PT95127B - Processo para a preparacao de compostos imidazolicos comportando como substituintes nucleos arilicos condensados com accao bloqueadora da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS IMIDAZÓLICOS

COMPORTANDO COMO SUBSTITUINTES NÚCLEOS ARÍLICOS

CONDENSADOS COM ACÇÃO BLOQUEADORA DA ANGIOTENSINA II E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE

OS CONTÊM

J

Estudo Relativo

Este estudo é uma continuação parcial da patente USSN 07/375,069 depositada em 30 de Junho de 1989. Também Carini, Duncia e Wong no pedido de patente de invenção norte-americana n2 07/279,194, depositado em 6 de Dezembro de 1988, revelam e reivindicam imidazõis substituídos que são bloqueadores da angiotensina II (AII) e a sua utilização, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos, no tratamento da hipertensão e na insuficiência cardíaca congestiva.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Âmbito da Invenção

A presente invenção diz respeito a novos imidazõis substituídos e a processos para a sua preparação. A presente invenção diz respeito, também, a compos.i ções farmacêuticas contendo os novos imidazõis e a métodos farmacêuticos para a sua utilização, isoladamente e em combinação com outros medicamentos, especialmente

diuréticos e medicamentos anti-inflamatórios não-esteroi.

des (NSAID's).

Os compostos da, presente invenção inibem a acção da hormona angiotensina II (AII) e, por isso, sao úteis no alívio da hipertensão induzida pela angiotensina. 0 enzima renina actua numa globulina a₂ do pias, ma sanguíneo, o angiotensinogénio, para produzir a angio tensina I que, depois, se converte, por meio da enzima conversor da angiotensina, em AII. A última substância é um poderoso agente vaso-pressor que tem sido considerado como um agente causador da produção da alta pressão sanguínea em várias espécies de mamíferos, tais como ratos, cães e homens. Os compostos da presente invenção inibem a acção de AII nos seus receptores nas células alvejadas e, assim, evitam o aumento da pressão sanguínea produzido por meio desta interacção hormona-receptor. Por intermédio da administração de um composto da presente invenção a uma espécie de mamíferos com hipertensão devida a AII, reduz a pressão sanguínea. Os compostos da presente invenção são úteis, também, no trata mento da insuficiência cardíaca congestiva. A administração de um composto da presente invenção com um diuré tico, tal como furosemida ou hidroclorotiazida, quer como terapia combinada, por fases (em primeiro lugar, o diurético} , quer como uma mistura física, aumenta o efe_i to anti-hipertensivo do composto. A administração de ura composto da presente invenção com um medicamento anti-inflamãtório, não-esteroide (NSAID) pode evitar a insuficiência renal que, algumas vezes, resulta da adminis-

tração de um NSAID.

pedido de patente de invenção europeia 0 253 310, publicado em 20 de Janeiro de 1988, refere que determinados imidazois substituídos bloqueiam o receja tor AII e, por isso, são úteis no alivio da hipertensão induzida pela angiotensina, assim como no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Os imidazois descritos possuem a fórmula geral:

Os imidazois da presente invenção diferem dos do pedido de patente de invenção europeia 0 253 310 nos substituintes e R_g nas posições 4 e 5 do núcleo imidazólico. Em EPA 0 253 310, os símbolos Rj e Rg têm as definições seguintes:

o símbolo R₇ representa um átomo de hidrogénio, flúor, cloro, bromo e iodo ou um grupo N0₂, CF^ ou CN; o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CN, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcenilo c

J de 3 a 10 átomos de carbono, ou os mesmos grupos substituídos por F; fenilalcenilo, em que a porção alifática representa 2 a 6 átomos de carbono; -(CH,) -imidazol-1-ilo; -(CH,) -1,2,3-triazolilo eventualmente substituído m por um ou dois grupos escolhidos entre CO₂CH₃ ou alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; -(CH,) -tetrazolilo;

zu ΙΪΙ

-^(CH2’n^0Rll^! -^(CH2⁵n°^CR14'· -^(CH2> „^SE15’ ^R14

-CH=CH(CH,) CHOR.,;

s lo

-CH=CH(CH₂) _sCR₁₆;

O

II

-CR

16'

-CH=CH(CH₂)_sOCR₁₁;

(CH,)_s-CH-COR₁₆; -(^CH2>n^CR16^; n°^CNH^Rl0;

CH₃

T 0 “Wn^NRll^CORlO' -<^CH2⁵n^NRll^CNHRl_O; - (CH,) ^SO^; T

II

-(CH,) _n ^NRqqCR^Q; etc., em que os símbolos R-^θ, R.^, ^R14^{# R}15' ^R16 ^{e os} içados definidos adiante na presente invenção.

Pais et al., em Circulation Research, 29, 673 (1971) descrevem a introdução de um resíduo de sarcosina na posição 1 e de alanina na posição 8 da hormona endógena, vaso-constritora, AII para se obter um (octa) péptido que bloqueia os efeitos de AII sobre a pressão

J sanguínea de ratos, sem a espinal medula. Este análogo, ' 1 Q

Sar, Ala /AII, inicialmente chamado P-113 e, subse quentemente, Saralasina, foi considerado um dos mais potentes concorrentes antagonistas das acções de AII, ainda que, como a maior parte dos, assim chamados, antagonistas peptídicos de AII, também possua acções agonistas de si próprio. A Saralasina mostrou a sua acção em pressões arteriais mais baixas nos mamíferos e nos seres humanos quando a pressão (alta) está dependente de AII circulante (Pais et al., Circulation Research, 29, 673 (1971); Streeten e Anderson, Handbook of Hypertension, Vol. 5, Clinicai Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A.E. Doyle (Editor), Elsevier Science Publishers B.V., p. 246 (1984)). Porém, devido ao seu carácter agonista, a saralasina apresenta gradualmente e sem violência, geralmente, efeitos pressores quando a pressão não é mantida por AII. Sendo um péptido, os efeitos farmacológicos da saralasina são, relativamente, de curta duração e manifestam-se, apenas, após a administração parentérica, sendo ineficazes as doses orais. Ainda que a utilização terapêutica dos bloqueadores peptídicos de AII, como a saralasina, seja rigorosamente limitada devido à sua ineficácia por via oral e acção de curta duração, a sua maior utilidade é como um composto farmacêutico Standard. Alguns agentes anti-hipertensores, não-peptídicos, conhecidos actuam por meio da inibição de um enzima, chamado enzima (ACE), que converte a angiotensina, que é responsável pela conversão da angiotensina I em AII, Tais agentes são, assim, referidos como inibidores de ACE ou convertendo os inibidores do enzima (CEI‘s). Captppril e enalapril são CEI's disponíveis no comércio. Com base em provas clínicas e experimentais# cerca de 4o% de doentes hipertensos não respondem ao tratamento com CEI‘s. Mas quando se administra um diurético# tâl como a furosemida ou a hidroclorotiazida# juntamente com um CEI# a pressão sanguínea da maioria dos doentes hiper tensos normaliza# eficazmente. 0 tratamento diurético converte o estado não dependente da renina num estado dependente da renina# na regulação da pressão sanguínea. Embora os imidazõis da presente invenção actuem por meio de um mecanismo diferente# isto é# por meio do bloqueio do receptor de AII em vez da inibição do enzima que converte a angiotensina# ambos os mecanismos envolvem interferência com a relação renina-angiotensina. Vma combinação do CEI maleato de enalapril e do diurético hidroclorotiazida está disponível no comércio sob o nome comer(r) ciai de: Vaseretic^ da Merck & Co. Publicações que se refe rem a utilização de diuréticos com CEI's para o tratamento da hipertensão, quer com aplicação inicial do diurético# quer em combinação física estão divulgadas por Keeton# T.K. e Campbell# W.B.# Parmacol Rev., 31:81 (1981) e Weinberger# M.K. # Medicai Clinics N. America# 71:979 (1987). Os diuréticos têm sido administrados# também# em combinação com a saralasina para aumentar o efeito anti-hipertensivo.

Têm sido referidos medicamentos (NSAID¹s) anti-inflamatórios não-esteroides por provocarem insuficiência renal em doentes com baixa perfusão renal e alto

J nível plasmático âe AII (Dunn, M.J., Hospital Practice, 19:99, 1984). A administração de um composto bloqueador de AII da presente invenção em combinação com um NSAID (quer por fases ou em combinação física) pode evitar tal insuficiência renal. A saralasina mostrou que inibe o efeito vaso-constritor renal da indometacina e do meclofenamato em cães (Satoh et al., Circ. Res. 36/37 (Suppl. I): 1-89, 1975; Blasingham et al., Am, J> Physiol. 239: ;F36O, 1980). 0 CEI captopril demonstrou anular o efeito vaso-constritor renal da indometacina em cães com hemorragia não-bipotensiva (Wong et al., J. Pharmacol. Exp, Pher. 219: 104, 1980).

Resumo da Invenção

De acordo com a presente invenção preparam-se novos compostos de fórmula geral (I) que possuem propriedades antagonistas da angiotensina II e são úteis como anti-hipertensores.

(I) ζ

XÓ na qual ο símbolo representa 0

4-CO₂H; 4-CO₂R₉; -O-S-OH;

-SOgH;

-C(CF₃)₂OH; -O-P-OH; -POgH^ -NH-P-OH;

OH

OH

4-NHSO₂CH₃; 4-NHSO₂CF₃; -CONHOR.^;

SO₂NH₂;

OH 0

I II

-C—P- OH

OH /n

CO₂H

-CONHNHSO ₂ ^CF3 ? ⁴ -COHN-CHCH^Hg ;

(£ - isómero)

II

OU —C-NHS0_o-(CHj z z s

o símbolo R₂ representa um átomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor ou um grupo N0₂; CN; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; CO₂K; NHSO₂CH₃; NHSO₂CF_g; ou um grupo de fórmula geral CO₂Rg ou CONHOR^₂ ^{ou um} 9^ru“ po SO₂NH₂;

H arilo ou furilo;

o símbolo R_g representa um átomo de hidrogénio, de cloro, bromo, iodo ou flúor ou um grupo alquilo de 1 a 4 zr átomos de carbono ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;

o símbolo representa um grupo CN ou N0₂ ou um grupo de fórmula geral COgR·^;

o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou alcenilo ou alcinilo com 2 a 4 átomos de carbono;

o símbolo Rg representa um grupo alquilo com 2 a 10 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 3 a 10 átomos de carbono ou os mesmos grupos substituídos por um átomo de flúor ou um grupo de fórmula geral ^CO2^R14* cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilalquilo com 4 a 10 átomos de carbono; cicloalquilalcenilo ou cicloalquilalcinilo com 5 á 10 átomos de carbono; um grupo de fórmula geral (CH/ ^ZÍCH/^Rg eventualmente substituído por um átomo de flúor ou por um grupo de fórmula geral ^C02^Ri4' benzilo ou benzilo substituído no núcleo fenilo por 1 ou 2 átomos de halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou nitro;

o símbolo R^ representa um grupo 1- ou 2-naftilo; 5- ou

6-naftoquinonilo; 3-, 4- ou 5-acenaftilo; 3-, 4ou 5-acenaftenilo; 1-, 2- ou 9-antracenilo; 1- ou 2-antraquinonilo; 1-, 2-, 3-, 4-, ou 9-fenantrenilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinilo; 1-, 3-,

4- , 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolinilo; 2-, 3-, 4-,

5- , 6- ou 7~indolilo que pode ser substituído no

núcleo azotado por alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono ou benzilo; 4-, 5-, 6- ou 7-indenilo?

2- , 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofurilo; 2-, 3-, 4-,

5-, 6- ou 7-benzotienilo; 1-, 2-, 3-, ou 4-dibenzofurilo; 1-, 2-, 3- ou 4-dibenzotienilo; 1-, 2-,

3- ou 4-fluorenilo; qualquer dos grupos arilo policíclicos, anteriores, substituídos por 1 ou 2 substituíntes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, -N0₂, -CN, -CF^ ou grupos de fórmula geral: -COR₁₆, -CH₂OR₁₇, NHC0R₁₇,

-CONR^gR^g, S(O)pR₁₇ e SO₂NR^gR^g; o anidrido de 4, 5-dicarboxil-l- ou 2-naftilo; ou alquilo substituido com 1 a 10 átomos de carbono, alcenilo ou alcinilo com 2 a 10 átomos de carbono substituídos por um grupo arilo policiclico, eventualmente substituído, como se defeniu antes; -S(o) -heteroarilo;

P

-NR^g-heteroarilo e -NH-S0₂-heteroarilo; o simbolo Rg representa os grupos:

-(CH

OR

I¹⁴

-CH=CH(CH_) CHOR.

S lo

II

-CH=CH(CH₂) _sCR_i6;

II

-CR

II

-CH=CH(CH ) OCR._η;

s 11'

-(CH₂)_m-tetrazolilo;

II

-^(CH2’_n ^CR16

Y íl

-⁽CK₂)_nOCNHR_lo

- 12 -/ <^CH2’n^NRll^C0R10^! <=κρ_Λι0Μ»ι₀; -(CH₂! _nNR_uso₂R_lo;

-(C^H2>nNRii^cR₁₀i o símbolo R_n representa o grupo de fórmula geral; y ^roa ⁰

I²⁴ II

-CH-OCR₂₁;

o símbolo R-^θ representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou perfluoroalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, 1-adamantilo, 1-naftilo, l-(1-naftil) eti lo ou (CH,,) C,H_c;

o simbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo;

o símbolo R₁₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou benzilo;

o símbolo R^₃ representa os grupos: -C0_oH; -C0_oR_Q;

9'

-CH₂CO₂H; -CH₂CO₂R₉;

-O-S-OH ; -O-P-OH ; -SOgH ; -NHP-OH

OH

OH

-PO₃H₂; -C(CP₃)₂OH ; -NHSO₂CH₃; -NHSO₂CF₃; -NHCOCF^·

o símbolo R^₄ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou perfluoroalquilo com 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo;

o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo, benzilo, acilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenacilo;

o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou (CFL·) C,H_c p o b ou um grupo de fórmula geral QR^,? ou ^NRi8^R19* o símbolo R^₇ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloJ

alquilo com 3 a 6 átomos de carbono, fenilo ou benzilo;

os símbolos R^g e R^ representam, independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, benzilo ou ^-metilbenzilo, ou considerados conjuntamente com um átomo de azoto formam um núcleo de fórmula;

em que o símbolo Q represen ta um grupo de fórmula geral NR₂₀, um étomo de oxigénio ou um grupo CK₂;

o símbolo R_2o representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo;

o símbolo R₂₁ representa um grupo alquilo com 1 a δ átomos de carbono, um grupo de fórmula geral:

-NR₂₂R₂3 ou o grupo -CHCH₂CO₂CH₃;

NH, os símbolos R₂₂ e R₂₃ representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo ou considerados conjuntamente, representam o grupo (CH„) ,

XI em que o símbolo u representa um número inteiro de 3 a δ;

o símbolo R₂₄ representa um átomo de hidrogénio ou um

/

grupo CHg ou -C_gHç-;

o símbolo R₂5 representa um grupo NHCONH₂, nhcsnh₂,

grupo de fórmula geral NR₂₇R_2g ou 0R_2g;

o símbolo R₂g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, benzilo ou alilo;

os símbolos R₂₇ e R₂q representam cada um, independente mente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou fenilo;

os símbolos R₂^ e representam cada um, independentemente, um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou, considerados conjuntamente, representam um grupo -(CH₂)_q-, o símbolo Rg^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,

-CH₂CH=CK₂ ou -CH₂C₆H₄Rg₂;

o símbolo Rg₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo N0₂, NH_2# OH ou OCH₃;

o símbolo X representa uma ligação simples carbono-carbono, ou um grupo -CO-, -CH₂-, -0-, -S-, -NH-,

-N- , -CON- , -NCO- , -OCH₂- , -CH₂O-, ^R26 ^R23 ^R23

-!

-SCH - , -CH₂S- , -NHC(R₂₇)(R₂₈), -NR₂₃SO₂-, -SO₂NR₂₃- , -C(R₂₇) (R₂₈)NH- , -CEí=CH— , -CF=CF-,

-CH=CF- , -CF=CH- , -CH₂CH₂- , -CF₂CF₂- ,

p.4

-CHOCOR

-CH17

NR

-C- ou ^R29° \/^0R

-c30 o símbolo 1 representa um átomo de oxigénio ou de enxofre;

o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR^^;

o símbolo m representa um número inteiro de 1 a 5;

o símbolo n representa um número inteiro de 1 a 10;

o símbolo p representa zero ou um número inteiro de 1 a

3;

o símbolo q representa um número inteiro 2 ou 3; o símbolo p representa zero ou um número inteiro 1 ou 2; o símbolo s representa zero ou um número inteiro de 1 a

5;

o símbolo t representa zero ou o número inteiro 1; e os sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico, destes compostos; com a condição de:

(1) o grupo R^ não ocupar a posição orto;

(2) quando o símbolo R^ representa o grupo de férmula

-X , o símbolo X representa uma ligação simples e o símbolo R₁₃ representa o grupo CO₂H ou , então o símbolo R^₃ deve estar na N o grupo

N'

posição meta ou orto? ou quando os símbolos e X têm os significados definidos antes, e o símbolo

R^₃ representa os grupos NHSO₂CF₃ ou NHSOgCHg, o ^Ri 3 símbolo R^₃ deve ocupar a posição orto; / (3) quando o símbolo representa o grupo -X e o símbolo X não representa uma ligação simples, então o símbolo R^₃ deve ocupar a posição orto excepto quando o símbolo X=NR₂₃CO e o símbolo R^₃ representa os grupos NHSO₂CF₃ ou NHSO₂CH₃, e então o símbolo R₁₃ deve ocupar as posições orto ou meta;

(4) quando o símbolo R^ representa um grupo 4-C0₂H ou um seu sal/ o símbolo R_g não pode representar um grupo S-alquilo;

(5) quando o símbolo R^ representa um grupo 4-CO₂H ou um seu sal, o substituinte na posição 4 do imidazol não pode ser CH₂OH, CH₂OCOCH₃ ou CH₂CO₂H;

(6) quando o símbolo R^ representa um grupo -

po metoxibenzilo;

o símbolo Rg não representa um gru- 18 Ζ, (7) o grupo R^ não representar -CHCH^CH^CHg ou CH^OH, F

Os substituintes de R^ citados antes, podem representar-se por meio das seguintes fórmulas:

J

1- ou 2-naftil

5- ou 6-naftoquinonil

anidrido de 4,5-dicarboxil

4,5-disubstituído

-1- ou 2-naftil

1- ou 2-naftil

J

1- ou 2-antraquinonil

1-, 2- ou 9-antracenil

ou 8-quinolinil

1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7ou 8-isoquinolinil

indenil

2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou

2-, 3—, 4-, 5—, 6— ou 7-benzotienil

1-, 2-, 3- ou 4-fluorenil

1-, 2-, 3-, ou 4-dibenzofuril

1-, 2-, 3- ou 4-

2—, 3—, 4 —_t 5—, 6— ou 7-indolil

1-, 2-, 3-, 4- ou

9-fenantrenil nas quais o símbolo A representa uma ligação simples carbono-carbono ou um radical alquilo bivalente de 1 a 10 átomos de carbono ou um radical alcenilo ou alcinilo bivalente de 2 a 10 átomos de carbono e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo benzilo.

São preferidos, pela sua actividade anti-hipertensiva, os novos compostos que possuem a seguinte fórmula geral:

na qual, o símbolo R₁ representa um grupo -CO₂H; -NHSO₂CF₃;

o símbolo Rg representa um grupo alquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alcenilo de 3 a 10 átomos de carbono, alcinilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, benzilo substituído no núcleo fenilo com mais de dois grupos escolhidos /

entre átomos de halogêneo, ou grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a átomos de carbono e nitro;

Rg representa os grupos (CH₂>_m-tetrazolil,

-^(CH2^!n^0Rll^! -^(CH2^! n°^R14^; o símbolo

-CH=CH(CH„) CE,., -CH=CH(CH ) CHOR,.;

2s±o >· « lív

15'

II

-^(CH2⁾n^CRls’ -^(CH2V^HC0R10<CH₂>_n«HSO₂R_lo; -CR_lg;

o símbolo representa um grupo COgH; -CO₂R_g;

NHS0₀CPo? SO.H; ou — / \\ '

N H o símbolo

J representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula geral 0R₁₇ ou ^NR18^R19^? o símbolo

X representa uma ligação simples carbono-carbono ou um grupo -CO-, -CON-, ι z z ^R23

-NCO-, -OCHg-, -CHgO-, -SCH -CHgS-, ^R23

-NHCH -CHgNH- ou -CH=CH-; e /

os sais aceitáveis, sob o ponto âe vista farmacêutico, destes compostos.

Os compostos mais preferidos sao os do grupo em que:

o símbolo R₂ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo de 1 a 4 átomos dé carbono ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;

o símbolo Rg representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de 3 a 7 átomos de carbono;

o símbolo R^ representa um grupo 1- ou 2-naftilo; 2-,

3- ou 4-quinolinilo; 1-, 3- ou 4-isoquinolinilo, 1-, 2- ou 3-indolilo;

o símbolo Rg representa um grupo de fórmula geral:

O

II (CH₂)_mOR₁₁; -(CH₂)_mOCR₁₄; -CH=CH-CHOR_l5;

II

II

-^tCH2>m^CR16'· -CH₂NHCOR_1o;

OU -COR._r} o símbolo R^_o representa um grupo CF^, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ou fenilo;

o símbolo R^^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

o símbolo R₁₃ representa um grupo C0_oH; C0_oCH_o0C0C(CH_q)_q;

3'

3

o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;

o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ou acilo de 1 a 4 átomos de carbono;

o símbolo R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo de fórmula geral 0R^₇ ou um grupo: y/ \

-N Q ;

o símbolo m o símbolo X representa um número inteiro de 1 a 5; representa uma ligação simples, um átomo de oxigénio ou um grupo -CO-·; -NHCO- ou OCHg? e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Note-se que, durante o texto, quando se menciona um substituinte alquilo, menciona-se a estrutura alqullica normal (isto é, butilo é n—butilo), a menos que se especifique de outra maneira.

Os sais apropriados, sob o ponto de vista farmacêutico, incluem tanto os sais metálicos (inorgânicos) como os sais orgânicos, uma lista dos quais é dada em Reminqton¹s Pharmaceutical Sciences, 17® Edição, pg. 1418 (1985). É bem conhecido dos entendidos na matéria que uma forma salina apropriada se escolhe com base na sua estabilidade química e física, abundância, hidroscopia e solubilidade. Os sais preferidos da presente invenção, pelas razoes citadas antes, são os sais de potá_s

J sio, sódio, cálcio e amónio.

Também dentro do âmbito da presente inven ção estão as composições farmacêuticas que compreendem um veículo farmacêutico apropriado e um composto de fórmula geral (I) e os métodos de utilização dos compostos de fórmula geral (I) no tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva. As composições farmacêuticas podem conter, eventualmente, um ou mais outros agentes terapêuticos, tais como um diurético ou um medicamento anti-inflamatório não-esteroide. Também dentro do âmbito da presente invenção, está um método de evitar a insuficiência renal resultante da administração de um medicamento anti-inflamatório não-esteroide (NSAID) que consiste na administração de um composto de fórmula geral (I), por fases ou em combinação física com o NSAID. Os compostos da presente invenção podem utilizar-se, também, como agentes de diagnóstico para testarem o sistema renina-angiotensina.

Será de notar que na fórmula estrutural anterior, quando um radical pode ser um substituinte em mais do que um radical definido, previamente, esse primeiro radical pode ser escolhido, independentemente, entre cada radical definido previamente. Por exemplo, os radicais R^, R₂ e Rg podem representar, cada um, o grupo de fórmula geral CQNHQR.^. 0 radical R₁₂ não necessita de representar o mesmo substituinte em cada um dos radicais ^Rl# ^R2' ^{e R}3' ^mas P°^{de ser esc}°lbido, independentemente, para cada um deles.

