JP2529172B2 - アミノ酸から誘導される新規な光学異性体と、その製造方法と、その医薬への応用 - Google Patents

アミノ酸から誘導される新規な光学異性体と、その製造方法と、その医薬への応用

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアミノ酸から誘導される新規なエナンチオメ
リックな（鏡像体）化合物と、その製造方法と、その医
薬への応用に関するものである。
従来の技術 Ｎ−／（メルカプトメチル）−２−オキソ−１−フェ
ニル−２−プロピル／−グリシンすなわちチオルファン
（thiorphan）の（R,S）ラセミ体は、エンケファリン
（enkephalins）を不活性化する酵素であるエンケファ
リナーゼの強力な抑制剤およびアンギオテシン（angio
−tensin）変換酵素すなわちACEの弱い抑制剤として知
られている〔ロック（Roques）達、「ネイチャー（Natu
re）」1980年、288,286,ロック（Roques）達の欧州特許
第EP−Ａ−38,758号、米国特許第4,513,009号〕。
この化合物を静脈または脳室中に投与すると、内因性
エンケファリンの保護に関係して鎮痛特性を示すが、そ
の投与量を多くすると、心臓血管を活性化して、多くの
問題点を引き起こすか、治療上望ましくない結果をきた
すことになる。
これと同じ特性と問題点は、その誘導体の１つである
アセトルファン（Acetorphan）すなわち（Ｒ、Ｓ）Ｎ−
／（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−フェニル
−３−プロピル／−グリシンベンジルエステルにもみら
れる。しかし、このアセトルファンは、少量（約1mg/k
g）の静脈投与によって活性を示すという利点がある。
これに対して（Ｒ、Ｓ）チオルファンは少量では大脳中
に投与しないと活性を示さず、全身投与の場合には約50
倍の量が必要になる〔ルコント（Lecomte）達、J.Pharm
acol.Exp.Ther.,1986年、237号、973頁）。
工業的な生産にはほとんど適用できないが、最近、不
斉合成によってチオルファンの２つのエナンチオマー
（光学異性体、鏡像体）を別々に得ることが可能になり
〔エバァンズ（Evans）達、「有機化学誌（J.Org.Che
m.）」1985年、50、1830頁〕、これら２つの化合物は類
縁のエンケファリナーゼに対して抑制作用を有するが、
ACEの抑制作用の大部分は（Ｓ）異性体に起因し、（大
脳内の）沈痛作用は主として（Ｒ）異性体に起因すると
いうことが分かっている。さらに、チオルファンの２つ
の異性体のエンケファリナーゼに対する同様な活性も確
認されている〔フルニエザルスキイ（Fournie−Zalusk
i）達「医学化学誌（J.Med.Chem.）」1986年、第29号、
751頁〕。しかし、これら２つの異性体は工業的生産に
はほとんど適用不可能な分離方法によってしか得られな
い。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的は下記の点にある： （１） 新規な工業製品としての、実質的に純粋な形で
分離されたアセトルファンおよびその誘導体の（Ｒ）異
性体を提供し、 （２） 工業的生産に適用可能なアセトルファンおよび
その誘導体の（Ｒ）異性体の新規な分離方法を提供し、 （３） 多量に経口投与してもACE抑制に関係した副作
用を生じさせずに鎮痛作用を有するようにし、 （４） 前記以外の消化管に対する多くの効果を明らか
にし、これまで効果的な治療法とは考えられていなかっ
た「過敏性大腸炎」等の多くの機能性疾患に対して治療
効果があることを初めて明らかにし、さらに、ナトリウ
ム***増加性（natriuretic）の耳介因子（auricular f
actor）に対する保護効果を明らかにして心臓機能不全
症、高血圧症、肝腎機能不全症等の心臓血管および腎臓
に対する独自の治療効果を明らかにし、そして、 （５） これら化合物を用いた新規な医薬品を提供す
る。
課題を解決するための手段 本発明化合物は下記の式（ｉ）または（iii）を有す
る（Ｒ）エナンチオマー化合物である： 作用 本発明化合物は下記反応式で製造される。
最初の段階は、アセチルチオ−３−ベンジル−２−プ
ロパン酸の分割反応である。そのためにはラセミ酸をエ
フェドリン（＋）または（−）を特にエーテル中で反応
させるのが好ましい。得られた塩を例えばジクロロメタ
ン／石油エーテル混合物中で再結晶する。この塩は光学
的に純粋である。この酸を例えば塩酸の作用で遊離さ
せ、カップリング剤としてのジシクロヘキシルカルボジ
イミド（DCC）と、ラセミ化抑止剤としてのヒドロキシ
ベンゾトリアゾール（HOBT）との存在下で対応するアミ
ノ酸エステル（グリシンまたはアラニン）とカップリン
グさせるのが好ましい。
実施例１ Ｎ−／（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−フェ
ニル−３−プロピル／−グリシン（Ｒ）ベンジルエステ
ルエフェドリニウム（＋）アセチルチオ−３−ベンジル
−２−プロピオネートの合成 エルレンマイヤーフラスコ中に、ラセミ体のアセチル
チオ−３−ベンジル−２−プロパン酸10g（42ミリモ
ル）を導入する。これをエーテル50ml中に溶解させた
後、（＋）エフェドリン3.47g（21ミリモル）を添加す
る。溶解するまで攪拌し、室温で放置して結晶化させ
る。最初に結晶が生じるのは数時間（３時間）後であ
る。得られた塩を３日間室温で放置した後、濾過する。
この塩を粉末化し、エーテル5mlで洗浄する。
得られた（＋）塩の重量＝4.2g（収率:49％） Ｆ＝103〜114℃（顕微鏡） ▲（α）25 D▼＝＋43.0゜（Ｃ＝1.20、MeOH中） 塩〔▲（α）25 D▼＝＋43.0゜〕4.1gを加熱したジク
ロロメタン20ml中に溶解する。室温まで冷却した後、石
油エーテル20mlを添加する。これを室温で放置して結晶
化させる。33時間後に濾過する。
得られた（＋）塩の重量＝2.80g（収率 68％） Ｆ＝115〜123℃（顕微鏡） ▲（α）25 D▼＝＋47.5゜（Ｃ＝1.20、MeOH中） 塩〔▲（α）25 D▼＝＋47.5゜）を加熱したCH2Cl211ml
と石油エーテル7mlに溶解して上記の段階を繰り返す。2
3時間放置して結晶させ、濾過する。
得られた塩の重量＝1.69g（収率 71％） Ｆ＝122〜124℃（顕微鏡） ▲（α）25 D▼＝＋49.2゜（Ｃ＝1.20、MeOH中） Ｒ（＋）アセチルチオ−３−ベンジル−２−プロパン酸
の合成 上記（＋）塩〔▲（α）25 D▼＝＋49.2゜〕1.6gを水2
0ml＋CH2Cl215ml混合物に溶解し、1N塩酸をpH＝１にな
るまで添加する。有機相を分離し、水相をCH2Cl215mlで
抽出する。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥し、濃縮し
て（＋）アセチルチオ−３−ベンジル−２−−プロパン
酸を得る。
得られた（＋）酸の重量＝0.95g（収率97％） ▲（α）25 D▼＝＋35.3゜（Ｃ＝1.30、MeOH中） 塩化カルシウム吸湿器と磁気攪拌器とを備えた３首フ
ラスコ中に無水THF26ml中に溶解したＲ（＋）酸3.74g
（15.7ミリモル▲（α）25 D▼＝＋35.4゜）を入れる。
約０〜５℃でベンジルグリシネート5.29g（パラトルエ
ンスルホネートの形で15.7ミリモル）と、クロロホルム
30mlに溶解させたトリエチルアミン1.58g（15.7ミリモ
