JP4690395B2 - ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール - Google Patents

ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール Download PDF

Info

Publication number
JP4690395B2
JP4690395B2 JP2007513776A JP2007513776A JP4690395B2 JP 4690395 B2 JP4690395 B2 JP 4690395B2 JP 2007513776 A JP2007513776 A JP 2007513776A JP 2007513776 A JP2007513776 A JP 2007513776A JP 4690395 B2 JP4690395 B2 JP 4690395B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
chloro
ylethynyl
dimethyl
imidazol
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007513776A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008500979A (ja
Inventor
ビュッテルマン，ベルント
チェッカレッリ，シモーナ・マリーア
ヤーシュケ，ゲオルク
コルツェヴスキ，サビーネ
ポーター，リチャード・ヒュー・フィリップ
フィエイラ，エリック
シュプール，ポール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2004/005881 external-priority patent/WO2004108701A1/en
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Priority claimed from PCT/EP2005/005559 external-priority patent/WO2005118568A1/en
Publication of JP2008500979A publication Critical patent/JP2008500979A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4690395B2 publication Critical patent/JP4690395B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中、Ａ又はＥの一方は、Ｎであり、他方はＣであり；
Ｒ1は、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ2は、低級アルキルであり；
Ｒ3は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ’Ｒ”からなる群から選ばれる１、２若しくは３個の置換基でか、１−モルホリニルでか、（ＣＨ2）0,1ＯＲで場合により置換された１−ピロリジニルでか、（ＣＨ2）0,1ＯＲで場合により置換されたピペリジニルでか、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルでか、又は低級アルキル若しくは（ＣＨ2）0,1−シクロアルキルで場合により置換されたピペラジニルで場合により置換された、アリール若しくはヘテロアリールであり；
Ｒは、水素、低級アルキル又は（ＣＨ2）0,1−シクロアルキルであり；
Ｒ’、Ｒ”は、互いに独立して、水素、低級アルキル、（ＣＨ2）0,1−シクロアルキル又は（ＣＨ2）nＯＲであり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ4は、ＣＨＦ2、ＣＦ3又はＣ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ2Ｒ5（Ｒ5は、水素、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ12シクロアルキルである）である］
で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩に関するものである。
ここに、一般式（Ｉ）の化合物は、代謝調節型グルタミン酸レセプターアンタゴニストであることが驚異的にも見出された。式（Ｉ）の化合物は、価値ある治療特性を有することで際立っている。それらは、ｍＧｌｕＲ５レセプターが介在する障害の治療又は予防に用いることができる。
中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達は、ニューロンが送り出す神経伝達物質とニューロレセプターとの相互作用によって生じる。
グルタミン酸は、脳内の主要な興奮性神経伝達物質であり、中枢神経系（ＣＮＳ）の様々な機能に独自の役割を果たす。グルタミン酸依存性刺激レセプターは、二つの主要な群に分けられる。第一の主要な群、すなわちイオンチャンネル型レセプターは、リガンドが制御するイオンチャンネルを形成する。代謝調節型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要な群に属し、更に、Ｇタンパク質共役型レセプターのファミリーに属する。
現在、これらのｍＧｌｕＲの異なる８種類のメンバーが公知であり、うちいくつかは、サブタイプさえ有する。それらの配列相同性、シグナル変換の機序及びアゴニスト選択性に従って、これら８種類のレセプターは、三つの下位群に細分することができる。
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、第Ｉ群に属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、第II群に属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、第III群に属する。
第一の群に属する代謝調節型グルタミン酸レセプターのリガンドは、精神病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害のような、急性及び／又は慢性神経疾患はもとより、慢性及び急性疼痛の治療若しくは予防に用いることができる。
これに関連する処置可能なその他の適応症は、バイパス手術若しくは移植組織によって生じる制限された脳機能、脳への不充分な血液供給、脊椎損傷、頭部損傷、妊娠によって生じた低酸素症、心停止及び低血糖症である。処置可能な更なる適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズによって生じた痴呆、目の損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は医薬によるパーキンソン症はもとより、グルタミン酸欠乏性機能に導く状態、たとえば筋けいれん、けいれん、偏頭痛、尿失禁、ニコチン依存症、阿片依存症、不安、嘔吐、運動障害及びうつ病である。
ｍＧｌｕＲ５が全面的にか、又は部分的に介在する障害は、たとえば、神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程、たとえばアルツハイマー病、老年性痴呆、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、統合失調症及び不安のような精神病、うつ病、疼痛ならびに薬物依存症である［Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12,(12)］。
選択的ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストは、不安及び疼痛の処置に特に役立つ。
本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容され得るその塩、薬学的活性物質としての上記化合物、ならびにその製造に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物について上に概説された一般的手順を追う、一般式（Ｉ）による化合物の製造法にも関する。
その上、本発明は、本発明の１種類以上の化合物、及び薬学的に許容され得る賦形剤を含有する医薬であって、ｍＧｌｕＲ５レセプターが介在する障害、たとえば急性及び／若しくは慢性神経疾患、特に不安、及び慢性若しくは急性疼痛の治療ならびに予防、薬物若しくは疾患のいずれにせよ、それらが誘導する肝臓傷害若しくは肝不全に対する防護のための医薬にも関する。
本発明は、上に概説されたような、ｍＧｌｕＲ５レセプターが介在する障害の治療及び予防のための医薬を製造するための、本発明による化合物及び薬学的に許容され得るその塩の使用にも関する。
本記載に用いられる一般的用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出現すると、組み合わされて出現するとに関わらず、該当する。
本記載に用いられる用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、飽和された、直鎖又は分枝鎖炭化水素残基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
用語「低級アルコキシ」は、酸素原子を介して結合された、前記の定義の意味における低級アルキル残基を意味する。「低級アルコキシ」残基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを包含する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
「低級ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲンで置換された、上に定義されたとおりの低級アルコキシ基を意味する。低級ハロアルコキシの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で置換されたメトキシ若しくはエトキシはもとより、以下の本明細書の実施例によって具体的に例示されるそれら基も非限定的に包含する。好適な低級ハロアルコキシは、ジフルオロ−若しくはトリフルオロ−メトキシ又は−エトキシである。
「低級ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換された、上に定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。低級ハロアルキルの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシルはもとより、以下の本明細書の実施例によって具体的に例示されるそれら基も非限定的に包含する。好適な低級ハロアルキルは、ジフルオロ−若しくはトリフルオロ−メチル又は−エチルである。
「アリール」は、少なくとも１個の環が事実上芳香族である、１個の単独の環、又は１個以上の融合した環からなる芳香族炭素環の基を表す。好適なアリール基は、フェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素又は硫黄から選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む芳香族の５若しくは６員環を意味する。好ましいのは、窒素から選ばれるそれらヘテロアリール基である。そのようなヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニルである。
用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、飽和された炭素環基を意味する。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、無機又は有機の酸若しくは塩基から誘導されるいかなる塩も意味する。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸とで形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ピロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリメチル酢酸のような有機酸とで形成される酸付加塩を包含する。
