を形成し、 Ｑは、NR²⁰、ＯまたはCH₂であり、 R²⁰は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフ
ェニルであり、 R²¹は、１〜６個の炭素原子のアルキル、−NR²²R²³ま
たは であり、 R²²およびR²³は、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子
のアルキル、ベンジルであるかまたは一緒になって(C
H₂)_u（式中ｕは３〜６である）であり、 R²⁴は、Ｈ、CH₃または−C₆H₅であり、 R²⁵はNR²⁷R²⁸、OR²⁸、NHCONH₂、NHCSNH₂、 であり、 R²⁶は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ベン
ジルまたはアリルであり、 R²⁷およびR²⁸は、独立して、水素、１〜５個の炭素原
子のアルキルまたはフェニルであり、 R²⁹およびR³⁰は、独立して１〜４個の炭素原子のアル
キルであるかまたは一緒になって−(CH₂)_q−であり、 R³¹は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、−CH₂CH
＝CH₂または−CH₂C₆H₄R³²であり、 R³²は、Ｈ、NO₂、NH₂、OHまたはOCH₃であり、 Ｘは、炭素−炭素単一結合、−CO−、−CH₂、−Ｏ
−、−Ｓ−、−NH−、 −OCH₂−、−CH₂O−、−SCH₂−、−CH₂S−、 −NHC(R²⁷)(R²⁸)、NR²³SO₂−、−SO₂NR²³−、 −C(R²⁷)(R²⁸)NH−、−CH＝CH−、−CF＝CF−、 −CH＝CF−、−CF＝CH−、−CH₂CH₂−、−CF₂CF₂−、 であり、 Ｙは、ＯまたはＳであり、 Ｚは、Ｏ、NR¹¹またはＳであり、 ｍは、１〜５であり、 ｎは、１〜10であり、 ｐは、０〜３であり、 ｑは、２〜３であり、 ｒは、０〜２であり、 ｓは、０〜５であり、 ｔは、０または１である。

但し、 （１）R¹基はオルト位になく、 （２）R¹が であり、Ｘが単一結合でありそしてR¹³がCO₂Hまたは である場合は、R¹³はオルト位またはメタ位になければ
ならず、または、R¹およびＸが上述した通りでありそし
てR¹³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃である場合はR¹³はオル
ト位でなければならず、 （３）R¹が であり、そしてＸが単一結合以外のものである場合は、
R¹³はオルト位でなければならず、但しＸがNR²³COであ
りそしてR¹³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃であるときはR¹³
はオルトまたはメタ位になければならないものとし、 （４）R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合は、R⁶はＳ
−アルキルであることはできず、 （５）R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合は、イミダ
ゾールの４−位の置換分は、CH₂OH、CH₂OCOCH₃またはCH
₂CO₂Hであることはできず、 （６）R¹が である場合は、R⁶はメトキシベンジルでなく、そして （７）R⁶基は、 またはCH₂OHでない。

2.式 を有する前項１記載の化合物またはその薬学的に許容し
得る塩。

上記式において、 R¹は −CO₂H、−NHSO₂CF₃、 であり、 R⁶は、３〜10個の炭素原子のアルキル、３〜10個の炭
素原子のアルケニル、３〜10個の炭素原子のアルキニ
ル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル環
上において１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲ
ン、１〜４個の炭素原子のアルキルおよびニトロから選
択された２個までの基で置換されたベンジルであり、 R⁸は、(CH₂)_m−テトラゾリル、−(CH₂)_nOR¹¹、 であり、 R¹³は−CO₂H、−CO₂R⁹、NHSO₂CF₃、SO₃Hまたは であり、 R¹⁶は、Ｈ、１〜５個の炭素原子のアルキル、OR¹⁷ま
たはNR¹⁸R¹⁹であり、 Ｘは、炭素−炭素単一結合、−CO−、 −CH₂CH₂−、 −OCH₂−、−CH₂O−、−Ｏ−、−SCH₂−、−CH₂S−、−
NHCH₂−、−CH₂NH−または−CH＝CH−である。

3.R²が、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、ハロゲン
または１〜４個の炭素原子のアルコキシであり、 R⁶が、３〜７個の炭素原子のアルキル、アルケニルま
たはアルキニルであり、 R⁷が２−および３−チエニル、２−および３−フリ
ル、２−、３−および４−ピリジルより選択されるヘテ
ロアリール、またはｐ−ビフェニリル、 であり、 R⁸が、−(CH₂)_mOR¹¹、 −(CH₂)_mNHSO₂R¹⁰または−COR¹⁶であり、 R¹⁰が、CF₃、１〜６個の炭素原子のアルキルまたはフ
ェニルであり、 R¹¹が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであ
り、 R¹³が、CO₂H、CO₂CH₂OCOC(CH₃)₃、NHSO₂CF₃または であり、 R¹⁴が、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであ
り、 R¹⁵が、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１
〜４個の炭素原子のアシルであり、 R¹⁶が、Ｈ、１〜５個の炭素原子のアルキル、OR¹⁷ま
たは であり、 ｍが、１〜５であり、 Ｘが、単一結合、−Ｏ−、−CO−、−NHCO−または−
OCH₂である前項２記載の化合物またはその薬学的に許容
し得る塩。