J ;z

Descrição Detalhada

Síntese

Os novos compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se, utilizando-se as reaeções e técnicas descritas nesta secção. As reaeções efectuam-se no seio de um dissolvente apropriado para os reagentes e materiais utilizados e apropriado para a efectivação das transformações. É sabido pelos entendidos na matéria de síntese orgânica que o presente funcionamento dos imidazois e outras partes da molécula deve estar conforme com as transformações químicas propostas. Isto será, frequentemente, necessário ajuizar em relação ás fases sintéticas, grupos protectores necessários, condições de desprotecção e activação de uma posição benzílica para facilitar a ligação ao azoto no núcleo imidazólico. Em toda a secção seguinte, nem todos os compostos de fórmula geral (I) que cabem dentro de um dado grupo, se podem, necessariamente, preparar por meio de todos os métodos descritos para esse grupo. Os substituintes nos materiais iniciais podem ser incompatíveis com algumas das condições reaccionais requeridas em alguns dos métodos descritos. Tais restricções para os substituintes que são compatíveis com as condições reaccionais tornar-se-ão, facilmente evidentes para os entendidos na matéria e, então, deverão utilizar-se métodos alternativos descritos.

J

Esquema 1

a)

Ν=Ν

Λ

Geralmente, os compostos de fórmula geral (.3) podem preparar-se por meio de alquilação directa em imidazois (JL) , com um halogeneto, tosilato ou mesilato (_25 , benzílico protegidos apropriadamente, na presença de uma base, como se mostra na fase a). De preferência, os sais imidazólicos metálicos preparam-se por meio da reacção do imidazol (JL) com um receptor protónico, tal como MH, em que o símbolo M representa litio, sódio ou potássio, no seio de um dissolvente tal como dimetilformamida (DMF) ou fazendo-o reagir com um alcóxido metálico de fórmula geral MOR, em que o símbolo R representa um grupo metilo, etilo, t-butilo ou similares, no seio de um dissolvente alcoólico tal como etanol ou t-butanol, ou no seio de um dissolvente aprótico dipolar, tal como a dimetilformamida. Dissolve-se o sal imidazólico no seio de um dissolvente aprótico inerte, tal como DMF, e trata-se com um agente alquilante (.2) apropriado. Como alternativa, o ima. dazol (1) pode ser alquilado com um halogeneto benzílico (2, em que X = Br, Cl) na presença de uma base, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou piridina. A reacção efectua-se no seio de um dissolven te inerte, tal como DMF ou DMSO, a uma temperatura entre 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante 1 a 10 horas.

Por exemplo, o composto intermédio 4-nitro benzilo (.3a, em que o símbolo R^=4-NO2? ° ^R2^=R3⁼ =H) pode ser obtido por meio de alquilação directa em imidazol (1) com um halogeneto, tosilato ou mesilato de

4-nitrobenzilo, na presença de uma base.

J

Como os símbolos R^ e Rg são diferentes, obtêm-se misturas de dois compostos regioisoméricos por alquilação (3b e 3c), nos quais os símbolos R₇ e Rg estão trocados. Quando o símbolo R_g representa o grupo CHO, a alquilação é tal que o grupo benzílico parece bem ligado ao azoto adjacente, de preferência. Estes isómeros possuem propriedades biológicas e físicas, distintas, e podem ser separados vulgarmente e isolados por meio de técnicas de separação convencionais, tais como cromatografia e/ou cristalização.

Em todas as séries examinadas, o isómero mais rapidamente eluído, de um dado par, possui maior potência biológica do que o isómero menos rapidamente eluído.

Como alternativa, qualquer derivado (£) da benzilamina, convenientemente funcional, pode-se converter na imina (6) por meio de tratamento com uma acila minocetona (jõ) na presença de um dissolvente inerte, tal como benzeno, tolueno ou similares, e uma quantidade cata lítica do ácido p-toluenossulfónico ou aparas moleculares, N. Engel e W. Steglich, Liebiqs Ann. Chem.,1916, (1978), ou na presença de alumina, P. Texier-Boulet, Synthesis,679, (1985). A imina (6) resultante pode ser ciclizada no imidazol (3.) N-benzílico cora pentacloreto de fosforo (PCip, oxicloreto de fósforo (POClg) ou trifenilfosfina (PPhg) em dicloroetano na presença de uma base, tal como trietilamina, N. Engel e W. Steglich, Liebigs Ann. Chem1916, (1978).

Obtém-se, facilmente, a acilaminocetona

J (j>) a partir de aminoácidos, via reacção de Dakin-West, H.D. Dakin, R. West, J, Biol. Chem., 78, 95 e 745 (1928), e suas várias modificações, W. Steglich, G, Hofle, Angew. Chem, Int. Ed, Engl., Q , 981 (1969); G. Hofle, W. Steglich, H. Vorbruggen, Angew. Chem. Int, Ed, Engl., 17, 569 (1978); W. Steglich, G. Hofle, Ber. 102, 883 (1969), ou por meio de redução selectiva de cianetos acílicos,

A. Pfaltz, S. Anwar, Tet. Lett. 2977 (1984), ou a partir de cetonas ct-halogénicas, d.-tosílicas ou oi-mesílicas, via reacções de substituição apropriadas, que os entendi, dos na matéria reconhecem facilmente.

As benzilaminas (4} funcionalizadas podem preparar-se a partir dos correspondentes halogenetos, tosilatos ou mesilatos (2) benzílicos, via deslocamento, com um nucleófilo azotado, um processo familiar para os entendidos na matéria. Este deslocamento pode obter-se utilizando-se um ião azido, amónia ou um anião ftalimida, etc., no seio de um dissolvente neutro, tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etc. ou sob condições de transferência de fase. 0 halogeneto (2) benzílico pode preparar-se por meio de uma variedade de métodos de halo genação benzílica, familiares para os entendidos na matéria, por exemplo, bromação benzílica dos derivados do tolueno com N-bromosuccinimida no seio de um dissolvente inerte, tal como tetracloreto de carbono, na presença de um iniciador radical, tal como peróxido benzoílico, a temperaturas superiores ãs temperaturas de refluxo.

Uma larga variedade de derivados toluénicos pode preparar-se a partir de simples reacções elec32 trofílicas âe substituição num núcleo aromático. Isto inclui a nitração, sulfonação, fosforilação, alquilação de Friedel-Crafts, acilação d.e Friedel-Crafts, halogenação, e outas reacções similares conhecidas pelos entendidos na matéria, G.A. Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions”, Vol. 1-5, Interscience, New York, (1965).

Outro processo para sintetizar halogenetos benzílicos funcionais é a via da clorometilação do precursor aromático correspondente. Assim, o núcleo benzênico, substituído apropriadamente, pode ser clorometilado com formaldeído e ácido clorídrico (HC1), por exemplo, com ou sem um dissolvente inerte, tal como clorofój? mio, tetracloreto de carbono, éter brilhante de petróleo ou ácido acético. Também se pode adicionar um ácido de Lewis, tal como cloreto de zinco (ZnCl₂) ou um ácido mineral, tal como ácido fosfórico, como um catalisador ou um agente de condensação, R.C. Fuson, C. H. McKeever, Org. Reactions, 63 (194 2) .

Gomo alternativa, os N-benzilimidazois (3.) / também se podem preparar como se mostra na fase b) , por meio da formaçao de uma amidina (T) substituída, R&, a partir de uma benzilamina (4). substituída apropriadamente que, por sua vez, reage com uma halogenocetona ou uma cC-hidroxicetoaa (8), ou com um <£-halogenoaldeído ou um (O-hidroxialdeído, F. Kunckell, Ber., 34 , 637 (1901).

Como se mostra na fase a) , o imidazol (JL) pode ser alquilado por meio de uma variedade de derivados benzílicos. Estes incluem compostos com funções ácidas latentes, tais como o, me p-cianobenzil-halogenetos,

mesilatos ou tosilatos como se mostra na fase c) . Os nitrilos de fórmula geral (9) podem ser hidrolisados para se obterem ácidos carboxílicos de fórmula geral (10) por meio de tratamento com um ácido pu uma base forte. De preferência# pode utilizar-se o tratamento com uma mistura (1:1) (v/v) de ácido clorídrico aquoso concentrado/áci do acético glacial# às temperaturas de refluxo durante 2 a 96 horas ou um tratamento com hidróxido de sódio IN no seio de um dissolvente alcoólico# tal como etanol ou etilenoglicol# durante 2 a 96 horas e a temperaturas entre 20°C e a temperatura de refluxo. Se estiver presente outro grupo nitrilo# poderá ser hidrolisado, também. A função nitrilo# também pode ser hidrolisada em duas fases? por meio de agitação em ácido sulfúrico para formar a amida# em primeiro lugar# e depois por meio de hidrólise com hidróxido de sódio ou um ácido mineral para se obter o ácido carboxílico (10) .

Os nitrilos {9) podem converter-se no deri vado tetrazólico correspondente (11) por meio de uma varie dade de métodos utilizando-se ácido hidrazoico. Por exem pio# o nitrilo pode ser aquecido com azido de sódio e cloreto de amónio em DMF a temperaturas entre 30°C e a temperatura de refluxo durante 1 a 10 dias# J.P. Hurwitz e A. J. Tomson, J. 0rg. Chem,, 26, 3392 (1961). De preferência, o tetrazol prepara-se por meio da cicloadição 1#3-dipolar de trialquitino ou de azidos de triariltino ao nitrilo substituído apropriadamente# como se descreve em detalhe no Esquema 15.

Os compostos imidazólicos iniciais (1)

estão, praticamente, disponíveis por meio de qualquer número de métodos Standard. Por exemplo, a acilaminocetona (5) pode ser ciclizada com amónia ou seus equivalentes, D. Davidson et al., J. Org, Chem., 2, 319 (1937) no imidazol correspondente, como se mostra no Esquema 1.

oxazol correspondente pode converter-se, também, no imidazol (1) por meio da acção da amónia ou de aminas em geral, R. Bredereck et al., Ber., 88, 1351 (1955); J.W. Cornforth e R.H. Cornforth, J. Chem. Soc., 96, (1947), Algumas vias alternativas para os imidazois (1) estão ilustradas no Esquema 2. Como se mostra no Esquema 2, equação a), a reacção dos ésteres (12) do imidato substi tuídos pelo apropriado Rg, com uma ^--hidroxi ou <t -halogenocetona ou um aldeído (8), substituídos apropriadamen te, em amónia, conduz a imidazois de fórmula geral (1),

P. Dziuron e W. Schumack, Archiv. Pharmaz., 307 e 470 (1974).

Os compostos imidazólicos iniciais (1) , em que os símbolos e Rg representam, cada um, um átomo de hidrogénio, podem preparar-se como se mostra na equação b) , por meio da reacção do éster (12); do imidato substituído por R_g apropriado com acetal (13) dimetílico de ¢.-aminoacetaldeído, M.R. Grimmett, Adv. Heterocyclic Chem., 12, 103 (1970).

Como se mostra na equação c), o imidazol (15; em que o símbolo R^=um átomo de hidrogénio e o símbolo Rg representa um grupo CH^OH) pode preparar-se por meio de tratamento do éster (12) do imidato com 1,3-di-hidroxiacetona em amónia por intermédio do processo

descrito em Archive der Pharmazie, 307, 470 (1974). A halogenação do imidazol (15) ou de qualquer imidazol em que os símbolos R₇ ou R_g representem átomos de hidrogénio, efectua-se, de preferência, por meio da reacção com um a dois equivalentes de N-halogenossuccinimida no seio de um dissolvente polar, tal como dioxano ou 2-metoxieta nol a uma temperatura de 40° a 100°C durante 1 a 10 horas. A reacção do imidazol (16) halogenado com um benzil-halogeneto (2) , da maneira descrita no Esquema 1, origina o correspondente N-benzilimidazol (17), em que o símbolo representa um átomo de halogéneo e o símbolo R_g repre senta o grupo CH₂0H. Este processo está descrito na patente de invenção norte-americana n2 4,355,040. Como alternativa, q imidazol (17) pode preparar-se por meio do processo descrito na patente de invenção norte-americana n2 4,207,324.

Os compostos de fórmula geral (17) podem preparar-se, também, por meio de tratamento do composto imidazólico inicial (1), em que os símbolos R₇ e R_g repre sentam, cada um, átomos de hidrogénio, com o halogeneto benzílico apropriado, a gue se segue a funcionalização de R_₇ e Rg por meio de tratamento com formaldeído, como se descreve em E.E. Godefroi et al., Recueil, 91, 1383 (1972), seguido de halogenação conforme se descreveu antes.

Como se mostra na equação d), os imidazois (1_) podem preparar-se, também, por meio da reacção de amidinas (18) substituídas em R^, com uma rf-hidroxi- ou — o uma <£-halogenocetona ou um aldeído (8), como se descreve por F. Kunckel, Ber., 34, 637, (1901).

Os compostos de fórmula geral (j.) , em que o símbolo Rg representa o grupo CH₂GH, podem preparar-se como se mostra na equação e). Os imidazois (1) foram pre Parados como está descrito por L.A. Reiter, J. Org. Chem. 52, 2714 (1987). A hidroximetilação de (1), como descrevem U. Kempe et al., na patente de invenção norte-americana ns 4,278,801, origina os hidroximetilimidazois (la) .

J

a)

NH»HC1

R.

OCH₂CH₃

b)

Esquema 2 + (Cl) HO

NH, + K₂NCH CH(OMe) ₂ 13.

c) + CH_nOH

nh₃

-->

balogenação (2)

-Br, I

j »

e)

1) NH₃, Cu⁺²

Como se mostra no Esquema 3, fase a) , para os benzilimidazois (17) em que o símbolo Rg representa o grupo CH OH, os grupos hidroximetílicos podem z

converter-se facilmente nos halogenetos, mesilatos ou tosilatos correspondentes por meio de uma variedade de métodos familiares aos entendidos na matéria. De preferência, o álcool (17) converte-se no cloreto (25) com cloreto de tionilo no seio de um dissolvente inerte, a temperaturas de 20°C até á temperatura de refluxo do dissolvente.

cloreto (25) pode ser deslocado por meio de uma variedade de nucleófilos por intermédio de proces sos reaccionais de deslocamento nucleofílico, familiares aos entendidos na matéria. Por exemplo, o excesso de cianeto de sódio em DMSO pode ser utilizado para formar derivados (26) cianometílicos a temperaturas de 20°C a 1OQ°C.

nitrilo (26) pode ser hidrolisado para se obter um derivado (27) do ácido acético, por meio de uma variedade de métodos. Estes métodos incluem métodos descritos, previamente, para a hidrólise de nitrilos de fórmula geral (2)'· Exemplos de ácidos e bases desejados para esta hidrólise incluem ácidos minerais, tais como ácido sulfúrico, ácido clorídrico e misturas de ambos com ácido acético a 30%-5G% (quando a solubilidade é um problema), e hidróxidos metálicos alcalinos, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. A reacção de hidrólise processa-se sob aquecimento a temperaturas que se situam na escala de 50° _a 160°C durante 2 a 48

horas. 0 ácido carboxílico (27) pode ser esterificado por meio de uma variedade de métodos sem afectar outras partes da molécula. De preferência, o ácido carboxílico (27) é aquecido à temperatura de refluxo numa solução de ácido clorídrico/metanol durante 2 a 48 horas para se obter o éster (28).

éster (28) pode ser hidrolisado para se obter o ácido carboxilico (27), por exemplo, após R^, R₂ e Rg terem sido elaborados. Podem utilizar-se vários métodos, ácidos ou básicos. Por exemplo, o composto (28) é agitado com hidróxido de potássio 0,5N em metanol, ou se a base for solúvel, é agitado em hidróxido de sódio l,0N durante 1 a 48 horas à temperatura de 20°C até à temperatura de refluxo.

derivado hidroximetílico (17) pode ser acilado para se obter o composto (29) por meio de uma Variedade de processos. Como se mostra na fase b), a acilação pode obter-se com 1 a 3 equivalentes de um halogeneto acílico ou um anidrido no seio de um dissolvente, tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano, cloreto de metileno ou similares na presença de uma base, tal como piridina ou trietilamina. Como alternativa, o composto (17) pode ser acilado por meio da reacção com um ácido carboxílico e diciclohexilcarbodiimida (DCC) na presença de uma quantidade catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piri dina (DMAP), via processo descrito por A. Eíassner, Tet. Lett,, 46, 4475 (1978). 0 tratamento do composto (17) com uma solução do anidrido do ácido carboxílico em piri dina, eventualmente, com uma quantidade catalítica de DMAP, a temperaturas de 20° a 100°C durante 2 a 48 horas, é o método preferido.

í

O éter (30) pode preparar-se a partir do álcool (17) como se mostra na fase c) por meio de métodos, tais como tratamento do composto (17) no seio de um dissolvente, tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido com t-butóxido de potássio, hidreto de sódio ou similares, seguido do tratamento com R^L, 'a temperatura de 25°C durante 1 a 20 horas, em que o símbolo L representa um átomo de halogêneo ou um grupo tosilato ou mesilato.

Como alternativa, o tratamento do composto (17) com 1 a 5 equivalentes de cloreto de tionilo em clorofórmio durante 2 a 6 horas, à temperatura de 25°C, seguido do tratamento do composto intermédio (25) com 1 a 3 equivalentes de MOR.^, em que o símbolo M represen ta um átomo de sódio ou de potássio, durante 2 a 10 horas à temperatura de 25°C, ambos em R^OH como dissolven te ou num dissolvente polar, tal como dimetilformamida ou similares, poderá também originar o éter (30).

O éter (30) pode preparar-se, também, por exemplo por meio do aquecimento do composto (17) durante 3 a 15 horas, à temperatura de 60° a 160°C, em Rjj^OH contendo um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico.

Os N-arilimidazois de fórmula geral (I) (compostos em que o símbolo ρ = O) podem preparar-se por meio dos métodos seguintes, sendo de compreender pelos entendidos na matéria que determinadas manipulações, fases de protecção e desprotecção e outros processos sintéticos descritos antes podem ser necessários para se

- 43 /

prepararem compostos com as desejadas combinações de R,, R₇, R_g e R₁₃.

Como se mostra no Esquema 4, equação a) , a reacção do derivado da anilina (34) com o éster do imidato (12) para formar a amidina substituída (35) origina material que pode ser ciclizado com di-hidroxiacetona para formar a estrutura (36).

A subsequente elaboração em (I) origina os compostos N-arilimidazólicos da presente invenção.

Como alternativa, como se mostra por meio da equação b), o processo Marckwald descrito por Marckwald et al., Ber.,22, 568, 1353 (1889); Ber., 25, 2354 (1892), pode formar um 2-mercaptoimidazol (38) a partir do derivado da anilina (34), via isotiocianato (37). A dessulfurização do composto (38) com ácido azótico diluído seguida da formação aniónica na posição 2 do imidazol (39) e reacção com R^X, em que o símbolo X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo, conduz à formação do composto(4Q) que pode ser, subsequentemente, elaborado para (I) .

Também se pode utilizar uma variação do processo de Marckwald, como se mostra na equação c), utilizando-se uma <£-aminoacetona (41) e isotiocianato (37); ver Norris e Mckee, J, Amer. Chem. Soc., 77, 1056 (1955). o composto intermédio (42) pode converter-se em (I) por meio de sequências conhecidas. 0 processo geral de Carboni et al., J. Amer. Chem. Soc., 89, 2626 (1967) (ilustrado por meio da equação d)) pode utilizar-se, também, para preparar N-arilimidazóis substituídos a partir de compostos balogenoaromáticos apropriados / (43; X = F, Cl, Br) e imidazois (3.);

Esguema 4

NH

J

Esquema 4 (continuação)

b)

NH- X	x T
	+ csci2
γΊ	p'R13	x
34		37

1) H NCH₂CH(OEt)_{2 H}

2) HCl, Δ

R

N 38

7^ ^v13

HNOg, Z\

J

Esquema 4 (continuação)

c)

I

- 47 _/ χ ¹

Em várias vias sintéticas, os símbolos

R. , R_ e R_o não permanecem, necessariamente, constantes ± z o a partir do composto inicial até aos compostos finais, pois são manipulados, muitas vezes, através de reacções conhecidas, nas fases intermédias, como se mostra nos Esquemas 5-22. Todas as transformações mostradas nos Esquemas 5-lo e 12 se podem efectuar, também, no núcleo aromático terminal (isto é, núcleo bifenílico).

Esquema 5

XX ^R3

Como se mostra no Esquema 5, os compostos em que o símbolo R^ representa um grupo ácido sulfónico, podem preparar-se por meio de oxidação do tiol (45) correspondente. Assim, um derivado N-benzilimidazólico suportando um grupo tiol pode converter-se em um ácido sulfónico (46.) por meio da acção de peróxido de hidrogénio, peroxiácidos tais como o ácido rnetacloroperoxibenzoico, permanganato de potássio ou por meio de uma variedade de outros agentes oxidantes, Ε. E. Reid, Organic Chemistry of Bivalent Sulfur, 1, Chemical Publishing Co., New York, 120-121 (1958).

Obtêm-se grupos hidroxi aromáticos ou tiois a partir da desprotecção do éter alquílico corres, pondente ou dos tioéteres correspondentes. Assim, por exemplo, um éter metílico ou um derivado tioéter me ti li. co (44) de um N—benzilimidazol, contendo um ou mais núcleos aromáticos, podem converter-se no fenol livre ou tiofenol (45) por meio da acção do sulfito metílico e tribrometo de boro, P. G. Willard e C. F. Fryhle, Tet. Lett., 21, 3731 (1980)? iodeto de trimetilsililo, Μ, E. Jung e M.A. Lyster, J. 0rg, Chem., 42, 3761 (1977);

KSet e seus derivados, G. I. Feutrill, R. N. Mirrington, Tet, Lett., 1327 (1970), e uma variedade de outros reagentes.

Como alternativa, os N-benzilimidazois podem ser sulfonados por meio de agitação com H^SO^ numa variedade de diferentes concentrações ou com outros agentes de sulfonação, tais como ácido clorossulfónico ou trióxido de enxofre com ou sem agentes complexantes, tais como dioxano ou piridina, a temperaturas de 0° a 200°C, com ou sem dissolvente, K. LeRoi Nelson em Friedel-Crafts and Related Reactions, III parte 2,

G. A. Olah, ed., Interscience Publ., 1355 (1964)

-⁴⁹ -/ '

A síntese dos compostos, em que o símbolo representa um sulfato, um fosfato ou o ácido fosfónico, está representada no Esquema 6;

Esquema β a)

o [f

OP-OH ι

OH

- 50 - /

b)

Esquema 6 (continuação)

2; em que R^ = H

Esquema 6 (continuação?

c)

Cu(l), (CH₂)_r

R.

Ji₂ ⁺x'

R,

. /

Esquema 6 (continuação)

d)

Br (Cl) + (EtO)gP

géneo (EtO)₃P níx₂ (X = halogéneo)

Os N-benzilimidazois que contêm um grupo (47) hidroxilo fenólico podem converter-se, imediatamente, no sulfato (48) ou no fosfato (49), correspondentes. Como se mostra na equação a), a reacção do fenol com um complexo aminado de trióxido de enxofre originará o correspondente sulfato (48), Ε. E. Gilbert, Sulfonation and Related Reactions, Interscience, New York, capitulo 6 (1965).