式（Ｉ）の好適な化合物は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、本明細書で上に定義されたとおりである］
で示されるような化合物である。
本発明によれば、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物において、好適なＲ1は、ハロゲン、好ましくはクロロ又はシアノである。
好適なＲ2は、メチル又ｉ−プロピルである。
好適なＲ3は、１個以上のクロロ、フルオロ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ又はシクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル若しくはピリダジニルから選ばれる。
好適なＲ4は、低級アルキル、ＣＨＦ2又はＣＨ2ＯＨ、好ましくはメチルである。
好適な化合物は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）：
［式中、Ｒ1は、ハロゲン、好ましくはクロロ又はシアノであり；
Ｒ2は、メチル又はｉ−プロピルであり；
Ｒ3は、１個以上のクロロ、フルオロ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ又はシクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル若しくはピリダジニルから選ばれ；
Ｒ4は、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｒ5（Ｒ5は、水素、ＯＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである）であり、好ましくはＲ4は、メチルである］
で示されるような化合物、及び薬学的に許容され得るその塩である。
好ましいのは、Ｒ3が、非置換又は置換ヘテロアリール（置換基は、クロロ、フルオロ、ＣＦ3及び低級アルキルから選ばれる）であるような式（Ｉａ）の化合物、たとえば下記の化合物である：
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−メチル−ピリジン；
２−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−ピリジン；
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン；
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−ピラジン；
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン；及び
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン。
特に好ましいのは、Ｒ3が、１個以上のクロロ、フルオロ、ＣＦ3、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ3Ｏ、１−モルホリニルで置換されたアリールであるような式（Ｉａ）の更なる化合物、たとえば下記の化合物である：
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−（２，５−ジメチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［５−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
４−｛３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−モルホリン；
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；及び
２−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン。
更にその他の好ましいものは、Ｒ3が、１個以上のフルオロで置換されたアリールである式（Ｉｂ）のそれら化合物、特に下記の化合物：２−クロロ−４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］ピリジンである。
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、様々な方法に従って製造し得る。
一実施態様では、本発明の方法は、下記の工程、すなわち、式（II）：
で示される化合物を、式（III）：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得て、望みであれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む。この方法は、スキーム１及び一般的手順１に、より詳しく記載される。
もう一つの実施態様では、式（Ｉａ）の化合物は、本発明の下記の方法に従って製造してもよくて、該方法は、式（IV）：
で示される化合物を、式（Ｖ）：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得て、望みであれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む。この方法は、スキーム２及び一般的手順２に、より詳しく記載される。
更にもう一つの実施態様では、式（Ｉａ）の化合物は、本発明の下記の方法に従って製造してもよくて、該方法は、式（Ｉｃ）：
で示される化合物を、式（VI）：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンである］
で示される化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得て、望みであれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む。この方法は、スキーム３及び一般的手順３に、より詳しく記載される。
式（Ｉｂ）の化合物は、本発明の下記の方法に従って製造してもよくて、該方法は、式（XXVI）：
で示される化合物を、式（XXVII）：
で示される化合物と反応させて、式（XXVIII）：
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンである］
で示される化合物を得て、式（XXVIII）の化合物を式（Ｉｂ）の化合物に変換し、望みであれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む。この方法は、スキーム４及び一般的手順４に、より詳しく記載される。
本発明の様々な方法を、より詳しく下記のスキームに下記の一般的手順とともに示す。
一般的手順１
スキーム１では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上に定義されたとおりである。
工程１：式（XI）の化合物
その製造が中間体の合成の部で本明細書に開示される（実施例Ａを参照されたい）、式（Ｘ）の化合物と化合物（IX）とを、適切な溶媒（たとえば酢酸）中、室温で反応させる。未精製生成物を、慣用の方法によって単離かつ精製する。
工程２：式（XII）の化合物
式（XI）の化合物を、適切な溶媒（たとえば乾燥ＴＨＦ）に溶解し、冷却する。適切な還元剤（たとえば水素化アルミニウムリチウム）を加える。
工程３：式（XIII）の化合物
式（XII）の化合物を、適切な溶媒（たとえばジクロロメタン）に溶解し、適切な酸化剤（たとえば酸化マンガン（IV））を加える。
工程４：式（II）の化合物
式（XIII）の化合物を、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチルエステルと反応させる。未精製生成物を、慣用の方法によって単離かつ精製する。
工程５：式（Ｉａ）の化合物
式（II）の化合物を、適切な触媒（たとえばトリフェニルホスフィン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物及びヨウ化銅（Ｉ））を用いて、式（III）の化合物と反応させる。未精製生成物を、慣用の方法によって単離かつ精製する。
スキーム１及び一般的手順１は、本明細書の実施例の部分で更に例示する。
一般的手順２
スキーム２では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上に定義されたとおりである。
工程１：式（XVI）の化合物
式（XIV）の化合物を、適切な触媒（たとえば［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］2Ｃｌ2、１．１３g、２mmol）を用いて、式（XV）の化合物（Ｚは、好ましくはＢ（ＯＨ）2である）と反応させる。
工程２：式（XVII）の化合物
式（XVI）の化合物を、適切なハロゲンＸ（たとえばヨウ素酸、酢酸中のヨウ素、及び四塩化炭素を有する水中の濃硫酸）と反応させ、一晩撹拌する。未精製生成物を、慣用の方法によって単離かつ精製する。
工程３：式（IV）の化合物
式（XVII）の化合物を、Ｘがハロゲンである式（VI）の化合物（たとえばヨードメタン）と反応させる。未精製生成物を、慣用の方法によって精製する。
工程４：式（Ｉａ）の化合物
溶液１：式（IV）の化合物（その製造は、本明細書の中間体の合成の部分に開示されている）（実施例Ｃを参照されたい）及び式（Ｖ）の化合物を、不活性気体（たとえばアルゴン）下で混合する。
溶液２：適切な触媒混合物を、不活性気体下で調製する（たとえば、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物、ヨウ化銅（Ｉ）及びトリエチルアミン）。
溶液１及び２を、加熱（たとえば４０℃）及び撹拌下で混合する。未精製生成物を、慣用の方法によって精製する。
スキーム２及び一般的手順２は、本明細書の実施例の部分で更に例示する。
一般的手順３
スキーム３では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上に定義されたとおりである。式（Ｉｃ）の化合物を、Ｘがハロゲンである式（VI）の化合物（たとえばヨードメタン）と反応させる。未精製生成物を、慣用の方法によって精製する。
スキーム３及び一般的手順３は、本明細書の実施例の部分で更に例示する。
一般的手順４
スキーム４では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記に定義されたとおりである。
工程１：式（XX）の化合物
式（XVIII）の化合物及び式（XIX）の化合物の溶液を、適切な触媒（たとえば、トルエン１３０ml中の１−エトキシビニルトリブチルスズ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）と反応させる。未精製生成物は、次の工程に直接用いる。
工程２：式（XXI）の化合物
式（XX）の化合物の（たとえばピリジン中の）溶液を、トリクロロアセチルクロリドに加える。慣用の仕上げによって、式（XXI）の生成物が得られる。
工程３：式（XXIII）の化合物
式（XXI）の化合物の（たとえばエタノール中の）溶液を、式（XII）の化合物の溶液に加える。慣用の仕上げによって、式（XXIII）の生成物が得られる。
工程４：式（XXIV）の化合物
式（XXIII）の化合物の（たとえばアセトニトリル中の）充分撹拌した溶液に、ヨウ素及び硝酸アンモニウムセリウムを加える。慣用の仕上げによって、式（XXIV）の生成物が得られる。
工程５：式（XXV）の化合物
式（XXIV）の化合物の（たとえば乾燥ＴＨＦ中の）溶液に、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムの溶液を加える。次いで、式（VI）の化合物（Ｘはハロゲンである）を加える。慣用の仕上げによって、式（XXV）の生成物が得られる。
工程６：式（XXVI）の化合物
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンエチルエステルの（たとえば乾燥塩化メチレン中の）懸濁液に、トリメチルアルミニウムの（たとえばヘプタン中の）溶液を加える。次いで、式（XXV）の化合物の（たとえば乾燥塩化メチレン中の）溶液を加える。慣用の仕上げによって、式（XXVI）の生成物が得られる。
工程７：式（XXVIII）の化合物