4.R¹が でありそしてＸが単一結合である前項３記載の化合物
またはその薬学的に許容し得る塩。

5.薬学的に適当な担体および前項１〜４のの何れかの項
記載の化合物からなる薬学的組成物。

6.さらに利尿剤または非−ステロイド性抗炎症薬剤を含
有する前項５記載の薬学的組成物。

7.NSAIDと段階的にかまたは物理的組み合わせ物とし
て、腎不全を防止するのに有効な量の前項１〜４の何れ
かの項記載の化合物を投与することからなる非ステロイ
ド性抗炎症薬剤（NSAID）の投与から生ずる温血動物の
腎不全を防止する方法。

8.動物の血圧を低下させるのに有効な量で前項１〜４の
何れかの項記載の化合物を動物に投与することからなる
温血動物の高血圧を治療する方法。

9.利尿剤をイミダゾール化合物よりも前にまたは同時に
動物に投与する前項８記載の方法。

10.うっ血を軽減するための心臓に対する血液動力学的
負荷を矯正するのに有効な量の前項１〜４の何れかの項
記載の化合物を動物に投与することからなる温血動物の
うっ血性心不全を治療する方法。

11.約20℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で塩基の存在
下において溶剤中で、式（１）のイミダゾール誘導体を
式（２）のベンジル誘導体と約１〜約10時間接触させて
式（３）のベンジルイミダゾールを形成させ、 〔式中、R¹、R²、R³、R⁶、R⁷およびR⁸は反応条件下で安
定でありそして前項１において定義された基またはこの
ような基に変換することのできる中間体または保護され
た形態でありそしてX¹はハロゲン、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシまたはメチルスルホニルオキシである〕そし
てその後必要に応じて中間体または保護された形態のＲ
基を前項１に定義したＲ基に変換することからなるｒが
１である前項１記載の化合物の製法。

12.化合物（１）および（２）を、双極性の非−プロト
ン溶剤中において金属水素化物（MH）、金属アルコキシ
ド（MOR）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミンおよびピリジンからなる群から選択された塩基
の存在下で接触させそして塩基がMORである場合は、溶
剤が、アルコール、ROH（式中、Ｍはリチウム、ナトリ
ウムまたはカリウムでありそしてＲはメチル、エチルま
たはｔ−ブチルである）であることができる前項11記載
の方法。

13.一方が、塩化メチレンのような有機相でありそして
他方が、水性相である２相溶剤系を、トリカプリルメチ
ルアンモニウムクロライドのような相転移触媒の存在下
で使用する前項11記載の方法。

14.R¹が、 であり、 Ｘが、炭酸−炭酸単一結合、−CO−、−Ｏ−、−Ｓ−
または−NH−であり、 R²およびR³が、それぞれ独立してＨ、Cl、Br、Ｉ、CO
₂R¹⁴、Ｆ、NO₂、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜
４個の炭素原子のアルコキシ、アリールまたはフリルで
あり、 R⁶およびR⁷が、前項１に記載に定義した通りであり、 R⁸が、−(CH₂)_nOR¹¹、−(CH₂)_nSR¹⁵または−(CH₂)_nCN
であり、 R¹¹が、前項１に定義した通りであり、 R¹³が、CO₂R¹⁴、CN、NO₂、トリアルキル錫テトラゾー
ルまたはトリチルテトラゾールでありそして R¹⁴およびR¹⁵が前項１に定義した通りである、前項12
記載の方法。

15.R¹³が、−CO₂R¹⁴でありそして式（３）の生成物を、
約20℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で水性アルコール
溶剤中のアルカリまたはCF₃CO₂Hと約１〜24時間接触さ
せ次いで混合物のpHを３〜７の範囲の値に調節して、生
成物をR¹³が−CO₂Hである相当する生成物に変換する前
項14記載の方法。

16.式１のR²、R³またはR¹³の少なくとも１個が−CO₂R¹⁴
でありそして−CO₂Hに変換する前項15記載の方法。

17.R¹⁴がｔ−ブチルでありそして反応をCF₃CO₂H中にお
いて行う前項15記載の方法。

18.R¹³が−CNでありそして式（３）の生成物を、（ｉ）
溶剤の還流温度で約２〜96時間強酸と接触させるかまた
は（ii）約20℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で約２〜
96時間アルコール溶剤中で強アルカリと接触させ次いで
pHを約３〜７に調節するかまたは（iii）硫酸次いで酸
またはアルカリと接触させて、生成物をR¹³が−CO₂Hで
ある相当する化合物に変換する前項14記載の方法。

19.R²、R³またはR¹³の少なくとも１個が−CO₂R¹⁴であり
そして−CO₂Hに変換する前項項18記載の方法。

20.R¹³を−CO₂Hに変換する場合に、R⁸が−(CH₂)_nCNであ
りそして−(CH₂)_nCO₂Hに変換するかまたはR⁸が−(CH₂)_n
OR¹¹でありそして(CH₂)_nOHに変換する前項18記載の方
法。