ル）と、THF22mlに溶解させたヒドロキシベンゾトリア
ゾール（HOBT）2.40gと、クロロホルム19mlに溶解させ
たジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）3.24g（15.7
ミリモル）とを順番に添加する。これを20℃になるまで
放置した後、５時間攪拌する。
ジシクロヘキシル尿素（DCU）を濾過し、蒸発乾固す
る。黄色の残留物を酢酸エチル40mlで吸収する。再度沈
澱したDCUを濾過する。有機相を水１×20mlと飽和した
炭酸水素ナトリウム３×20mlとの溶液、水１×20mlと飽
和した塩化ナトリウム１×20mlとの溶液の順で洗浄す
る。これを硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発蒸発乾
固する。黄色の固体残留物が得られる。これを沸騰した
エーテル25ml中に溶解させる。その後、冷却・濾過し、
五酸化燐上で真空乾燥して白色の固体を得る。
1R（＋）化合物の重量＝5.31g（収率 87％） Ｆ＝69℃（コフラー） ▲（α）25 D▼＝＋23.9゜（Ｃ＝1.2、MeOH中） NMR:1H:7.36（ｓ、5H）;7.24（ｓ、5H）;5.85（ｓ、1
H）;5.14（ｓ、2H）;3.95（dd、2H、J1＝3.3Hz、J2＝4.
6Hz）;3.22〜2.74（ｍ、5H）;2.34（ｓ、3H）。（CD Cl
3,TMS） IR（cm-1）:3280;1755;1695;1640（Nujol）13 C−NMR;195.8（ｓ）;172.9（ｓ）;169.2（ｓ）;138.4
（ｓ）;134.9（ｓ）;128.7（ｄ）;128.4（ｄ）;128.2
（ｄ）;127.7（ｄ）;127.5（ｄ）;127.3（ｄ）;126.5
（ｄ）;66.9（ｔ）;49.1（ｄ）;41.2（ｔ）;38.2
（ｔ）;31.0（ｔ）;30.4（ｑ）（CD Cl3） 質量分析； 測定値:C％:65.34; Ｎ％:3.95; Ｈ％:6.10 計算値: 65.45 3.63 5.97 以下、この化合物Ｒ（＋）を化合物（１）とよぶ。
実施例２ Ｎ−／（アセチルチオメチル）−２−オキソ−１−フェ
ニル−３−プロピル／−グリシン（Ｒ）メチルエステル 実施例１と同じ条件下で、Ｒ（＋）酸をメチルグリシ
ネートとカップリングさせると、所望の生成物がかなり
の高収率で得られる。この化合物を以下化合物（３）と
いう。
収率＝84％（シリカゲルクロマトグラフィ） Ｆ＝76〜77℃（コフラー（Kofler）） ▲（α）25 D▼＝＋29.6゜（Ｃ＝1.0,MeOH） IR（Nujol）（cm-1）:3300、1755、1690、16601 H−NMR（CD Cl3）:7.15（ｓ、5H）;6.25（ｄ、1H、Ｊ
＝5.6Hz）;3.9（dd、1H、Ｊ＝5.6Hz）;3.85（dd,1H,J＝
5.6Hz）;3.6（s,3H）;3.2〜2.5（ｍ、5H）;2.2（ｓ、3
H）13 C−NMR（CD Cl3）:196.0（ｓ）;172.9（ｓ）;169.7
（ｓ）;138.3（ｓ）;128.6（ｄ）;128.2（ｄ）;126.3
（ｄ）;51.9（ｑ）;48.6（ｄ）;40.8（ｔ）;38.0
（ｔ）;30.8（ｔ）;30.3（ｑ） 質量分析 測定値:C％;58.32; Ｎ％;4.54: Ｈ％;6.14 計算値 58.25 4.53 6.14 A.生物学上の研究 「エンケファリナーゼ」活性および アンギオテンシン変換酵素（ACE）活性 化合物（１）のインビトロおよびネズミでのインビボ
での抑制剤の効果すなわち酵素抑制効果およびナトリウ
ム***増加性耳介因子（natriuretic auricular facto
r）に対する保護効果とを測定した。
結果は、第１表および第２表に示した。
B.薬理学上の研究 薬理学研究から、本発明化合物が鎮痛効果、向精神効
果、下痢止め効果、胃の制酸効果および実験的に引き起
こした胆嚢炎での抗炎症効果を有することが立証され
た。行った薬理学上のテストは以下の通り。
（ｉ）急性毒性 ネズミでの死亡率は、試験すべき化合物の量を次第に
増加させながら、１回だけ静脈投与した後に測定した。
上記化合物の１回の静脈投与によるLD50は、100mg/kg
以上であった。
（ii）亜急性毒性 化合物（１）を３週間の間、１日当たり2g/kgの量で
経口でネズミに投与した。対照とした動物には体重増加
および毒性の徴候は見られなかった。動物を屠殺後、器
官の重量と病理学上の検査を行ったが、対照群との相違
は無かった。
さらに、処置後、リーバーシビリティー（可逆性）試
験を受けさせた動物には、耐薬性、習慣性またはその他
の離乳（weaning）現象の徴候は見られなかった。
（iii）ネズミに投与後、55℃で板飛びテストで測定し
た鎮痛活性 〔エディ（Eddy）とレインバック（Leimbach）の「J.
Pharmacol.Exp.Ther.」1953年、第107号、385頁〕で測
定。
化合物（１）はACE制御効果が欠けているので、多量
に投与することができる。
（iv）ヒマシ油で処置したネズミで測定した下痢止め活
性 （Neimegers達、Arzneim.Forsch.、1974年、第24号、16
22頁） 本発明化合物（１）はヒマシ油の投与の30分前に投与
した。
（ｖ）大腸運動活性 化合物（１）の食物摂取に対する大腸運動の増加を食
後に評価した。
化合物を静脈注射もしくは経口で前もって投与した場
合の犬の標準的な食事後の大腸運動指数の変化に対する
影響。
（vi）胃酸活性抑制作用 ペンタガストリン、２−デオキシグルコースおよびヒ
スタミンによって誘発した猫の胃酸分泌に対する刺激
は、化合物（１）を0.5、1.5および5mg/kg静脈投与する
ことによって大幅（ｐ＜0.05）に減少する。
（vii）実験的な胆嚢炎での抗炎症作用 「SURGERY」1981年、第90号、500頁に記載のスバビック
（J.SVAVIK）達の方法で猫に化合物（１）を3mg/kgだけ
静脈投与すると、胆嚢の炎症によって誘発される過剰分
泌が大幅に減少する。
C.臨床薬理学上の研究 健康な志願者（９人の男性患者）に偽薬または（Ｓ）
アセトルファンのどちらかを投与した後、エンケファナ
リーゼおよびナトリウム***増加性耳介因子（natriure
tic auricular factor）（ANF）の血漿レベルと、利尿
量と、ナトリウム***増加量とを測定した。
偽薬を投与した場合に比較して、（Ｓ）アセトルファ
ン30mgを投与した場合には、１時間後に血漿エンケファ
リナーゼは大幅に（62％）抑制され（ｐ＜0.001）、血
漿ANFは50％増加する（ｐ＜0.05）。また、この化合物
の投与後２〜８時間の間に利尿量は42％、ナトリウム排
泄量は46％各々増加する（ｐ＜0.05）。
これらの研究の結果によって、本発明の化合物は、毒
性が弱く且つエンケファリナーゼを抑制する優れた特
性、特に鎮痛薬、向精神薬、大腸運動を調節する下痢止
め薬、制胃酸剤および実験的な胆嚢炎での抗炎症剤とし
ての作用を有しており、上記ナトリウム***増加性耳介
因子（ANF）に対する保護効果は、心臓機能不全症と肝
臓機能不全症、さらには高血圧症に対して有効な利尿作
用とナトリウム***増加作用を有していることが立証さ
れた。
本発明の化合物は、これらの特性によって、人間また
は動物の医薬として有用である。化合物（１）、（３）
（Ｒ）は中枢処方および末梢処方の両方において、特
に、鎮痛剤および向精神剤として有用であり、さらに
は、機能性疾患治療薬、胃−食道性嘔吐および急性胆嚢
炎の治療剤としても有用である。これらの化合物は高い
単位量で投与することもできるが、有効主成分を50から
500mgにするのが好ましく、１日の薬量は有効主成分が5
0mgから1gにするのが好ましい。
本発明の医薬は、経口、母体から、もしくは腸を経路
して投与することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドゥニ ダンヴィ フランス国 76450 カニー バルヴィ ル ビュトー ヴネヴィル（番地なし) (72)発明者 ジャンークリストフ プラックヴァン フランス国 76690 ノートル ダム ドゥ ボンドヴィル アレ メサジェ 74 (72)発明者 ブリュノ ジロ フランス国 94270 クレムラン ビセ ートル アレ レック ヴァルザ ３ (72)発明者 クロード グロ フランス国 75015 パリ リュ ロベ ール ドゥ フレール 31 (72)発明者 ジャンーシャルル シュヴァルツ フランス国 75014 パリ ヴィラ ス ーラ ９ (72)発明者 ジャンーマリー ルコント フランス国 75003 パリ リュ デ フラン‐ブルジュワ 30

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式（ｉ）または（iii）を有する
    （Ｒ）エナンチオマー化合物：
  2. 【請求項２】ラセミ体の３−アセチルチオ−２−ベンジ
    ルプロパン酸の分割をエフェドリン（＋）との反応で行
    い、得られた（＋）エナンチオモルフックな塩を回収
    し、このエナンチオモルフックな酸を遊離させ、対応す
    るアミノ酸エステルとカップリングさせることを特徴と
    する請求項１に記載のＲ（＋）化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】対応するアミノ酸エステルとエナンチオモ
    ルフックな酸とのカップリングを、カップリング剤とし
    てのDCCとラセミ化防止剤としてのHOBTとの存在下で行
    う請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】エナンチオモルフックな酸の遊離を塩酸の
    作用で行う請求項２または３に記載の方法。
  5. 【請求項５】請求項１に記載のＲ（＋）化合物を有効主
    成分として含む鎮痛剤。
  6. 【請求項６】有効主成分を単位投与量が50〜500mgで、
    １日の投薬量が50mg〜1gである請求項５に記載の鎮痛
    剤。
  7. 【請求項７】請求項１に記載のＲ（＋）化合物を有効主
    成分として含む向精神剤。
  8. 【請求項８】有効主成分の単位投与量が50〜500mgで、
    １日の投薬量が50mg〜1gである請求項７に記載の向精神
    剤。
  9. 【請求項９】請求項１に記載のＲ（＋）化合物を有効主
    成分として含む過敏性大腸炎治療剤。
  10. 【請求項１０】有効主成分の単位投与量が50〜500mg
    で、１日の投薬量が50mg〜1gである請求項９に記載の過
    敏性大腸炎治療剤。
  11. 【請求項１１】請求項１に記載のＲ（＋）化合物を有効
    主成分として含む胃−食道性嘔吐治療剤。
  12. 【請求項１２】有効主成分の単位投与量が50〜500mg
    で、１日の投薬量が50mg〜1gである請求項11に記載の胃
    −食道性嘔吐治療剤。
  13. 【請求項１３】請求項１に記載のＲ（＋）化合物を有効
    主成分として含む急性胆嚢炎治療剤。
  14. 【請求項１４】有効主成分の単位投与量が50〜500mg
    で、１日の投薬量が50mg〜1gである請求項13に記載の急
    性胆嚢炎治療剤。
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