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの（たとえばＴＨＦ中の）溶液を、式（XXVII）の化合物の（たとえば乾燥ＴＨＦ中の）溶液に加える。次いで、式（XXVI）の化合物の（たとえば乾燥ＴＨＦ中の）溶液を加える。慣用の仕上げによって、式（XXVIII）の生成物が得られる。
工程８：式（XXIX）の化合物
乾燥塩化メチレンに、クロロメチレン−ジメチルイミジウムクロリドを加える。次いで、式（XXVIII）の化合物の（たとえば乾燥塩化メチレン中の）溶液を加える。慣用の仕上げによって、式（XXVIII）の生成物が得られる。
工程９：式（Ｉｂ）の化合物
（たとえばＴＨＦ及び水中の）カリウムtert−ブチラートに、式（XXIX）の化合物の（たとえばＴＨＦ中の）溶液を加える。慣用の仕上げによって、所望の式（Ｉｂ）の生成物が得られる。
スキーム４及び一般的手順４は、本明細書の実施例の部分で更に例示する。
一般的手順５
スキーム５では、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記に定義されたとおりである。
工程１：式（XI）の化合物
式（XXX）の化合物（その製造は、本明細書の中間体の合成の部分に開示されている）（実施例Ｃを参照されたい）及び式（IX）の化合物を、適切な溶媒（たとえばトルエン）中、室温又はより高い温度で反応させる。未精製生成物を、濃縮し、パラジウムの存在下、水素雰囲気下で式（XXXI）の化合物と反応させて、式（XI）の化合物を形成し、これを慣用の方法によって単離かつ精製する。
工程２：式（XXXII）の化合物
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの（たとえばＴＨＦ中の）溶液を、（たとえば乾燥ＴＨＦ中の）式（XXVII）の化合物に加える。次いで、式（XI）の化合物の（たとえば乾燥ＴＨＦ中の）溶液を加える。慣用の仕上げによって、式（XXXII）の生成物が得られる。
工程３：式（XXXIII）の化合物
乾燥塩化メチレンに、クロロメチレン−ジメチルイミジウムクロリドを加える。次いで、式（XXXII）の化合物の（たとえば乾燥塩化メチレン中の）溶液を加える。慣用の仕上げによって、式（XXXIII）の生成物が得られる。
工程４：式（Ｉｂ）の化合物
（たとえばＴＨＦ及び水中の）カリウムtert−ブチラートに、式（XXXIII）の化合物の（たとえば乾燥ＴＨＦ中の）溶液を加える。慣用の仕上げによって、所望の式（Ｉｂ）の生成物が得られる。
スキーム５及び一般的手順５は、本明細書の実施例の部分で更に例示する。
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の薬学的に許容され得る塩は、それ自体は公知である方法に従って、かつ塩に変換しようとする化合物の性質を考慮に入れて、容易に製造することができる。たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸及び有機酸が、式（Ｉ）の塩基性化合物の薬学的に許容され得る塩の形成に適切である。アルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む化合物、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸は、酸性化合物の薬学的に許容され得る塩の形成に適切である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩は、上記に既に述べたとおり、代謝調節型グルタミン酸レセプターアンタゴニストであり、ｍＧｌｕＲ５レセプターが介在する障害、たとえば急性及び／又は慢性神経疾患、認知障害及び記憶障害はもとより、急性及び慢性疼痛の治療若しくは予防に用いることができる。処置可能な神経疾患は、たとえば、てんかん、統合失調症、不安、神経系の急性、外傷性若しくは慢性の変性過程、たとえばアルツハイマー病、老年性痴呆、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症、エイズによって生じた痴呆、目の損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は医薬によるパーキンソン症はもとより、グルタミン酸欠乏性機能に導く状態、たとえば筋けいれん、けいれん、偏頭痛、尿失禁、エタノール依存症、ニコチン依存症、精神病、阿片依存症、不安、嘔吐、運動障害及びうつ病である。処置可能なその他の適応症は、バイパス手術若しくは移植組織によって生じる限定された脳機能、脳への不充分な血液供給、脊椎損傷、頭部損傷、妊娠によって生じた低酸素症、心停止及び低血糖症である。処置可能なその他の適応症は、薬物又は疾患のいずれであれ、それらが誘発する肝臓傷害若しくは肝不全、尿失禁、肥満症、脆弱性Ｘ（症候群）又は自閉症に対する防護である。
加えて、ｍＧｌｕＲ５レセプターアンタゴニストは、薬物又は疾患のいずれであれ、それらが誘発する肝臓傷害／不全に対して防護することが提唱される。
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩は、鎮痛剤として特に役立つ。処置可能な種類の疼痛は、関節炎及びリウマチ様疾患又は脈管炎のような炎症性疼痛、三叉神経性又は疱疹性神経痛のような神経障害性疼痛、糖尿性の神経障害性疼痛、灼熱痛、痛覚過敏、重篤な慢性疼痛、術後痛、ならびに癌、アンギーナ、腎結石又は胆石、月経、偏頭痛及び痛風のような、様々な状態に付随する疼痛を包含する。
該化合物の薬理学的活性を、下記の方法を用いて試験した。
結合実験のために、ヒトｍＧｌｕ５ａレセプターをコード化しているｃＤＮＡを、Schlaeger及びChristensen［Cytotechnology 15:1-13 (1998)］が記載した手順を用いて、ＥＢＮＡ細胞に一過的に移入した。細胞膜ホモジネートを、アッセー当日まで−８０℃で貯蔵してから、解凍し、結合緩衝液（１５mMトリスＨＣｌ、１２０mMＮａＣｌ、１００mMＫＣｌ、２５mMＣａＣｌ2、２５mMＭｇＣｌ2、pH７．４）中に再懸濁させ、かつポリトロナイズして、１ウェルあたりタンパク質２０μgの最終アッセー濃度とした。
これらの膜への１２の［3Ｈ］ＭＰＥＰ濃度（０．０４〜１００nM）の、４℃で１時間の添加（２００μlの全体積中）によって、飽和等温線を決定した。競合実験を、固定された濃度（２nM）の［3Ｈ］ＭＰＥＰで実施し、１１の濃度（０．３〜１０，０００nM）を用いて、試験化合物のＩＣ50値を評価した。温置を、４℃で１時間実施した。
温置の終点で、膜を、Filtermate 96なる採集装置（Packard Bioscience）を備えたユニフィルター（洗浄緩衝液中０．１％のＰＥＩ中に１時間、前温置した、ＧＦ／Ｃフィルターを結合した９６穴白色マイクロプレート、Packard Bioscience, Meriden, CT）越しに濾過し、冷トリス緩衝液（５０mMトリスＨＣｌ、pH７．４）で３回洗浄した。非特異的結合を、１０μMＭＰＥＰの存在下で測定した。フィルター上の放射能を、Packard Top-countなるマイクロプレートシンチレーションカウンターで、４５μlのMicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zurich、スイス国）の添加後に補正を消光し、２０分間振盪しつつ、計数した（３分間）、
機能のアッセーのために、［Ｃａ2+］ｉの測定を、Porterら［Br. J. Pharmacol. 128: 13-20 (1999)］が以前に記載したようにして、ＨＥＫ−２９３細胞内の組換えヒトｍＧｌｕＲ５ａレセプターに対して実施した。細胞を、Fluo 4-AM（FLUKAから入手可能、０．２μMの最終濃度）を用いて染料を負荷した。［Ｃａ2+］ｉの測定は、蛍光測定用イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices Corporation, LaJolla, CA、米国）を用いて実施した。アンタゴニストの評価は、試験化合物との５分間のプレインキュベーション、及びアゴニストの亜最大添加（sub maximal addition）の後に実施した。
阻害（アンタゴニスト）曲線を、ＩＣ50を与える４変数記号論理学方程式（four parameter logistic equation）に、また反復的非線形曲線当てはめソフトウエア（iterative non linear curve fitting software）（Xcer fit）を用いてヒル係数に当てはめた。
結合実験のために、試験された化合物のＫi値を示す。Ｋi値は、下式：
によって定義されて、式中、ＩＣ50値は、競合する放射性リガンド（［3Ｈ］ＭＰＥＰ）の５０％の阻害を生じる試験化合物のそれらの濃度である。Ｌは、結合実験に用いた放射性リガンドの濃度であり、放射性リガンドのＫd値は、調製した膜の各バッチについて実験により決定される。
本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５ａレセプターアンタゴニストである。上記のアッセーで測定され、下記の表に提示されたように式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の活性は、Ｋi＜２５０nMの範囲内にある。
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩は、医薬として、たとえば医薬製剤の形態で用いることができる。この医薬製剤は、経口的に、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤又は懸濁液の形態で投与することができる。しかし、投与は、直腸的に、たとえば坐剤の形態でか、又は非経口的に、たとえば注射液の形態で実施することもできる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩は、医薬製剤の製造のための薬学的に不活性の、無機又は有機担体とともに加工することができる。たとえば、乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤用の担体として、そのままで用いることができる。ソフトゼラチンカプセル剤に適切な担体は、たとえば植物油、蝋、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどであるが；活性物質の性質によっては、ソフトゼラチンカプセル剤の場合に、必ずしも担体を必要としない。溶液及びシロップ剤の製造に適切な担体は、たとえば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アジュバント、たとえばアルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などは、式（Ｉ）の化合物の水溶性の塩の注射用水溶液に用いることができるが、原則として不要である。坐剤に適切な担体は、たとえば天然油又は硬化油、蝋、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
加えて、この医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変える塩類、緩衝液、遮蔽剤又は抗酸化剤を含有することができる、それらは、治療上価値ある更に別の物質も含有することができる。
前述のとおり、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩、及び治療上不活性の賦形剤を含有する医薬も、そのような医薬を製造する方法と同様に、本発明の目的であって、該方法は、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩、及び望みであれば、治療上価値のある１種類以上のその他の物質を、治療上不活性の１種類以上の担体とともにガレヌス投与分形態する工程を含む。
該投与分は、幅広い限度内で変動することができ、当然、特定の症例のそれぞれにおける個別的な必要条件に適合させることになる。概して、経口又は非経口投与に効果的な投与分は、記載された適応症のすべてに対して、１日あたり０．０１〜２０mg/kgであって、１日あたり０．１〜１０mg/kgが好適である。したがって、体重が７０kgである成人のヒトに対する日次投与分は、１日あたり０．７〜１，４００mg、好ましくは７〜７００mgとなる。