21.R¹³がCNでありそして式（３）の生成物を、約30℃〜
溶剤の還流温度の範囲の温度で極性の非−プロトン溶剤
中においてナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムの
等モル量の混合物と約１時間〜10日間接触させて、生成
物をR¹³が５−テトラゾリルである相当する化合物に変
換する前項14記載の方法。

22.R¹³を５−テトラゾリルに変換する場合に、R⁸が−(C
H₂)_mCNでありそして−(CH₂)_m−テトラゾリルに変換する
請求項21記載の方法。

23.R¹³が−CNでありそして式（３）の生成物をトリアル
キル錫アジドまたはトリアリール錫アジドと反応させ次
いで酸性または塩基性加水分解を行って、生成物をR¹³
が５−テトラゾリルである相当する化合物に変換する前
項14記載の方法。

24.R¹³が−CNでありそして式（３）の生成物をトリアル
キル錫アジドまたはトリアリール錫アジドと反応させ
て、R¹³がトリアルキルまたはトリアリールスタニルテ
トラゾール−５−イルである式（３）の化合物を生成さ
せ、後者の化合物をトリフェニルメチルクロライドと反
応させて、R¹³がトリフェニルメチルテトラゾール−５
−イルである式（３）の化合物を生成させ、後者の化合
物を加水分解して、R¹³が５−テトラゾリルである式
（３）の化合物を生成させる前項14記載の方法。

25.R¹³を５−テトラゾリルに変換する場合に、R⁸が−(C
H₂)_nCNでありそして−(CH₂)_m−テトラゾリルに変換する
請求項23記載の方法。

26.R¹³が−NO₂でありそして式（３）の生成物を還元剤
と接触させて、R¹³がNH₂である式（３）の第２中間体を
形成させそして後者の化合物を溶剤中でスルホン酸の無
水物(CH₃SO₂)₂Oまたは(CF₃SO₂)₂Oまたはスルホン酸のク
ロライドCH₃SO₂ClまたはCF₃SO₂Clと接触させて、R¹³が
−NHSO₂CH₃または−NHSO₂CF₃である化合物を生成させる
前項14記載の方法。

27.R²、R³またはR¹³の少なくとも１個が−NO₂でありそ
して−NHSO₂CH₃または−NHSO₂CF₃に変換する前項26記
載の方法。

28.R¹³がCO₂Hである式（３）の化合物を、（ａ）約20℃
〜溶剤の還流温度の範囲の温度で過剰の塩化チオニルま
たは他の溶剤中で塩化チオニル約１〜４当量と約５分〜
約２時間接触させて、R¹³がCOClである式（３）の中間
体を形成させそして後者の化合物を、約25〜80℃の範囲
の温度で過剰のヒドロキシルアミン誘導体H₂NOR¹²また
は他の溶剤中でヒドロキシルアミン誘導体H₂NOR¹²約２
〜10当量と約２〜18時間接触させるか、または （ｂ）約０〜30℃の範囲の温度において溶剤中でヒドロ
キシルアミン誘導体H₂NOR¹²、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと約
１〜24時間接触させて、R¹³がCONHOR¹²である化合物を
得る請求項15または18記載の方法。

29.R¹が であり、 Ｘが、炭素−炭素単一結合、−CO−、−Ｏ−、−Ｓ−
または−NH−であり、 R²、R³、R⁶およびR⁷が前項１において定義した通りで
あり、そして R⁸が、(CH₂)_nOR¹¹、(CH₂)_nOCOR¹⁴、(CH₂)_nCH(OH)
R¹⁶、(CH₂)_nCOR¹⁶(CH₂)_nCl、(CH₂)_nCN、CHOである前項1
1記載の方法。

30.R⁸が(CH₂)_nOHでありそして式（３）の生成物を、強
酸またはルイス酸の存在下において無水状態のアルコー
ルR¹¹OHと接触させ次いで中間体（３）中の共存的に形
成されたまた存在するCO₂R¹⁴基を鹸化して、R⁸が(CH₂)_n
OR¹¹でありそしてR¹¹がＨでない式（３）の相当する化
合物を形成させる前項29記載の方法。

31.R⁸が(CH₂)_nOR¹¹でありそしてR¹¹がＨでなくそして式
（３）の生成物を、約25℃〜溶剤の還流温度の範囲の温
度で水性の酸性媒質と約0.5〜24時間接触させて、R⁸が
(CH₂)_nOHである式（３）の相当する化合物を形成させる
前項29記載の方法。

32.R⁸が(CH₂)_nOHでありそして式（３）の生成物を、 （ａ）約０℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で塩基の存
在下溶剤中でカルボン酸無水物（R¹⁴CO)₂Oまたはカルボ
ン酸クロライドR¹⁴COClと約0.5〜24時間接触させるか、
または （ｂ）約０〜100℃で強酸またはルイス酸の存在下で無
水の条件下でカルボン酸R¹⁴CO₂Hと約0.5〜24時間接触さ
せて、R⁸が(CH₂)_nCOOR¹⁴である相当する化合物を形成さ
せる前項29記載の方法。

33.R⁸が(CH₂)_nOCOR¹⁴でありそして式（３）の生成物
を、水性酸またはアルカリと接触させて、R⁸が(CH₂)_nOH
である相当する化合物を形成させる前項29記載の方法。