A reacção do fenol (47) com o pentacloreto de fósforo seguida de hidrólise, originará o corres pondente fosfato (49), G, M, Kosolapoff, Organophosphorus Compounds, John Wiley, New York, 235 (1950) .

c

Como se mostra na equação b), os H-benzilimidazois podem converter-se nos ácidos fosfónicos correspondentes por meio da reacção com o tricloreto de fósforo (PClg) e o cloreto de alumínio (AlClg) no seio de um dissolvente inerte durante 0,5 a 96 boras, a temperaturas entre 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente. Esta fase efectuada, seguida da reacção com cloro (Cl₂) e subsequente hidrólise do tetracloreto (51) origina o derivado do ácido fosfónico (52) , G. M. Kosolapoff em Org. Reactions, R. Adams, editor, John Wiley and Sons, New York, 297 (1951). Outra via mais directa envolve ai reacção do N-benzilimidazol com PSCl^ e AlCl^, seguida de hidrólise, R. S. Edmunson em Comprehensiv e Organic Chemistry, vol. 2, D. Barton e W. D. Ollis editores, Pergamon Press, New York, 1285 (1979).

Como alternativa, a equação c) ilustra que os ácidos (52) arilfosfónicos se podem formar por meio da reacção do sal (53) de diazónio correspondente com PC1₃ na presença de Cu(l) seguida de hidrólise com água (ibid, p. 1286),

Como se mostra na equação d), os halogenetos arílicos (55) podem ser fotolizados na presença de ésteres do fosfito para se obterem ésteres (56) do fosfonato, R. Kluger, <T. L. W. Chan, J. Am, Chem, Soc.,

95, 2362 (1973). Estes mesmos halogenetos arílicos também reagem com os ésteres de fosfito na presença de sais de níquel ou de paládio para se obterem os ésteres de fosfonato, P. Tavs, Chem. Ber., 103, 2428 (1970), que se podem converter subsequentemente em ácidos (52) fos- 54 54 /

fónicos por meio de processos conhecidos dos entendidos na matéria.

Os N-benzilimidazois contendo um aldeído ou uma cetona (57) podem reagir com um tri-halogeneto de fósforo a que se segue a hidrólise por água para se obte rem derivados do ácido <C-hiâroxifosfónico, G. M. Kosolapoff, op. cit., 304, como se mostra no Esquema 7.

Esquema 7

- P - OH

Os compostos em que o símbolo representa o grupo de fórmula geral: - C0NH0R^₂ podem preparar-se como se mostra no Esquema 8, por meio de tratamento de um ácido carboxilico (lo) com 1 a 4 equivalentes de cloreto de tionilo durante 1 a 10 horas. Esta reacção pode efectuar-se sem dissolvente ou no seio de dissolven te não-reactivo, tal como benzeno ou clorofórmio, a temperaturas de 25°C a 65°c. Depois, o composto intermédio, cloreto ácido, é tratado com 2 a 10 equivalentes do

- / derivado aminado apropriado, E^N-OR.^, durante 2 a 18 horas, a temperaturas entre 25° e 80°C, no seio de um dissolvente aprótico polar, tal como tetra-hidrofurano ou dimetilsulfóxido, para se obter o ácido hidroxâmico (59) .

Esquema 8

Como alternativa, o ácido carboxílico (10? pode converter-se no ácido hidroxâmico (59) , de acordo com o processo em «J. Med. Chem., 28, 1158 (1985), por meio da utilização de diciclohexilcarbodiimida,

J

1-hidroxibenzo-triazol e E^NOR.^ ^ou ãe acordo com o processo descrito em Synthesis, 929 (1985), utilizando-se o reagente de Vilsmeier e H^NOR.^.

Os compostos, em que o símbolo R^ representa o grupo: -CONHSO₂Ar (59a, Ar = fenil, o-totil, etc.), podem produzir-se por meio de tratamento dos cloretos ácidos intermédios a partir da preparação dos ácidos hidroxâmicos (59) com ArSO₂NHNa. Como alternativa , estas acilsulfonamidas (59a) podem preparar-se a partir dos ácidos carboxílicos (10) através dos correspondentes anidridos de Ν,Ν-difenilcarbamoílo (10a), como descreve

F. J. Brown et al. no pedido de patente de invenção europeia ΞΡ 199543 (ver Esquema 8).

Esquema 9

>

Esquema 9 (continuação)

63

As anilinas intermédias (.63) estão descritas na patente de invenção norte-americana n24,355,040 e podem obter-se a partir do correspondente precursor composto azotado por meio de redução. Pode utilizar-se uma variedade de processos de redução,tal como ferro/ /ácido acético, D.C. Owsley, J.J. Bloomfield, Synthesis, 118 (1977), cloreto de estanho, F.D. Bellamy, Tet, Lett., 839 (1984) ou cuidadosa hidrogenação sôbre um catalisador metálico, tal como paládio.

Como se mostra no Esquema 9, os compostos intermédios de anilina dos N-benzilimidazois podem preparar-se, também, a partir do ácido carboxílico (10) correspondente ou de um cloreto ácido, via re—arranjo de Curtius de um azido (6o) acílico intermédio. Métodos mais modernos incluem a utilização do azido de difenil58 /

fosforiio como origem do azido, T. Shioiri, K. Ninomiya,

S. Yamada, M. Am. Chem. Soc., 94, 6203 (1972), e a captação do isocianato intermédio (61) produzido pelo re-arranjo de Curtius com 2-trimetilsililetanol e a cliva-

gem	do carbamato	(62)	resultante com	fluoreto
tar	a amina (63) ,	T.L.	Capson e C. D.	Poulter
25,	3515 (1984).

Também se podem utilizar processos clássicos, familiares aos entendidos na matéria.

Os compostos em que o símbolo R^ representa o grupo: -SO₂NH₂ podem preparar-se como se mostra no Esquema 10:

Esquema 10

Ν'

N

NH.

SO₂C1

so₂nh₂

Os compostos sulfonamida (65) podem preparar-se por meio da reacção de um cloreto arilsulfoníli

co (64) com amónia ou um seu equivalente. As arilsulfo- / \ namidas não-substituídas preparam-se por meio da reacção com amónia em solução aquosa ou no seio de um dissolvente orgânico inerte# F. H. Bergheim e W. Braker, J. Am»

Chem. Soc., 66, 1459 (1944), ou com carbonato de amónio em pó, anidro, Ε. H. Huntress e J. S. Autenrieth, J, Am.,

Chem, Soc., 63, 3446 (1941); Ε. H. Huntress e F. H. Carten, J. Am. Chem. Soc., 62, 511 (1940).

O precursor cloreto de sulfonilo pode preparar-se por meio da clorosulfonação com ácido clorosulfónico sobre o núcleo aromático, directamente, Ε. H. Huntress, e F. K. Carten, ibid.; Ε. E. Gilbert, op. cit,

84, ou por meio da reacção do correspondente sal (53) cloreto de diazónio aromático com dióxido de enxofre na presença de um catalisador de cobre, H. Meerwein et al.,

J. Prakt. Chem.,/ ii_/, 152, 251 (1939), ou por meio da reacção do ácido sulfónico (46) aromático com PCl^ ou POClg, C.M. Suter, The Organic Chemistry of 5ulfur,John Wiley, 459 (1948).

Os compostos estéreos, ligados em cadeia, de fórmula geral (I), em que o símbolo representa o 0

II grupo de fórmula geral: -CO₂CH(R₂₄)OCR₂₁, podem preparar-se por meio de processo bem conhecidos na química da penicilina e das cefalosporinas. A finalidade é preparar materiais que sejam mais lipofílicos e que deverão ser utilizados, por via oral, com trânsito rápido desde o aparelho digestivo até á corrente sanguínea e que, depois, serão fragmentados a uma velocidade suficientemente rápida para fornecerem concentrações eficazes, sob o pon to de vista terapêutico, da forma activa do ácido carboxílico, Os seguintes artigos revistos e referências citadas, aqui, tratam deste conceito e da química envolvida na preparação de tais compostos, V. J, Stella et al., Drugs, 29, 455-473 (1985); H. Ferres, Drugs of Today, 19 (9), 499-538 (1983); A.A. Sirkula, Ann. Repts. Med, Chem. 10, 306-315 (1975).

Processos experimentais que são aplicá· veis a. preparação de ésteres ligados em cadeia, estáveis sob o ponto de vista químico, estão ilustrados por inter médio das equações a-e do Esquema 11.

Esquema 11 (a)

G. Francheschi et al., <1. Antibiotics, 36, ( 7), 938-941 (1983).

(b)

CH

R.C0 + (CK_)_n NCON (CH_) _ + C1CH0C0C (CHj _o Z □ Z □ Z o o

RCO₂CHOCOC(CH₃)

J· Budavin, patente de invenção norte-americana ne 4,440,942

(Ο (d) ^RC02^H

RCO ₂CH-OCOCHCH₂CO

NH,

B, Daehne et al., patente de invenção britânica ns 1,290,787

RCO₂H ^R24 rco₂chconr₂₂r₂₃

Ferres, Chem. Ind., 435-440 (1980)

Clayton et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy, 5, (6), 670-671 (1974)

Nas equações a-e: R =

Os compostos de fórmula geral (I), em que o símbolo R^ representa o grupo: -C(CF₃>₂OH, podem preparar-se como se mostra no Esquema 12.

Esquema 12

72

Os compostos hexafluoroisopropanólicos (72) podem preparar-se por meio de tratamento de arilsilano (71) com 1 a 5 equivalentes de hexafluoroacetona no seio de um dissolvente, tal como cloreto de metileno, a temperaturas situadas numa escala de cerca de -50°C a 25°C, durante um período de 2 a 10 horas. O requerido arilsilano (71) pode preparar-se, utilizando-se métodos conhecidos dos entendidos na matéria, táis como os processos descritos no capítulo 10 de Butterwarth’s Silicon in Organic Chemistry.

Esquema 13

N~Z \a®₂₃ (r₂₃

HO(X

II

O

Como se mostra no Esquema 13, o composto (73) em que o símbolo X representa o grupo -NHCO- e o símbolo representa o grupo -COOH, pode preparar-se facilmente, por exemplo, por meio da reacção do precursor anilina (63) com um derivado anidrido ftálico no seio de um dissolvente apropriado, tal como benzeno, clorofór mio, acetato de etilo, etc. Muitas vezes, o composto ácido carboxílico poderá precipitar a partir de uma solução com os reagentes restantes anteriores, M. L. Sherrill,

P. Ii. Schaeffer, Ε. P. Sfooyer, J. Am. Chem. Soc., 50,

474 (1928).

Quando o símbolo representa um grupo

NHSO₂CH_3# NHSO₂CF₃ ou tetrazolilo (ou uma variedade de outros ácidos carboxílicos equivalentes), o composto (73) pode obter-se por meio da reacção da anilina (63) com o requerido cloreto ácido, quer por meio de um processo

Schotten-Baumann, quer por simples agitação no seio de um dissolvente, tal como cloreto de metileno na presença de uma base, tal como bicarbonato de sódio, piridina ou trietilamina.

Do mesmo modo, a anilina (63) pode unir -se a um ácido carboxílico apropriado, via variedade de ligação de amido ou péptido formando reacções tais como união com DCC, união com azido, síntese do anidrido misto, ou qualquer outro processo de ligação familiar aes entendidos na matéria .

Os derivados da anilina (63) poderão sofrer aminação redutora com aldeídos e cetonas para for mar aminas(74) secundárias. Assim, a anilina é agitada, em primeiro lugar, com o composto carbonilo na presença de um catalisador de desidratação, tal como aparas moleculares ou ácido p-toluenosulfónico. Depois, a imina resultante é reduzida a amina com um agente redutor de boro hidreto, tal como cianoborohidreto de sódio ou borohidreto de sódio. Também se podem utilizar reagentes de hidrogenação catalítica Standard, tal como hidrogénio e paládio sobre carvão.

Como alternativa, a anilina (63) pode ser monoalquilada por meio da reacção com formiato de eti. lo seguida da redução com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio para se preparar o derivado (74) N-metílico. As anilinas (74) podem reagir por sua vez, eom anidridos de ácido carboxílico e com cloretos ácidos ou ácidos carboxílicos por meio de qualquer dos processos de ligação /\ descritos, previamente, para se obter o composto (73) em que o símbolo X representa o grupo -N(CHg)CO-,

As anilinas (63) ou (74) ou outras anilinas intermédias em que o grupo amino se pode localizar sobre outro núcleo aromático por exemplo, também reagem com outros anidridos para se prepararem derivados ácido carboxílico-amida de fórmula geral (75). Assim, por exem pio, o anidrido maleico, o anidrido do ácido 2,3-naftaleno-dicarboxílico e o anidrido difénico reagem, de modo semelhante, ao anidrido ftálico com a anilina (63) ou (74) para se obterem os ácidos carboxílieos (76), (77) e (78), respectivamente.

Os derivados ftalimídicos da anilina (63) podem preparar-se por meio de uma variedade de méto dos, de preferência por meio de agitação da anilina (63) com anidrido ftálico em ácido acético a uma temperatura entre 20°C e a temperatura de refluxo, G. Wanag, A. Veinbergs, Ber., 75, 1558 (1942), ou por meio da agitação da anilina (63) com cloreto de ftaloílo, uma base tal como trietilamina e um dissolvente inerte.

A anilina (63) pode converter-se no seu derivado trifluorometanosulfonamida ou no seu derivado trifluoroacetamida, de preferência por meio da sua reacção com anidrido triflico ou anidrido trifluoroacético e uma base tal como a trietilamina no seio de um dissolvente inerte, tal como cloreto de metileno a uma tempera tura de -78°G, seguida de aquecimento à temperatura ambiente.

Os compostos de estrutura (I) em que o

- 67 símbolo X representa uma ligação carbono-carbono, que estão representados como compostos (80), podem preparar-se como se mostra no Esquema 14.

Esquema 14

Y = Cl, Br, OTs, OMs

>

Esquema 14 (continuação)

c) ⁺ % L .

Esquema 14 (continuação)

A equação a) ilustra que os compostos bifenílicos (80) se podem preparar por meio da alquilação do imidazol (1) com o composto ( 79) halogenometilbifenílico apropriado por meio do processo geral descrito no Esquema 1.

Os requeridos compostos intermédios (79) halogenometilbifenílicos preparam-se por meio da ligação Ullman dos compostos (81) e (82), como se descreve em “Organic Reactions, 2., 6 (1944) , para se prepararem os compostos intermédios (83) que, por sua vez, são halogenados.

A halogenação pode efectuar-se por meio de aquecimento à temper&tura de refluxo dos compostos (83) no seio de um dissolvente inerte, tal como tetraclo reto de carbono, durante 1 a 6 horas na presença de uma N-halogenossuccinimida e de um iniciador, tal como azobi sisobutironitrilo (equação b).

Como se mostra na equação c), os derivados do composto intermédio (83), em que o símbolo R^g está na posição 2' (83a), podem preparar-se também por meio do método descrito em J. Org. Chem., 41, 1320 (1976), que representa a adição de Diels-Alder, de um 1,3-butadieno a um estireno (84), seguida da aromatização do composto intermédio (85) .

Como alternativa, os precursores bifenílicos substituídos (83; em que o símbolo R^g = COOH) e os seus ésteres (89) podem preparar-se como se ilustra na equação d) que envolve os compostos de oxazolina como compostos intermédios chave, A. I. Meyers e E. D. Michelich J. Am. Chem, Soc., 97, 7383 (1975).

Além disso, como se mostra na equação e), a ligação cruzada, catalisada por níquel, de um halogeneto arilzincado com um halogenetobenzonitrilo origina um bifenilnitrilo que, por sua vez pode ser hidrolisado por meio de métodos Standard para originar o ácido (88).

Os tetrazois bifenilicos substituídos (83; em que o símbolo R._ N— N — 13 = ι y j podem prepararNH

-se a partir dos precursores do nitrilo (R._o= CN) por lo meio dos métodos descritos no Esquema 1, equação c) e Esquema 15, equação c).

Porém, um método preferido para a pre-

paração de tetrazols está descrito no Esquema 15# equações a) e b), Os compostos (,90¹) podem preparar-se por meio da cicloadição 1#3-dipolar de azidos de trialquiltino ou de trifeniltino para a obtenção do nitrilo (83) substituído# apropriadamente# como na equação a). O grupo alquilo define-se como um grupo alquilo normal de 1 a 6 átomos de carbono e ciclo-hexilo. Um exemplo desta técnica está descrito por S. Kozima et al.# J. Organometallic Chemistry#337 (1971). Os.requeridos azidos de trialquilo ou de triariltino preparam-se a partir dos indispensáveis cloreto de estanho triarílico ou trialquílico# comerciais# e do azido de sódio. 0 grupo trialquilo ou triariltino é eliminado# via hidrólise ácida ou básica# e o tetrazol pode ser proregido com o grupo tritilo por meio da reacção com o cloreto de tritilo e trietilamina para se obter o composto (91). A bromação# como previamente se descreveu aqui# com N-bromosuccinimida e peróxido dibenzoílico origina o composto (92). A alquila ção do composto (1) com o halogeneto benzílico substituído apropriadamente, utilizando-se condições previamente descritas# seguida da desproteeção do grupo tritilo# via hidrólise origina o composto (80; R^g = tetrazol). Outros grupos protectores# tais como p-nitrobenzilo e 1-etoxietilo podem ser utilizados em vez do grupo tritilo para proteger o núcleo tetrazólico. Estes grupos# assim como o grupo tritilo, podem ser introduzidos e eliminados por meio de processos descritos por Greene# Protective Groups in Qrganic Synthesis# Wiley-InterScience# (1980).

-/

Esquema 15

a)

CH.

SnRgNg

CN

SnR, (R_1O=CN) ““ ¹³ 1. H⁺

2,Ph,

CC1,TEA, (R=alquilo âe 1 a 6 átomos âe carbono, fenilo)

CH.

NBS, DBO

-N

GJ>

'K XPh.

CH„Br

b)

H

D 92/ NaOEt 2) Desprotecção

(R

13= tetrazol)

Esquema 15 (continuação)

c)

T rf

NaNg

NH₄C1

CN

DMF

N — N // \\ 7 T v

83a

Os compostos de estrutura 93-95, em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de ligação de fórmula geral -N- ,

I ^R26 podem preparar-se como se mostra no Esquema 16 por meio de alquilação do imidazol (1) com o halogeneto benzílico apropriado (96) .

J

Esquema 16

a)

R

X ,a

93? X=0 94? X=S 95? X=NR

R

b)

CH.

Halogêneo

Cu

CH,

97-100

CO₂H

CH

-C0₂H

101-104

97; X=0

98? X=S

99? X=NH

100? X=NR₂₆ÇR₂₆^4 H)

109? X=0

110? X=S

111? X=NH

112? x=nr₂₆(r₂₆^h);

CFL·

M;

-C0„CH 2 3

105-108

CH₂Halogéneo

°2^CH3

109-112 >

/ éter halogenometildifenílico (109) ( utilizado como agente alguilante na presente invenção prepara-se como se mostra na equação b), lima condensação etérica de Ullman do fenol (97) e um ácido halogenobenzoico, como se descreve em Russian Chemical Reviews, 43, 679 (1974), originam o ácido intermédio (101). Obtém-se a conversão do composto (101)· no composto (109) por meio de esterificação com diazometano para se obter o composto (105), seguida de halogenação, utilizando-se o processo utilizado na preparação do composto (79). O sulfito difenílico (110) e a difenilamina (111) podem preparar-se a partir do tiofenol (98) ou da anilina (99) por meio deste processo.

A difenilamina terciária (112) pode preparar-se a partir da anilina secundária (100) por meio do processo anterior. Como alternativa, o composto (107) pode ser alquilado por meio de um dos processos seguintes :

1) alquilação directa do composto (107) com R^L, em que o símbolo L representa um grupo eliminável, tal como um átomo de halogéneo ou um grupo tosilato, utilizando-se condições de transferência de fase e ultra-sons, como se descreve em Tetrahedron Letters, 24, 5907 (1983); 2) tratamento do composto (107) com 1 a 1,5 equivalentes de um aldeído apropriado e 0,5 a 5,0 equivalentes de cianoborohidreto de sódio no seio de um dissolvente, tal como metanol, à temperatura de 25°C e a um pH de 3 a 6, durante 1 a 24 horas ou 3) aminação redutora do composto (lo7) utilizando-se um ácido carboxílico apropriado e borohidre de sódio, como se descreve em J. Am. Chem. Soc., 95, 7812

-,.,-χ»***' (1974). Depois, a amina terciária (108) é halogenada por .*5 meio do processo, previamente, descrito para se obter o composto (112).

Esquema 17

116

ΊΊ

Os compostos âe estrutura (73) , em que o símbolo X representa o grupo -CO-, preparam-se como se mostra no Esquema 17 por meio de alquilação do imidazol (1.) com os necessários halogenetos benzoilbenzílicos. Por exemplo, os ésteres (113), em que o símbolo R^₃ represnta o grupo: 2-00^011^, preparam-se por meio da alquilação do imidazol (3.) com o halogeneto benzílico de carbometoxibenzóílo (114). 0 éster (113) pode ser hidrolisado para se obter o correspondente ácido carboxílico (116) por meio de uma variedade de métodos que incluem a hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio no seio de um dissolvente alcoólico aquoso tal como metanol/H^O, a uma temperatura entre 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente.

Os halogenetos carboalcoxibenzoilbenzílicos preparam-se por meio de halogenação benzílica do correspondente precursor toluoilbenzeno por intermédio de uma variedade de métodos, previamente, descritos aqui. Por exemplo, o 2-(4-metilbenzoil) benzoato de metilo (115) pode ser aquecido à temperatura de refluxo, durante 2 a 48 horas, com N-bromosuccinimida, perôxido de benzoílo e tetracloreto de carbono para se efectuar a bromação benzílica.

119

Como se mostra no Esquema 18, as cetonas toluoilicas (73; em que θ símbolo X = CO) podem trans formar-se, posteriormente, numa variedade de derivados cetónicos que incluem os compostos em que o símbolo X

A reacção da cetona (73a) com uma hidro representa um grupo

OCOR

OR

- C&xilamina ou uma hidrazina substituída apropriadamente originará os oximas (117) e as hidrazonas (118), necessá rios. A reacção com álcoois na presença de um catalisador ácido com eliminação de água originará cetais (119). A redução com hidreto de aluminio e lítio, um boro-hidre to metálico, zinco/ácido acético ou uma hidrogenação catalítica deverão originar o correspondente álcool (120) ou o composto metilénico (121) completamente reduzido. Estes álcoois podem ser acilados por meio de uma variedade de anidridos ou de halogenetos ácidos na presença de uma base com ou sem dissolvente para se obterem os ésteres (122) correspondentes.. Os álcoois (120) podem converter-se nos seus éteres (123) correspondentes por meio da reacção do alcóxido metálico com um halogeneto alquílico, mesilato ou tosilato no dissolvente apropriado ou por meio de tratamento com um ácido inorgânico no seio de um dissolvente alcoólico, ou por meio da reacção do álcool com diazometano, como descrevem G. Hilgetag e A. Martin! em Preparative Organic Chemistry, John Wiley, New York, 355-368 (1972).

Os compostos de fórmula geral (I), em que o símbolo X representa um grupo -QCP^-, -SCH^- ou -NHCH^-, preparam-se como se mostra no Esquema 19.