以下の実施例は、本発明を更に説明するために与えられる。
実施例１
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
（一般手順３に従って調製）
標記化合物は、一般手順１又は一般手順３に従って、調製することができる。一般手順３に従う標記化合物の調製は、以下の実施例１に記載され、そして一般手順１に従う標記化合物の調製は、実施例３に記載されている。
本化合物を、上記一般手順３に従って調製した。
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル−ピリジン（２００mg、０．６０７mmolを、ＴＨＦ １０mlに溶解し、−７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（０．４５ml、０．９１mmol）を加え、混合物を−７５℃で１５分撹拌した。ヨードメタン（０．０５ml、０．８５mmol）を加え、撹拌を−７５℃で２時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、水及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９０：１０→２０：８０の勾配）により、かつ酢酸エチルからの再結晶化により精製した。目的化合物を白色の固体（４０mg、１９％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．５（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
実施例２
２−クロロ−４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
本化合物を、上記記載の一般手順1に従って調製した。
工程１：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル（５．５ｇ、２６mmol）（実施例Ａ）及び２，４−ジフルオロアニリン（３．３ｇ、２６mmol）を、酢酸（４５ml）中で室温にて２時間撹拌した。反応混合物を真空下で４０℃にて蒸発して、暗褐色の固体［（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル］１０．３ｇ［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）］を得て、これを、ヘキサメチルジシラザン（６４ml、３０６mmol）中の微粉硫酸アンモニウム（０．１７ｇ、１mmol）を用いて１４５℃で一晩再還流した。反応混合物をゆっくりと０〜５℃に冷却した。沈澱した固体を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄して、目的化合物を、明褐色の結晶質固体（１．７６ｇ、２５％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程２：［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２mmol）を、乾燥ＴＨＦ １５mlに溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２．０ml、ＴＨＦ中の１M、２mmol）を滴下し、０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を水７６μL、１５％水酸化ナトリウム７６μL及び水２３０μLでクエンチした。硫酸ナトリウムを加え、１０分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固して、目的化合物を、白色の固体（０．３９ｇ、９２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程３：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（０．３８ｇ、１．６mmol）を、ジクロロメタン３５mlに溶解した。酸化マンガン（IV）（１．３８ｇ、１６mmol）を加え、反応混合物を還流下で２時間撹拌した。懸濁液をdicalite speed plusパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発し、目的化合物を、黄色の油状物（０．３２５ｇ、８６％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程４：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（０．３７ｇ、２mmol）を、メタノール２０mlに溶解した。炭酸カリウム（０．３８ｇ、３mmol）を加えた。メタノール５ml中の１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（０．３２ｇ、１mmol）の溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発した。残渣を水１５mlに取り、酢酸エチルで３回抽出（各１５ml）した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９０：１０→５０：５０の勾配）により精製して、目的化合物を、明黄色の固体（０．１６５ｇ、５２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３３．１（Ｍ＋）として得た。
工程５：２−クロロ−４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（０．２１ｇ、１mmol）を、乾燥ＴＨＦ １０ml及びトリエチルアミン０．２９mlに溶解した。この混合物を排気し、アルゴンを数回充填戻しして溶液から酸素を除去した。トリフェニルホスフィン（５mg、０．０３当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）（２４mg、０．０５当量）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−エチニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１６ｇ、１mmol）及びヨウ化銅（I）（３mg、０．０２当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発した。残渣を水１０mlに取り、酢酸エチルで３回抽出（各１０ml）した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製し、ジエチルエーテルから再結晶化した。目的生成物を、白色の固体（０．１ｇ、４２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０（Ｍ＋）として得た。
実施例３
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
（一般手順１に従って調製）
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び４−フルオロアニリンから調製した。
実施例４
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び３，５−ジフルオロアニリンから調製した。
実施例５
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び４−フルオロ−２−メチルアニリンから調製した。
実施例６
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び４−フルオロ−３−メチルアニリンから調製した。
実施例７
２−クロロ−４−（２，５−ジメチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン
本化合物を、上記の一般手順３に従って調製した。２−クロロ−４−（２−メチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン（２２０mg、０．７１mmol）を、ＴＨＦ ５mlに溶解し、−７５℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（０．６１ml、１．２２mmol）を加え、混合物を−７５℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０８ml、１．１４mmol）を加え、撹拌を−７５℃で２時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3 ―溶液でクエンチし、水及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ９０：１０→０：１００の勾配）により、かつジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルからの再結晶化により精製した。目的化合物を、明黄色の固体（３０mg、１３％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
実施例８
２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び３−クロロ−４−メチルアニリンから調製した。
実施例９
２−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び２−フルオロ−ｐ−アニシジンから調製した。
実施例１０
２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及びｐ−アニシジンから調製した。
実施例１１
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから調製した。
実施例１２
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び３−（トリフルオロメトキシ）アニリンから調製した。
実施例１３
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
本化合物を、上記記載の一般手順２に従って調製した。
工程１：２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
２−メチルイミダゾール（１．０ｇ、１２mmol）を、ＴＨＦ ３５mlに溶解した。４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．６６ｇ、１４mmol）及び［Ｃｕ（ＯＨ）ＴＭＥＤＡ］2Ｃｌ2（１．１３ｇ、２mmol)を加えた。酸素を反応混合物に３０分間泡立て入れ、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物をdicalite speed plusパッドで濾過し、ＴＨＦ ８０mlで洗浄し、蒸発した。粗生成物を、酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的化合物を、明黄色の固体（１．６ｇ、５８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程２：４，５−ジヨード−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．６ｇ、７．１mmol）、ヨウ素（２．１５ｇ、８．５mmol）、ヨウ素酸（０．７５ｇ、４．２mmol）、酢酸２５ml、３０％硫酸水溶液２．５ml及び四塩化炭素４mlとの混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＳＯ3 −溶液で脱色し、水酸化ナトリウムでｐＨ９に塩基性化した。水を加え、酢酸エチル５０mlで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗生成物を、少量の酢酸エチル及びシクロヘキサンで再結晶化した。目的生成物を、明黄色の固体（１．０５ｇ、３１％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．０（Ｍ＋）として得た。
工程３：４−ヨード−２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
４，５−ジヨード−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、２．１mmol）を、ＴＨＦ １５mlに溶解し、−７５℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６M）（１．６０ml、２．５mmol）を加え、混合物を−７５℃で６０分間撹拌した。ヨードメタン（０．１９ml，３．０mmol）を加え、撹拌を−７５℃で３０分間続け、次にドライアイス浴無しで１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3 ―溶液でクエンチし、水及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １００：０→６０：４０の勾配）により精製し、少量の酢酸エチル及びシクロヘキサンから再結晶化した。目的化合物を、白色の固体（１９７mg、２６％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．０（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程４：２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
溶液１：２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（１４４mg、０．６９mmol）（実施例Ｂ）及び４−ヨード−２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１８０mg、０．４９mmol）を、乾燥ＴＨＦ ３mlに溶解した。この混合物を排気し、アルゴンを数回充填戻しして溶液から酸素を除去した
溶液２：トリフェニルホスフィン（４mg、＜０．１mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（II）（２１mg、＜０．１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３mg、＜０．１mmol）及びトリエチルアミン（０．１ml、０．７１mmol）を、無水ＴＨＦ ４mlに溶解した。この混合物も排気し、アルゴンを数回充填もどしして溶液から酸素を除去した
溶液２を４０℃に加熱し、溶液１を滴下した。反応混合物を６０℃に加熱し、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中の１M、０．７ml、０．７mmol）を滴下した。次に反応物を６０℃で２時間撹拌した。残渣を水１５mlに取り、酢酸エチルで２回抽出（各１５ml）した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製し、少量の酢酸エチル及びシクロヘキサンから再結晶化した。目的生成物を、白色の固体（９５mg、５１％）として得た、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１３（手順２）の一般方法に従って、２−メチルイミダゾール及び３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４−ブロモ−２−メチル−１トリフルオロメトキシ−ベンゼンから調製した）から調製した。
実施例１５
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−メチル−ピリジン
工程１：５−メチル−２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリジン
２−メチルイミダゾール（２．０ｇ、２４mmol）及び２−フルオロ−５−メチルピリジン（５．４１ｇ、４９mmol）を、ジメチルホルムアミド４０mlに溶解した。炭酸セシウム（２３．８ｇ、７３mmol）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水１００mlに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出（各１５０ml）した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。目的化合物を、褐色の油状物（４．０ｇ、９５％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程２：２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−５−メチル−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１３工程２、３及び４（手順２）の一般方法に従って、５−メチル−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリジンから調製した。
実施例１６
２−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び５−アミノ−２−クロロピリジンから調製した。
実施例１７
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５の一般方法に従って、２−メチルイミダゾール及び２−クロロ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−ピリジンから調製した。
実施例１８
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−ピラジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５工程１及び実施例１２工程４の一般方法に従って、５−ヨード−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（実施例Ｃ、中間体の合成を参照）及び２−クロロピラジンから調製した。
実施例１９
２−クロロ−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１３（手順２）の一般方法に従って、２−メチルイミダゾール及び４−クロロフェニルボロン酸から調製した。
実施例２０
２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び３−クロロ−２−フルオロアニリンから調製した。
実施例２１
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１３（手順２）の一般方法に従って、２−メチルイミダゾール及び３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から調製した。
実施例２２
２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び３−クロロ−４−フルオロアニリンから調製した。
実施例２３
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５の一般方法に従って、２−メチルイミダゾール及び２−クロロ−６−メチル−ピリジンから調製した。
実施例２４
２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５の一般方法に従って、２−メチルイミダゾール及び２−クロロ−６トリフルオロメチルピリジンから調製した。
実施例２５
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４イルエチニル］−ピリジン
標記化合物を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから調製した。
実施例２６
２−クロロ−４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物を、一般手順４及びスキーム４の一般方法に従って得た。
工程１：１−（１−エトキシ−ビニル）−４−フルオロ−ベンゼン
トルエン１３０ml中の４−フルオロ−ヨードベンゼン１０．０ｇ、１−エトキシビニルトリブチルスズ２１．１ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．６ｇの溶液を、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。暗褐色の溶液を濾過助剤で濾過し、真空下で濃縮した。粗暗褐色の油状物（７．４９ｇ）を、次の工程に直接使用した。
工程２：［１，１，１−トリクロロ−４−エトキシ−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン
ピリジン３．６ml中の１−（１−エトキシ−ビニル）−４−フルオロベンゼン７．４９ｇの溶液を、トリクロロアセチルクロリド８．１９ｇに０℃で加えた。懸濁液を乾燥塩化メチレン１５mlで希釈し、室温で一晩撹拌した。得られた暗褐色の懸濁液を真空下で濃縮し、溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルの９：１の混合物を用いるシリカゲルカラムで濾過した。濃縮した後、赤色を帯びた褐色の油状物２８ｇを得て、それを、溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルの１９：１の混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより再精製した。得られた褐色の油状物（１０．１５ｇ）を、次の工程に直接使用した。
工程３：５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール５０ml中の［１，１，１−トリクロロ−４−エトキシ−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン１０．１５ｇの溶液を、エタノール２５０ml中のメチルヒドラジン２．１ml及び９N ＨＣｌ／ＥｔＯＨ ４．７mlの溶液に滴下した。反応混合物を還流下で２時間撹拌した。黄色の溶液を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン２００mlに取った。有機相を、順次１N ＨＣｌ溶液及び水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した後、粗生成物（８．５６ｇ）を、溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルの２：１の混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発し、目的化合物を、黄色の油状物（２．７９ｇ、３５％）として得て、それを放置して凝固させた、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９．１（［Ｍ＋１］＋）。
工程４：５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル１００ml中の５−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル２．７９ｇの十分に撹拌した溶液に、ヨウ素１．７１ｇ及び硝酸アンモニウムセリウム３．７０ｇを加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。次に赤色の溶液を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル２００mlに取った。有機相を、順次５％重亜硫酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した後、ベージュ色の固体４．０６ｇ（９６％）を得たが、それは十分に純粋で、次の工程に直接使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．３（［Ｍ＋１］＋）。
工程５：５−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
乾燥ＴＨＦ ８０ml中の５−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル４．０６ｇの−７８℃溶液に、温度を−７０℃未満に維持したＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液の８．１３mlを滴下した。溶液を−７５℃で１５分間撹拌し、ヨウ化メチル１．４mlを加えた。反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、室温に温めた。混合物を酢酸エチル及びブラインで処理した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物（３．１５ｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ２：１）により精製した。目的生成物を、黄色の油状物（１．００ｇ、３５％）として得て、それを放置して凝固させた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６３．１（［Ｍ＋１］＋）。
工程６：５−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシメチル−アミド
乾燥塩化メチレン１０ml中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンエチルエステル０．５４ｇの０℃で冷却した懸濁液に、ヘプタン中のトリメチルアルミニウムの２M溶液の２．８mlを滴下した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次に０℃に冷却した。次に乾燥塩化メチレン４ml中の５−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル０．６５ｇの溶液を０℃で滴下した。溶液を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水２０mlを滴下した。１N水酸化ナトリウム溶液で水相のｐＨを７〜８に調整した。混合物を塩化メチレン及び水で処理した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ７：３）により精製した。目的生成物を、無色の油状物（０．５２ｇ、６８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．０（［Ｍ＋１］＋）として得た。
工程７：２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノン
−６５℃に冷却した乾燥ＴＨＦ １０mlに、ＴＨＦ中のナトリウム−ビス（トリメチルシリル）アミドの２M溶液の１．３５mlを加えた。次に乾燥ＴＨＦ １ml中の２−クロロ−４−メチルピリジン０．３２ｇの溶液を、温度を−７０℃に維持しながら３０分間滴下した。次に乾燥ＴＨＦ ５ml中の５−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシメチル−アミド０．５０ｇの溶液を、温度を−６５℃未満に維持しながら、１０分間かけて滴下した。溶液を−６０℃で２時間撹拌し、次に０℃まで温め、この温度で２０分間撹拌した。次に酢酸０．３１mlを−５０℃で滴下し、溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取った。有機相を飽和重炭酸溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物（０．６７ｇ,黄色の油状物）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ４：１）により精製した。目的生成物を、白色の固体（０．２７ｇ、７０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．０（［Ｍ＋１］＋）として得た。
工程８：３−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロペナール
０℃に冷却した乾燥塩化メチレン１５mlに、クロロメチレン−ジメチルイミジウムクロリド０．３４mlを加えた。次に乾燥塩化メチレン６ml中の２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エタノン０．３５ｇの溶液を０℃で５分間かけて加えた。黄色の懸濁液を０℃で２．５時間撹拌し、塩化メチレン２０mlで希釈した。有機相を飽和重炭酸溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物（０．４２ｇ、明黄色の固体）を、次の工程に直接使用した、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８９．１（Ｍ＋）。
工程９：２−クロロ−４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−ピリジン
０℃に冷却したＴＨＦ １１mlに、カリウムtert−ブチラート０．２６ｇ及び水２０μLを加えた。
次にＴＨＦ ７ml中の３−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロペナール０．４０ｇの溶液を０°で加えた。５℃で１時間撹拌した後、５％重炭酸溶液１０mlを加え、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物（０．２８ｇ、黄色の油状物）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ４：１）により精製した。目的生成物を、白色の固体（０．２７５ｇ、８２％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．０（Ｍ＋）として得た。
実施例２７
２−クロロ−４−［５−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
本化合物を、上記の一般手順３に従って調製した。
工程１：５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド：
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン（２．０ｇ、６．４２mmol）を、ＴＨＦ ５０mlに溶解し、−７０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド２M／ＴＨＦ（４．８ml、９．６mmol）を加え、混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（０．６９ml、９．０mmol）を加え、撹拌を−７０℃で３時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、水及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：２）により精製した。目的化合物を、黄色の固体（２２０mg、１０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程２：２−クロロ−４−［５−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン：
乾燥塩化メチレン３ml中の５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド１００mg（０．２９mmol）の溶液に、ジエチルアミノ三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）１２５mg（０．７７５mmol）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、水及び塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製した。目的化合物を、明黄色の固体（４７mg、４４％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