34.R⁸が(CH₂)_nOHでありそして式（３）の生成物を、約2
5〜45℃の温度で酸化剤と約１〜200時間接触させて、R⁸
が(CH₂)_n-1COR¹⁶でありそしてR¹⁶がＨである式（３）の
相当する化合物を生成させる前項29記載の方法。

35.R⁸が(CH₂)_nCOR¹⁶でありそしてR¹⁶がＨでありそして
式（３）の生成物を、約−78℃〜100℃の範囲温度で溶
剤中で有機金属化合物R¹⁶P（式中、ＰはMgBrまたはLiで
ある）と約0.5〜24時間接触させて、R⁸が(CH₂)_nCH(OH)R
¹⁶でありそしてR¹⁶がＨでない式（３）の化合物を形成
させる前項29記載の方法。

36.R⁸が(CH₂)_nCH(OH)R¹⁶でありそしてR¹⁶がＨでなくそ
して式（３）の生成物を、溶剤中で酸化剤と接触させ
て、R⁸が(CH₂)_nCOR¹⁶でありそしてR¹⁶がＨでない式
（３）の相当する化合物を形成させる前項29記載の方
法。

37.R⁸が(CH₂)_nCOR¹⁶でありそしてR¹⁶がＨでありそして
式（３）の化合物を、溶剤中において酸化剤と接触させ
て、R⁸が(CH₂)_nCOR¹⁶でありそしてR¹⁶がOHである式
（３）の相当する化合物を形成させる前項29記載の方
法。

38.R⁸が(CH₂)_nCOR¹⁶でありそしてR¹⁶がOHでありそして
式（３）の化合物を、約０℃〜溶剤の還流温度の範囲の
温度で過剰の塩化チオニルまたは他の溶剤中で塩化チオ
ニルと約５分〜約24時間接触させて、R⁸が(CH₂)_nCOClで
ある式（３）の相当する化合物を形成させ次いで後者の
化合物を、約０℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で過剰
のアミンまたは溶剤中でアミンNHR¹⁸R¹⁹と約５分〜約24
時間接触させてR⁸が(CH₂)_nCONR¹⁸R¹⁹である式（３）の
相当する化合物を形成させる前項29記載の方法。

39.R⁸が(CH₂)_nOR¹¹でありそしてR¹¹がＨでありそして式
（３）の生成物を約20℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度
で過剰の塩化チオニルまたは他の溶剤中で塩化チオニル
と約0.5分〜24時間接触させて、R⁸が(CH₂)_nClである式
（３）の中間体化合物を形成させる前項29記載の方法。

40.R⁸が(CH₂)_nClである式（３）の化合物を、約25〜100
℃の範囲の温度で溶剤中でメルカプタンR¹⁵SHのナトリ
ウムまたはカリウム塩と約１〜24時間接触させて、R⁸が
(CH₂)_nSR¹⁵である式（３）の化合物を形成させる前項39
記載の方法。

41.R⁸が(CH₂)_nClである式（３）の化合物を、約20〜100
℃の範囲の温度で溶剤中でアルカリ金属のシアン化物と
約１〜24時間接触させて、R⁸が(CH₂)_nCNである式（３）
の化合物を形成させそして後者の化合物を加水分解し
て、R⁸が(CH₂)_nCOR¹⁶でありそしてR¹⁶がOHである式
（３）の相当する化合物を得る前項29記載の方法。

42.R⁸が(CH₂)_n-1Clである式（３）の化合物を、約20〜1
00℃の範囲の温度で溶剤中でマロン酸ジアルキルのナト
リウムまたはカリウム塩と約0.5〜24時間接触させて、R
⁸が(CH₂)_n-1CH（CO₂アルキル）₂である式（３）の化合
物を形成させ次いで後者の化合物を約25℃〜溶剤の還流
温度の範囲の温度で水性アルカリで鹸化し次いで鉱酸で
酸性にして、R⁸が(CH₂)_n-1CH(CO₂H)₂である式（３）の
化合物を形成させ次いで後者の化合物を約120℃にまた
は還流温度で希鉱酸中で加熱して、R⁸が(CH₂)_nCOR¹⁶で
ありそしてR¹⁶がOHである式（３）の生成物を形成する
前項29記載の方法。

43.R⁸が−CHOでありそして式（３）の化合物を、約25℃
〜溶剤の還流温度の範囲の温度で溶剤中でメチレンホス
ホラン(C₆H₅)₃P＝CH(CH₂)_sCHR¹⁴OR¹⁵または(C₆H₅)₃P＝C
H(CH₂)_sCOR¹⁶と約１〜24時間接触させて、R⁸が−CH＝CH
(CH₂)_sCHR¹⁴OR¹⁵または−CH＝CH(CH₂)_sCOR¹⁶(R¹⁵がＨで
ありそしてR¹⁶がOHである場合を除く）である式（３）
の化合物を形成させそして次に、場合によっては、R⁸が
−CH＝CH(CH₂)_sCOR¹⁶である式（３）の化合物を、約０
〜25℃の温度で溶剤中で還元剤と約0.5〜24時間接触さ
せて、R⁸が−CH＝CH(CH₂)_sCHR¹⁴である式（３）の生成
物を形成させる前項29記載の方法。