Como se ilustra no Esquema 19, equação a), a hidrólise do éter benzílico (124) ou do éter metilico (125) origina o composto hidroxi (126) que pode/ser alquilado com o halogeneto benzílico apropriado para sè obter o composto (127), No caso dos éteres metílicos (125), a fase hidrolítica pode efectuar-se por meio de aquecimento do éter a temperaturas de 5O°C a 150°C duran te 1 a 10 horas em ácido bromídrico a 20% - 60%, ou por meio de aquecimento em acetonitrilo, à temperatura de 50°C a 90°C, com 1 a 5 equivalentes de iodeto de trimetilsililo durante 10 a 5o horas, seguido de tratamento com água. A hidrólise efectua-se, também, por meio de tratamento com 1 a 2 equivalentes de tribrometo de boro em cloreto de metileno, á temperatura de 1O°C a 30°C durante 1 a 10 horas, seguido do tratamento com água, ou por meio de tratamento com um ácido, tal como cloreto de alumínio e 3 a 30 equivalentes de um composto contendo enxofre, tal como tiofenol, etanoditiol ou disulfito dimetilico em cloreto de metileno, à temperatura de 0°C a 3o°C durante 1 a 20 horas, seguido de tratamento com água. Para o composto (124) a hidrólise pode efectuar-se por meio de aquecimento ã temperatura de refluxo em ácido trifluoroacético durante 0,2 a 1 hora« ou por meio de hidrogenólise catalítica na presença de um catalisador apropriado, tal como paládio a 10% sobre carvão. A desprotonação do composto (126) com uma base, tal como metóxido de sódio, hidreto de sódio ou similares, num dissolvente, tal como dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, à temperatura ambiente, seguida de alquilação com um

halogeneto benzílico apropriado á temperatura de 25°C durante 2 a 20 horas origina éteres de fórmula geral (127), como se mostra na equação a.

sulfito (129) pode preparar-se a partir do tiofenol (45) por meio do processo descrito antes para a preparação do éter (127) a partir do fenol (126). 0 tiofenol (45) pode preparar-se, por exemplo, por meio de tratamento do benzilsulfito(128) com sódio em amónia liquida.

A amina (13o) pode preparar-se como se mostra na equação £, a partir da anilina (63), esta própria disponível a partir da redução do correspondente composto p-nitro (3a) que se descreveu previamente. A aminação redutora pode efectuar-se pelo mesmo processo descrito no Esquema 13 para a preparação do composto (74) .

Cs compostos de fórmula geral (I), em que a ligação X representa um grupo -CH=CH- , ou

, preparam-se como se mostra no Esquema 20,

133 134

J

O estilbeno ¢132) cis ou trans pode obter-se por meio da utilização de uma reacção de Wittig entre o aldeído (57) e o fosforano ¢131) .

O estilbeno (132) pode converter-se, imediatamente, no derivado saturado (133), por exemplo, por meio de hidrogenação catalítica utilizando-se um cata lisador heterogéneo, tal como paladio/carvão ou platina/ /carvão ou, como alternativa, com um catalisador homogé-

- /

neo, tal como cloreto de tristrifenilfosfina e ródio.

A redução efectua-se no seio de um dissolvente, tal como benzeno, tetra-hidrofurano ou etanol à temperatura de 25°C, sob 1 a 3 atmosferas de hidrogénio durante 1 a 24 horas.

O ciclopropano (134) pode preparar-se por meio de tratamento do estilbeno (132) com o reagente de Simmons-Smith, como se descreve em J. Am. Chem. Soc., 61, 4256 (1959), ou por meio de tratamento do composto (132) com diiodeto de metileno e cobre em pó, como se descreve em J. Am, Chem. Soc., 101, 2139 (1979), ou por meio de tratamento com o reagente de transferência do metileno contendo ferro, como se descreve em J. Am. Chem. Soc., 101, 6473 (1979).

A preparação dos compostos de fórmula geral (I), em que o símbolo X representa um grupo : -CE^CH^-, -CF=CH-, -CF=CF- ou CF₂CF₂# ©stá representada no Esquema 21.

Esouema 21

137

b) Ο

140

ArCF = GFAr¹

143

d) 00.

IIII

ArCCAr' + Et₂NSF₃ _ArCF₂CF Ar'

144 145

Os fluoretos de vinileno (137) e (140) podem preparar-se por meio da reacção de SF^ ou Et₂NSF₃ (DAST) com a cetona apropriada (135) ou (138) em que Ar suporta um grupo metilo convertível num halogeneto benzílico apropriado por ligação a um azoto imidazólico e Ar' suporta um grupo ciano, nitro, éster ou outro grupo apropriado que pode ser, subsequentemente, convertido no grupo C0₂H, NHSO₂CF₃, etc. O difluoroetileno (136) e (139) formado inicialmente, pode preparar-se no seio de um dissolvente não-polar, tal como cloreto de metileno e, subsequentemente, converter-se no fluoreto de vinileno por intermédio de alumina, ou converter-se directamente no fluoreto não-saturado por meio de reacção no seio de um dissolvente polar, tal como tetra-hidrofurano, diglima ou N-metilpirrolidona, na presença dum ácido inorgânico (equações a e b). Detalhes experimentais de tais processos encontram-se descritos por D. R. Strobach e G. A. Boswell, em CT. Qrg, Chem., 36, 818 (1971); G. A. Boswell, nas patentes de invenção norte-americanas n°s 3,413,321 (1968) e 4,212,515 (1980).

Como se mostra na equação c), uma benzoína apropriada (141) pode converter-se, de modo semelhante, no correspondente 1,2-difluoroestilbeno (143). Do mesmo modo, como se mostra na equação d) , um benzilo (144) apropriado pode converter-se num tetrafluorodiaritetileno (145) utilizando-se DAST ou SF^. Detalhes experimentais estão descritos por Μ. E. Christy et al., em J. Med. Chem., 20, (3), 421-430 (1977).

Compostos de fórmula geral (1), em que o símbolo X representa um grupo; -Cí^O-, -CHgS- ou

-CH^NH- ou um grupo de fórmula geral: -CON- , podem preparar-se como se mostra no Esquema 22.

a)

R,

R

R,

Esquema 22.

^R23

KN-ArR₁₃-F(146)>

dcc_zch₉ci₉ ou

N

R.

HN-ArR,.,TsC1,PYr I 13

CON-ArR₁₃-P

N_, ^R8

Á

147 ev entualmente desprotecção

P = grupo protector (eventualmente)

148 'CONArR \L3

ArR₁₃«

ArR

ArR,=

-/

Esquema 22 (continuação)

b)

N //

O₂Me

149

h₂ots

K CO-, DMF

-£-í-->

152; HO-Ar-R₁₃-P 153; HS-Ar-R₁₃-P 146; H₂N-Ar-R₁₃-P desprotecção

154;

155;

156;

X = -CH SX = -CH NHComo se descreveu previamente, o ácido (10) pode preparar-se por meio de alquilação do imidazol apropriado com 4-clorometilbenzoato de metilo na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, no seio de um dissolvente polar, tal como dimetilformamida, seguida de hidrólise do éster resultante. 0 composto (lo) pode converter-se no composto (148) por meio da reacção com a amina (146) necessária (R^₃ pode necessitar de ser prote gido e, subsequentemente, desprotegido) e diciclo-hexil- 90 -/ carbodiimida (DCC) em cloreto de metileno / J. R. Beek et al., J. Am. Chem. Soe., 90, 4706 (1968}_/ ou por meio da reacção com cloreto de tosilo em piridina J. H. Brewster e C. J. Giotti, Jr., J. Am. Chem, Soc., 77, 6214 (1955)_7« Ainda outro processo envolve a conversão do acido carboxílico (10) no seu cloreto ácido com, por exemplo, cloreto de tionilo, seguida da reacção com a amina em base aquosa (condições de Schotten-Baumann) ou no seio de um dissolvente orgânico na presença de um produto de lavagem ácido, tal como NaHCO^, piridina ou trietilamina, ou por meio de outros processos conhecidos para formar uma ligação amidica entre um ácido aromático e uma amina.

Os compostos, em que o símbolo X representa um grupo -CH,©-, -CH,S- ou -CH,NH,-, podem preparar-se como se mostra na fase b. Reduz-se o éster (149) com um agente redutor, tal como hidreto de alumínio e litio, no seio de ura dissolvente inerte para formar o álcool (15o) que, depois, pode reagir com cloreto de tosilo em piridina para formar o tosilato (151) que, por sua vez, reage na presença de uma base, com um fenol (152) um tiofenol (153) ou uma anilina (146) (em que R,₃= * correspondentes, para formar os compostos (154), (155) ou (156)· . De novo, esta via requere que seja protegido com um grupo protector apropriado, ainda que sejam de admitir modificações necessárias devidas aos grupos funcionais específicos para serem incorporados por qualquer entendido na matéria de síntese orgânica.

Como alternativa, o álcool (15o) pode converter-se no halogeneto correspondente com SOC^, (COC1)₂, etc. e o halogeneto resultante pode reagir, depois, com um fenol, tiofenol ou anilina na presença de uma base para formar o composto desejado, em que o símbolo X representa um grupo -CH₂O-, -CH^S- e -CHgNH-, res pectiv amente.

a)

Esquema 23

HN

R

158

157

b)

Base dissolvente

ciso, ^R13

160

Base dissolvente

161

Os compostos de fórmula geral (I), em que o símbolo X representa os grupos de fórmula geral; -SO₂NR₂g- ^e '^R23^SO2~' podem preparar-se como se mostra no Esquema 23. Como se verifica na equação a) , o derivado do cloreto de sulfonilo (157) pode reagir com o derivado de anilina (158) num dissolvente, na presença de um produto de lavagem ácido, tal como bicarbonato de sódio, trietilamina ou piridina ou sob condições semelhantes^ ás de Schotten-Baumann para se obter o composto (159) .

O derivado de cloreto de sulfonilo (157) pode obter-se por meio d.a sulfonaçao do correspondente derivado benzílico, como se descreveu antes, seguida da reacção com PCl_g ou POClg. Do mesmo modo, a anilina (74) pode reagir de modo semelhante ao descrito antes com o derivado do cloreto de sulfonilo (160) para se obter o composto (161).

Esquema 24 mostra a preparação de análogos furânicos dos compostos bifenílicos (80). Assim, um cetoéster a (162), W. Wierenga e Η. I. Skulnick,

J, Qrg, Chem., 44, 310 (1979), ou o correspondente nitri lo (E=CN) podem ser alquilados, facilmente, via processos Standard” já mencionados, por meio de um derivado de brometo alquílico para se obter o composto (163). 0 grupo alceno do composto (163) pode ser clivado, subsequentemente, por meio de oxidação, por exemplo, com tetróxido de ósmio, Fieser e Fieser, V. 1, p. 812 (oxidação Eemieux-Johnson) para se obter o composto (164) contendo dicarbonilo. A ciclização em ácidos inorgânicos, resina por troca com ião ácido, POClg/piridina ou anidrido trifluo-

/ roacético com uma quantidade catalítica de ácido trifluo roacético origina o furano (165; 2=0). A reacção do composto (164) com P4S1Q, por exemplo, deverá originar o correspondente tiofeno (165; z=S) . A reacção do composto (164) cora uma amina em benzeno, à. temperatura de refluxo com eliminação azeotrópica de água ou por meio da utilização de aparas moleculares para absorver a água, poderá originar o correspondente pirrol (165; Z=NR^^). Os compostos (166) podem preparar-se a partir do composto (165) por meio de processos Standard já descritos.

Br(Cl,I,OTs,OMs,etc.)

E=

Z=

0, S, NR_X1

164 >

i

Os compostos em que um grupo metileno está inserido entre o núcleo aromático terminal e o núcleo ácido, sob o ponto de vista funcional, pode preparar-se como se mostra no Esquema 25, equação a). Assim, a redução do éster (167) com, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio origina o álcool (168) . A conversão do álcool (168) para o cloreto (169), via cloreto de tionilo, seguida da reacção com o anião cianeto, como se descreveu previamente, origina o nitrilo (170). 0 composto (170) pode ser hidrolisado para se obter o ácido carboxílico (171) por meio de métodos já descritos ou reagir com um ácido hidrazoico equivalente para se obter o tetrazol (172) .

Os compostos, em que o símbolo R^₃ ^re~ presenta um grupo funcional ácido trifluorometilsulfonilhidrazida, foram preparados por meio do processo • -⁹⁵ descrito na equação b). Isto é, a conversão do éster (167) na hidrazida (173) por meio de hidrazinólise stan dard seguida da reacção com anidrido triflico origina as bidrazidas (174).

Esquema 25

170

169

As sínteses dos compostos em que o símbolo R₁₃ representa 1,2,3-triazois, eventualmente substi tuídos, estão descritas no Esquema 26. Assim, a redução do éster (175) com um agente redutor, tal como hidreto de alumínio e lítio ou hidreto de diisobutilalumínio, origina o álcool (176). a oxidação com MnO₂ ou clorocromato de piridíneo converte o álcool (176) no aldeído (177).

£ - 97 - / derivado nitroetileno (178) prepara-se por meio de condensação do aldeído (177) com nitrometano na presença de um catalisador, R. M. Letcher e Μ. P. Sammes, J, Chem. Ed., 62 , 262 (1985). A reacção do composto (178) com azido de sódio origina o 1,2,3-triazol (179), (N. S.

Zefirov et al., J, Chem. Soc. Chem, Comm., 1001 (1971)) que se pode transformar, via processos já descritos, no composto (180).

aldeído (177) pode converter-se, tamj bém, nos 1,2,3-triazois (183) substituídos, via sulfona (181), G. Beck, D. Gunther Chem. Ber., 106, 2758 (1973), e depois, reagir com azido de sódio para se obter o 1,2,

3-triazol (182). As manipulações standard subsequentes conduzem aos 1,2,3-triazois (183) em que E = CN e ^CO2^R11* nitrotriazol (183) (E - N0₂) pode sintetizar-se a partir do triazol não-protegido (179?P = Η), via nitratação,

R. Huttel et al., Chem. Ber.. 88, 1586 (1955), C. L. Habraken e P. Cohen-Eernandes J. Chem. Soc., 37, (1972), ou a partir do derivado bromonitroetilénico (184), G.

Kh. Khisamutdinov et al., Zh. Org. Khim., 11, 2445 (1975), por meio da reacção com azido de sódio.

Pode utilizar-se uma variedade de grupos protectores na manipulação dos triazois anteriores, entre os quais está o grupo tritilo. Este grupo pode estar ligado, facilmente, por meio da reacção do triazol com brometo ou cloreto de trifenilmetilo no seio de um dissolvente inerte, tal como cloreto de metileno, na presença de um produto de lavagem ácido, tal como trietilamina. 0 grupo tritilo pode ser eliminado, depois, por

rneio de agitação ou aquecimento ã temperatura de refluxo num meio ácido, tal como ácido trifluoroacético/água,

HC1 em cloreto de metileno, ou ácido acético/água. O grupo tritilo pode ser também, hidrogenolisado utilizando-se um catalisador metálico nobre, tal como paládio e hidrogénio.

Esquema 26

177iR= CHO

1) NaNg

2) protecção

\

183

Ξ = ^C02^RU' ^CN* ^N02 P = grupo protector

A síntese dos trifluorometil-1,2,4-triazois (190) está descrita no Esguema 27. 0 ácido clorídrico (186) converte-se na amida (187) utilizando-se processos Standard’', familiares aos entendidos na matéria. Um grupo protector preferido é o grupo 2-propionitrilo (P = CH^Cf^CN). Assim, o composto (187; P = = CH^CHgCN) pode ser sintetizado a partir do composto (186) e J3-aminopropionitrilo, sob condições semelhantes às de Schotten-Baumann, utilizando-se uma base aquosa no seio de um dissolvente orgânico para ajudar a solubilizar os compostos (186) e (187). O amido (187) converte -se na amidrazona (188) por meio da reacção com PCl^ ou fosgénio para se obter um cloreto iminoílico que, depois, reage por sua vez com hidrazina em excesso. A amidrazona (188) é ciclizada para se obter o trifluorometil-1,2,4-triazol (189) com anidrido trifluoroacêtico e, depois, converte-se no composto (190), via bromação, alquilação

100 e desprotecção, como se descreveu previamente.

Esquema 27

190

- 101

Os relativos grupos Rg podem ser introduzidos# diversamente# por meio de muitos processos incluindo os descritos no Esquema 28 que descreve a construção imidazólica.

Os grupos Rg assim introduzidos podem permanecer inalteráveis ou podem ser trabalhados# poste riormente, se se tornarem funcionais# apropriadamente# de acordo com métodos familiares aos entendidos na matéria# tal como se ilustra no Esquema 28.

Esquema 28 j R₂(ch

194 R₅(_CH₂)_fflBr

R = CPhg# SO₂Ph# CH₃CHOC₂H₅ 192íR‘ = H 193:R’ = Ts

PDC

PhgPCHR'

195

198

Os 2-alcenilimidazois (201) podem preparar-se por meio de bromação dos 2-alquilimidazois (199), seguida da eliminação do brometo de hidrogénio. A bromação efectua-se, de preferência, por meio de irradiação ultra-violeta, durante 1 a 4 horas, do imidazol (199) e da N-bromosuccinimida, no seio de um dissolvente inerte, tal como tetracloreto de carbono, á temperatura de 25°C.

tratamento do brometo intermédio (200) com uma base, tal como DBU, trietilamina ou t-butóxido de potássio, origina os trans 2-alcenilimidazois (201) . Os derivados alcenilo cis (203) preparam-se a partir dos compostos alcenilo trans por meio do tratamento com tetróxido de ósmio e periodato de sódio para se obterem os aldeídos (202), seguido da reacção de Wittig.

3

Esquema 29

203

R = alquilo, cicloalquilo

104

Como alternativa, os grupos Rg podem introduzir-se por meio de metalização de um imidazol prote gido ou de um 2-metilimidazol protegido, seguida da adição de um electrófilo apropriado, como se ilustra no Esquema 30, equações a) e b). Os compostos (álcoois, ésteres, halogenetos, aldeídos e álcalis) são apropriados para trabalhos posteriores por meio de métodos familiares aos entendidos na matéria.

A metalização dos imidazóis está descriJ ta por K. L. Kirk em J. Org. Chem., 43, 4381 (1978)? R.

J. Sundberg, J. Het. Chem., 14, 517 (1977)? J. V. Hay et al., J. Org, Chem., 38, 4379 (1973); B. Iddon, Heterocycles, 23, 417 (1985).

A condensação do ômetilimidazol e des electrófilos apropriados (equação b) com um ácido ou uma base, catalisadores, como se descreve em A. R. Katritzky (Ed), Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol.5, p. 431, Pergamon Press, N. T., 1984, origina compostos em que o simbolo Rg representa um grupo alcenilo, gue são próprios para elaboração posterior.

J

105 -<

a)

Esquema 30

b)

206

Vários 2-imidazois substituídos podem preparar-se por meio da reacção de um 2-trimetilsililimidazol protegido com um electrófilo apropriado por meio do método descrito por F. H. Pinkerton e S. F. Thames em J. Het. Chem., 2* 67 (1972), que podem ser elaborados, posteriormente, como se desejar.

Como alternativa, R_& também se pode introduzir por meio de reagentes de Grignard de ligação

- 106 cruzada, catalisados por níquel, oom 2-(metiltio)imidazois (Esquema 31) como descrevem E. Wenkert e T. W. Ferreira em J, Chem, Soc. Chem, Commun., 840 (1982); E.

Wenkert et al., J. Chem._Soc.Chem. Commun., 637 (1979);

e H. Sugimura e H. Takei, Buli. Chem. Soc. Japan, 58, 664 (1985). Cs 2-(metiltio)imidazois podem preparar-se por meio do processo descrito na patente de invenção alemã n2 2,618,370 e nas referências citadas aqui.

Esquema 31 ^R8

210

KNCS + RN-CHCH(OCH~)_A I ó Z

RgMgCl (Ph₃P)₂NiCl₂ ou

NiCl₂(dppp)

R

213

Como se mostra nos Esquemas 32-36, a elaboração de Rg pode efectuar-se por intermédio de alguns dos processos descritos nos Esquemas 3 e 28, por meio de reacções em cadeia prolongada, familiares aos entendidos na matéria, ou por intermédio de reacções de degradação, tais como a conversão de um éster em um ácido ou a de um alceno em um aldeído.

107

Especificamente, o grupo hidroximetilo pode ser activado pela reacção de deslocamento, por intermédio da reacção com cloreto de tionilo, PCl_g ou com tetracloreto de carbono/trifenilfosfina para formar um derivado de cloro correspondente. Por meio de uma reacção semelhante podem obter-se os derivados de bromo e de iodo. 0 grupo hidroximetilo, também, pode ser activado por meio da formação dos correspondentes derivados p-toluenossulfonato, metanossulfonato e trifluorometanossulfonato.

Escruema 32

CH₃CSH

Znl

215

216

108

Como se mostra no Esquema 32, o grupo hidroxilo pode converter-se no derivado (215)do ácido tiolacêtico, J. Y. Gauthier, Tet. Lett., 15 (1986), e no derivado tiòlico (216) por meio de hidrólise subsequente grupo hidroximetilo do composto (17) pode oxidar-se imediatamente para originar um grupo aldeído, por meio de dióxido de manganês ou de nitrato de amónio cérico. 0 grupo aldeído poderá sofrer reacções em cadeia prolongada, tais como as reacções de Wittig e j de Wittig-Horner e entrar na ligação típica carbono-carbono formando reacções com os reagentes de Grignard e lítio, assim como com compostos que suportam grupos meti leno activos. Como alternativa, o grupo hidroximetilo pode ser oxidado directamente dando origem a um ácido funcional que, por sua vez, se pode converter nos derivados éster e amido. Os ésteres e os amidos podem preparar-se directamente a partir dos aldeídos por meio da oxidação pelo dióxido de manganês na presença de cianeto de sódio e um álcool ou uma amina, J. Am. Chem, Soc.,

90, 5616 (1968).6 J. Chem. Soc. (c), 2355 (1971).

Como se mostra no Esquema 33, o cloro no composto (25) pode ser deslocado por meio do anião do malonato dialquílico para se obter o derivado (217) maio nato correspondente. A saponificação do composto (217) com NaOH (ou KOH) origina o diácido correspondente que pode ser descarboxilado para se obter o derivado (218) ácido propiónico correspondente por meio de aquecimento à temperatura de 120°C. Como alternativa, o composto (218) pode obter-se directamente por meio de aquecimento

- 109 - / à temperatura de refluxo do composto (217) com um ácido inorgânico, tal como HC1 ou ácido sulfúrico. O ácido livre (218) pode ser esterificado por meio de aquecimento em um meio de vários álcoois e uma quantidade catalítica de ácidos inorgânicos, tais como HC1 ou ácido sulfúrico para se obterem os ésteres (219) correspondentes. Como alternativa, os ésteres podem obter-se por meio da reacção do ácido livre (218) e dos álcoois correspondentes na presença de reagentes de ligação, tais como DDQ

J ou EEDQ. Uma reacção semelhante com várias aminas mono- e di-substituídas produz as amidas (220) correspondentes. Uma reacção semelhante com vários mercaptanos produz os tioésteres correspondentes.

Esquema 33

217

110

Esquema 33 (continuação)

Como se mostra no Esquema 34, o grupo cloro no composto (25) pode ser deslocado por meio do sal de sódio ou do sal de potássio dos mercaptanos alquí licos, arílicos ou arilalquílicos para se obterem os cor· respondentes derivados sulfitos (221). 0 derivado amina (222) pode obter-se por meio de tratamento do composto (£5) com amónia ou com as correspondentes aminas mono-substituídas. Como alternativa, o grupo cloro pode ser deslocado por meio de azido de sódio para se obter um azido intermédio que por redução com H^, sobre um cata- 111 -/ /

«b lisador metálico nobre ou com um agente redutor, tal como cloreto de crómio (W, K. Warburton, J. Chem, Soc., 2651 (1961)) origina o composto (222), em que os símbolos R_lo e Rj-i representam átomos de hidrogénio. Esta amina pode ser alquilada, subsequentemente, com halogenetos alquílicos ou ser alquilada, por redução, com aldeídos e cetonas para se obterem os derivados alquílicos do composto (222) . As aminas (222) convertem-se nos correspondentes carbamatos (224), sulfonamidas (225), amidas (226) ou ureias (227) por meio de processos Standard ilustrados no Esquema 34 e familiares aos entendidos na matéria.

Esquema 34

112

Esquema 34 (continuação)

R,

r₂

^CH2^}r

224

R,

M

R< 'R-

R.