実施例２８
［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール
メタノール５ml中の５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド１００mg（０．２９mmol）（実施例２６）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１１mg（０．２９mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、蒸発した。残渣を水及び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製した。目的化合物を、白色の固体（４０mg、４０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
実施例２９
２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
本化合物を、上記記載の一般手順５に従って調製した。
工程１：１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタノアートエチル（１．６７ｇ、１０．５mmol）（実施例Ｃ）、３−トリフルオロメチル−４−メトキシアニリン（２．０ｇ、１０．５mmol）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（０．１３ｇ、０．５２mmol）を、トルエン（１５ml）中で７５℃にて４時間に撹拌した。反応混合物を真空下で４０℃にて蒸発した。残渣をオルソ酢酸トリエチル（１４．３ml、７８mmol）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇ、０．５２mmol）及びパラジウム担持炭（０．６ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。暗色の懸濁液を濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をＴＢＭＥ及びｎ−ヘプタンから０℃で再結晶化した。目的生成物を、明褐色の固体（１．２８ｇ、３６％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程２：２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノン
１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．８ｇ、２．３mmol）及び２−クロロ−４−メチルピリジン（０．３６ｇ、２．８mmol）を、トルエン１０mlに溶解した。この溶液を、トルエン１５ml中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１７ｇ、５．８４mmol）の冷（０℃）混合物に滴下した。反応混合物を０℃で９０分間撹拌した。酢酸０．４mlを加え、混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで抽出した。水層をトルエン（１００ml）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶液を蒸発し、粗生成物［（０．８ｇ、８１％）、［ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．５（Ｍ＋Ｈ＋）］を、更に精製しないで次の工程に使用した。
工程３：３−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロペナール
ジクロロメタン８ml中の２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−エタノン（０．８ｇ、１．９mmol）の溶液を、ジクロロメタン４ml中のクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド（０．６ｇ、４．７mmol）の冷（０℃）懸濁液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水１０mlで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液でｐＨ８に塩基性化した。層を分離し、水層をジクロロメタン１００mlで抽出した。有機層を水で洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、粗生成物［（０．９ｇ、１００％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）］を、更に精製しないで次の工程に使用した。
工程４：２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
ＴＨＦ ８ml中の３−クロロ−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロペナール（０．９ｇ、１．９mmol）の溶液を、ＴＨＦ ４ml及び水（０．０４ml、２．１mmol）中のカリウムtert−ブトキシド（０．４７ｇ、４．２mmol）の冷（０℃）懸濁液に滴下した。明褐色の反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで２回、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水及びブラインで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ９０：１０→０：１００）により精製して、目的生成物を、白色の固体（０．１５ｇ、１９％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
実施例３０
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．９（Ｍ＋Ｈ＋）］を、実施例２９（一般手順５）の一般方法に従って、２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタノアートエチル（実施例Ｃ）及び３，５−ジフルオロ−４−メトキシアニリン（実施例Ｄ）から調製した。
実施例３１
２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物［ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．９（Ｍ＋Ｈ＋）］を、実施例２９（一般手順５）の一般方法に従って、２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタノアートエチル（実施例Ｃ）及び４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシアニリン（実施例Ｅ）から調製した。
実施例３２
２−クロロ−４−［１−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物［ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．９（Ｍ＋Ｈ＋）］を、実施例２９（一般手順５）の一般方法に従って、２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタノアートエチル（実施例Ｃ）及び３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシアニリン（実施例Ｆ）から調製した。
実施例３３
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン
標記化合物ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１５の一般方法に従って、２−メチルイミダゾール及び３，５−ジフルオロピリジンから調製した。
実施例３４
４−｛３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−モルホリン
ＤＭＳＯ １ml中の２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン（０．０８ｇ、０．２３mmol）（実施例４）、モルホリン（０．０４１ｇ，０．４６mmol）及び炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９２mmol）との混合物を、１００℃で６０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで２回及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル ９０：１０→３０：７０）により精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶化させて、目的生成物を、白色の固体（８．０mg、８％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
実施例３５
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシアニリン（実施例Ｇ）から調製した。
実施例３６
２−クロロ−４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例２（手順１）の一般方法に従って、（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル及び２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシアニリン（実施例Ｈ）から調製した。
実施例３７
下記の例も一般手順１又は一般手順５に従って調製することができる：
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−１−（３−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；及び
２−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン。
中間体の合成
実施例Ａ
（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
化合物Ｘの本実施例において、Ｒ2及びＲ4は、共にメチルである。それにもかかわらず、当業者は、Ｒ2及びＲ4がメチル以外の場合、以下の実施例の方法を使用して、式Ｘの他の化合物を調製することができることを理解する：
工程１：４−［１−ジメチルアミノ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン
Ｎ−アセチルグリシン（１０．０ｇ、８５．４mmol）及びホスホロキシクロリド（１９．６ml、２１３．５mmol）を混合し、５℃に冷却した。Ｎ′，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９．７ml、２１３．５mmol）を５〜１０℃で３０分間ゆっくりと滴加した（発熱性！）。反応混合物を４５℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却した。ジクロロメタン（３５ml）を加え、氷水２００mlに注いだ。ｐＨを、水酸化アンモニウムを用いてｐＨ８に調整し、混合物をジクロロメタン５０mlで２回抽出した。有機抽出物を水３０mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、目的化合物を、明褐色の固体（７．４０ｇ、５１％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
工程２：（Ｚ）−２−アセチルアミノ−３−ジメチルアミノ−ブタ−２−エン酸エチルエステル
４−［１−ジメチルアミノ−エタ−（Ｚ）−イリデン］−２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン（７．４ｇ、４４．０mmol）を、エタノール（５０ml）に溶解し、水素化ナトリウム（０．１０ｇ、４．４mmol）を室温で加えた。暗色の溶液を１時間還流した。溶媒を蒸発し、粗生成物［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１５．５（Ｍ＋Ｈ＋）］を更に精製しないで次の工程に使用した。
実施例Ｂ
５−ヨード−２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール
化合物ＸＩＸの本実施例において、Ｒ2は、メチル、Ｒ4は、メチル、及びＸは、クロロである。それにもかかわらず、当業者は、Ｒ2及びＲ4がメチル以外であり、Ｘがクロロ以外の場合、以下の実施例のために使用される方法を使用して、式ＸＩＸの他の化合物を調製することができることを理解する：
２，４−ジメチルイミダゾール（５．０ｇ、５２mmol）を、アセトニトリル１００mlに懸濁し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１４．０ｇ、６２．４mmolを加えた。反応混合物を還流下で１６時間撹拌し、次に蒸発し、飽和ＮａＨＳＯ3溶液で脱色した。水を加え、酢酸エチル１００mlで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９：１）により精製した。目的生成物を、明褐色の固体（５．１０ｇ、４４％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
実施例Ｃ
エチル２−ヒドロキシイミノ−３−オキソブタノアート
標記化合物を、アセト酢酸エチルから、参考文献Robinson, Stanislawski & Mulholland, The Journal of Organic Chemistry, Volume 66, Number 12, 4148-4152 (2001)に従って調製した。
実施例Ｄ
３，５−ジフルオロ−４−メトキシアニリン
標記化合物を、２，６-ジフルオロフェノールから、参考文献Qiu, Stevenson, O'Beirne and Silverman, J. Med. Chem. 1999,42, 329-332に従って調製した。
実施例Ｅ
４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシアニリン
標記化合物は、特許国際公開公報第2004007444号に従って調製できる。
実施例Ｆ
３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシアニリン
標記化合物は、特許国際公開公報第9613492号に従って調製できる。
実施例Ｇ
４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシアニリン
標記化合物は、欧州特許第318704号に従って調製できる。
実施例Ｈ
２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシアニリン
標記化合物は、欧州特許第318704号に従って調製できる。
医薬組成物の調製:
実施例I
以下の組成の錠剤を常法により製造した:
mg/錠剤
活性成分 １００
粉末ラクトース ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例II
以下の組成の錠剤を常法により製造した:
mg/錠剤
活性成分 ２００
粉末ラクトース １００
白色トウモロコシデンプン ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
実施例III
以下の組成のカプセル剤を製造した:
mg/カプセル
活性成分 ５０
結晶質乳糖 ６０
微晶質セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
適切な粒径の活性成分、結晶質ラクトース及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。