44.R⁸が(CH₂)_nOHでありそして式（３）の化合物を、約2
5℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で溶剤中で式R¹⁰NCO
のイソシアネートと約５分〜約24時間接触させて、R⁸が
(CH₂)_nOCONHR¹⁰である式（３）の化合物を形成させる前
項29記載の方法。

45.R⁸が(CH₂)_nClである化合物を、約０℃〜溶剤の還流
温度の範囲の温度で過剰のアミンまたは他の溶剤中でア
ミンR¹¹NH₂と約１〜24時間接触させて、R⁸が(CH₂)_nNHR
¹¹である式（３）の中間体を形成させる前項29記載の方
法。

46.R⁸が(CH₂)_nClでありそして式（３）の化合物を、約2
5〜80℃の範囲の温度で非プロトン溶剤中でアルカリ金
属アジドと約１〜24時間接触させて、R⁸が(CH₂)_nN₃であ
る式（３）の化合物を形成させそして後者の化合物を還
元剤と接触させて、R⁸が(CH₂)_nNH₂である式（３）の中
間体を形成させる前項29記載の方法。

47.R⁸が(CH₂)_nNHR¹¹または(CH₂)_nNH₂でありそして式
（３）の化合物を、約０℃〜溶剤の還流温度の範囲の温
度で塩基の存在下溶剤中において、式R¹⁰OCOClのクロロ
ホルメートまたは式R¹⁰SO₂Clまたは(R¹⁰SO₂)₂Oのスルホ
ニル誘導体と約５分〜約24時間接触させて、R⁸が−(C
H₂)_nNR¹¹CO₂R¹⁰または−(CH₂)_nNR¹¹SO₂R¹¹である式
（３）の化合物を形成させる前項45または46記載の方
法。

48.R⁸が−(CH₂)_nNHR¹¹または(CH₂)_nNH₂である式（３）
の化合物を、約25℃〜溶剤の還流温度の範囲の温度で溶
剤中において、イソシアネートまたはイソチオシアネー
トR¹⁰NCYと約５分〜約24時間接触させて、R⁸が−(CH₂)_n
NR¹¹CYNHR¹⁰である式（３）の化合物を形成させる前項4
5または46記載の方法。

49.R¹がNO₂でありそしてR²、R³、R⁶、R⁷およびR⁸が、前
項34に定義した通りでありそしてR¹がNO₂である式
（３）の化合物を、鉄および酢酸、塩化第一錫または水
素およびパラジウムにより還元して、R¹がNH₂である式
（３）の化合物を得そして後者の化合物を溶剤中でフタ
ール酸酸無水物または置換されたフタール酸無水物のよ
うな適当な無水物と、または置換されたアントラニル酸
クロライドのような適当な酸クロライドと水性アルカリ
または塩基の存在下で、またはジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下で適当に置換されたフタール酸または
アントラニル酸と溶剤中で接触させて、R¹が でありそしてＸがNHCOである式（３）の化合物を生成さ
せる前項11記載の方法。

50.R¹がOCH₂C₆H₅であり、R²およびR³が、Ｈでありそし
てR⁶、R⁷およびR⁸が前項11に定義した通りでありそして
R¹がOCH₂C₆H₅である式（３）の得られた化合物を、還流
温度でトリフルオロ酢酸と約0.2〜１時間接触させるか
または水素およびパラジウムと接触させて、R¹がOHであ
る式（３）の相当する化合物を形成させそして後者の化
合物を約25℃で塩基および式 の適当なベンジルハライドと接触させて、R¹が でありそしてＸが−OCH₂−である式（３）の相当する化
合物を生成させる前項11記載の方法。

51.R⁸が−CHOでありそしてそれによって、式（２）のベ
ンジル誘導体を、R⁸が結合しているイミダゾール環の炭
素原子に隣接した窒素原子において選択的に式（１）の
イミダゾール誘導体に結合させる前項11記載の方法。

52.25〜150℃の温度において溶剤中でそして遊離イミダ
ゾールを使用する場合は塩基の存在下において、式
（１）のイミダゾール誘導体またはその金属塩を４−フ
ルオロ−１−ニトロベンゼンと１〜10日間接触させてＮ
−フェニルイミダゾールを形成させ次いで請求項49に記
載した方法によってＸ＝NHCOである化合物を合成するこ
とからなる、ｒが０である前項１記載の化合物を製造す
る方法。

53.R⁸がCHOでありそしてＸが炭素−炭素単一結合であり
そして式（３）の生成物を、−78〜25℃でエーテル、TH
Fまたはジメトキシエタンのような無水の非ヒドロキシ
ル溶剤の存在下においてR¹¹MgBrまたはR¹¹Liのような有
機金属試薬と接触させ次いで水性処理し次いで何れかの
CO₂R¹⁴基（R¹⁴はｔ−ブチルである）の酸加水分解また
は何れかのトリチル−保護されたテトラゾール基の加水
分解を行って、R⁸が （R¹¹≠Ｈ）である式（３）の相当する化合物を形成さ
せる前項29記載の方法。

54.次の式により示されるように、パラジウム、白金、
ニッケルまたはジルコニウムのような遷移金属触媒の存
在下において、ハロイミダゾール（237）をアリール金
属誘導体ArM（Ｍ＝ZnBr、Me₃Sn、B(OH)₂など〕と結合さ
せてアリールイミダゾール（238）を形成させることを
特徴とする、R⁷＝置換されているかまたは置換されてい
ないビフェニリル、フェノキシフェニルまたはヘテロア
リールである前項１記載の化合物の製法。

〔式中、R¹、R²、R³、R⁶、R⁸およびｒは前項１において
示した意義を有し、ＸはBrまたはＩであり、ＭはZnBr、
Me₃Sn、B(OH)₂などでありそしてArは置換されているか
または置換されていないビフェニリル、フェノキシフェ
ニルまたはヘテロアリールである〕。

55.次の式に示されるように、遷移金属触媒の存在下に
おいて、ハロイミダゾール（237）をアリールメチル金
属誘導体ArCH₂M′と結合させてアリールメチルイミダゾ
ール（240）を形成させることを特徴とする、R⁷＝置換
されているかまたは置換されていないビフェニリルメチ
ル、フェノキシフェニルメチルまたはヘテロアリールメ
チルである前項１記載の化合物の製法。

〔式中、R¹、R²、R³、R⁶、R⁸およびｒは前項１に示した
意義を有し、ＸはBrまたはＩであり、Ｍ′はZnBrなどで
ありそしてArは置換されているかまたは置換されていな
いヘテロアリールメチル、ビフェニルメチル、フェノキ
シフェニルメチルである〕。

56.次の式に示されるように、遷移金属触媒の存在下に
おいて、ハロイミダゾール（237）を１−アルケニル金
属または１−アルキニル金属誘導体（AM）または１−ア
ルケンまたは１−アルキン（AH）と結合させて１−アル
ケニル−または１−アルキニルイミダゾール（241）を
形成させることを特徴とする、R⁷＝ビニル、アルキニ
ル、置換されたアルケニルまたは置換されたアルキニル
である前項１記載の化合物の製法。

〔式中、R¹、R²、R³、R⁶、R⁸およびｒは前項１に示した
意義を有し、ＸはBrまたはＩであり、Ｍは金属であり、
Ａはビニル、CH＝CH(CH₂)_xArまたはＣ≡C(CH₂)_yCH₃、Ｃ
≡C(CH₂)_zPh′またはＣ≡C(CH₂)_xArであり、Ph′はフェ
ニルまたは置換されたフェニルであり、Arは置換されて
いるかまたは置換されていないビフェニリル、フェノキ
シフェニルまたはヘテロアリールでありそてしｘ＝０〜
８、ｙ＝０〜７そしてｚ＝０〜４である〕。

57.次の式に示されるように、イミダゾールアルデヒド
（253）をメチレントリフェニルホスホランまたは置換
メチレントリフェニルホスホランと反応させてビニルイ
ミダゾールまたは置換アルケニルイミダゾール（25
4）： （式中、R¹、R²、R³、R⁶、R⁸およびｒは前項１に示され
た意味を有し、Arは置換されているかまたは置換されて
いないビフェニリル、フェノキシフェニルまたはヘテロ
アリールであり、そてしｕ＋ｖ＝０〜８である）を生成
させることを特徴とするR⁷＝ビニルまたは置換アルケニ
ルである前項１の化合物の製法。

58.次の式に示されるように、電子引抜基Ｅで置換され
ているイミダゾール含有化合物（255）を、適当な溶剤
中室温ないし溶剤の還流温度において求核性試薬（uncl
eophile）と反応させて芳香族置換反応を起こさせ、そ
れによって離脱基Ｘが求核性Nu、例えば硫黄または窒素
で置換されて構造（256）の化合物： を得ることを特徴とするR⁷が−S(O)_r−ヘテロアリー
ル、−Ｓ−(O)_r−ビフェニリル、−S(O)_r−フェノキシ
フェニル、−Ｓ−テトラゾール、−S(O)_rR¹⁷、−NR¹⁸R
¹⁹、−NR¹⁸−ヘテロアリール、−NR¹⁸−フェニル、−NR
¹⁸−ビフェニリル、−NR¹⁸−フェノキシフェニル、−Ｎ
−フタルイミド、−NH−SO₂−フェノキシフェニル、−N
H−SO₂−ヘテロアリール、−NH−SO₂−ビフェニリル、
−NH−SO₂−R¹⁷および−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−R¹⁷、Ｎ−イ
ミダゾリル、Ｎ−1,2,3−トリアゾリル、並びにＮ−1,
2,4−トリアゾリルである前項１の化合物の製法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＶ 31/505 31/505 45/06 ＡＢＥ 45/06 ＡＢＥ ＡＣＸ ＡＣＸ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ 233/84 233/84 233/90 233/90 403/10 403/10 405/10 405/10 Ｃ０７Ｆ 9/6506 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/6506 前置審査 (72)発明者 ダンシア，ジヨン・ジヨウナス・ビトー タス アメリカ合衆国デラウエア州 19711. ニユーアーク．マーテインコート 35― ビー (72)発明者 ウオン，パンクラス・チヨー―ブン アメリカ合衆国デラウエア州 19808. ウイルミントン．ホワイトマンロード 3227 (56)参考文献 特開 昭63−23868（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 の化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 上記式において、 R¹は、 ４−CO₂H、４−CO₂R⁹、 −SO₃H、−C(CF₃)₂OH、 −PO₃H₂、 ４−NHSO₂CH₃、４−NHSO₂CF₃、−CONHOR¹²、−SO₂NH₂、 ４−CONHNHSO₂CF₃、 であり、 R²は、Ｈ、Cl、Br、Ｉ、Ｆ、NO₂、CN、１〜４個の炭素
   原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアシルオキシ、
   １〜４個の炭素原子のアルコキシ、CO₂H、CO₂R⁹、NHSO₂
   CH₃、NHSO₂CF₃、CONHOR¹²、SO₂NH₂、 アリールまたはフリルであり、 R³は、Ｈ、Cl、Br、ＩまたはＦ、１〜４個の炭素原子の
   アルキルまたは１〜４個の炭素原子のアルコキシであ
   り、 R⁴は、CN、NO₂またはCO₂R¹¹であり、 R⁵はＨ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭
   素原子のシクロアルキル、２〜４個の炭素原子のアルケ
   ニルまたはアルキニルであり、 R⁶は、２〜10個の炭素原子のアルキル、３〜10個の炭素
   原子のアルケニルもしくはアルキニルまたはＦまたはCO
   ₂R¹⁴で置換されたアルケニルもしくはアルキニル基、３
   〜８個の炭素原子のシクロアルキル、４〜10個の炭素原
   子のシクロアルキルアルキル、５〜10個の炭素原子のシ
   クロアルキルアルケニルまたはシクロアルキルアルキニ
   ル、場合によってはアルキレン部分がＦまたはCO₂R¹⁴で
   置換されていてもよい(CH₂)_sZ(CH₂)_mR⁵、ベンジルまた
   はフェニル環上において１個または２個のハロゲン、１
   〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜４個の炭素原子の
   アルキルまたはニトロで置換されているベンジルであ
   り、 R⁷は、ビニル;4〜８個の炭素原子のシクロアルキリデニ
   ル；または２〜10個の炭素原子のアルキニルであるか； アルキニル部分が２〜６個の炭素原子のフェニルアルキ
   ニル;2−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリ
   ル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−ピラジニ
   ル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、３−もしく
   は４−ピリダジニル、２−、４−もしくは５−チアゾリ
   ル、２−、４−もしくは５−セレナゾリル、２−、４−
   もしくは５−オキサゾリル、２−もしくは３−ピロリ
   ル、２−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−も
   しくは５−イミダゾリル、２−オキサゾリニルおよび２
   −チアゾリニルから選択されるヘテロアリール;o−、ｍ
   −もしくはｐ−ビフェニル；またはｏ−、ｍ−もしくは
   ｐ−フェノキシフェニル（但し、上記フェニルアルキニ
   ル、ヘテロアリール、ビフェニルまたはフェノキシフェ
   ニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、１〜５個
   の炭素原子のアルコキシ、１〜５個の炭素原子のアルキ
   ル、−NO₂、−CN、−CF₃、−COR¹⁶、−CH₂OR¹⁷、−NHCO
   R¹⁷、CONR¹⁸R¹⁹、S(O)_rR¹⁷およびSO₂NR¹⁸R¹⁹から選択さ
   れる１〜２の置換基で置換されていてもよく、そして上
   記ピロリル、ピラゾリルもしくはイミダゾリルは環の窒
   素上で１〜５個の炭素原子のアルキル、フェニルまたは
   ベンジルで置換されていてもよい）であるか； 上記ヘテロアリール、ビフェニルまたはフェノキシフェ
   ニル基で置換された１〜10個の炭素原子の置換アルキ
   ル、２〜10個の炭素原子の置換アルケニルまたは２〜10
   個の炭素原子の置換アルキニルであるか；あるいは −Ｓ−(O)_r−Het;−Ｓ−(O)_r−ビフェニリル；−Ｓ−
   (O)_r−フェノキシフェニル；−Ｓ−テトラゾール；−Ｓ
   −(O)_rR¹⁷；−NR¹⁸R¹⁹；−NR¹⁸−Het;−NR¹⁸−フェニ
   ル；−NR¹⁸−ビフェニリル；−NR¹⁸−フェノキシフェニ
   ル；−Ｎ−フタルイミド；−NH−SO₂−フェノキシフェ
   ニル；−NH−SO₂−Het;−NH−SO₂−ビフェニリル；−NH
   −SO₂−R¹⁷；−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−R¹⁷;N−イミダゾリル;
   N−1,2,3−トリアゾリル；またはＮ−1,2,4−トリアゾ
   リル（但し、Hetは前記ヘテロアリールを意味し、−S
   (O)_r−R¹⁷におけるフェニル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−
   1,2,3−トリアゾリルおよびＮ−1,2,4−トリアゾリルは
   前記ヘテロアリールの置換基として定義された置換基の
   １〜２個で置換されていてもよい）であり、 R⁸は、 R¹⁰は、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜６個
   の炭素原子のパーフルオロアルキル、１−アダマンチ
   ル、１−ナフチル、１−（１−ナフチル）エチルまたは
   (CH₂)_pC₆H₅であり、 R¹¹は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
   の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル
   であり、 R¹²は、Ｈ、メチルまたはベンジルであり、 R¹³は、−CO₂H、−CO₂R⁹、−CH₂CO₂H、−CH₂CO₂R⁹、 または −C(CF₃)₂OH、−NHSO₂CH₃、−NHSO₂CF₃、−NHCOCF₃、−
   CONHOR¹²、−SO₂NH₂、 −CONHNHSO₂CF₃、 であり、 R¹⁴は、Ｈ、１〜８個の炭素原子のアルキルまたはパー
   フルオロアルキル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキ
   ル、フェニルまたはベンジルであり、 R¹⁵は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
   の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンジル、１
   〜４個の炭素原子のアシル、フエナシルであり、 R¹⁶は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
   の炭素原子のシクロアルキル、(CH₂)_pC₆H₅、OR¹⁷または
   NR¹⁸R¹⁹であり、 R¹⁷は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個
   の炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジル
   であり、 R¹⁸およびR¹⁹は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子の
   アルキル、フェニル、ベンジル、α−メチルベンジルで
   あるか、または窒素原子と一緒になって式 の環を形成し、 Ｑは、NR²⁰、ＯまたはCH₂であり、 R²⁰は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェ
   ニルであり、 R²¹は、１〜６個の炭素原子のアルキル、−NR²²R²³また
   は であり、 R²²およびR²³は、独立して、Ｈ、１〜６個の炭素原子の
   アルキル、ベンジルであるかまたは一緒になって(CH₂)_u
   （式中ｕは３〜６である）であり、 R²⁴は、Ｈ、CH₃または−C₆H₅であり、 R²⁵はNR²⁷R²⁸、OR²⁸、NHCONH₂、NHCSNH₂、 であり、 R²⁶は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、ベンジ
   ルまたはアリルであり、 R²⁷およびR²⁸は、独立して、水素、１〜５個の炭素原子
   のアルキルまたはフェニルであり、 R²⁹およびR³⁰は、独立して１〜４個の炭素原子のアルキ
   ルであるかまたは一緒になって−(CH₂)_q−であり、 R³¹は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキル、−CH₂CH＝
   CH₂または−CH₂C₆H₄R³²であり、 R³²は、Ｈ、NO₂、NH₂、OHまたはOCH₃であり、 Ｘは、炭素−炭素単一結合、−CO−、−CH₂−、−Ｏ
   −、−Ｓ−、−NH−、 −OCH₂−、−CH₂O−、−SCH₂−、−CH₂S−、−NHC(R²⁷)
   (R²⁸)、NR²³SO₂−、−SO₂NR²³−、−C(R²⁷)(R²⁸)NH−、
   −CH＝CH−、−CF＝CF−、−CH＝CF−、−CF＝CH−、−
   CH₂CH₂−、−CH₂CH₂−、−CF₂CF₂−、 であり、 Ｙは、ＯまたはＳであり、 Ｚは、Ｏ、NR¹¹またはＳであり、 ｍは、１〜５であり、 ｎは、１〜10であり、 ｐは、０〜３であり、 ｑは、２〜３であり、 ｒは、０〜２であり、 ｓは、０〜５であり、 ｔは、０または１である。 但し、 （１）R¹基はオルト位になく、 （２）R¹が であり、Ｘが単一結合でありそしてR¹³がCO₂Hまたは である場合は、R¹³はオルト位またはメタ位になければ
   ならず、または、R¹およびＸが上述した通りでありそし
   てR¹³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃である場合はR¹³はオル
   ト位でなければならず、 （３）R¹が であり、そしてＸが単一結合以外のものである場合は、
   R¹³はオルト位でなければならず、但しＸがNR²³COであ
   りそしてR¹³がNHSO₂CF₃またはNHSO₂CH₃であるときはR¹³
   はオルトまたはメタ位になければならないものとし、 （４）R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合は、R⁶はＳ
   −アルキルであることはできず、 （５）R¹が４−CO₂Hまたはその塩である場合は、イミダ
   ゾールの４−位の置換分は、CH₂OH、CH₂OCOCH₃またはCH
   ₂CO₂Hであることはできず、 （６）R¹が である場合は、R⁶はメトキシベンジルでなく、そして （７）R⁶基は またはCH₂OHでない。
2. 【請求項２】薬学的に適当な担体および請求項１記載の
   化合物を含有する高血圧治療用の薬学的組成物。
3. 【請求項３】非ステロイド性抗炎症薬剤（NSAID）と段
   階的にかつまたは物理的組み合わせ物として投与され
   る、腎不全を防止するのに有効な量の請求項１記載の化
   合物および薬学的に適当な担体を含有する、NSAIDの投
   与から生ずる温血動物の腎不全を防止するための薬学的
   組成物。