225

R,

226 /

113

Esquema 34 (continuação)

222 R -N = C = 0

A reacção entre o éster tiopiridílico (229) e um reagente Grignard apropriado origina as cetonas (23o) .

Esquema 35

229 (R = piridilo)

230

114

Como se mostra no Esquema 36, quando o imidazol nas posições 4 e/ou 5 contém um aldeído (231), então a reacção com reagentes organometálicos, tais como, reagente de Grignard ou reagente alquilo/arillítio, originará álcoois (232) que, por sua vez, se transformarão numa variedade de outras funções familiares aos entendidos na matéria.

231 (X=halogéneo)

232

115

- 115

Como se mostra no Esquema 37, o éster (234) pode obter-se por meio de oxidação directa do aldeído (233) com NaCN ou MnO, em metanol (Corey, E. J. et al., J. Am. Chem.,Soc. (1968), 90, 5616). A oxidação do composto (233) com NaCN, MnO, e uma amina em 2-propanol conduz a. correspondente amida (235) (Gilman, N.W. Chem. Comm. (1971) 733) .

Esquema 37

CO,R

NaCN

MnO,

ROH

234

NaCN

MnO,

NH, ou R'RNH

ÍPrOH

R= alquilo

OH

116

- 116

A saponificação do éster (234) conduzirá ao ácido carboxílico (236).

aldeído (233), por sua vez, pode ser preparado a partir do correspondente álcool (1)7) por meio de uma variedade de métodos familiares aos entendidos na matéria, incluindo oxidações com clorocromato de pirídio (PCC), Swern e nitrato de amónio cêrico (CAN) .

Do mesmo modo, o derivado bidroximetilimidazol não-alquilado 1 (R_o =CH_OH) pode sofrer transo Z formações para originar o aldeído, o éster, o ácido carboxílico e a carboxamida por meio de reacçoes mencionadas antes para o caso de alquilação.

Os compostos (238) (em que Ar = arilo ou heteroarilo como se descreve no âmbito da invenção, sob a definição de R^) podem preparar-se por meio da ligação de um derivado arilmetálico (ArM, em que M = ZnBr,

Me₃Sn, B(OH)₂, etc.) a um halogenoimidazol (237) na presença de um catalisador metálico de transição, tal como paládio, niquel, platina, zircónio, etc. (Esquema 38a) . Como alternativa, um derivado metálico imidazólico (239) pode ser ligado a um arilbalogeneto para se preparar o composto (238) (Esquema 38b).

Os derivados (24p) arilmetílicos podem preparar-se utilizando-se a ligação catalisada por metal de transição, do composto (237) a um arilmetilmetálico (ArCHgM¹, em que M' = ZnBr, etc.), como se mostra no Esquema 38c.

Os compostos (241) podem preparar-se, como se descreve no Esquema 38d, por meio da ligação de

117 um derivado (AM) alcenilo ou alquinilmetálico ou do correspondente alceno ou alquino (AH) ao composto (237).

Do mesmo modo, os imidazois não-alquilados (1, em que R? = Br ou I) podem sofrer reacçoes de ligação descritas no Esquema 38a-d / Para referências a reacções de ligação catalisadas por metal de transição, ver Richard C. Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press, New York, Chapters 6,7 e 8; e referências aí citadas;/.

Os compostos de fórmula geral (I), em que o símbolo R_? representa um grupo arilalcenilo ou um grupo arilalquinilo e a dupla ou tripla ligação carbono-car bono não está adjacente ao núcleo imidazólico (por exemplo, FÍ₇=(CH₂)_UCH=CH(CH >_vAr, em que u ?é= o), podem preparar-se por meio de uma variedade de métodos de cadeia prolongada e cadeia de reacções de ligação, conhecidas dos entendidos na matéria incluindo as descritas nos Esquemas 3, 28, 29, 33, 35, 36 e 38.

Os compostos de fórmula geral (I), em que o símbolo R_ representa um grupo arilalquilo (r₇=(CH_) Ar, f l z w em que w = 2-IO), podem preparar-se por meio da redução dos alcenos (241) correspondentes por intermédio de hidrogenação catalítica.

- 118

Esquema 38

a)

ArM

Pd°

237 (X = Br ou I)

Ar

RR.

Ar = arilo ou heteroarilo

238

240

119

Esquema 38 (continuação)

237

d)

AM OU AH Pd°

,)

A = C =0(0^5^ ou

CH=CH(CH₂)_xAr

X = 0-8

Os compostos de fórmula geral (I), em que R₇=arilalcenilo e R_g=CH₂OH, aldeído ou COOH, podem preparar-se como se mostra no Esquema 39.

Os ácidos (242) 2—alquilimidazol-4,5-dicarboxílieos, preparados pelo método de R.G. Fargher e E.L. Pyman (J, Chem, Soc., 1919, 115, 217), podem converter-se nos seus diésteres (243) correspondentes por meio de simples aquecimento ã temperatura de refluxo no seio de um dissolvente alcoólico e na presença de um ácido, tal como HC1, ou por meio de muitos outros métodos familiares aos entendidos na matéria.

diéster (243) pode converter-se, depois, no seu sal metálico por meio da reacção com metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio ou qualquer outra base no seio de um dissolvente apropriado, tal como DMF. 0 sal resultante é alquilado

- 120

Vdepois, com o derivado (_2) benzílico substituído, apropriadamente, para se obter o benzilimidazol (244) .

A sequência da alquilação anterior pode efectuar-se, também, por meio de aquecimento ou por aque cimento até à temperatura de refluxo do halogeneto benzi, lico (tosilato ou rnesilato) (2) com imidazol (243) num dissolvente tal como DMF e na presença de um produto de lavagem ácido, tal como carbonato de sódio ou de potássio.

diéster (244) pode ser reduzido com hidreto de alumínio e lítio no seio de um dissolvente inerte, tal como THF, para se obter o diálcool (245) cor respondente. A oxidação selectiva do diálcool (245) com dióxido de manganês no seio de um dissolvente inerte, tal como THF, prigina principalmente o aldeído (247) com um composto menor, o dialdeído (246) .

A separação do composto (247) do composto (246), por meio de cristalização ou de cromatografia, seguida da reacção de Wittig do composto (247) com o arilalquilidenotrifenilfosforano substituído apropriada mente, no seio de um dissolvente inerte, tal como THF, origina o 4-arilalcenil-5-hidroximetiIimidazol (248). A oxidação posterior do composto (248) com o periodinano Dess-Martin (J. Org. Chem., 1983, 48, 4155), com dióxido de manganês, com clorocromato de piridínio, com manganato de bário ou com outros oxidantes familiares aos enten didos na matéria, no seio de um dissolvente inerte tal como THF ou cloreto de metileno, seguida da desprotecção quer de R^, &₂ ou R₃ , eventualmente, origina o 4-aril121 alcenilimidazol-··5-carboxaldeído (249) .

A oxidação do composto (249) com, por exemplo, dióxido de manganês/ião cianeto (Corey, E.J. et al., J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 5615) ou com perman ganato de potássio (Sam, D.J. et al., J. Am, Chem, Soc., 1972, 94, 4024) origina o ácido (250) 4-arilalcenilimidazol-5-carboxílico.

Esguema 39

246 245

Ph₃P=CH-/ (CH₂)_x-Aril Reacção de Wittig

- 122

Esquema 39 (continuação)

248

1, oxida

2, desprotege

Os imidazois representados pela estrutura (251), em que o símbolo X representa um átomo de cloro, bromo ou iodo e o símbolo E representa um grupo elec trónico removível, tal como um éster, cetona, nitro, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, etc., podem sofrer a reacção de substituição nucleofilica aromática (H. Scbubert,

H. Simon, A. Jumar Z, Chem. (1968) 62-63) em que o grupo eliminável X é substituído por um nucleófilo, tal

- 123

como enxofre, carbono ou azoto, para originar aductos (252) (Esquema 4o) . A reacção pode efectuar-se no seio de um dissolvente hidroxílico, tal como metanol ou de um dissolvente não-hidroxílico, tal como DMSO da temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do dissolvente. Algumas vezes, o nucleófilo pode converter-se no seu anião para o tornar mais nucieofílico. Por exemplo, o tionaftol pode ser aquecido á temperatura de refluxo em metanol na presença de metóxido de sódio e do halogenoimidazol (251). Outros nucleófilos incluem outros ariltio is, heteroariltiois, arilsulfonamidas, heteroarilsulfonamidas, arilaminas, beteroarilaminas, etc., familiares aos entendidos na matéria.

Se se utilizar um nucleófilo sulfúrico, os sulfitos resultantes podem ser oxidados para se obterem os sulfóxidos e sulfonas correspondentes por meio de métodos familiares aos entendidos na matéria.

251

252

124

Os compostos da presente invenção e a sua preparação podem ser melhor compreendidos por meio dos exemplos seguintes que não constituem uma limitação da presente invenção.

Nestes exemplos, a menos que se indique de outro modo, todas as temperaturas estão em graus centígrados e as porções e as percentagens são por peso.

Exemplo 1

PARTE A:

Preparação de 5-hidroximetil-4-iodo-2-n-propil imidazol

Agitou-se à temperatura de 45°C durante 2 horas, uma solução de 31,5 g de 4(5)-hidroximetil-2-η-propilimidazol e 50,6 g de N-iodossuccinimida em 560 ml de 1,4-dioxano e 480 ml de 2-metoxietanol. Depois, elimi naram-se os dissolventes sob vacuum. Lavaram-se os sólidos resultantes com água destilada e, depois, secaram-se

para se obterem 54,6 g do composto,	sob a forma de um
sólido amarelo:	p.f.: 169°	' a 170°C.	RMN	(DMSO-d^) O	s
12,06 (br s,lH);	5,08 (t,	1H); 4,27	(d,	2h) ; 2,50	(t, 2H);

1,59 (sext., 2H); 0,84 (t, 3H).

125

PARTE B: Preparação de 4-iodo-2—n-propilimidazol-5-carboxaldeído

A uma solução de 35,8 g de 5-hidroximetil-4-iodo-2-n-propilimidazol em 325 ml de ácido acético glacial e à temperatura de 20°C adicionaram-se gota a gota, durante 1 hora, 290 ml de uma solução de nitrato de amónio cérico, aquoso, 1,ON. Agitou-se a mistura resultan te à temperatura de 20°C durante 1 hora. Depois, diluíu-se a mistura reaccional com água e ajustou-se o pH a

5-õ utilizando-se uma solução de hidróxido de sódio aquoso e extraiu-se com clorofórmio. Lavaram-se as fases orgâni cas reunidas com água e uma solução concentrada de cloreto de sódio, secaram-se sohre sulfato de sódio anidro, filtraram-se e concentraram-se. Recristalizou-se o sólido impuro resultante com 1-clorobutano para se obterem 29,9 g do composto, sob a forma de um sólido ligeiramente amarelo; p.f.s 141°- 142°C. RMN (CDClg)/ ll,51(br s, 1H); 9,43 (s, 1H>; 2,81 (t, 2H) ; 1,81 (sext., 2H);

0,97 (t, 3H).

- 126

Ν á

PARTE C: Preparação de 4-(naft-l-il)-2-n-propilimida· zol-5-carboxaldeído

Agitou-se 'a temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, uma solução de 2,64 g (0,01 moles)de

4-iodo-2-n-propilimidazol-5-carboxaldeído, 40 ml de tolue no e 0,33 g (0,00029 moles) de tetraquistrifenilfosfina paládio (0), enquanto se adicionava lentamente uma solução de 3,44 g (0,022 moles) de ácido 1-naftilborónico em 5o ml de etanol. Agitou-se a reacção durante 5 minutos, após o que se adicionaram lentamente 12 ml de carbonato de sódio 2M. Após ter-se completada a adição, aqueceu-se a reacção ã temperatura de refluxo durante 48 horas e arrefeceu-se. Filtrou-se a mistura reaccional, evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resultante em 3oo ml de cloreto de metileno, lavou-se duas vezes com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, lavou-se duas vezes com 100 ml de água destilada e lavou-se duas vezes com 300 ml de HG1 a 10%. Basificou-se a camada de HC1 com hidróxido de sódio a 50% até o pH=lO. Neste ponto, extraíu-se a camada de água básica, três vezes, com 300 ml de cloreto de metileno, ;

secou-se a camada ãe cloreto de metileno sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Rendimento: 0,90 g (0,0034 moles, 34%) do composto. RMN (CDC1₃) <f 11,45 (m, 1H); 9,42 (s, 1H) ; 7,28 (m, 7H); 2,82 (t, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,01 (t, 3H).

FARTE D: Preparação de 4-metil-2’-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il)) bifenilo

Misturaram-se 10,00 g (51,7 mmoles; 1 eq) de 4*-metilbifenil-2-nitrilo (preparação descrita no ped_i do de patente de invenção europeia ns 0253310, publicada em 20-01-88), 14,0 ml (51,7 mmoles; 1 eq.) de cloreto de tri-n-butiltino, 3,4 (51,7 mmoles; 1 eq.) de azido de sódio e 50 ml de xileno e aqueceu-se a mistura à temperaturade refluxo durante 64 horas, após o que se arrefeceu atê à temperatura ambiente. Depois, adicionaram-se 6,10 ml (o,061 mmoles; 1,2 eq.) de NaOH 10,0 N e 14,99 g (53,8 mmoles; 1,04 eq.) de cloreto de tritilo e agitou-se a mistura durante 24 horas após o que se adicionaram 39 ml de água e 100 ml de heptano. Agitou-se a pasta resultante à temperatura de Q°C durante 1,5 horas.

- 128

128

-/

Os sólidos resultantes, assim obtidos, foram filtrados, lavados com água (2 x 55 ml), lavados uma vez com 55 ml de heptano/tolueno (3:2) e secos durante a noite, sob alto vácuo, para se obterem 19,97 g de um pó ligeiramente amarelo; p.f.: 148?O- 155°,OC (dec.). Estes sólidos constituiram uma pasta com 75 ml de acetato de etilo que foi filtrada para se obterem 15,0 g de um pó ligeiramente amarelo: p.f.: 164°,0-165^M,5C (dec.). RMN (CDCl^) S 7,91 (d, 1H, J=9Hz); 7,53 - 7,18 (m, 13H); 7,02 - 6,84

CPh.

PARTE E: Preparação de 4-bromometil-2'-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazoI-5-il) ) foifenilo, um processo repre sentativo.

Misturaaram-se 52,07 g (109 mmoles; 1 eq. para preparação, ver Exemplo 95, Parte B) de 4-metil-2’-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il) )bifenilo, 19,4 g (109 mmoles; 1 eq.) de N-bromosuccinimida, 1,0 g de peróxido de benzoílo e 300 ml de tetracloreto de carbono e aqueceu-se a mistura a temperatura de refluxo durante

129

2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional à temperatura ambiente e filtrou-se a succinimida. Concentrou-se o filtrado e triturou-se o resíduo com éter para se obter uma primeira colheita de 36,0 g; p.f.: 129°,5 — 133°,OC (dec.). RMN (CDClg) ξ 4,37 (CH^Br) . Este material mostrou-se apropriado para transformação posterior.

PARTE F: Preparação de 4-(naft-l-il)-2-n-propil-l-/ (2* -(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il)-metil7imidazol-5-carboxaldeído

Ag;itou-se à temperatura ambiente, durante 18 horas, uma suspensão de 0,90 g (39,7 mmoles; 1 eq.) de 4-(naft-l-il)-2-n-propilimidasol-5-carboxaldeído,

2,03 g (43,7 mmoles; 1,1 eq.) de 4-bromometil-2’-(N-trifenilmetil-/ lH-tetrazol-5-il) bifenilo, 20 ml de DMF ani-

130 - ύ>

dra e 3,0 g de carbonato de potássio. Filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se o precipitado com cloreto de metileno e evaporou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo com cloreto de metileno/acetato de etilo (98:2) sobre gel de sílica para se obter uma espuma amarela. Rendimento: 1,50 g. RMN (CDC1₃) 5 9,45 (s, 1H); 7,85 (m, 1H) ; 6,86 - 7,45 (m, 29H) ; 5,55 (s, 2H) ,· 2,60 (t, 2H) ; 1,80 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).

FARTE G: Preparação de 4-(naft-l-il)-2-n-propil-l-/^-(2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil/imidazol-5-carboxaldeído

Agitaram-se á temperatura ambiente, l,50g de 4-(naft-l-il)-2-n-propil-l-/ (2'—(N-trifenilmetil-(1H— -tetrazol-5-il))bifenil-4-il) metil7imidazol-5-carboxaldeí do, 80 ml de THF e 10% de HC1. Após 8 boras, verteu-se a

131 mistura em gelo/NaOH a 5% e ajustou-se o pH=10. Filtraram-se os sólidos resultantes e ajustou-se o pH do filtrado a 4-5 com HC1 a 10%. Extraiu-se a solução turva com (80/20) de cloreto de metileno/i-propanol (3xl00ml), secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida para se obterem 0,51 g de um vidro branco. RMN (CDClg) <$ 9/35 (s, 1H); 7,78 (m, 1H);

7.60 - 7,38 (m, 2H) ; 7,35 - 6,96 (m, 12H) ; 5,62 (s, 1H) ;

2.60 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 0,90 (t, 3H).

J Os compostos intermédios seguintes podem preparar-se por meio do método descrito no Exemplo 1,

Parte C.

H

\Z\Z\Z Q n-propilo

132

Quadro 1 (continuação)

Ν·—^^R7 ^Rõ^ N-^XCHO

R„

H

R,

p.f.(°C)

n-propilo

n-propilo

n-propilo

cera

133

Quadro 1 (continuação)

n-propilo

cera

n-propilo

134

Quadro 1 (continuação)

p.f.(°C)

n-propilo

n-propilo

135

Quadro 1 (continuação)

Eí

RMN a	(DMSO-Dg) è 10 -7,99 (m, 4H),	,04 (s, 1H), 8,135 2,65 (t, 2H), 1,71	(s, 1H), 7,20 (m, 2H), 0,94
	(t, 3H) .
RMNb	(CDC13) ò 9,44	(s, 1H) , 8,55 (m,	2H), 8,15 (ra,	2H)
	7,20 (m, 2H),	2,85 (t, 2H), 1,73	(m, 2H), 1,03	(t,
	3K) .
RMN c	(CDClg) 9,53	(s, 1H), 7,74 (m,	1H) , 7,64 (m,	1H)
	7,28 (ra, 2H) ,	3,73 (q, 2H), 3,40	(s, 4H), 1,87	(m.
	2H), 1,24 (t,	3H) .
RMN^	(CDC13) 9,88	(s, 1H), 8,22 (s,	1H), 7,88 (m,	4H)
	7,53 (m, 2H),	2,87 (t, 2H) , 1,87	(m, 2H), 1,03	(t,
	3H) .
RMN e	(DMSO-Dg) >) 9,	85 (s, 1H), 8,30 (s	i, 1H) , 8,14 (s	!/

1H) , 7,60-7,90 (m, 2H>, 7,01-7,21 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,78 (t, 2H ) , 1,85 (ra, 2H), 1,01 (t, 3H).

136

Os compostos do Quadro 2 podem preparar-se por meio do processo descrito no Exemplo 1 ou por meio de métodos descritos no pedido de patente de invenção europeia ns 0253310 (data da publicação: 20 de Janeiro de 1988) .

^R6

R

p.f.(°C) n-propilo

- 137

Quadro 2 (continuação)

n-propilo

a cera

RMN (CDC1-) a 3

7,85 (s, 1,92 (m,

9,54	(s, 1H), 8,74	(m, 2H), 8,20	(b, 1H),
1H) ,	7,60-7,74 (m,	4H), 2,90 (t,	2H) ,
2H) ,	1,08 (t, 3H).

138

Quadro 2 (continuação)

-R

RÇ ^x „_T· :hq ^Rs

139

Quadro 2 (continuação)

CHO

n-propilo

n-propilo

J

Quadro 2 (continuação)

140 ^R6

Ν

CHO

n-propilo

141

Quadro 2 (continuação)

N-<^R7

Jt /

R ' \ (3H0 ^6 N

H

n-propilo

n-propilo

n-propilo

cera

J

142

RMN (CDC1J S 10,13 (s, 1H) , 7,66 (m, 2H) , 7,43 (s, 1H) , a j

7,29 (m, 2K), 2,65 (t, 2H) , 1,74 (m, 2H), 0,92 (t, 3H) .

Os Exemplos 2-94 dos Quadros 3 e 4 podem preparar-se por meio de métodos descritos no pedido de patente de invenção europeia ns 0253310 (data de publicação: 20 de Janeiro de 1988).

J

J /

143

Quadro 3

n-propilo

n-propilo

144 /

n-propilo

vidro³ n-propilo

vidro \/W n-propilo

II

130 dec

145

n-propilo n-propilo

- 146

Quadro 3 (continuação)

J n-propilo

n-propilo

n-propilo

J

n-propilo

n-propilo

147

Quadro 3 (continuação) n-propilo n-propilo n-propilo n-propilo

p.f.(°C)

\ΑΛ/

148

Quadro 3 (continuação)

p.f.(°C) vidro^e

149

J n-propilo n-propilo

n-propilo

J

x/W n-propilo

150

z^v

\/W

s

151 /

Quadro 3 (continuação)

Ex. ní n-propilo

n-propilo

p.f.(°C)

152

P.KK (CDClo) 10,03 (s, 1H) , 7,94 (m, 1H) , 7,84 (m, 1H) , a 2

7,77 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,24 (m,

1H), 7,18 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 5,58 (d, 2H),

2,61 Ct, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).

RMN_b(CDCl₃) 9,37 (s, 1H), 8,10 Cm, 1H), 7,92 (m, 1H), 6,92-7,62 (m, 10H), 5,66 (s, 2H) , 2,65 (t, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,04 (t, 3H>.

RMN_c(CDC1₃) 9,77 (s, 1H), 8,05 Cm, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,00-7,83 (m, 10Η), 6,95 (m, 1H), 5,61 (s,

2,59 (t, 2H) , 1,81 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).

r<I4N_d(CDCl₃) 9,76 (s, 1H) , 8,14 (m, 1H) , 7,92 (m, 2H) , 7,73 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 7,11 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,96 (s, 3H) , 2,53 (t, 2H) , 1,76 (m, 2H), 1,01 (t, 3H) .

RMN_e(CDCl₃) 9,46 (s, 1H) , 8,67 (m, 1H) , 7,88 (m, 1H) ,

7,41-7,65 (m, 6H), 6,90-7,34 (m, 10Η), 5,30 (s, 2H) ,

2,62 (t, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,06 (t, 3H).

RMN_f(CDCl₃) 10,45 (s, 1H), 8,00 (m, 1K), 7,46-7,62 (m,

4H), 7,23—7,40 (m, 5H), 7,23 (d, 2K) , 7,02 (d, 2H),

5,56 (s, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,94 (t,

153

Ex na

R.

COOH ligação CN^H simples

COOH ligação CN₄H simples

n-propilo

COOH ligação CN^H simples

154

Quadro 4 (continuação)

Λ»

Ex ns

p.f.(°C)

COOH ligação CN₄H simples

n-propilo COOH ligação CN^H simples

n-propilo

CHO ligação COOH simples

155

ligação CCOH simples ligação COOH simples ligação COOH simples ligação COOH simples

n-propilo CHO ligação COOH simples ligação NHSO₂CF simples n-propilo CHO

ligação NHSO₂CF₃ simples

157

Ex ns ^R6

n-propilo CHO ligação NHSOgCF simples ligação HHSO₂CF₃ simples

CHO ligação NHSO₂CF₃ simples

ligação NHSO₂CF₃ simples

158 /

Quadro 4 (continuação)

p.f.(°C)

Ex. R_ó n°

159

-OCH₂- CN₄H

16o y ✓

z

Quadro 4 (continuação)

Ex.

ns

R,

Re

Re

p.f.(°C)

ch₃

CH3 n-propilo CHgOH

ligação CN₄H simples ligação CN^H simples ligação CN^H simples

ligação CN^H simples

CH OH ligação GN^H simples

n-propilo ch₂oh ligação CN^H simples ligação CN^H simples ligação CN^H simples

162 j⁵

Ex.

n2

R.

t»

Quadro 4 (continuação)

p.f.(°C)

ligação CN^H simples

ligação CN^H simples ligação CN^H simples n-propilo CH₂QH ligação CN^H simples

- 163 /

Quadro 4 (continuação) / ..