Claims (11)

  1. 式（Ｉａ）：
    ［式中、
    Ｒ1は、ハロゲン又はシアノであり；
    Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、シアノ、ＮＲ’Ｒ”からなる群から選ばれる１、２若しくは３個の置換基でか、１−モルホリニルでか、（ＣＨ2）0,1ＯＲで場合により置換された１−ピロリジニルでか、（ＣＨ2）0,1ＯＲで場合により置換されたピペリジニルでか、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルでか、又はＣ1〜Ｃ6アルキル若しくは（ＣＨ2）0,1−シクロアルキルで場合により置換されたピペラジニルで場合により置換された、アリール若しくはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、窒素、酸素又は硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む芳香族５員若しくは６員環であり;
    Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は（ＣＨ2）0,1−シクロアルキルであり；
    Ｒ’、Ｒ”は、互いに独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）0,1−シクロアルキル又は（ＣＨ2）nＯＲであり；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ4は、ＣＨＦ2、ＣＦ3又はＣ（Ｏ）Ｈ、ＣＨ2Ｒ5（Ｒ5は、水素、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はＣ3〜Ｃ12シクロアルキルである）である］
    で示される化合物であって、
    ２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−メチル−ピリジン；
    ２−クロロ−５−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−ピリジン；
    ２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−４−トリフルオロメチル−ピリジン；
    ２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−ピラジン；
    ２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−６−メチル−ピリジン；
    ２−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン；
    ３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−（２，５−ジメチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル）−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［５−ジフルオロメチル−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール；
    ２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（３−メトキシ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ４−｛３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２，５−ジメチル−イミダゾール−１−イル］−５−フルオロ−フェニル｝−モルホリン；
    ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［２，５−ジメチル−１−（３−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（３−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−５−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−５−メチル−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；
    ２−クロロ−４−［１−（３−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン；又は
    ２−クロロ−４−［１−（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン
    からなる群から選ばれる化合物、あるいは薬学的に許容され得るその塩。
  2. 式（Ｉｂ）：
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりである］
    で示される化合物、又は薬学的に許容され得るその塩。
  3. Ｒ3が、１個以上のフルオロで置換されたアリールである、請求項２記載の式（Ｉｂ）の化合物。
  4. ２−クロロ−４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルエチニル］−ピリジンである、請求項３記載の式（Ｉｂ）の化合物。
  5. 請求項１記載の式（Ｉａ）の化合物を製造する方法であって、式（II）：
    で示される化合物を、式（III）：
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンである］
    で示される化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得て、望みであれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む方法。
  6. 請求項１記載の式（Ｉａ）の化合物を製造する方法であって、式（IV）：
    で示される化合物を、式（Ｖ）：
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンである］
    で示される化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得て、望みであれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む方法。
  7. 請求項１記載の式（Ｉａ）の化合物を製造する方法であって、式（Ｉｃ）：
    で示される化合物を、式（VI）：
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲンである］
    で示される化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得て、望みであれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む方法。
  8. 請求項２記載の式（Ｉｂ）の化合物を製造する方法であって、式（XXVI）：
    で示される化合物を、式（XXVII）：
    で示される化合物と反応させて、式（XXVIII）：
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、請求項１に定義されたとおりである］
    で示される化合物を得て、式（XXVIII）の化合物を式（Ｉｂ）の化合物に変換し、望みであれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩に変換する工程を含む方法。
  9. 急性及び／若しくは慢性神経疾患、不安の治療ならびに予防のための、又は慢性及び急性疼痛の処置のための請求項１〜４のいずれか一項に記載の１種類以上の化合物、及び薬学的に許容され得る賦形剤を含有する医薬。
  10. 急性及び／又は慢性神経疾患、認知障害、記憶喪失、急性及び慢性疼痛、癲癇、統合失調症、不安神経症、急性的、外傷的又は慢性的な神経系の変性過程、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、多発性硬化症、特発性パーキンソン症候群又は薬物によって生じるパーキンソン症候群、精神病、不安症、うつ病の治療及び予防のための医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容され得るその塩の使用。
  11. 急性及び／若しくは慢性神経科障害、不安の治療ならびに予防のための、あるいは慢性及び急性疼痛の処置のための医薬を製造するための、請求項１０記載の使用。
JP2007513776A 2004-06-01 2005-05-23 ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール Expired - Fee Related JP4690395B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2004/005881 2004-06-01
PCT/EP2004/005881 WO2004108701A1 (en) 2003-06-05 2004-06-01 Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
EP04021216 2004-09-07
EP04021216.9 2004-09-07
PCT/EP2005/005559 WO2005118568A1 (en) 2004-06-01 2005-05-23 Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008500979A JP2008500979A (ja) 2008-01-17
JP4690395B2 true JP4690395B2 (ja) 2011-06-01