Ex. R

R_r ní

R,

A p.f.(°C)

n-propilo CH₂OH

ligação CN₄H simples ligação CN^H simples ligação CN^H simples

CHO ligação CN/I simples

Quadro 4 (continuação)

ligação CN^H simples

-NH-CO- CN₄H

-CH -CH=CH n-propilo

-0- COOH

- 165 /

n-propilo COOH

-co- -nhso₂cf₃

-G- NHSO₂CF₃

166

Quadro 4 (continuação)

Ex, ns ^R6

p.f.(°C)

CH OH

-S- CN H n-propilo

		-ch2ch2
92		1 Ί
n-butilo		CHO	-CH=CH- COOH

z

- 167

Quadro 4 (continuação)

N—r—R_?

R.

N.

\b

Ex₍ ns

R,o

Rr

R,

p.f.(°C) n-butilo

COOH -CC- COOH

n-butilo

COOH

-NHCO- COOH

168 ./

Exemplo 95

PARTE a: preparação de 2-n-propil-4,5-dicarbometoxiimi· dazol

Misturaram-se cautelosamente (a adição do cloreto de acetilo ao metanol é muito exotérmica) e aque ceram-se à temperatura de refluxo, durante a noite,

17,14 g (86,6 mmoles; 1 eq.) do ácido 2-n-propil imidazol.

-4,5-dicarboxilico /_ preparado pelo método de R.G. Fargher e F.L. Pyman (ff. Chem. Soc., 1919, 115, 217); p.f. 257°C (dec.)_/, 400 ml de metanol e 38,1 ml (534 mmoles; 6 eql de cloreto de acetilo. Eliminou-se o dissolvente in vacuo e adicionaram-se 100 ml de água e NaOH 1QN até o pH=7, Extraíu-se a mistura aquosa com acetato de etilo (3x), reuniram-se as camadas orgânicas, secaram-se (MgS0₄) e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obterem 12,00g de um sólido branco. A recristalização com hexano/acetato de etilo originou 11,41 g de um sólido branco (58%);

p.f.: 162?O - 164°,5C. RMN (CDCIJ «5 3,95 (s, 6H) ;

ó

2,78 (t, 2K); 1,83 (t de t, 2H, J=7,7 Hz); 0,97 (t, 3H,

J=7 Hz); I.V. (puros) 1735 cm . Anal, calcd. para ^C1O^H14^N2°4· Í^H2^O5o'^{25! C}' 52,06; H, 6,28; N, 12,14. Encontrado: C, 52,06; H, 6,17; N, 12,49.

169

PARTE Bj Preparação de 4-metii-2*-(N-trifenilmetil-(1H-tetrazol-5-ilo)) bifenilo

Misturaram-se 10,00 g (51,7 mmoles; 1 eq) de 4¹-metilbifenil-2-nitrilo (preparação descrita no pedido de patente de invenção europeia n2 0253310, publica do em 20 de Janeiro de 1988), 14,0 ml (51,7 mmoles; 1 eq) de cloreto de tri-n-butiltino, 3,4 g (51,7 mmoles; 1 eq.) de azido de sódio e 5o ml de xileno e aqueceu-se a mistu ra à temperatura de refluxo durante 64 horas, após o que se arrefeceu a mistura reaccional à temperatura ambiente. Depois, adicionaram-se 6,10 ml ( ,061 mmoles; 1,2 eq.) de NaOH 10,ON e 14,99 g (53,8 mmoles; 1,04 eq.) de cloreto de tritilo e agitou-se a mistura durante 24 horas, após o que se adicionaram 30 ml de água e 100 ml de heptano. Agitou-se a pasta resultante à temperatura de 0°C durante 1,5 horas. Assim, filtraram-se os sólidos resultantes obtidos, lavaram-se com água (2x55 ml), lavaram-se uma vez com 55 ml de heptano/tolueno (3:2) e secaramse durante a noite, sob alto vácuo, para se obterem 19,97 g de um pó ligeiramente amarelo: p.f. : 148°,O - 155 ,0 C (dec). Estes sólidos formaram uma pasta com

170 /

ml de acetato de etilo que foi filtrada para se obterem 15,0 g de um pó ligeiramente amarelo: p.f.: 164°,o- 165°,5C (dec.). RMN (CDClg) <f 7,91 (d, 1H, J=9Hz);

7,53-7,18 (m, 13H) ; 7,02-6,84 (m, 9H) ; 2,25 (s, 3H).

CPh,

PARTE C: Preparação de brometo de 4-bromometil-2*-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metilo, um processo representativo.

Misturaram-se e aqueceram-se à temperatura de refluxo durante 2,5 horas, 52,07 g (109 mmoles;

eq.) de 4-metil-2'-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il)) bifenilo, 19,4 g (109 mmoles; 1 eq.) de N-bromosuccinimida, 1,0 g de peróxido de benzoilo e 300 ml de tetracloreto de carbono. Arrefeceu-se a mistura reaccional a temperatura ambiente e filtrou-se a succinimida. Concentrou-se o filtrado e triturou-se o resíduo com éter para se obter uma primeira colheita de 36,0 g; p.f.: 129°,5-133°,OC (dec.). RMN (CDClg) 4,37 (CHgBr) . Este material foi aproveitado para transformação posterior.

171

PARTE Ds Preparação de 4,5-dicarbometoxi-2-n-propil-l-/ (2' -(N-trifenilmetil-(.lH-tetrazol-5-il)) bifenil-4-il)metil/imidazol.

Adicionaram-se 1,06 g (44,2 mmoles; 1 eq.) de hidreto de sódio a uma solução de 10,00 g (44,2 mmoles; 1 eq.) de 4,5-dicarbometoxi-2-n-propilimidazol em DMF á temperatura ambiente. Ocorreram formação de espuma e libertação de gás. Aumentou-se a temperatura até 6O°C durante 15 minutos para se dissolver todo o hidreto de sódio. Gessou a libertação de gás e arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. A esta mistura adicionou-se uma solução de 24,64- g (44,2 mmoles; 1 eq.) de brometo de 2’-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-ilo))bifenil-4-ilo) metilo em DMF. Após 24 horas, eliminou-se o dissolvente in Vacuo e cromatografou-se rapidamente o resíduo em hexano/acetato de etilo (75:25) para 100% de acetato de etilo sobre gel de sílica para se obterem 25,78 g (51%) de um vidro branco que se aproveitou para transformação posterior.

172

A recristalização com etanol originou uma amostra analítica (cristais brancos); p.f.: 124°,0- 125°,5C. RMN (CDClg) 7,91 (d de d, 1H, J=3,9 Hz); 7,59-7,20 (m, 12H); 7,09 (d, 2H, J=9 Hz); 6,94 (m, 6H); 6,76 (d, 2H, J=9 Hz) ; 5,3o (s, 2H); 3,89 (s, 3H) ; 2,50 (t, 2H, J=7 Hz); 1,67 (t de t, 2H, J=7,7 Hz); 0,85(t,

3H, J=8 Hz) .

IV (puros) 1718 cm\ Anal, calcd. para C^HggNgO^:

C, 73,49; H, 5,45; N, 11,96. Encontrado: C, 73,23;

H, 5,48; N, 12,22.

PARTE E: Preparação de 4,5-dihidroximetil-2-n-propil-l(2*-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il) meti]./imidazol

Dissolveram-se 9,88 g (14,1 mmoles; 1 eq.) de 4,5-dicarbometoxi-2-n-propil-l-/~(2'-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil/imidazol num mínimo de THE e a esta solução adicionaram-se gota a gota, lentamente, 15,48 ml(15,48 mmoles; 1,1 eq.) de hidreto de alumínio e litio (1,0 M em THF). Agitou-se a mistura

- 173 à temperatura ambiente, durante a noite, após o que se arrefeceu por meio do processo Steinhardt (Fieser & Fieser V.l, p. 584) que se desereve a seguir: à mistura reaccional adicionaram-se, cuidadosamente, em primeiro lugar, 0,66 ml de água, depois 0,66 ml de NaOH a 15% e, finalmente, 1,97 ml de água. Após agitação durante 72 horas, formou-se uma suspensão muito fina de partículas que se filtrou, lentamente, através de Celite \ Secou-se o filtrado (PlgSO^) e eliminou-se o dissolvente in vacuo para se obterem 8,83 g de um vidro amarelo que não poude ser recristalizado. Este composto intermédio foi aproveitado para transformação posterior. RMN (DMSO-dg)

à 7,82 (d, 1H, J=9 Hz); 7,68-7,28 (m, 12H) ; 7,05 (d, 2H,

J=9 Hz) ;	6,87 (d, 6H,	J=9	Hz) ;	5,16 (s, 2H); 4,94 (t,
J=7 Hz) ;	4,66 (t, 1H,	J=7	Hz) ;	4,37 (d, 2H, J=7 Hz);
4,32 (d,	2H, J=7 Hz) ;	2,34	(t,	2H, J=7 Hz); 1,52 (t de
q, 2H, J=	Ί, 7 Hz) ; 0,77 (t.	3H,	J=7 Hz). IV. (puros)
3300 br;	3061; 1027;	1006;	909;	732; 699 cm”1.

Anal, calcd. para C₄₁H_3gNgO₂«H₂O: G, 74,07; K, 6,06; N, 12,64. Encontrado C, 74,06; H, 5,95; N, 11,86.

174

)

PARTE F: Preparação de 5-hidroximetil-2-n-propil-l-/ (2* -(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil/imidazol-4-carboxaldeído e 2-n-propil-l-/ (2 * —(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil/imidazcl-4,5-dicarboxal deído.

Dissolveram-se 8,56 g (13,2mmoles; X eq.) de 4,5-di-hidroximetil-2-n-propil-l-/~(2'-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)meti//imidazol num mínimo de THF e adicionou-se a uma pasta de 11,14 g (128,1 mmoles; 9,7 eq.) de dióxido de manganês em 100 ml de THF â temperatura ambiente. Após 24 horas, filtraram-se os conteúdos através de Celite , lavou-se o “bolo com THF e eliminou-se o dissolvente do filtrado in vacuo. Cromatografou-se rapidamente o resíduo com hexano/acetato de etilo (1:1) para 100% de acetato de etilo sobre gel de sílica para se obter o dialdeído que, primeiramen te, se eluíu; 1,25 g (15%) de um vidro cor de canela.

175

RMN (DMSC-dJ Γ 10,27 (s, 1H); 10,17 (s, 1H) ; 7,81 (d,

O v

1H, J=7 Hz); 7,68 Çm, 2H) ; 7,50-7,23 (m, 10H); 7,09 (d, 2H, J=9 Hz); 6,96 (d, 2H, J=9 Hz); 6,86 (m, 6H)? 5,59 (s, 2H); 2,52 (t, 2H, J=7 Hz); 1,58 (t de q, 2H, J=7,7 Hz); 0,77 (t, 3H, J=7 Hz). IV (puros) 1697; 1672cm^-1. Anal, calcd. para (--44^34^^2 * ^G/ 76,62; H, 5,33;

N , 13,07.

Encontrado: C, 76,46; H, 5,54; N, 12,94.

Continuada a eluição, originou-se o composto 4-hidroximetil-imidazol-5-carboxaldeído, sob a forma de um sólido ligeiramente amarelo: p.f.: 164°,5-166°,OC. RMN (DMSO-dg) £ 9,86 (s, 1H); 7,80 (d, 1H,

J=9 Hz); 7,63 (t, 1H, J=9 Hz); 7,53 (t, 1H, J=7 Hz);

7,50-7,25 (m, 10H); 7,07 (d, 2H, J=9 Hz); 6,97-6,80 (m, 8H); 5,47 (t, 1H, J=7 Hz); 5,29 (s, 2H); 4,63 (d, 2K,

J=7 Hz); 2,37 (t, 2H, J=7 Hz); 1,49 (t de q, 2H, J=7,7

Hz); 0,73 (t, 3H, J=7 Hz) . IV. (Nujol) lõeScm^-1.

Anal, calcd. para ^σ44^Η36^Ν6^Ο2·^^Η2^σ)0 1* ^{C# 76}'^1δ'

H, 5,64; N, 12,84.

Encontrado: C, 76,02; H, 5,36; N, 12,84.

176

Ζ

FARTE G: Preparação de 5-hidroximetil-4-/ cis-(naft-l-il)etenil/-2-n-propil-l-/ (2*-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il) bi£enil-4-il) metil./imidazol .

Suspenderam-se 6,82 g (0,0155 moles; 2 eq.) de cloreto de 1-naftilmetiltrifenilfosfónio em 50ml de TIíF e adicionaram-se-lhes, gota a gota, 20,68 ml (0,0155 moles; 2 eq.) de bis(trimetilsilil) amida potássica (0,75 M em tolueno) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a solução vermelha resultante à temperatura de 45°C durante 0,5 horas. Depois, 5,00 g (7,75 mmoles; 1 eq.) de 5-hidroximetil-2-n-propil-l-/£ (2’-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il)toifenil-4-il) metil/imidazol-4-carboxaldeído dissolvidos num mínimo de THF, foram adiciona177 /

/ ί

dos, à temperatura ambiente, e agitou-se durante a noite A reacção continuou com a adição de 300ml de acetato de etilo e 200 ml de água. Separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com água (2x200 ml). Secou-se a camada orgânica (MgSO^) e eliminou-se o dissolvente in Vacuo para se obterem 9,29 g de um vidro amarelo. A cromatografia rápida com pentano/acetato de etilo (li 1) para 100% de acetato de etilo sobre gel de sílica originou 7,95 g de um vidro ligeiramente amarelo. RMN (DMSO-dg) £ 8,20-7,20 (m, 20H); 7,10-6,60 (m, 12H); 5,10 (s, 2H); 4,97 (t, 1H, J=7 Hz); 4,00 (m, 2H); 2,20 (t, 2H, J=7 Hz); 0,62 (t, 3H, J=7 Hz). Anal, calcd. para C₅₂H₄₄NgO»(trifenilfosfinóxido)1,6·(Η₂0); C, 78,76;

II, 5,73; N, 6,82. Encontrado: G, 78,69; H, 5,67; N,

6,90.

: ·

178

PARTE Η: Preparação de 4-/ cis-(naft-l-il) etenil7-2-n-propil-l-/~ (2‘-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4~il)metil/iniiâazol-S-carboxaldeído .

Misturaram-se e aqueceram-se ã temperatura de refluxo, sob atmosfera de azoto, durante a noite, 7,86 g (10,2 mmoles; 1 eq.) de 5-hidroximetil- 4-/ cis-(naft-l-il)etenil/-2-n-propil-l-/ (2*-(N-trifenilmetil-ClH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il) metil/imidazol, 4,44 g (51,1 mmoles; 5 eq.) de dióxido de manganês e 25 ml de cloreto de metileno. Filtrou-se o dióxido de manganês através de Celite e lavou-se o bolo com cloreto de metileno. Svaporou-se o filtrado e cromatografou-se rapi, damente o resíduo com pentano/acetato de etilo (75;25)

179 até pentano/acetato de etilo (lsl) para se obterem 3,78g de um vidro cor de laranja. RMN (CDClg) £ 9,37 (s, 1H); 8,04 (m, 1H); 7,92 (d, 1H, J=8 Hz); 7,80 (m, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,60-7,10 (m, 16 H) ; 7,10-6,70 (m, 10H) ; 6,53 (d, 2H, J=8 Hz); 5,30 (s, 2H) ; 2,38 (t, 2H, J=7 Hz) ;

1,56 (t de q, 2H, J=7,7 Hz); 0,77 (t, 3H, J=7 Hz).

Anal, calcd. para C₅₂H₄₂NgO«(H₂O)θ yt C, 80,12;

H, 5,61; N, 10,78. Encontrados C, 80,24; H, 5,91;

N, 10,46.

PARTE I; Preparação de 4-/“cis-(naft-l-il)etenil7-2-n-propil-1-/ (2*-(lH-tetrazol-5-il))bifenil-4-il) meti l7imidazol-5-carbox aldeído.

Misturaram-se e agitaram-se â temperatura ambiente, 3,50 g de 4-/ cis-(naft-l-il)etenil/-2-n-proPÍ1“1“Z“2’-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il) )bifenil-4-il)metil/imidazol-5-carboxaldeído, 12 ml de ácido

180 trifluoroacético, 12 ml âe água e 4o ml de THF. Após 2 horas, basificou-se a mistura com NaOH 10N a um pH=12 e evaporou-se o dissolvente orgânico. Depois, adicionaram-se 100 ml de água e formou-se um precipitado sólido gomoso. Adicionaram-se 50 ml de éter etílico e dissolveram-se os sólidos. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa com êter etílico (2 x 50 ml). Acidificou -se a camada aquosa com HCl concentrado a um pH=2. De novo, formou-se um precipitado de sólidos gomosos. Adicio naram-se 100 ml de acetato de etilo para dissolver estes sólidos e separaram-se as camadas. Extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 100 ml) e recolheram-se as camadas de acetato de etilo, secaram-se (MgSO^) e eliminou-se o dissolvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em metanol. Adicionou-se água e ajustou-se o pH=2 com HCl concentrado. Eliminou-se o dissolvente in vacuo e dividiu-se o resíduo entre 100 ml de acetato de etilo e 100 ml de água. Separaram-se as camadas e extraíram-se as camadas aquosas com acetato de etilo (2 x 100 ml). Recolheram-se as camadas de acetato de etilo, secaram-se (MgSO^) e eliminou-se o dissolvente in vacuo e cristalizou-se o residuo com acetato de etilo para se obterem 1,48 g de um sólido branco: p.f.: 192°,5-193°,5C.

RMN (DMSO-dg) £9,53 (s, 1H); 8,10-7,30 (m, 1H); 7,83 (d, 1H, J=7 I-íz); 7,10 (d, 1H, J=ll Hz); 7,01 (d, 2K,

J=8 Hz); 6,76 (d, 1H, J=8 Hz) ; 5,46 (s, 2Hj ; 2,42 (t,

2H, J~7 Hz); 1,34 (t de q, 2H, J=7,7 Hz); 0,67 (t, 3H,

J=7 Hz). Anal, calcd. para Ο^Η^ΚθΟβ^Οΐθ ₄: C, 74,53; H, 5,46; N, 15,80. Encontrado: C, 74,48; H, 5,35; N,

15,65.

181

Os compostos seguintes no Quadro 5 podem preparar-se por meio do processo do Exemplo 95j

182

CHO CN₄H b

CHO CN₄H c /

Quadro 5 (continuação)

Ex η5 ^R6

/v\

184

Quadro 5 (continuação)

105 n-propilo

ΛΛ/V

CH OH COOH

185 - /

186

RMN^a (DMSO-dg) ô 10,14 (s, 1H); 8,39 (d, 1H, J=15 Hz);

8,27 (d, 1H, J=8 Hz) ; 8,10-6,90 (m, 13H)? 7,80 (d, 1H, J=15 Hz); 6,87 (d, 1H, J=8 Hz); 5,67 (s, 2H) ; 2,77 (t,

2H, J=7 Hz); 1,65 (t de q, 2H, J=7,7 Hz); 0,93 (t, 3H,

J=7 Hz) .

RMN^b (DMSO-dg) d 10,15 (s, 1H) ; 8,13 (s, 1H); 8,08-7,40 (m, 12H); 7,20-6,90 (m, 2H); 5,63 (s, 2H); 2,66 (t, 2H,

J? Hz); 1,64 (t de q, 2H, J=7,7 Hz); 0,90 (t, 3H, J=7Hz). RMN (DMSO-dg) (apenas o isómero principal) 9,73 (s,

1H); 8,22 (s, 1H); 8,05-7,40 (m, 10H); 7,20-6,80 (m,

ÕH); 5,60 (s, 2H); 2,63 (t, 2H, J=7 Hz); 1,60 (t de q,

2H, J=7,7 Hz); 0,85 (t, 3H, J=7 Hz).

Os Exemplos 111-123 do Quadro 6 podem pre parar-se por meio da substituição aromática nucleofílica de um nucléofilo de enxofre ou de azoto em vez de Cl,

Br ou I na posição 4 ou 5 do imidazol quando está, também, presente um grupo electrónico removível no núcleo imidazólico. Por exemplo, um nucleófilo de enxofre pode deslocar o grupo 4-cloro no 2-n-butil-4-cloro-l-/ (2*-(N-trifenilmetil-(lH-tetrazol-5-il) bifeni1-4-il)metil/ imidazol-5-carboxaldeído (sintetizado como se descreve no pedido de patente de invenção europeia ns 89100144.8, publicado em 19 de Julho de 1989), seguindo-se a desprotecção ou a elaboração apropriadas, familiares aos enten didos na matéria, para se obterem os Exemplos 113, 115, 116, 117 e 122. Outros exemplos preparam-se a partir de material inicial apropriado. A reacção de deslocação nucleofílica pode efectuar-se no seio de um dissolvente alcoólico, tal como metanol ou de um dissolvente não-hidroxílico, tal como DMSO ou DMF com ou sem a presença de uma base, tal como metóxido de sódio, dependendo da nucleofilia do nucleófilo

188

189

Ex. RO

R_r

Rg A p.f.(°C)

cn₄h

118

nhso₂ce₃ cn₄h

COOH

190

Ex. R„ o

120

R,

R_o A p.f.(°C)

O

COOH

COOH

COOH

ch₂oh

CN₄H

CHO

COOH

123 /

- 191 -/ k

Utilização

A hormona angiotensina II (AII) produz numerosas respostas biológicas (por exemplo, vasoconstrição) através da estimulação dos seus receptores nas membranas celulares. Com a finalidade de identificar compostos, tais como antagonistas de AII que são capazes de actuar em conjunção com o receptor de AII, utilizou-se um ensaio de ligação ligando-receptor para a protecção inicial. 0 ensaio ef'ectuou-se de acordo com o método descrito por /Glossmann et al., J. Biol. Chem., 249, 825 (19742./, mas com algumas modificações. A mistura reaccional continha microssomas do córtex suprarrenal de rato (origem do receptor de AII) num tampão Tris e 2nM de 3 3 25

H -Air ou 0,05 nt-1 de I -AII com ou sem potencial antagonista de AII. Incubou-se esta mistura durante 1 hora, à temperatura ambiente, e a reacção findou subsequentemente por meio de filtração rápida e lavagem através de um filtro de micro-fibra de vidro. Receptor ligado a 3 125

-H -AII ou a I -AII, apanhados no filtro, foram quantificados por meio de contagem de cintilações. A concentração inibitória (CI^^) do antagonista potencial de AII que dá 50% de deslocação da ligação especificamente total de H -AH ou de I -AII representa a medida da afinidade de tal composto para o receptor de AII. Os compostos da presente invenção que foram testados neste ensaio de li-5 gaçao mostraram CI_5q de 10 M ou menos (Quadro 7).

Os efeitos potenciais anti-hipertensivos dos compostos da presente invenção podem demonstrar-se por meio da administração dos compostos para despertar

ratos tornados hipertensos por intermédio da laqueação da artéria renal esquerda / Cangiano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther,, 208, 310 (1979)_/. Este processo aumenta a pressão sanguínea por intermédio do aumento da produção de renina com a consequente elevação dos níveis de AIX.

Cs compostos administram-se por via oral na dose de 30 mg/kg e/ou por via intravenosa, via cânula na veia jugular, na dose de 3 mg/kg. Mede-se a pressão sanguínea arterial, continuamente, directamente através de uma cânula na artéria carôtida e regista-se utilizando ura tradutor de pressão e um polígrafo. Comparam-se os níveis da pressão sanguínea, após o tratamento, com os níveis do pré-tratamento para determinar os efeitos anti-hipertensivos dos compostos que foram testados. Alguns compostos da presente invenção mostraram actividade intravenosa na dose de 3 mg/kg e outros mostraram actividade oral na dose de 30 mg/kg (Quadro 7).

193

		Quadro	7
		Angiotensina II	Efeitos	anti-hiperten-
		Receptor	sivos em Ratos Hiper-
		Ligação	tensos	Renais
		CI50	Actividade1	2 Actividade
Ex	. ns	(μ molar)	intravenoso	oral
	1	Q,O21	+	+
	7	0,029	NA	NT
	8	0,17	NA	NT
	9	0,49	na	NT
	10	0,099	NA	na
	11	0,16	NA	NT
	24	0,17	+	NA
	41	0,11	+	t
	95	0,013	+	+
	96	0,55	+	NT
	97	0,54	+	NT
	98	0,12	+	NT
1	Diminuição significativa	da pressão sanguínea com
	3,Omg/kg	ou menos.
2	Diminuição significativa	da pressão sanguínea com
	30 mg/kg	ou menos.
Na Nenhuma	actividade com 3	ί mg/kg ou com	30 mg/kg, dosa-

gem testada.

Apesar de alguns dos compostos testados não serem activos por via oral, mostraram-se activos por via intravenosa.

NT Não testados.

“-5

- 194

Formas de dosagem

Os compostos da presente invenção podem administrar-se no tratamento da hipertensão, de acordo com a presente invenção, por meio de alguns efeitos de contacto do ingrediente activo do composto com o local de acção no corpo de um animal de sangue quente. Por exem pio, a administração pode ser por via parentérica, isto é, por via subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intra-peritoneal. Como alternativa, ou concorrentemente, em alguns casos a administração pode ser por via oral.

Os compostos podem administrar-se por intermédio de quaisquer meios convencionais apropriados para utilização em conjunto com produtos farmacêuticos, quer como agentes terapêuticos individuais, quer como combinação de agentes terapêuticos. Podem administrar-se isoladamente, mas administram-se, geralmente, com um veículo farmacêutico escolhido na base da via de administração utilizada e na prática farmacêutica ‘'Standard.

Para objectivo desta descoberta, um animal de sangue quente é um membro do reino animal possuidor de um mecanismo homeostático e esse reino inclui os mamíferos e as aves.

A dosagem administrada dependerá da idade, estado de saúde e peso do paciente, da extensão da doença, da espécie de tratamento concorrente, se houver, da frequência do tratamento e da natureza do efeito desejado. Usualmente, uma dosagem diária do ingrediente activo do composto deverá ser de cerca de 1 a 500 miligramas por dia. Vulgarmente, lo a 100 miligramas por dia, em uma ou

195 ΐ

mais aplicações, são suficientes para se obterem os resul tados desejados. Estas dosagens representam as quantidades eficazes, quer para o tratamento da hipertensão, quer para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, isto é, para baixarem a pressão sanguínea e para corrigirem a carga hemodinâmica do coração para alívio da congestão.

ingrediente activo pode administrar-se, por via oral, em formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, comprimidos e pós, ou em formas de dosagem líquidas, tais como elixires, xaropes e suspensões. Pode administrar-se, também, por via parentérica, em formas de dosagem líquidas esterilizadas,

As cápsulas de gelatina contêm o ingredien te activo e veículos em pó, tais como lactose, amido, derivados da celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e similares. Podem utilizar-se diluentes similares para preparar comprimidos. Tanto os comprimidos como as cápsulas podem preparar-se como produtos de libertação retardada para fornecer o medicamento em libertação contínua durante um período de horas.

Os comprimidos podem ser revestidos de açúcar ou de película para disfarçar qualquer sabor desa gradável e proteger o comprimido da atmosfera, ou podem possuir revestimento entérico para desintegração selectiva no tracto gastro-intestinal.

As formas.:de dosagem liquida para administração oral podem conter agentes corantes e correctivos do sabor para aumentar a aceitação do paciente.

/

- 196 ί

χ.

π***

Em geral, água, um óleo apropriado, uma concentração salina, dextrose aquosa (glucose), soluções açucaradas e glicois, tais como propilenoglicol ou glicois polietilênicos, são veículos apropriados para soluções parentéricas. As soluções para administração parentérica, de preferência, contêm um sal do ingrediente activo, solúvel na água, agentes estabilizantes apropriados e, eventualmente, substâncias tampões. Agentes antioxidantes, tais como bisulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, quer isolados ou combinados, são agentes estabilizantes apropriados. Também.se utilizam o ácido citrico e os seus sais e o EDTA de sódio. Como adicional, as soluções parentéricas podem conter preservantes, tais como cloreto de benzalcónio, metil- ou propilparabeno e clorobutanol.

Veiculos farmacêuticos apropriados estão descritos em Remington* s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, um texto “Standard de referência neste campo.

As formas de dosagem farmacêuticas utilizadas para a administração dos compostos da presente invenção podem ilustrar-se do seguinte modo:

Cápsulas

Prepara-se um grande número de cápsulas unitárias por meio do enchimento de cápsulas de gelatina endurecida, de duas peças, tipo “Standard, tendo cada uma 100 miligramas de ingrediente activo em pó, 15o miligramas de lactose, 50 miligramas de celulose e 6 miligra mas de estearato de magnésio.

197

Cápsulas de gelatina mole

Prepara-se uma mistura do ingrediente activo num óleo digerível, tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite e injecta-se, por meio de uma bomba de deslocação positiva, em gelatina para formar cápsulas de gelatina mole contendo, cada uma, 100 miligramas do ingrediente activo. Lavam-se as cápsulas e secam-se.

Prepara-se um grande número de comprimidos por meio de processos convencionais, de maneira que a dose unitária seja de 100 miligramas de ingrediente activo, 0,2 miligramas de dióxido de sílica coloidal, miligramas de estearato de magnésio, 275 miligramas de celulose microcristalina, 11 miligramas de amido e 98,8 miligramas de lactose. Podem aplicar-se revestimentos para aumentar a palatibilidade ou retardar a absorção.

Injecçoes

Prepara-se uma composição parentérica apropriada para administração por meio de injecção por intermédio da agitação de 1,5% do ingrediente activo, por peso, em 10% do volume de propilenoglicol. Avoluma-se a solução com água para as injecções e esteriliza-se.

SuspensSes

Prepara-se uma suspensão aquosa para admi nistração oral, de maneira que cada 5 mililitros contenham 100 miligramas de ingrediente activo dividido finamente,

198

100 miligramas de carboximetilo de sódio celulósico, 5 miligramas de benzoato de sódio, 1,0 gramas de uma solução de sorbitol, U.S.P. e 0,025 mililitros de vanilina.

Podem utilizar-se, geralmente, as mesmas formas de dosagem quando se administram os compostos da presente invenção, passo a passo em conjunção com outro agente terapêutico. Quando os medicamentos se administram em combinação física, a forma de dosagem e a via de administração deverão ser escolhidas com compatibilidade para ambos os medicamentos. As doses apropriadas as formas de dosagem e as vias de administração estão ilustradas nos quadros seguintes.

199

Exemplos de NSAID’s que se podem combinar com os bloqueadores de

AII da presente invenção:	Via
Medicamento	Dose (mg)	Formulação
Indometacina	25	Comprimido	Oral
	(2/3 vezes por	dia)
Meclofenamato	50-10C	Comprimido	Oral
	(2/3 vezes por	dia)
Ibuprofeno	300-400	Comprimido	Oral
	(3/4 vezes por	dia)
Piroxicam	10-20	Comprimido	Oral
	(1/2 vezes por	dia)
Sulindac	150-200	Comprimido	Oral
	(2 vezes por dia)
Azapropazona	200-500	Comprimido	Oral

(3/4 vezes por dia)

200

Exemplos de diuréticos que se podem combinar com os bloqueadores de AII da presente invenção:

Medicamento

Benzotiadizidos (p.e. hidroclorotiazida)

Diuréticos

Dose (mg) Formulação Via

25-100 (por dia) Comprimido Oral

50-80 (por dia) Comprimido Oral (p.e. furosemida)

Quando utilizados com um NSAID, a dosagem dos bloqueadores de AII deverá, geralmente, ser a mesma do oue quando o bloqueador de AII é utilizado isoladamente, isto é, 1 a 500 miligramas por dia, usualmente de 10 a 100 miligramas por dia, numa ou mais aplicações. Quando se utilizam com diuréticos, a dose inicial do bloqueador de AII pode ser menor, por exemplo, 1 a 100 miligramas por dia e, para os compostos mais activos, adose poderá ser de 1 a 10 miligramas por dia.

Espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis, também, no tratamento da insuficiên cia renal crónica.

Claims (51)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral r-202/ na qual

   R^ representa um grupo-4-C0₉H; -O-S-OH; -SO,H? -C(CF,)_OH; -O-P-OH; -P0_?H₉; 2 3 2 j 3 2

   0 OH (J

   -NH-P-OH; -4-NHSO₂CH₃; 4-NHSO₂CF₃; -SOjNH^ — ^N;

   OH

   N — N // *

   II íNC

   N—N íí * ‘N

   H

   HCC «

   O :nk'X.,xⁿ ; 4-conhnhso₂cf₃;

   CO₂H

   4-C0HN-CHCH„C,H_c; ±
2. 2 O □ (isómerol) / *** _ X I

   PS

   N-N ou um grupo de fórmula geral -4-CO₂Rg,· -CONHOR-^;

   OH —0 l I!

   -C-P-OH; e

   P.

   OH

   2 ^v—⁷ ' \ ^Λ v y ^ς( // /Τ' ₌

   -203Aww*^** / .

   em que R₂ representa um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor; um grupo NO₂, CN, alquilo C^_₄, aciíoxi ο_Σ_₄, alcoxi c_x_₄, co₂h, nhso₂ch₃, nhso₂cf₃, so₂nh₂ arilo, furilo ou ,N - N ; ou um grupo de fórmula ge^N

   H ral CO₂Rg ou CONHOR^_n em que R^ representa um grupo de ’24

   II formula geral -CH-OCR^ na qual R₂^ representa um grupo alquilo C^_g ou -CHCíI₂CO₂CH₃ ou um grupo de fórmula genh₂ ral, -NR₂₂R₂₃ na qual R₂₂ e R₂₃ representam, cada um, in dependentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou benzilo ou R₂₂ e R₂₃ representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral (CH₂)_u na qual u representa um número inteiro de 3 a 6 e R₂₄ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo CH₃ ou “CçH₅ e R^₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo me-204tilo ou benzilo; R_g representa um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor ou um grupo alquilo-C^_₄ ou alcoxi '> representa um grupo CN ou NO₂ ou um grupo de fórmula geral ^CO2^R11 ^na ǹ¹³·^{4 R}]_]_ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^c^_g, cicloalquilo C₃_g, fenilo ou benzilo; R^₃ representa um gru PO

   -CO₂H; -CH₂CO₂H;

   0 0 0

   II ' 1' II

   -O-S-OH; -O-P-OH; -SO-H; -NHP-OH;

   '11 ³ |

   0 OH OH

   PO₃H₂; -C(CF₃)₂OH; -NHSO₂CH₃; -NKSO₂CF₃; -NHCOCF₃;

   2 2'

   N—N N—N

   -Α.Χ -comh/\ ^N .

   NH

   CONHNHSO₂CF₃;

   N—N / >

   / CF N H
3. 3 ; ou .um grupo de fórmula gerar

   -CO₂R₉; -CH₂CO₂R₉; OU <-ΝΗ50₂-(0Η₂)_3Λ , .R_2:

   OH

   CONHOR.₉; -C ^X i R

   II

   P-OH;

   ÍH //

   N—N .N; CU ,N—N

   R.

   -205- em que representa um ãtomo de hidrogénio ou um gru po alquilo C^_₄ ou fenilo, R₂₇ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou fenilo, representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_₄ ou -CH₂CH=CH₂ ou um grupo de fórmula geral -CH^gH^R^ na qual R₃₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo N0₂, NH₂, OH ou OCHg e s representa zero ou um número inteiro de 1 a 5; X representa uma ligação simples carbono-carbono, um ãtomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo -CO-; -CH₂-; -NH-; -OCH₂-; -CHgO-; -SCHg-; -CHgS-, -CH=CH-; -CF=CF-; -CH=CF-; -CF=CH-; -CHgCHg-; -CF₂CF₂~r \

   ou um grupo de fórmula geral -N-; -CON-;

   r₂₆ r₂₃

   -NCO-; -NHC(R₂₇) (R₂₈) ; -NR^SC^-; -SC^NR^-;

   -C(R2-y) ^z’ OCOR^2 * **^^25* , -₁₄- —17'

   -CH- -CH-C^9° \ Z^OR30

   -C- ; em que R^₄ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou perfluoroalquilo C^g, cicloalquilo Cg_g, fenilo ou benzilo; R^₇ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, cicloalqui. lo Cg_g, fenilo ou benzilo; R₂_ representa um grupo

   -NHCONH₂, nhcsnh₂ .206-NHSG₂—\ -CH3 ou -NKSG2 ou um grupo de fórmula geral NR^R^ ^{ou OR}28 ^em ^^ue ^28 ^^em ° ^si9ⁿifi^caâ·⁰ definido antes para o símbolo R₂7' Rgg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo benzilo ou alilo, e R₂g e representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo C^_₄ ou R₂g e Rgg representam., considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral (CH/g- na qual q representa o nu mero inteiro 2 ou 3; e Z representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NRjjy

   Rg representa um grupo alquilo Ç.2-IQ' ^ad^cenid° ^ou alcinilo ^C3_j_q comportando estes grupos, eventualmente, como substituinte, um ãtomo de flúor ou um grupo de fórmula geral ^CO2^R14' cicloalquilo ^₃_θ, cicloalquil-alquilo C_d_^g, cicloalquilalcenilo ou cicloalquilalcinilo ^5-10' benzilo comportando eventualmente 1 ou 2 substituintes escolhidos entre ãtomos de halogéneo; alcoxiC^_₄, alquilo 6/-4 ^ou uitro ou um grupo de fórmula geral (CH₂)_s Z (CH₂)_mRg comportando, eventualmente, como substituinte, um ãtomo de flúor ou um grupo de fórmula nilo ou alcinilo C geral CC^R.^ ^na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um gruoo alquilo C. _r , cicloalcuilo C_{o r} , alce 1-0 “ J—o — ₂_₄ e m representa um número inteiro

   207de 1 a 5;

   R₇ representa um grupo 1- ou 2-naftilo, 5- ou 6-naftoquinonilo; 3-, 4- ou 5-acenaftilo; 3-, 4- ou 5-acenaftenilo; 1-, 2- ou 9-antracenilo; 1- ou 2-antraquinonilo;

   1-, 2-, 3-, 4- ou 9-fenan.trenilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7ou 8-quinolinilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolinilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo que podem comportar, eventualmente, no ãtomo de azoto do núcleo, um substituinte escolhido entre grupos alquilo inferior ou benzilo; 4-, 5-, 6- ou 7-indenilo; 2-, 3-, 4-,

   5-, 6- ou 7-benzofurilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotienilo; 1-, 2-, 3- ou 4-dibenzofurilo; 1-, 2-, 3- ou 4-dibenzotienilo; 1-, 2-, 3- ou 4-fluorenilo; comportando um qualquer dos grupos arilo policíclicos anteriores 1 ou 2 substituintes escolhidos entre átomos de halogêneo, grupos alcoxi C^__g, alquilo-C^__g, -NO₂; CN ou -CFg, ou grupos de fórmula geral -COR^_g, -O^OR^, -NHCOR^,

   -CONR^gR^g, S(O)_rR^₇ e S0₂NR^gR^_g em que R^g representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_g ou cicloalquilo Cg_g ou um grupo de fórmula geral (CH₂) CgHg,

   OR₁₇ ou NR_lgR_ig em que R^g e R^₉ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_^, fenilo, benzilo ouV-metilbenzilo ou R^_g e R^₉ formam, considerados conjuntamente com o ãtomo de azoto, um núcleo de fórmula geral ,--(CH.) na qual Q representa um átomo de oxigé/ \ _Znio, um grupo CH^ ou um grupo de fórmula geral NR_2Q θ t representa zero ou o número inteiro 1, e p representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; o anidrido de um grupo 4,5-dicarboxil-l- ou 2-naftilo; alquilo substituído., alcenilo ou alcinilo comportando como substituinte um grupo arilo policíclico eventualmente substituído com o significado definido antes; -NH-SC>₂heteroarilo ou um grupo de fórmula geral -S(0)_r~hetero arilo ou -ΝΗ-^θ-heteroarilo em que r representa zero ou o número inteiro 1 ou 2

   Rg representa um grupo de fórmula geral ^0R!7 ?14

   O

   -(ÇF^iCH-R-li; -CH^OCR^; -(CH,)^;

   0 0 ll lí

   -CH=CH(CH₂)_sCHOR₁₅; -CH=CH(CH₂)_gCR₁₆; -CR_lg; 0

   -CE=CH(CH.) OCR._η; -(.CH.) -tetrazolil;

   2 S 11 2 m '

   II

   Y (CH₂)_s-CH-COR₁₆; -(CH₂)_nCR₁₆; - (C^) ^CNHR^; ^CH3

   Y 0

   H il

   - (CH₂) _nNR₁₁COR₁_; - (CH₂) _nNR₁₃_CNHR₁₀;

   - (CH₂) _n ^NR]_]_^s®2^R10^; - ^^CIÍ2^ n^NRll^^R10' ^em ^^{ue R}10 ^reP^reseH ta um grupo alquilo Cj_-6' P^er^l^uoroai9^uil° 0^_θ, l^-aúamantilo, 1-naftilo ou 1-(1-naftil)-etilo ou um grupo de fórmula geral (CH₂) CgHg? R^g representa um átomo de hi drogénio, um grupo alquilo C^_g, cicloalquilo C₃_g, fenilo, benzilo, acilo C^_₄ ou fenacilo; Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e n representa um número inteiro de 1 a 10, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, com a condição de (!) o grupo representado pelo símbolo não ocupar a posição orto; (2) R^₃ ocupar a posição orto ou meta quando R^ representa um grupo de fórmula geral fi fi₂ X representa uma ligação simples e R representa um grupo

   CO₂H ou n-n

   Λ >

   N

   H ou R₁₃ ocupar a posição orto quando R₁ e X têm os significados definidos antes e R₁₃ representa um grupo NHSO₂CF₃ ou 'Al»;·NKSO₂CH₃; (3) R₁₃ ocupar a posição orto quando representa um grupo de fórmula geral e X não representa uma ligação simples, excepto quando X representa um grupo de fórmula geral NR₂₃CO e R₁₃ representa um grupo NHSO₂CF₃ ou NHSC>₂CH₃, situação em gue R^₃ deve ocupar a posição orto ou meta; (4) Rg não representar um grupo S-alguilo quan do R^ representa um grupo 4-CO₂H ou um seu sal; (5) o substituin te em posição 4 do grupo imidazol não ser um grupo CH₂OK, CH₂OCOCH₃ ou CH₂CO₂H guando R^ representa um grupo 4-CO₂H ou um seu sal; (6) R_g não representar um grupo metoxibenzilo quando R^ representa um grupo

   - NHCO e (7) Rg não representar um grupo -CHCH₂CR₂CH₃ ou CH₂OH,

   F caracterizado pelo facto de se ligar, no seio de dissolventes apropriados, o ãtomo de azoto do grupo imidazólico de um composto inicial de fórmula geral na qual

   Rg, R₇ e Rg têm os significados definidos antes, a um composto benzílico de fórmula geral *3 na qual

   R^, ^{e R}3 têm ^os significados definidos antes, e X^ representa um átomo de halogêneo ou um grupo p-tolueno-sulfoniloxi ou metil-sulfoniloxi, e de se submeter o composto resultante, que comporta para além da função imidazólica outras porções da molécula consistentes com as transformações químicas necessárias, a reacções que diferem quanto à ordem das fases de síntese, aos grupos protectores necessários, âs condições de desproteeção e â activação da posição benzílica.

   2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual representa um grupo -COgH; -NHSO₂CF₃;

   N-N [Γ * V

   H ou um grupo de fórmula geral ,13 ou em que R₁₃ representa um grupo -CO₂H; NHSOgCFg; SOgH, //-\

   Ν' ou um grupo de fórmula geral -COgRg e X representa uma ligação simples carbono-carbono, um átomo de oxigénio, um grupo -CO-, -CHgCHg-, -OCHg-, -CHgO-SCHg-, -CKgS-213-NHCH₂“, ou -CH=CH- ou um grupo de fórmula geral

   -CON- OU -NCO-;

   I I ^23 ^R23

   Κθ representa um grupo alquilo alcenilo 0₃_^θ, alcinilo Cg_-^Q, cicloalquilo-Cg_g, benzilo comportando, eventualmente, no núcleo fenílico até 2 substituintes e£ colhidos entre ãtomos de halogéneo ou grupos alcoxi

   C-_L_₄, alquilo C-j__₄ ou nitro; e Rg representa um grupo de fórmula geral

   II

   -(CH.) -tetrazolil©ϊ -(CH,) OR..; -(CH,) OCR..;

   z m ζ η ii z n 14 ? ?14 ⁰

   II |

   -CH=CH (CH_O) CR. ,; -CH=CH(CH_O) CHOR,_q; - (CH„) CR, _c ;

   Z S lo Z S !□ z n ±O o 0

   II II

   -(CH₂)_nNHCORi₀ ^; -(CH2)nNHSO2R10; ou -C^RlgΓ em que Rj_g representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo ^Cl-5 °^{U um} 9^ruP° ^âe fórmula geral 0R^₇ ou NR^gR^_g, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.

   3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R₂ representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^ ₄ 2_₄' ^Rg representa um grupo alquilo, alcenilo ou alou alcoxi C

   214cinilo C₃_₇; R₇ representa um grupo 1- ou 2-naftilo; 2-, 3- ou 4-quinolinilo; 1-, 3- ou 4-isoquinolinilo; ou 1-, 2- ou 3-indolilo;

   Rg representa um grupo de fórmula geral -(CH )_m ^GRii'

   II l^CH2^m^OC^14' -CH=CH-CHOR₁₅; -(CH₂)_mCR₁₆; -CH₂NHCOR₁₀;

   (^CH2) m^NHSO2^R10' °^U “^COR]_5' ^em *3^{ue R}]_q representa um grupo CFg, alquilo C^__g ou fenilo, representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄z R^₄ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄, R_lg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_₄ ou acilo C^_₄, R^_g representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^_₃ ou -N \) ou um grupo de fórmula geral 0R^₇ e m representa um numero inteiro de 1 a 5; R^₃ representa um grupo CO₂H,

   CO₂CH₂OCOC (CHg) ₃, NHSO₂CF₃ ou /2J-N ; e X representa

   N uma ligação simples, um ãtomo de oxigénio ou um grupo -CO-, -NHCO- ou -OCH₂~, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual R₁ representa um grupo de fórmula geral e X representa uma ligação simples, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
5. 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual r representa o número inteiro 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado imidazólico de.fórmula geral

   K na qual

   Rg, R?, Rg têm os significados definidos antes, com um derivado benzílico de fórmula geral na qual ^Rl' ^R2 ^{e R}3 ^os significados definidos antes, e representa um átomo de haiogeneo ou um gruco *3 /Í16- p-tolueno-sulfoniloxi ou metilsulfoniloxi, no seio de um dissolvente, na presença de uma base, durante cerca de 1 a aproximadamente 10 horas, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente para se obter um composto de fórmula geral

   1“Λ na qual cada um dos símbolos R^, R₂, ^R3' ^Rg' ^R7 ^{e R}g representa um grupo que é estável nas condições reaccionais e foi definido na reivindicação 1, ou uma sua forma intermédia ou protegida, e de se transformar, eventualmente, as formas intermédias ou protegidas dos grupos representados pelos símbolos R em grupos representados pelos mesmos símbolos na reivindicação 1.
6. 6.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se fazerem contactar os compostos de fórmulas gerais 1 e 2 na presença de uma base escolhida entre um grupo constituído por um hidreto de um metal (MH), um alcõxido de um metal (MO?;, o carbonato de sõdio, o carbonato de potássio, a trietilamina e a piridina, no seio de um dissolvente aprõtico dipolar, ou quando a base ê um alcóxido de um metal (MOR) como, por exemplo, de litio, de sódio ou de potássio, no seio de um álcool (ROH) como, por exemplo, o álcool metílico, o álcool etí_ lico ou o álcool t-butílico.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se utilizar, na presença de um catalisador de transferência de fases como, por exemplo, o cloreto de tricapril metilamónio, um sistema de dissolventes de duas fases, uma das quais ê uma fase orgânica tal como o cloreto de metileno e a outra uma fase aquosa.
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo de fórmula geral em que R₂ e Rg representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio, cloro, bromo, iodo ou flúor, um grupo NOg, alquilo C^_^, alcoxi-C^_₄, arilo ou furilo ou um grupo de fórmu la geral COgR^ na qual R^₄ tem os significados definidos antes; R₁₃ representa um grupo CM, N0₂, trialquil-estanho-tetrazol ou tritiltetrazol ou um grupo de fórmula geral CO₂ ^R14 * ^{e x re}“ presenta uma ligação simples carbono-carbono, um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -CO- ou -NH-; Rg representa um grupo de fórmula geral “ (^Cíi2) n^0Rll' “^^CH2^n^SR15 ^ou ~^^CH2X^CN em que R^^ e R^^ têm os significados definidos antes; e Rg e R^ têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
9. 9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo de fórmula geral “^CO2^R14 ^{e se} fazer reagir esse composto de fórmula geral 3, com um alcali no seio de um dissolvente alcõolico em solução aquosa ou com ãcido trifluoroacético a uma temperatura compreendida entre cerca de

   20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 1 a 24 horas, e de se ajustar depois o pH da mistura para um valor compreendido entre 3 e 7, para se converter o produto resultante no produto pretendido.
10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracteriza do pelo facto de na fórmula geral 3 pelo menos um dos símbolos R₂, Rg ou R₁₃ representar um grupo de fórmula geral -CO₂R₁₄ e de se converter este grupo em um outro de fórmula -COgH.

    -21911.- Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual representa um grupo t-butilo e de se realizar a reacção no seio de ãcido trifluoroacético.
11. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^₃ representa um grupo -CN e de se fazer contactar esse composto de fórmula geral 3 com (i) um ãcido forte â temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 2 a 96 horas ou (ii) uma base forte no seio de um dissolvente alcóolico a uma tempera tura compreendida entre cerca de 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 2 a 96 horas e de se ajustar depois o pH para valores compreendidos entre cerca de 3 e 7, ou (iii) ãcido sulfúrico e depois com um ãcido ou uma base, para se converter o composto resultante no composto correspondente em que R^₃ representa um grupo -CC^E.
12. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual, pelo menos, um dos símbolos R₂, R^ ou R^₃ representa um grupo de fórmula geral -CO₂R^^ e de se converter este grupo em um outro de fórmula -CO₂H.
13. 14. - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracteri-

    -220>

    zado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral -(CE₂)_nCN e de se converter este grupo em um outro de fórmula geral

    -(CH₂)_nCO₂H ou de se preparar um composto de formula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral ”(^CH2^n^0Rll ^e de se converter este grupo em um outro de fórmula geral (CH_n) OH quando R 2 n representa um grupo -CO₂K.
14. 15.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^₃ representa um grupo -CN e de se fazer contactar esse composto de fórmula geral 3 com uma mistura de quantidades equimolares de azida sódica e cloreto de amónio no seio de um dissolvente aprõtico polar a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante aproximadamente 1 hora a 10 dias para se converter esse composto de fórmula geral 3 no composto correspondente em que ^R13 ^reP^rese~ta um grupo 5-tetrazolilo.
15. 16.- Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral -(CH₂) CN e de se converter este grupo em um outro grupo de fórmula geral - (CH₂)^-tetrazolilo quando o grupo representado pelo símbolo R₁₃ se converte no grupo 5-tetrazolilo.
16. 17. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo -CN, de se fazer reagir esse composto com trialquil-estanho-azida ou triaril-estanho-azida e de se realizar depois uma hidrólise ãcida ou alcalina para se converter esse composto de fórmula geral 3 no produto correspon dente em que R^g representa um grupo 5-tetrazolilo.
17. 18. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se preparar um composto· de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo -CN, de se fazer reagir esse composto com trialquil-estanho-azida ou triaril-estanho-azida para se obter um outro composto de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo trialquil- ou triaril-estanil-tetrazol-5-ilo, de se fazer reagir este ultimo composto com cloreto de trifenilmetilo para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R₁₃ representa um grupo trifenilmetil-tetrazol-5-ilo e de se hidrolisar depois este composto para se obter um outro composto tazíbêm de fórmula geral 3 na qual R^g representa um grupo 5-tetrazolilo.
18. 19.- Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -(CHg) CN e de se converter este grupo em um outro de fórmula geral

    -222-

    -tetrazolilo quando R^₃ se converte no grupo 5-tetrazolilo.
19. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^₃ representa um grupo -NC^, de se fazer contactar esse composto de fórmula geral 3 com um agente redutor para se obter um outro composto intermédio de fórmula geral 3 na qual R^₃ representa um grupo NH₂ e de se fazer contactar este último com um anidrido de fórmula (CH^SC^) ₂° ^ou (CF₃SO₂) 2° ^{ou um C}-L°^- reto de fórmula CH^SC^Cl ou CF^SC^Cl do ácido sulfõnico no seio de um dissolvente para se obter um composto em que R₁₃ representa um grupo -NHSC^CH^ ou -NHSO₂CF₃.
20. 21. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual, pelo menos, um dos símbolos R₂, R₃ ou R^₃ representa um grupo -N0₂ e de se converter este grupo em um outro de fórmula -nhso₂ch₃ ou -nhso₂cf₃.
21. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 12, carac terizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual ?₁₃ representa um grupo CC>₂H e (a) de se fazer contactar esse composto com, aproximadamente, 1 a 4 equivalentes de cloreto de tionilo, em excesso, ou no seio de um outro dissolvente a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e

    -223- ·?) a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 5 minutos a aproximadamente 2 horas para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 na qual R₁₃ representa um grupo COC1 e de se fa2er contactar este último com aproximadamente 2 a 10 equivalentes de um derivado, em excesso, ce hidroxilamina de fórmula geral E^NOR^ ou no seio de um outro dissolvente, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25° e 80°C durante cerca de 2 a 18 horas, ou (b) de se fazer contactar o mesmo composto com um derivado de hidroxilamina de fórmula geral E^NOR^, a diciclo-hexilcarbodiimida ou 1-hidroxibenzotriazol no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0° e 30° durante cerca de 1 a 24 horas, para se obter um composto en que R₁₃ representa um grupo de fórmula geral C0NH0R₁₂.
22. 23.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo de fórmula geral em gue R₂ e R₃ têm os significados definidos antes e X representa uma ligação simples carbono-carbonc, um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo -CC- ou -1ΊΗ-; ?._ç e R? têm os significa- dos definidos na reivindixação 1 e R_g representa um grupo CHO ou um grupo de fórmula geral (^CH2^n^0Rll⁷ ^^CIi2^ n^0C0R14 ’ (CH₂) _nCH (OH) R_lg , (CH₂)_nCOR₁₆, (CH^Cl ou (CH^CN.
23. 24. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nOH, de se fazer contactar esse composto cora um álcool anidro de fórmula geral R-qOH na presença de um ácido forte ou de um ácido de Lewis e de se saponificar depois qualquer grupo de fórmula geral CO₂R₁₄ formado concomitantemente ou presente no composto intermédio resultante de fórmula geral 3, para se obter o composto correspondente: de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral ^^E2^n^0Rll ^na 9^ua-*- não ^re~ presenta um ãtomo de hidrogénio.

    J
24. 25. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R_o representa um grupo de fórmula geral (CH_n) OR.. na o z n xx qual R^^ não representa um ãtomo de hidrogénio e de se fazer contactar esse produto com um meio ácido aquoso a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH₂) OH.

    Β -225/
25. 26. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CHg^OH e de se fazer contactar esse composto com (a) um anidrido de ãcido carboxílico de fórmula geral (R^CO)₂0 ou um cloreto de fórmula geral R^COCl no seio de um dissolvente na presença de uma base a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante aproximadamente 30 minutos a 24 horas ou (b) um ácido carboxílico de fórmula geral R₁₄CO₂H em condições anidras na presença de um ãcido forte ou de um ãcido de Lewis a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0° e 100°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas, para se obter o composto correspondente em que R_g representa um grupo de fõrmu la geral (CH-) OCOR...

    z n ±4
26. 27. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nOCOR^₄ e de se fazer contactar esse composto com um ãcido ou um alcali em solução aquosa para se obter o composto correspondente em que

    R_g representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nOH.
27. 28. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na cual R_o representa um grupo de fórmula geral (CH-) OH e de o z n

    -226- se fazer contactar esse composto com um agente oxidante a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25° e 45°C duran te cerca de 1 a 200 horas para se obter o composto corresponden te de fórmula geral 3 na qual Ηθ representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_n_i^c^ig na Φ¹³·! ^R]_g representa um átomo de hidro génio.
28. 29.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na_qual Κθ representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_n ^C0Rig na qual representa um ãtomo de hidrogénio e de se fazer contactar esse composto com um outro composto organometãlico de fórmula geral R^gP na qual P representa brometo de magnésio ou lítio no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente -78°C e 100°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂) _nCH (OH) R^ na qual R_lg não representa um ãtomo de hidrogénio.
29. 30.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH₂) _nCH (OH) Rig na qual R^g não representa um ãtomo de hidrogénio e de se fazer contactar esse produto com um agente oxidante no seio de um dissolvente para se obter o composto corresponden

    -227- te de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nCOR_4g na qual R^_g não representa um ãtomo de hidrogénio .
30. 31. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nCOR^g na qual R^_g representa um ãtomo de hidrogénio e de se fazer contac tar esse composto com um agente oxidante no seio de um dissolvente para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Ηθ representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nCOR^_g na qual R^_g representa um grupo hidroxi.
31. 32. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nCOR_lg na qual Rg_g representa um grupo hidroxi, de se fazer contactar esse composto com cloreto de tionilo em excesso ou no seio de um outro dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximada mente 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 5 minutos a aproximadamente 24 horas para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH-) COC1 e de se fazer contactar este último composto com uma amina, em excesso, de fórmula geral NE?^ gRjj.9 ^{ou no se}i° ãe ^um dissolvente a uma temperatura compreen

    -ííif *>

    dida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante 5 minutos a aproximadamente 24 horas para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nC°^NR18^R19'
32. 33. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CI^^OR-q na qual R^^ representa um átomo de hidrogénio e de se fazer contac tar esse composto com cloreto de tionilo em excesso ou no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 20°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 30 minutos a 24 horas para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 na qual Rg' representa um grupo de fórmu la geral (CH_n) Cl.

    ζ n

    J
33. 34. - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual R_Q representa um gruco de fórmula geral (CH-) Cl com um sal sõdico ou potassico de um mercaptano de fórmula geral

    R^gSH no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25° e 100°C durante cerca de 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg represen ta um grupo de fórmula geral (CHg^SR^g.

    -229-
34. 35. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado peio facto de se fazer contactar um composto de fórmula ge ral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nCl com um cianeto de um metal alcalino no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 20° e 100°C durante cerca de 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nCN e de se hidrolisar este ultimo composto para se obter um outro de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de formula geral (CH₂)_nCOR^₆ na qual R^g representa um grupo hidroxi.
35. 36. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto ds se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de formula geral (^CH2^n-l^C^ com um sal sódico ou potãssico de um malonato dialquilico no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 20° e 100°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_n_qCH(C0₂ alquilo)₂, de se saponificar este ultimo composto com uma base em solução aquo sa a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, de se acidificar depois ccm um ãcido mineral para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (C^n-l ^CH(^CO2^H^2 ^{e se a<}3^uecer finalmente este último compos. to a uma temperatura próxima de 120°C ou no seio de um ãcido mineral diluído â temperatura de refluxo para se obter um compos. to de fórmula geral 3 na gual Rg representa um grupo de fórmula geral (d^^COR·^ na qual R^g representa um grupo hidroxi.

    J
36. 37.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracteriza do pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na gual Rg representa um grupo -CHO, de se fazer contactar esse composto com um metileno-fosforano de fórmula geral (C₆H₅)₃P = CH(CH₂)_sCHR₁₄OR₁₅ ou (C_gH₅)₃P = CH(CH₂)_sCOR_lg no’seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral

    J -CH = CH(CH₂) _sCHR₁₄OR₁₅ ou -CH = CH (C^) _sCOR_lg, excepto quando

    R^g representa um ãtomo de hidrogénio e R^g representa um grupo hidroxi, e de se fazer contactar depois, eventualmente, o compos. to resultante de fórmula geral 3 na gual Rg representa um grupo de fórmula geral -CH = CH(CH₂)_gCOR^g com um agente redutor no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0° e 25°C durante cerca de 30 minutos a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -CH = CH(CH₂)_sCHR^₄OH.

    3138. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nOH e de se fazer contactar esse composto com um isocianeto de fórmula geral R_1Q NCO no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 5 minutos a aproximadamente 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nOCONHR_1Q.
37. 39. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nCl com uma amina,· em excesso, de fórmula geral R^^ NH₂ ou no seio de um outro dissolvente durante cerca de 1 a 24 horas a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 na qual Εθ representa um grupo de fórmula geral (CH₂) NHR^.
38. 40.- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracteriza do pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂) Cl, de se fazer contactar esse composto com uma azida de um metal alcalino no seio de um dissolvente aprõtico a uma temperatura compreen /-232dida entre aproximadamente 25° e 80°C durante cerca de 1 a 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂) Ng e de se fazer contactar este último composto com um agente redutor para se obter um composto intermédio de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral (CH₂) NH₂·
39. 41.- Processo de acordo com a reivindicação 39 ou 40, carac terizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral

    3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (CH₂)_nNHR₁₁ ou (CH-) NH- e de se fazer contactar esse comoosto com um cloro2 n 2 formato de fórmula geral R^_QOCOC1 ou um derivado sulfonílico de fórmula geral R_1QSO₂C1 ou (R_1QSO₂)₂O no seio de um dissolvente na presença de uma base a una temperatura compreendida entre cerca de 0°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante aproximadamente 5 minutos a cerca de 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -(CH-) NR..CO„R_in ou -(CH_n) NR, ,SO-R.-.

    2 n 11 2 10 2 n ii 2 10
40. 42.- Processo de acordo com a reivindicação 39 ou 40, carac terizado pelo facto de se fazer contactar um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral

    -(CH-) NHR,. ou (CH-) NH- com um isocianato ou isotiocianato de

    2 n lx 2 n 2 fórmula geral r^qNÇY no seio de um dissolvente a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 25°C e a temperatura de refluxo do dissolvente durante cerca de 5 minutos a aproximadamente 24 horas para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual Rg representa um grupo de fórmula geral -(CH^)_nNR₁₁CYNHR_1Q.
41. 43,- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo N0₂ e R₂' ^R3'^R6' ^R7 ^{e R}8 ^^{111 os} significados definidos na reivindicação 28, de se reduzir esse composto, utilizando ferro e ácido acético, cloreto estanoso ou hidrogénio e paládio, até â obtenção de um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo NH₂ e de se fazer reagir este último composto com um anidrido de um ácido apropriado tal como o anidrido ftálico eventualmente substituído no seio de um dissolvente ou com um cloreto de um ácido apropriado tal como o cloreto do ácido antranílico substituído na presença de uma solu ção aquosa de um alcali ou de uma base ou com o ácido antranílico ou ftálico convenientemente substituído na presença de diciclo-hexilcarbodiimida no seio de um dissolvente para se obter um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo de fórmula geral em que X representa um grupo NHCO.

    -234
42. 44.- Processo de.acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R^ representa um grupo OCI^Cglíg, R₂ e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio e Rg, R^ e Rg têm os significados definidos na reivindicação 5, de se fazer contactar esse composto com ácido trifluoroacético à temperatura de refluxo durante apro ximadamente 12 minutos a 1 hora ou com hidrogénio e paládio para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual R representa um grupo hidroxi e de se fazer contactar este ultimo composto com uma base a uma temperatura próxima de 25°C e um halogeneto de benzilo apropriado de fórmula geral para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na em que X representa um grupo -OCH₂~.
43. 45.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na

    -235- qual Κθ representa um grupo -CHO fazendo a ligação do derivado benzílico de fórmula geral 2 ao derivado imidazólico de fórmula geral 1, de preferência, através do átomo de azoto adjacente ao ãtomo de carbono do núcleo imidazólico que comporta o grupo representado pelo símbolo R_g.

    J
44. 46.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual r representa zero, caracterizado pelo facto de se fazer contactar um derivado imidazólico de fórmula geral 1 ou um seu sal metálico com 4-fluo ro-l-nitrobenzeno no seio de um dissolvente, na presença de uma base quando se utiliza imidazol livre, durante 1 a 10 dias a uma temperatura compreendida entre 25° e 150°C para se obter um N-fenilimidazol e de se prepararem depois compostos em que X re presenta um grupo NHCO utilizando o processo descrito na reivindicacão 43.

    Λ
45. 47,- Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de se preparar um composto de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo CHO e X representa uma ligação simples carbono-carbono, de se fazer contactar esse produto com um reagente organometãlico tal como um composto de fórmula geral R^MgBr ou R^Li na presença de um dissolvente não hidroxílico anidro como, por exemplo, o éter, o tetra-hidrofurano ou o dimetoxietano a uma temperatura compreendida entre -78° e 25°C, de se tratar depois com ãgua e de se submeter a uma hidrólise ácida qualquer grupo de fórmula geral CO₂R₁₄ na qual R^₄ representa um grupo t-butilo ou a uma hidrólise qualquer grupo tetrazol-tritilo protegido para se obter o composto correspondente de fórmula geral 3 na qual R_g representa um grupo de fórmula geral (^CH2^ n-l”^CIÍ_Rll ^{na c}2^ua·'- ^Rn ^na0 representa um átomo de

    QRl?

    hidrogénio.
46. 48.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral grupo arilo eventualmente substituído mente substituído, caracterizado pelo

    I na qual R? representa um ou heteroarilo eventualfacto de se acoplar um composto halogenoimidazõlico de fórmula geral na qual

    R^, R₂, R_g, Rg, R_g e r têm os significados definidos antes, e

    X representa um átomo de bromo ou de iodo, com um derivado arilmetálico de fórmula geral /-237/ * .¾

    ArM na qual

    M representa o brometo de zinco, o trimetil-estanho ou o hidróxido de boro, por exemplo, e

    Ar representa um grupo arilo eventualmente substituído ou heteroarilo eventualmente substituído, na presença de um metal de transição como catalisador, por exemplo o paládio, a platina, o níquel ou o zircónio, para se obter um composto arilimidazólico de fórmula geral

    R (238) na qual ^R-l-' ^R2' ^R3-' ^R6' ^R8' ^{r e Ar} os significados definidos antes.
47. 49.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R? representa um grupo arilmetilo eventualmente substituído ou heteroarilmetilo eventualmente substituído, caracterizado oelo facto de se acoplar um composto halogenoimidazólico de fórmula geral ,-238 na qual ^Rl·' ^R2-' ^R3' ^R6' ^R8-^{e r} t®^{111 os s}i-gⁿⁱ^^icaã°^s definidos antes, e

    X representa um ãtomo de bromo ou de iodo, com um derivado arilmetilmetãlico de fórmula geral ArCH₂M’ na qual

    M’ representa brometo de zinco, por exemplo, e Ar representa um grupo arilmetilo eventualmente substi tuído ou heteroarilmetilo eventualmente substituído, na presença de um metal de transição como catalisador para se obter um composto arilmetilimidazõlico de fórmula geral (240) na qual

    Rj_' ^R-2' ^R-3' ^-6nidos antes.

    Rg_, r e Ar têm os significados defi
48. 50.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R? representa um grupo alcinilo substituído ou alcenilo substituído, carac terizado pelo facto de se acoplar um composto halogenoimidazõlico de fórmula geral na qual

    R^_, R₂, R-j, Rg, R_g e r têm os significados definidos antes, e

    X representa um átomo de bromo ou de iodo, com um derivado 1-alcenilmetãlico ou 1-alcinilmetãlico de fói— mula geral

    AM na qual

    A representa um grupo de fórmula geral CH=CH(CH-) Ar ou 3 x

    CH=CH(CH₂)_xAr em que Ar representa um grupo arilo even240tualmente substituído ou heteroarilo eventualmente substituído e x representa zero ou um número inteiro de 1 a 8, e

    M representa um metal, ou um lçalceno ou 1-alcino de fórmula geral

    AH na qual

    A tem os significados definidos antes, na presença de um metal de transição como catalisador, para se obter um composto (1-alcenil)- ou (1-alcinil)-imidazõlico de fórmula geral na qual

    R^, R₂, Rg, Rg, Ηθ, r e A têm os significados definidos antes.
49. 51.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual Ry representa um grupo alcenilo substituído, caracterizado pelo facto de se

    -241fazer reagir um aldeído imidazõlico de fórmula geral _n_^(CH₂)_uCHO

    Λ

    N (CH₂)_r ^R3^\ (251) na gual

    Rg_, Rg. e r têm os significados definidos.

    antes, e u representa zero ou um número inteiro que adicionado ao número representado pelo símbolo v não excede 8, com um metilenotrifenilfosforajio. s_ubs_tituí.dc para se obter um alcenilimidazol de fórmula_geral _N--^(CH₂)_uCH=CH{CKJ_¥Ar

    O^R3

    N (CK₂)_f β

    (252) na qual

    R_-j_, R₃z Rgz Rg.z Rg e r têm os significados definidos antes,

    Ar representa um grupo arilo eventualmente substituído ou heteroarilo eventualmente substituído e,

    -242- u + v representa zero ou um número inteiro de 1 a 8.
50. 52.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ry representa um grupo -NH-S0₂-heteroarilo ou um grupo de fórmula geral

    -S(0) -heteroarilo ou -NR._o-heteroarilo, caracterizado pelo fac r io — to de se submeter um composto imidazólico, comportando como substituinte um grupo E capaz de perder um electrão, de fórmula geral na qual

    R^, R₂, e Rg têm os significados definidos antes, X representa um grupo eliminável, e E representa um grupo capaz de perder um electrão.

    a uma reacção de substituição aromática, mediante tratamento com reagentes nucleófilos, no seio de um dissolvente apropriado, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente, para se substituir o grupo eliminável representado pelo símbolo X por um nucléofilo representado pelo símbolo Nu como, por exemplo, um ãtomo de

    -243/ enxofre ou de azoto para se obter um composto de fórmula geral.

    (256) na qual

    R^, R₂, Rj_Z Rg_, E e Nu têm os significados definidos antes.
51. 53.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento da hipertensão ou da insuficiência cardíaca congestiva ou na prevenção da insuficiência renal provocada pela administração de um anti-inflamatõrio não esterõide, ca racterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingrediente activo, com um veículo aceitável em farmácia e, eventualmente, com um diurético ou um anti-inflamatório não esterõide.

    Lisboa, 28 de Agosto de 1990