Family

ID=35758209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007513776A Expired - Fee Related JP4690395B2 (ja) 2004-06-01 2005-05-23 ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20060030559A1 (ja)
JP (1) JP4690395B2 (ja)
KR (2) KR101057032B1 (ja)
AR (1) AR054072A1 (ja)
BR (1) BRPI0511678A (ja)
CR (1) CR8742A (ja)
CY (1) CY1108232T1 (ja)
DK (1) DK1756086T3 (ja)
EA (1) EA011722B1 (ja)
EC (1) ECSP067039A (ja)
ES (1) ES2307182T3 (ja)
HK (1) HK1105972A1 (ja)
HR (1) HRP20080363T3 (ja)
IL (1) IL179524A (ja)
MA (1) MA28602B1 (ja)
NZ (1) NZ551253A (ja)
PT (1) PT1756086E (ja)
SI (1) SI1756086T1 (ja)
TW (1) TWI297683B (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8329703B2 (en) * 2005-02-15 2012-12-11 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Pyrazole compounds
US8334287B2 (en) * 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
US20120039999A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
US20120040008A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
US10941132B2 (en) 2016-01-05 2021-03-09 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrazole derivatives
EP3436009B1 (en) 2016-03-30 2024-03-06 Sinntaxis AB Negative allosteric modulators of mglur5 for use in the treatment of mature brain damages.
MX2023001288A (es) * 2020-07-30 2023-04-28 Noema Pharma Ag Metodos de tratamiento de la neuralgia del trigemino.

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001509504A (ja) * 1997-07-11 2001-07-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
JP2003508390A (ja) * 1999-08-31 2003-03-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 複素環化合物およびそれの使用方法
JP2004520292A (ja) * 2000-12-04 2004-07-08 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体
JP2006519802A (ja) * 2003-03-10 2006-08-31 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー イミダゾール−４−イル−エチニル−ピリジン誘導体
JP2007504188A (ja) * 2003-09-04 2007-03-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー イミダゾール誘導体
JP2009500291A (ja) * 2003-07-03 2009-01-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾール誘導体ｉｉｉ

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3033199A (en) * 1959-10-13 1962-05-08 Jacobs Clifford Roy Closure for protective device
US3045022A (en) 1960-04-07 1962-07-17 Reilly Tar & Chem Corp Process of preparing ethynylpyridines
US3303199A (en) 1963-07-15 1967-02-07 Geigy Chem Corp Certain imidazolone derivatives and process for making same
US3341548A (en) * 1964-04-29 1967-09-12 Hoffmann La Roche Nitroimidazoles and their preparation
DE2035905A1 (de) 1970-07-20 1972-02-03 Chemische Fabrik Stockhausen & Cie.,4150Krefeld Imidazolverbindungen und deren Herstellungsverfahren
CA1174673A (en) * 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
EP0079312A3 (de) 1981-11-11 1984-04-25 Ciba-Geigy Ag Heterocyclische Acetylenverbindungen
US4711962A (en) * 1984-10-18 1987-12-08 Stauffer Chemical Company Process for selective preparation of ratios of isomers formed on N-substitution of asymmetric imidazoles
WO1991000277A1 (en) 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles
DE69822638T2 (de) 1997-08-14 2005-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclische vinylether zur behandlung neurologischer krankheiten
DE60009116T2 (de) 1999-10-15 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten
IL136553A0 (en) 2000-06-05 2001-06-14 Compugen Ltd SPLICE VARIANT OF mGluR
WO2002008205A1 (en) 2000-07-24 2002-01-31 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity
EP1238586A1 (en) 2001-03-09 2002-09-11 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal 2-alkynyl-pyri(mi)dines
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
AU2002341921B2 (en) 2001-10-04 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003053922A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted imidazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004038374A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
US7531529B2 (en) 2003-06-05 2009-05-12 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives
UA80888C2 (en) 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
DE102004032567A1 (de) 2004-07-05 2006-03-02 Grünenthal GmbH Substituierte 1-Propiolyl-piperazine

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001509504A (ja) * 1997-07-11 2001-07-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
JP2003508390A (ja) * 1999-08-31 2003-03-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 複素環化合物およびそれの使用方法
JP2004520292A (ja) * 2000-12-04 2004-07-08 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体
JP2006519802A (ja) * 2003-03-10 2006-08-31 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー イミダゾール−４−イル−エチニル−ピリジン誘導体
JP2009500291A (ja) * 2003-07-03 2009-01-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾール誘導体ｉｉｉ
JP2007504188A (ja) * 2003-09-04 2007-03-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー イミダゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
MA28602B1 (fr) 2007-05-02
US8293916B2 (en) 2012-10-23
CY1108232T1 (el) 2014-02-12
BRPI0511678A (pt) 2008-01-08
EA011722B1 (ru) 2009-04-28
IL179524A (en) 2012-04-30
KR20080089523A (ko) 2008-10-06
NZ551253A (en) 2010-07-30
SI1756086T1 (sl) 2008-08-31
CR8742A (es) 2007-08-28
ES2307182T3 (es) 2008-11-16
HK1105972A1 (en) 2008-02-29
US20060030559A1 (en) 2006-02-09
US20100048569A1 (en) 2010-02-25
KR20070021231A (ko) 2007-02-22
KR101057032B1 (ko) 2011-08-16
DK1756086T3 (da) 2008-08-04
AR054072A1 (es) 2007-06-06
TWI297683B (en) 2008-06-11
IL179524A0 (en) 2007-05-15
HRP20080363T3 (en) 2008-09-30
EA200602154A1 (ru) 2007-06-29
KR100907108B1 (ko) 2009-07-09
ECSP067039A (es) 2006-12-29
PT1756086E (pt) 2008-08-08
JP2008500979A (ja) 2008-01-17
TW200609222A (en) 2006-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2568725C (en) Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists
JP4404896B2 (ja) イミダゾール−４−イル−エチニル−ピリジン誘導体
US8481548B2 (en) Imidazole derivatives
JP4690395B2 (ja) ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール
JP4490423B2 (ja) イミダゾール誘導体
RU2327697C2 (ru) Гетероарилзамещенные производные имидазола в качестве антагонистов глутаматных рецепторов
TWI252849B (en) Imidazole derivatives III
TWI423964B (zh) 咪唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20100615

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100914

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100922

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101014

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101021

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20101112

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20101119

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101213

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110215

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110217

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140225

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees