JPS58148871A - チアザスピラン誘導体類、それらの製造法、および薬物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 式中のスピロ炭素原子およびＸの間で示す結合線は同一
または異なる鎖長の低級アルキレン基であり、これによ
り形成されたＸ含有環は４〜８個の環員を含有し、そし
てＸは、スピロ羨索原子のすぐ隣りの位１１′を除いて
、この環内のいかなる位置を占めることもでき、Ｒ”、
Ｒ冨　、Ｒ”　　、Ｒ４、Ｒ・。

Ｒ・およびＲｏは互いに独立に水素、低級アルキル、低
級アルケニル、アリール、アリール−低級アルキル、シ
クロアルキル、橋かけしたシクロアルキルまたはトリフ
ルオロメチルであＬ”はＲ１と同一の意 味を有するか、あるいは−〇−ＯＲ”−１九１ Ｒ１４およびＲ１１は互いに独立に水素、低級アルキル
、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル
または橋かけし九シクロアルキル、またはカルがキシメ
チルであり、＾η記カル〆キシメチルは低級アルキル、
アリール、アリール−低級アルキル、アミノ−低級アル
キル、グアニノノー低級アルキル、カルダキシー低級ア
ルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、メルカグトー低級
アルキルまた６ｊ（３−インドリル）−低級アルキルで
＃換すれていてもよく、Ｒ１ハ水素、ハロダン、トリフ
ルオロメチル、低級°アルキル、低級アルケニル、アリ
ール、アリール−低級アルキル、シクロアルキルまたは
橋かけしだシクロアルキルであり、Ｒ１０け水素、低級
アルキル、低級アルケニル、アリール、アリール−低級
アルキル、シクロアルキル、橋かけしたシクロアルキル
、低級アルカノイル、アロイル、アリール−低級アルカ
ノイル、アリール−低級アルケノイル、Ｒ挿、Ａまたは
Ｂであり、そし−（Ａｌｌ−Ｃ−ＣＨ−Ｒ”−ｒ：あＦ
）、ＥＦ−ｒＯＮＨＥ” ＯＲ１・ は式ｌ −乏 に相当し、ここでＲ１マは水素、低級アルキル、アリー
ル、アリール−低級アルキル、ア建ノー低級アルキル、
グアエＶノー低級アルキル、カルがキシー低級アルキル
、ヒドロキシ−低級アルキル、メルカプト−低級アルキ
ルまたは（３−インドリル）−低級アルキルであり、Ｒ
ｓａは水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級
アルキル、シクロアルキル、橋かけしたシクロアルキル
、低級アルカノイル、アロイル、アリール−低級アルカ
ノイル、シクロアルカノイルまたはアミノ基のふつうの
保瞳基（これは貴び分離できる）であり、Ｒ１＠Ｆ′ｉ
Ｒ＠と同じ意味を有し、そしてｆけ０，１．２または３
であシ、Ｒ１１およびＲｌｍは互いに独立に水素、ヒド
ロキシル、ハロダン、トリフルオロメチル、低級アルキ
ル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキ
ル、倫かけしたシクロアルキル、低級アルカノイル、ア
ロイル、アリール−低級アルカノイル、低級アルコキシ
、アリーロキシ、アリール−低級アルコキシ、−Ｃ−Ｏ
Ｒ”ｔたは−ＣＨ，−Ｃ−ＯＲ″であり、ここでＲ鯵は
１ Ｒｌｓと同じ意味を有し、そしてＲｌｌおよびＲｌｌは
、Ｘを除いた、Ｘ含有環の廁′Ｉｔ１４鶴会弓観な位置
にＶ結合するか、あるいはＲ１１およびＲｔｍはＸ含有
環を橋かけする低級アルキレンであり、との嬌かけした
環系はＳ〜１２＠の寝巌素原子を含有し、あるいはＲ１
１およびＲ１１はＸ含有環上へ融合し＊、３〜８１ｉの
縦索原子の炭素猿を形成する低級アルキレン基でＩｈＩ
ｆ）、Ｘは敏素、イオウ、低級アルキル、低級アルケニ
ル、アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキ
ル、橋かけしたシクロアルキル、低級アルカノイル、ア
ロイル、アリール−低級アルカノイル、アリール−低級
アルカノイルまたはシクロアルカノイルであり、Ｒ”は
水素、ハロダン、トリフルオロメチル、低級アルキル、
アリール、アリール−低級アルキル、シクロアルキル、
低級アルカノイル、アロイル、アリール−低級アルカノ
イル、 であり、Ｒ“およびＲ８４は互いに独立に水素、低級ア
ルキル、アリール、アリール−低級アルキルまたはシク
ロアルキルであり、・ｋおよびｌは互いに独立にｏ、ｔ
ｔたは雪であり、そしてｑおよびｐは互いに独立に０．
１，１１，８ま九は４であり、ただしｋ。

ｇｅｔおよびｑが同時にＯであり、Ｒ１゜Ｒ１およびＲ
−が同時に水素であシかつＸが−Ｃ１ｉ−であるとき、
Ｒｍｍは水素以外で３１ ある、 のチアザスピロ化合物のメルカプトアシル誘導体および
生理学的に許容されうる酸および塩基とのその塩に関す
る。

本発明によるこれらの化合物は、下に挙げる驚ろくべ性
ｔｔどに有用な条理学的性質をもつ活性成分である。

本発明および説明に関連して述べる穫々の置換基および
基（記載する種々の式中の）に関して、次に述べる。

低級アルキル基の例は、６個以下の炭素原子のｍ−また
は分枝鎖の、飽和アルキル基、ことにメチル、エチル、
ｎ−プロピル、外−ブチル、外−（メチル、負−ヘキシ
ル、イソプロピル、イソブチル、ｔａｒｔ−ブチルおよ
びネオペンチル、および好ましくはメチル、エチル、舊
−プロピル、イソプロピル、ｔａｒｔ−ブチルおよび算
−ブチルアある。

低級アルケニル基の例は、２〜６個の炭素原子の不飽和
炭化水素基、たとえば、ビニル、アリルおよびｌ−プロ
ペン−２−イル、好ましくは了りル基である。

低級アルキレン基の例は、６個以下の炭素原子の直鎖ま
たは分枝鎖のアルキレン基、ことにメチレン、エチレン
、プロビレ／、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、メ
チルメチレン、メチルエチレンおよびジメチルメチレン
、好ましくはメチレン、エチレン、グロビレン、ブチレ
ン、メチルエチレンおよびツメチルメチレンである。

Ｒ１１およびＲ１１がＸ含有環と橋かけした環系を形成
する低級アルキレンである場合、Ｘはブリッジヘッド（
６デミｄｇａｋａａｄ　）ではなく、そして形成した！
環の環系轄５〜ｌ！個の炭素原子を含有する。ノルｌニ
ル系、がルニル系およびＮ−メチル−８−アザビシクロ
（ｍ２ｈｔ）オクタン系は好ましい。

ＲｌｍおよびＲｌｍがＸ含有環と融合した炭３１！！積
を形成する低級アルキレンであるとき、結合位置は隣位
である。Ｘは決して結合位置ではなく、そしてこのよう
にして形成した融合環は３〜８個の環炭１ｇ原子を含有
する。シクロブチルぐン、シクロペンタンおよびシクロ
ヘキサンの壌が好ましい。

シクロアルキル基の例は、置換されていないか、あるい
はメチル、エチル、イソプロピルまたはｔａｒｔ−ブチ
ルにより一または二置換された、３〜１２個の炭素原粒
の猥式炭化水素の飽和または不飽和の基、ことにシクロ
ゾロビル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロゾロル、シクロペンテニル、シクロヘキセ
ニル、シクロオクテニル、エチルシクロプロピル、メチ
ルシクロペンチル、メチルシクロヘゲチル、ジメチルシ
クロヘキシルおよびｔａｒｔ−ブチルシクロヘキシル、
トくニ好マしくはシクロペンチル、シクロヘキシルおよ
びシクロプロピルである。

檎かけしたシクロアルキルの例は、５〜ｌＯ個の炭素原
子の橋かけした炭化水素基、たとえば、〆ルニル、イソ
ｌルール、ノルボルニルおよびアメマンチル、好ましく
ハノルｌルニル、ｌルニルおよびアメマンチルである。

アリール基の例は、置換されていないフェニル、あるい
は低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級
アルカノイルオキシ、グア２！：ノ、アンノ、低級アル
キルアミノ、低級アルカノイルアミノ、カルｌキシル、
低級アルコキシカル−ニル、Ｎ−アンノジノカルがキシ
アイド、ハロダン、トリフルオロメチルを九はニトロで
−、二啼九は三置換されたフェニル、およびナフチルで
ある。

低級アルキルおよび低級アルカノイルは、この説明にお
いて与えた意味を有する。

前記置換基により一または二置換されていてもよいフェ
ニルが好ましい、フェニル、４−メチルフェニル、２−
メチルフェニル、４−メトキシフエニル、２−メ）キン
フェニル、２−アセトキシフェニル、４−ヒドロキシフ
ェニル、３−ヒドロキシフェニル、處−ヒドロキシフェ
ニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニ
ル、４−Ｎ−アセチルアミノフェニル、３−トリフルオ
ロメチルフェニル、４−カルｄ？キシフェニル、４−Ｎ
−アミノノカル〆キシアきドフェニル、４−クロロフェ
ニル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４
−フルオロフェニル、３．５−タクロロフェニル、２−
フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ノ
クロロフェニル、２．４−ジメチルフェニル、３．５−
ジヒドロキンフェニルおよび２，４−ジヒドロキンフェ
ニルはとくに好ましい。

アリール−低級アルキル中の７リールおよび低級アルキ
ルは上の意味を有し、そしてアリール基は低級アルキル
基のｎず艷合弓敲な位置直結合することかできる。好ま
しい代表例は、アミノ、低級アルキルアイノ、ヒドロキ
シル、低級アルコキン、低級アルキルまたはハロダンに
より−オたけ二置換されていてもよいフェニルが４個以
下の炭素原子の低級アル中ル基へ結合している基である
。

２−７エ＊ｆル、４−フェニルブチル、！−フェニルブ
チル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、
ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベン
ジル、４−アミノベンジル、４−フルオロペンシル、３
．５−ノクロロペンＶル、２．４−１’メトキシペンノ
ルおよび！、４−１／メチルベンシルはとくに好ましい
。

低級アルカノイル基の例は、６個以下の炭素原子の脂肪
族カルがン酸の直鎖壕九は分枝鎖の飽和基、ことにホル
ミル、アセチル、グロパノイル、ブタノイル、ペンタノ
イル、カプロニル、イソブタノイルおよびピパロイルで
ある。４個以下の炭素原子のアシル基、ことにホルミル
、アセチル、プロノ臂ノイル、ブタノイルおよびイソゲ
タノイルは好ましい。

低級アルケノイル基の例は、３〜８＠の炭素原子の不飽
和脂肪族カルがン酸の偵ａｔたは分枝鎖の基、たとえば
、アクリロイル、メタクロイル、２．３−ジメチルアク
ロイル、ビニルアセチルおよびクロトニルである。３ま
たは４個の炭素原子の低級アルカノイル基、ことにアク
リロイルおよびビニルアセチルは好ましい。

シクロアルカノイル基の例け、５〜１２個の炭素原子の
シクロ脂肪族カルサ／＃の基、たとえば、シクロブタノ
イル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイルおよび
ボルニルカルがニル、好ましくはシクロペンタノイルお
よびシクロヘキサノイルである。

アリール−低級アルカノイル中のアリールおよび低級ア
ルカノイルは上の意味を有し、そしてアリール基は低級
アルカノイル基のいかなる所望の位置にも結合すること
ができる。好ましい代表例は、低級アルカノイル基中に
４個以下の炭素原子を有する基、ことにフェニルアセチ
ル、２−フェニルプロパノイル、３−フェニルグロノぐ
ノイル、４−フェニルブタノイルおよび２−フェニルブ
タノイルである。

アリール−低級アルケノイル中の了り−ルおよび低級ア
ルケノイルは上の意味を有し、そしてアリール基は低級
アルケノイル基のいかなる所望の位置にも結合すること
ができる。好ましい代表例は、低級アルケノイル基中に
３または４個の炭素　　・原子をもつ基であシ、そして
シンナモイルはとくに好ましい。

アロイル基の例は、芳香族カルｌ／酸、たとえば、安息
香酸、α−ナフトン酸およびβ−ナットン酸の基である
。安磨香醒の基は、ハロｒン、低級アルキル、ヒドロキ
シル、低級アルコキシ、カルゲキシル、７２ノ、低級ア
ルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、グアニジノ、
ア１−２ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、低級アルコ
キシカルボニルまたは低級アルカノイルオキシで置換さ
れることができる。低級アルキルおよび低級アルカノイ
ルは、この説明において記載した意味をもつ。

ちょうど上に述べた置換基により置換されていてもよい
ベンゾイル基は好ましく、そしてベンゾイル、２−アセ
トキシベンゾイル、４−ｖメチルアンノペンゾイル、４
−Ｎ−アセチルアミノベンゾイル、４−メチルベンゾイ
ル、フタロイル、４−メチルベンゾイルおよび３−クロ
ロベンゾイルはとくに好ましい。

ハロゲノ原子の例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
である。フッ素および塩素は好ましい。

Ｒ１尋について述べた保護基の例は、ペグチド化学にお
いてアミノ基に慣用されている保鏝基、ことに加水分解
を九は水素化分解によシ分離できるものである。ｔａｒ
ｔ−ブトヤシカルｌニル、ベンジルオキシカルボニル、
トリフルオロアセチル、メチルスルホニルエトキシカル
ｌニルおよび・−フルオロメトキシカル−ニルは好まし
い。

式Ｉで表わされる化合物はスピロ環系であり、そして式
中でスピロ炭素原子とＸとの閣を結合する線の各々は置
換されていてもよい低級アルキレン基である。これらの
低級アルキレン基は同−壕九は異なる鎖長であることが
でき、そして上の意味をもつ、Ｘ含有環の例は、４〜８
個、好ましくはｓｔたは６個の環員の積である。４−テ
トラヒドロビラン、４−テトラヒドロチオビラン、４−
ビペリゾ／、シクロヘキサン、３−テトラヒドロビラン
、３−テトラヒドロチオビラン、３−ピペリジノ、３−
オキソラン、３−チオラン、シクロペンタンおよび３−
ピロリシンの項はとくに好ましい。

本発明による化合物中の８１が水素以外（−Ｒ７′）で
あるとき、化合物は の光学的に活性な化合物であり、ここでＲをもちかつこ
こで参で表示する炭素原子は光学的に活性の中心である
。

Ｒ１およびＲ１をもつ炭素原子は他の光学的に活性の中
心であることができ、これは本発明による化合物にとっ
て重要である。式１ａにおいて、この炭素原子を本本で
表示する。本発明による化合物は、互いに独立に２つの
中心の各々においてＲ−、Ｓ−およびＲＥ−型であるこ
とができ石。

特許請求の範囲ｌにおける式１は、本発明による化合物
の特定の光学的に活性な中心の、Ｒ−型、Ｓ−型および
ラセ建混合喫、すなわち、Ｒ８−麺からなる。本で表示
し九光学的に活性の中心において、Ｓ−型は一般に好ま
しい、＊本で表示した光学的に活性の中心において、Ｒ
−型は一般に好ましい。

本発明による化合物は、その上、置換基Ｒ１。

Ｒ”　　、Ｒａ　、Ｒ４Ｒａ　、Ｒ・　ｆｌ　１１　オ
ｊ　ヒｆｌ　ｌ雪の結果、他の光学的に活性の中心を含
有することができる。同様に、置換基ｆｌ　Ｌ、　Ｒ１
４のＩｔたはそれ以上は非対称の中心を有することがで
きる。

式Ｉの化合物が酸性であるとき、本発明は、また、式ｌ
の酸と生理学的に軒容されうる無機および有機の塩基と
の塩、たとえば、アンモニウム、カリウム、リチウム、
マグネシウム、カルシウム、工ｆｉ／−ルア１’、）Ｉ
Ｊエタノ−ルアオン、モルホリンおよびピペリジノの場
に関する。

本発明による化合物が塩基性であるとき、本発明は、ま
た、式■の塩基と生理学的に許容されうる無機および有
機の酸との塩、たとえば、塩化物、酢＃塩、炭酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、ホルメート、乳酸塩およびステア
リン＃塩に関する。塩化物、酢酸塩、クエン酸および酒
石酸塩はとくに好ましい。

本発明による化合物け、文献から知られている桝々の方
法に類供する方法により合成することができる。

方法１ １つの可能な方決け、一般式曹 Ｃ＝＝　Ｃ−ＣＯ，Ｈ・・・・・（ＩＩ）のカルがン酸
を、一般式品 Ｒ”−８Ｈ・・・・・（ＩＶ） 式中Ｒ１・は水素、ＡまたはＢ以外である、のチオ化合
物と反応させて、一般式Ｖ Ｒ・ Ｒ＠　　Ｒｔ のカルビン酸を生成することからなる。この方法は、常
法において、有機溶媒、たとえば、四塩化炭素、クロロ
ホルムまたはトルエンの存在または不存在下に、かつ遊
離基開始剤、たとえば、アゾ−ビス−イソブチロニトリ
ルの存在またけ不存在下に、実施する。これらの方法は
、Ｈｕｓｈ−１Ｗｅｙｌ、Ａ（ａｔｋｏｄａｎ　ｄａｙ
　Ｏｒｇａｎｉａａｈａ＊　Ｃｋａｔｐ＋シー。

ｉ１０Ｊｗｘｇ■、１９５５，１２０ページ以降および
７５０ペーゾ以降中に記載されている。

一般式Ｖのカルビン酸を、次いで一般式■のチアゾスピ
ロ化合物と反応させて、一般式１の酸アミドを生成する
。適切な場合、この反応は力７プｌＪング剤、りとえば
、ゾシクロヘキＳ／　／ｌ／ヵルゴゾインドの存在下に
、あるいは式■のカルがン眼の酸基の適当な活性化後、
実施できる。酸基を活性化する方法の例は、酸ハロダン
化物への転化、インブチルクロロホルメートによる混合
無水物への転化、およびＮ−ヒドロキシスクシンイ建ド
による活性化エステルへの転化である。このようなアシ
ル化法の例は、Ｈｏｂｂｙｓ−Ｗｅｙｌ、　Ｍｅｇｋ＊
ｄｇｓｄａｙ　Ｏｒｇａｎ４ａｅｈｇｎ　Ｃｈａｍｉａ
、ＶＯｌ、Ｘ　Ｖ、　　節園（ｌｓ丁４）、ｌページ以
降に記載されている。

好ましい反応は、式■のカルがン酸の酸ハロダン化物へ
の転化、および、−とくに、郷量の塩基、たとえば、ア
ルカリ金槁炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩またはアルカ
リ金属水酸化物、トリエチルア建ンまたはエニヒ（Ｈｉ
ｎす）塩基の存在下の、有機溶媒、たとえば、塩化メチ
レン、アセトニトリル、クロロホルム、Ｖオ中サンまた
はテトラヒドロ７ラン中の、あるいは水溶液中の、酸ハ
ロダン化物と式■のチアザスピロ化合物との引き続く反
応である。Ｒｔが水素、Ａｔ九ＦｉＢ以外である一般式
Ｉの化合−が得られる。

必要に応じて、ＲＩＩが水素、ＡｔたはＢ以外である一
般式ＩＯ生ずる化合物を、Ｒ１０が水素である式１の化
合物に変えることができる。Ｒ１＠が低級アルカノイル
、アロイル、アリール−低級アルカメイルまたはアリー
ル−低級アルケノイルであるとき、この転化は、常法に
おいて、無機ｔｆｃは有−の塩基、たとえば、水酸化ナ
トリウム溶液、水酸化カリウム醪液、アンモニア水浴液
またはトリエチルアミンもしくはエタノールアミンの水
溶液のような塩基の水溶液でグｊ埋することにより、夾
癩する。５〜２５チのＲ１度のアンモニア水溶液を１史
用することが好ましい。この反応は０℃〜１００℃、好
ましくは０℃〜３０℃において実施できる。式Ｉの化合
【南中のＲＩｏが低級アルキル、低級アルケニル、シク
ロアルキル、橋かけしたシクロアルキル、アリール、ア
リール−低級アルキルまたはＲ′１であるとき、Ｒ１０
が水素である式Ｉの化合物への転化は水素化分解、たと
えば、液状アンモニアｉたは有績アＺン中のアルカリ金
属との反応により実施する。適当な有機アミンの例はメ
チルアミン、ジメチルアミンおよびビリシンであり、そ
して使用できるアルカリ金属の例はリチウム、ナトリウ
ムおよびカリウムである。液状アンモニアとの反応は好
ましい。

必要に応じて、Ｒｌｏが水素である式１の生ずる化合物
は、たとえば、弐Ａ−ＯＨ１たはＢ−０１１゜ここでＡ
およびＢは上の意味を有する、のア々ノ酸との反応によ
り、Ｒ１がＡまたはＢであｇ一般式夏の化合物に転化す
ることができる。

窒素原子上に、アセチル、ベンゾイルまたはペプチド化
学において慣用されている保護基、たとえｉｊ、ｔａｒ
ｔ−ブトキシカル−ニル、ペンシルオキシカルボニル、
９−フルオレニルメトキシカルボニルｔたａメチルスル
ホニルエ）キシカル−ニルを有する、保饅されたアミノ
酸は、好ましい。

Ａ−ＯＨまたはＢ−ＯＨ中のＲ１マを九はＲ１＠が特許
請求の範囲の１において定義した官能基（だとえげ、７
２ノ一低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カル
メキシー低級アルキルまたはメルカプト−低級アルキル
）であるとき、これらの基ｎｔた、適切ならば、適当な
保護基、たとえば、ペプチド化学において慣用されてお
り、そしてたとえば、Ｅ、ＧｒｏａａおよびＪ、Ａｉａ
ｉｅｎｈｏｆｇｒ編“Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”、　
Ｖｏｌ、３．１９８１　、　Ａｅａｄｇ−ｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓｓ中に記載されている保護基を有することができる
。好ましい保賎基は、アマノ基についてペンシルオキシ
カルボニル、酸基についてベンジルおよびメチル、ヒド
ロキシル基についてベンジルオキシカルがニルおよびト
リメチルシリル、そしてメルカプト基についてペンシル
である。

Ｒ１１１が水素である化合物Ｉと＃Ａ−ＯＨまたはＢ−
ＯＢとの反応１、方法１に記載されているよりな、慣用
法において、Ａ−ＯＨ４たはＢ−ＯＨのカルボキシル基
の適当な活性化後、実施する。

適切ならば、反応が終ったとき、Ａｔ九はＢ中の官能基
８１ｇまたはＲ１・上の保護基は適当な加水分解または
水素化分解反応によシ切り離して式１の化合物を得るこ
とができる。加水分解の例珪、水性の酸または塩基中の
加水分解である。水素化分解は好ましくは接触水素化に
より、とくにノＩうＶウムスＩンソ上の水素化によシ実
施する。

必要に応じて、一般式Ｉのエステル、すなわち、Ｒ・が
Ｃ−０ＲＩ易であり、Ｒ１１またけ８１ｍが１ そして７ｉ！１８　、　Ｒ”およびＢＩが各々水素以外
である化合物は、慣用法において、たとえば、無機また
け有機の塩基の水溶液、たとえば、水酸化ナト　　゛リ
ウム溶液、水酸化カリウム溶液、アンモニアまたけトリ
エチルアミンで、あるいけ希水性酸、たとえば、塩酸、
硫酸、ギ酸または酢酸で、加水分解することにより、遊
離酸に転化することができる。冷水酸化ナトリウムによ
る加水分解は一般に好ましい。

必要に応じて、生理学的に許容されうる塩基との塩は、
慣用法において、好ましく゛は式１のカルボン酸を当量
の無機または有機の塩基と、塩が輪画性である溶媒中で
反応させ、そしてこの塩をν遍により単離するか、ある
いは水溶液中で反応させ、そしてこの塩を凍結乾燥によ
り単離することによって、）ｌ！Ｉ離酸から製造するこ
とができる。使用できる無機および′）＠機の塩基は、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、アンモニア、
エタノ−ルア２ン、トリエタノ−ルア？ン、モルホリン
およびピペリジノである。

本発明による式ｌの塩基性化合物は、慣用法において、
好ましくは式Ｉの塩基と当量の酸と、塩が俸溶性である
溶媒中で、反応させ、セして濾過により単離するか、あ
るいは反応を水性媒質中で実施し、そして凍結乾燥によ
り塩を単離することによって、生理学的に許牲されうる
無機ｔたけ有徳の酸との塩に転化することができる。適
当な無機および有機の酸の例は、塩化水素、炭酸、酢酸
、ギ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸およびステアリン酸で
ある。

本発明による式Ｉの化合物は、光学的に活性である０本
発明に関連して、意つの光学的に活性の中心、すなわち
、Ｒ″およびＲ＠を有する炭素原子およびＲを有する炭
素原子は重責である。

式Ｉの化合物は、一般に、光学的に活性な化合物Ｖｌ　
Ｍ から製造され、この化合物■αは既知であるかあるいは
慣用法で製造することができ、そして一般に＊＊で表示
した不整炭素原子において光学的に純粋なＲ−またはＳ
−型である。一般式（ａの化Ｒ物を製造する間、この炭
素原子における立体配置は変化しない、＊＊で表示しだ
炭素原子における式１αの化合物の絶対立体前ｔは、こ
うして出発化合物ｖ１αの選択により決定される。

Ｒ”を有する炭素原子における、本発明による、式１α
の化合物の立体配置は、一般式■α− の対応するカルがン醒の選択により決定される。

このカルメン酸は本で表示した炭素原子において、Ｒ−
型、Ｓ−型およびラセミ混合物、すなわち、ＲＥ−型で
あることができる。

方法ｌに従う手順において、式■ａのカルがン酸のラセ
ミ混合物が一般に得られる。必要に応じて、このラセミ
混合物は、慣用法において、たとえば、カルがン酸■を
光学的に活性な塩基と反応させて塩を形成し、ソアステ
レオ！−の塩を分別結晶し、そしてノアステレオマ−の
塩の水溶液の酸性化および有機溶媒による抽出により式
■６の光学的に活性なカルメン酸を単離することによっ
て、その光学的対掌体に分割することができる。

適当な塩基の例は、エフェドリン、ｌ−フエネチルアＺ
ン、ア之ン、プルシンおよび７ンコニシ）、好まシくバ
ブルシンおよびシンコニゾンである。

塩は適当な有機溶媒、たとえば、ゾメチルホルムアミド
、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル、好まし０
１アセトニトリルから再結晶化する。

別法として、式■の化合物は、適当な静止相のクロマト
グラフィーにより、たとえば、Ｌ−プロリンが共有結合
したポリスチレンのクロマトグラフィーにより、その光
学的対本体に分割することができる。こうして式■の化
合物とのそれ以上の反応は、Ｒ７′を有する炭素原子が
特定的にＲ−型、Ｓ−型ま九はＲ８−型でめる式■αの
カルボン酸を用いて実権する。この光学的に活性が炭素
における立体配置は、反応の間保持されて、式ｌαの化
合物が得られる。こうして、式Ｉαの化合物は、＊およ
び木本で表示した２個の炭素原子において特Ｖの立体配
置をもって得られる。

方法２ また、一般式式ｌの化合物は、文献から既知である方法
に類似する第２の方法によって製造できる。この方法は
、一般式曹 Ｒ・ ａ　Ｂｑ 式中Ｒマ　、Ｒ−およびＲ・は上に記載の意味を有する
、 の−不飽和カルボン酸を、一般式■ のチアザスピロ化合物と反応させて、酸アンドを生成す
ることからなる。この反応は、式■のカルメン酸の酸基
を適当に活性化した後、実施する。

活性化法および反応は、方法ｌにおいて説明したとおり
である。一般式■ 式中Ｒ１〜””＋に＋’＊ｑ＋９およびＸは上に記載の
意味を有する、 がこれにより得られる。

次いで一般式寝の化合物を、一般式■ ＲＩＯ−８Ｈ・・・・・（Ｉｖ） 式中ＲＩ”は水素、ＡまたはＢ以外である、のデオ化合
物と、有機溶媒、たとえば、エタノール、メタノール、
クロロホルム、四基化炭１ｇまたはトルエンの存在また
は不存在下に、かつ遊離基開始剤、たとえば、アゾ−ビ
ス−イソブチロニトリルの存在または不存在下に、反応
させて一般式■の化合物を生成する。この時点において
、方法２は方法１と同一となる。

一般式１α の化合物を方法２に従い製造する場合、木本で表示する
不要炭素原子における立体配置は、方法１において説明
したように、出発化合物■ａの選択により決定される。

Ｒマ′を有、しかつ本で表示する炭素における立体配置
は、方法２の手順において一般にラセ建Ｒ８−型である
。これは、式１ＧＲ・ Ｃ＝Ｃ−Ｃｏ、Ｈ・・・・・（１１ Ｒａ　　Ｒマ′ 式中Ｒ”は水素以外の上に記載の意味を有する、 のカルビン酸を式■ａのチアザスピロ化合物と反応させ
る場合であり、そして引き続く手順は上に記載したとお
りである。

必要に応じて、８７′を有する炭素原子における立体配
置がＲＥ−型である一般式１ｃＬの化合物は、方法１に
おいて述べたように、慣用法においてその光学的対掌体
に分割することができる。一般式１Ｇの化合物はＲａを
有する炭素原子の結果非対称の他の中心を含有するので
、これらの化合物はノアステレオマ−である。また、ノ
アステレオマ−は、慣用の分別結晶化または適当なりロ
ットグラフ法により、直接分割することができる。２つ
の非対称の中心の各々における立体配置がＲ−型ｔｉは
Ｓ−型である一般式ｌαの化合物が、これにより得られ
る。

その上、一般式！の化合物は、文献から知られている他
の方法に類似する方法によって製造すゐことができる。

とくに、一般式■ Ｒ・ Ｒｓ　　７？１ のカルビン酸は、それ以上の一般に知られた道筋によっ
て製造することができる。たとえば、一般式Ｉ Ｒ・ Ｒａ　Ｒマ 式中Ｙはハロｒンである、 のカルビン酸を、弐〜 Ｒ”−４Ｂ　　　　　・・・・・（ｎ）式中Ｒ１０け水
、ＡｔたはＢ以外である、のチオ化合物と反応させて、
Ｒ１・が水１ｇ、ＡＶたはＢ以外である一般式■のカル
ゲンばを生成することかで無、あるいは弐〜のチオ化合
物を式■Ｒ・ のラクトンに作用させて、一般式■のカルメン酸を得る
ことができる。

方法１および２において述べた一般式■、〜、ＬＷおよ
び−の出発化合物は、既知であるか、あるいＶＴ慣用法
において製造することができる。

一般式■および■αの出発化合物は、次の文献に記載さ
れている方法に類似する方法によって、製造することが
できる： Ｒａｔｎｅｒ、　Ｓ、およびＣ１ａｒｋｅ、　Ｈ，Ｔ、
　（１９Ｂ？　）　Ｂ　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈａｍ、
　Ｓｏｃ、　ｊＪ　、　２００　ＢＲ４ｅｍａｃｈｎｅ
ｔｄａｒ、　Ｒ，およびＨｏｙｇｒ、Ｇ、Ａ、　（１９
６２）　、　Ｚ、　Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ、　上１Ｌ
、　７６５オよびＲａｍｏｎｔｉａｎ、　Ｅ、　、　Ｂ
ａｌｏｇ、　Ａ、およびＤａｅａｙ。

Ａ、　（１９６Ｂ　）　、　Ａｃａｄ　、Ｒａｐ、　Ｐ
ｏｐ、　Ｒｏｍ、　。

Ｆｉ１４ａｌａ　Ｃｌｗｊ　、　　Ｓｔｗｄｉｉ　　Ｃ
ｇｒａａｔｅｒｉ　　Ｃｈｉｔｎ、１−１−１ｓ３゜ たとえば、アきノチオ化合物、たとえば、システアミン
、Ｌ−システィン、Ｄ−システィン、３−フエニルーＬ
−システィン、Ｄ、−ｅ、ニジルアＺノ、Ｌ−ベニジル
アミンまたはホモシスティンを、環式ケトン、たとえば
、テトラヒドロピラン−４−オン、テトラヒドロチオピ
ラン−４−オン、Ｎ−メチルピペリド−４−オン、４−
カルがキシシクロヘキサノンまたは２−エトキシカル−
ニルシクロヘキサノンと、有機または無機の溶媒、たと
えば、水、エタノール、エタノール／水混合物またはト
ルエン中で、たとえば、これらの成分を１〜１０時間、
好ましくは１−５時間、たとえば、０℃〜１８０℃、好
ましくけ４０’Ｃ〜ｌ５Ｏｔにおいてかきまぜることに
より、反応させる。Ｌがゼロである式■の化合物が、こ
うして得られる。

必要に応じて、Ｌがゼロである式■の化合物を、次の文
献に記載されている方法の１つにより■を１理すること
によって、Ｌが１である式■の化合物に嘴化することが
できる：　Ｌｅｏｎａｒｄ、　Ｎ、　Ｊ、　。

Ｊｏｋｎａｏｎ、　Ｃ，Ｒ（１９６２）　Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｍｍ、ＪＬ７　、２８！。

必要に応じて、Ｌがゼロである式■の化合物を、次の文
献に記載されている方法の１つにより■を枦埋すること
によって、Ｌが２である式■の化合物ニ酸化すルコとカ
テきる：　Ｆｅｈｎａｌ　、　Ｅ、　Ａ、　。

（、’ａｒｍａｃｋ　、　Ｍ、　（１９４８）　Ｊ、　
Ａｍｅｒ、　Ｃｈｕｍ、　Ｓｅｅ、　胆１８１３および
Ａｒｔｓｄｔ、　！、　、　Ｂｅｋｔｒ、　Ｎ、　（１
９３Ｇ　）　Ｃｈｅｗ、Ｂ＃ｒ、　ＬＵ、　２３９０゜
次の一般式■′の化合物は、式■の化合物を製造するた
めの有用な中間体である新規な化合物である。こうして
、本発明け、一般式４１式中Ｒ１，Ｒ１，Ｒａ、Ｒ４，
ＲＩ、　Ｒ６，ＲＩ、Ｒ璽−ｘ、ｈ、ｔ、ｐおよびｑは
上に定義し九とおりであり、ただしｌおよびｑがゼ闘で
あや、ｐがゼロまたは１であムＲ１ｍがアリールオキシ
であり、かつＸが−ＣＨ−であＲＩ るとき、Ｒ１は水素以外であり、そしてＸ含有環が６個
の環員を含有するとき、Ｘは−Ｎ−以外である、 曇 ＩＩ の化合物にも関する。

式Ｖｌ’の化合物の製造法は、式■および■αの化合物
の製造に関連して前述した方法に類する。

式Ｘ のア建ノチオ化合物を、式ＸＩ １ の環式ケトンと反応させて、Ｌがゼロでありかつ残りの
置換基および指標が式■′に関連して前述した意味を有
する、式■′の化合物を生成する。

反応条件は、式■および■αの製造に関連して述べたも
のに類似する。Ｌが１または２である式■′の化合物へ
の酸化は、適切ならば、化合物■および■αの製造に関
連して述べた方法に類似する方法によって実施する。を
九、本発明は、式ＸおよびＸＩの化合物からの式■′の
化合物のこの製造に関する。

一般式ｌの次の化合物は、とくに好ましい：ｌ）　　＃
−（（ｇＲ，５）−ａ−アセチルチオ−２−メチルグロ
パノイル）−（ｓＲ）−ｔ、ｓ−ジチア−４−アザスピ
ロ（４ｔｓ）デカン−３−カルｌン酸 ｇ）　　＃−（（ｇＳ）−ｓ−アセチルチオ−雪−メチ
ルグロパノイル）−（ｓＲ）−ｘ、ｓ−ジチア−４−ア
ザスピμ（４１！ｉ）デカン−３−カルｇｙｇおよび対
応する（！Ｒ）−化合物ａ）　　Ｎ−（（１！Ｒ，５）
−３−メルカプト−２−メチルグロノ９ノイル）−（ｓ
Ｒ）−ｔ、ｓ−ジチア−４−アザスピロ（４ｆ５］デカ
ン−３−カルメン歌 ４）　　Ｎ−（（２Ｓ）−３−メルカプト−２＝メチル
グロパノイル）−（３＃）−１，８−ジチア−４−アザ
スピロ［４＋　５）デカン−３−カルメン酸および対応
する（２Ｒ）−化合物５）　　（３Ｒ，３’Ｒ）−４，
４’−（３，ａ′−ジチオビス（（２Ｒ，５）−２−、
メチルグロノ臂ノイル〕〕−ビス−（１，８−ジチア−
４−アザスピロ［４１５）デカン−３−カルメン酸）６
）　　Ｎ−〔（２Ｒ，５）−３−アセチルチオ−２−メ
チルプロパノイル）−（３／ｌ’）−ｓ−オキサ−！−
チアー４−アザスピロ［４１５）デカン−３−カルボン
酸 ？）　　＃−（（Ｓ）−アセチルチオ−２−メチルプロ
パノイル］−（ａＲ）−、Ｓ−オキサ−１−チア−４−
アザスピロ［、ｓ〕デカン−３−カルメンｆ［？よび対
応する（２Ｒ）−化合物ｓ）　　＃−ｃ（２ＲＩｓ）−
ａ−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−（ｓＲ）
−ｓ−オキサ−１−チア−４−アザスピロＣ４５ｓ）デ
カン−３−カルメン酸 ｓ）　　Ｎ−〔（ｔｓ）−ｓ−１ルカプト−雪−メチ“
尤プロノリイル１−（３Ａり−８−オキサ−１−チア−
４−アザスピロ（４，５）デカン−３−カルメン蜆およ
び対応する（２Ｒ）−化合物１０）　　（ｓ７’ｉ！、
ｓ’Ｒ）−４，ａ’−（ｓ、ｓ’−ゾチオビス（（ＬＳ
）−１！−メチルプロノ譬ノイル〕〕−ビス−（８−オ
キサ−１−チア−４−アザスピ’Ｅｌ（４，５）デカン
−３−カルボン酸１１）　　＊−Ｃ（＊Ｒ，５）−ｓ−
アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−（ｓＲ）−
ｓ−メチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ〔４゜５
〕デカン−３−カルぎン酸 １２）　　４−（（ＩＲ，５）−３−メルカプト−２−
メチルプロパノイル）−（ｓＲ）−ｓ−メチル−１−チ
ア−４，＆−ソアザスピロ（４１５）デカン−３−カル
ボン酸 １ａ）　　４−（（２Ｓ）−３−アセチルチオ−２−メ
チルプロパノイル’：１−（３Ｒ）−８−メチル−１−
チア−４，８−ジアザスピロ［４１５）デカン−３−カ
ルボン酸および対応する（１り一化合物 １４）　　４−（（ｇＳ）−ａ−メルカプト−２−メチ
ルデロノＩノイル）−（ａ／ｉり−ｓ−メチルー１−チ
アー４．８−ジアザスピロ〔４，５〕デカン−３−カル
ボン酸および対応する（２７ｉり　−化合物 １５）　　メチルＮ−（（１！、５）−１−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイル〕−（３Ｒ）−８−フェニ
ル−１−チア−４−アザスピロ〔４５〕デカン−３−カ
ルボキシレートおよび対応する（２Ｒ）−化合物および
（２Ｓ）−化合物１６）　メチル＃−（（ｇ７？、５）
−ａ−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−（３８
１８−フェニル−１−チア−アザスピロ（４ｔｌ）デカ
ン−３−カル鱈ζキシレートおよび対応する（２Ｒ）−
化合物および（２Ｓ）−化合物１？）　　１−（（ｉＲ
，５）−ａ−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）
−（３Ｒ）−８−ベンゾイル−１−チア−４，８−８’
アデスぜ口（４１５）デカン−３−カルがン酸および対
応する（２Ｒ）−化合物および（２Ｓ）−化合物１ｇ）
　　４−［（２Ｒ，５）−３−メルカプト−２−メチル
プロ・々ノイル）−（ｓＲ）−ｓ−ベンゾイル−１−チ
ア−４，８−ジアザスピロ〔４５〕デカン−８−カルが
ン酸および対応する（ＩＲ）−化合物および（２Ｓ）−
化合物 ｌｏ）　　ａ−〔（２Ｒ，５）−ｓ−アセチルチオ−２
−メチルグロノぐノイル）−（ｓＲ）−ｓ−アセチル−
１−チア−４，８−１’アザスピロ〔４５〕デカン−３
−カルボン酸および対応する（２Ｒ）−化合物および（
２Ｓ）−化合物 ２０）　　４−（（２Ｒ，、Ｓ’）−３−メルカプト−
２−メシルプロパノイル）−（３Ｒ）−８−アセチル−
１−チア−４，８−ソアザスピロ〔４゜５〕デカン−３
−カルメン酸および対応する（２Ｒ）−化合物および（
２Ｓ）−化合物 ２１）　　Ｎ−〔（ｚＲ，５）−３−アセチルチオ−２
−メチルグロノ９ノイル）−（３Ｒ）−８−カルボキシ
−１−チア−４−アザスピロ（４＊Ｓ）デカン−３−カ
ルメン酸および対応する（ｇＲ）−化合物および（４Ｓ
）−化合物 ２２　）　　Ｎ　−（：　（２Ｒ＋　Ｓ）　−３−メル
カプト−２−メチルデロノぞノイル）−（ａＲ）−Ｓ−
カルメ捏シーｌ−チアー４−アザスピロ（４ｔｌデカン
−３−カルボン酸および対応する（２Ｒ）−化合物およ
び（２Ｓ）−化合物 ｇａ）　　Ｎ−（（ｇＲ，５）−ｓ−アセチルチオ−２
−メシルプロパノイル）−（ｓＲ）−ｓ−オキソ−１，
８−ジチア−４−アザスピロ〔４゜５〕デカン−３−カ
ルメン酸および対応する（！Ｒ）−化合物および（２Ｓ
）−化合物 ２４）　　Ｎ−（（ｇＲ，５）−ｓ−メルカプト−２−
メチルグロパノイル）−（ＳＲ）−１１−オキソ−１，
８−ジチア−４−アゾスピロ〔４，纂〕デカンー３−カ
ル＆７＃および対応する（ｔＲ）−化合物および（２Ｓ
）−化合物 ２Ｂ）　　Ｎ−（（！Ｒ，５）−３−アセチルチオ−２
−メシルプロパノイル］−（ＩＳＲ）−８゜Ｂ−ｖオキ
ソ−１，８−ジチア−４−アザスピロ（４１５）デカン
−３−カルメン酸および対応する（２Ｒ）−化合物およ
び（２Ｓ）−化合物２＠）　　Ｎ−Ｃ＜２Ｒ，５）−３
−メルカプト−２−メシルプロパノイル）−（３Ｒ）　
−８，８−ジオキソ−１，８−ジチアー４−アザスピロ
（４，５）デカン−３−カルボンはおよび対応する（２
Ｒ）−化合物および（２Ｓ）−化合物２７）　　＃−［
（２Ｒ，５）−ａ−アセチルチオ−２−メシルプロパノ
イル）−（６Ｒ，５）−６−ニトキシカルボニルー１−
チア−４−アザ−スピロ［’　＋　５１デカンおよび対
応する（２Ｒ）−化合物および（２Ｓ）−化合物 ２８）　　Ｎ−〔（２Ｒ，５）−３−メルカプト−２−
メシルプロパノイル］−（ｓＲ，５）−６−ニトキシカ
ルボニルー１−チア−４−アサ−スピロ〔４，５〕デカ
ンおよび対応する＜２Ｒ）−化せ物および（２Ｓ）−化
合物 ２９）　Δ’−（（ｓｌｉｄ、Ｓ）　−ａ−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイル）−（６Ｒ，，５’）−１
−チア−４−アザスピロ〔４，５〕デカン−ローカルメ
ンｅＲ＄−よび対応する（２Ｒ）−化合物および（！Ｓ
）−化合物 ３０）　　Ｎ−（（２Ｒ，５）−３−メルカプト−２−
メチルプロノやノイル）−（６Ｒ，５）−１−チア−４
−アザスピロ［４ａＳ）デカン−６−カルｌ／酸および
対応する（２Ｒ）−化合物および（２Ｓ）−化合物 稙々の出発物質を用いて得られる本発明による他の化合
物の例を、下狭に示す０表中の基についての番号は、一
般式１ に相当する。

一般式■の化合物は、薬理学的に有用な物質である。そ
れらは肝保護、抗炎症、鎮痛、抗脂肪血、抗動脈硬化、
抗糖尿、抗高血圧、血小板凝集抑制、血管拡張および鎮
静の作用を有する。こうして、本発明は人間および動物
に使用するための、特許請求の範囲に記載するような薬
物にも関する。人間についての使用は好ましい。

一般式Ｉの化合物のきわめてすぐれた抗高血圧作用は、
驚ろくべきことであり、かつ強調すべきことである。

本発明の一般式■の化合物をウサギについて研究すると
き、研究した物質は静脈内および経口的投与でとくに効
果のある抗高血圧剤であることが鉦明された。０．２〜
２００Ｍｇ／〜の量を経口的に投与すると、２時間後、
ｏ、ｏｘｑ／分のアンギオテンシンの静脈内投与により
生じた血圧の上昇が抑制（２０ｍＨｇ）された。

大動脈弁狭窄症のため血圧が高くなったラットについて
、０．２〜２００　ＭＩＩ／Ｋ１．の量を経口的に投与
すると、２時間後、平均の動脈の血圧が平均約２０■Ｈ
，９減少した。

本発明による化合物は、多数の配合物の形態および投与
量で、たとえば、錠剤、被覆した錠剤、カプセル剤、経
口的に摂取する液状配合物、軟こう、ゲル、プラスター
、注射溶液またはスプレーの形で投与することができ、
そして本発明による化合物と適合する慣用の補助薬およ
び賦形剤を使用できる。投与量は投与単位当り式■の化
合物またはその塩の１０〜５ｏｏｑであることができ、
１日当りの投与量は１〜４投与単位である。

本発明を次の実施例によりさらに説明する。

実施例１ ０パン酸 ５０９のチオ酢酸と４３ｇのメタクリル酸を混合し、１
ｇのアゾビスイソブチロニトリルｔ−加、する。この混
合物を８０℃に３時間加熱し、その間かき壕ぜ、真空下
に分別蒸留すると、４０ＩＩの無色の液体、沸点１４１
℃／６ｍＨｇが得られる。

ＩＲ：　ｖ＝１７４５．１７００ｍ−’　。

実施例２ ２９、８．１７の実施例１からの生成物、２５．７ｇの
塩化チオニルおよび数滴のジメチルホルムアミドを混合
し、室温で２４時間かきまぜ、その間湿気を排除する。

まず過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、次いでこの
混合物を分留すると、２６ｇの無色の液体、沸点６５℃
／　２　ａ＋　Ｈ９、が得られる。

ＩＲ：　　ｖ＝１７９０．１７００ｃｍ　’。

実施例３ （２８）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパン酸 ５０ｇの実施例１からの生成物を５００ｄのアセトニト
リル中に懸濁させ、９１ｇのシンコニジンを加える。こ
の混合物を、沸とうさせながら、３０分間かきまぜ、熱
時濾過し、放電して４℃において結晶化させる。１００
ｇの沈殿を再び３５０ｄのアセトニトリル中に加熱によ
り溶解させ、この溶液を４℃で結晶化させる。この手順
をさらに２回反復して、１５ｇの無色の結晶を得る。こ
の結晶を熱水中に溶かし、この溶液を放冷し、ｐＨ２に
酸性化し、酢酸ニーチルで抽出する。抽出液を無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧除去する。

残留油を減圧蒸留すると、５ｇの無色の液体、沸点１４
１℃／６■Ｈｇ、が得られる。

ＩＲ：　　ｖ−１７４５，１７００ｍ−’０〔α〕２ｓ
＝−３３℃（エタノール）。

実施例４ 実施例３からの生成物を実施例２による方法において実
施例１からの生成物の代わりに使用すると、表題化合物
、沸点６５℃／２ｍＨｇ、が得られる。

ＩＲ：　　ｖ＝１７９０．１７００ｍｗ−’。

実施例５ ３４３ｇのＮ　−Ｃ（２Ｒ、Ｓ　’）−３−アセチルチ
オ−２−メチルプロパノイル］−（３Ｒ）−１−チア−
４−アザスピロ［４，５］］デカンー３−カルボンを３
９ｓｊのＩＬ５’ｌ１強度のアンモニア中に懸濁させ、
この懸濁液を室温において３時間かきまぜ、その間酸素
を反応混合物中に通人する。

この混合物を５０−の水で希釈し、ｐＨを４ＮのＨＣＩ
の滴下により７．０にし、仁の混合物を塩化メチレンで
抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧除去し、残留物を水／エタノールから再結晶化すると
、１８ｇの無色の結晶、融点１６８℃、が得られる。

薄層クロマトグラム：１スＩツト、ＲＦ＝０．４５（酢
酸エチル）。

電素含量：４．４５憾（理論値：４．６３憾）ＩＲ：　
ｖ＝２９４０．２８６０，１７２０．１６４０ｍｍ−’
。

実施例６ ３−カルボン酸 ４．５８．ｆの（３Ｒ）−２，２−ジメチル−１−チア
−４−アザスピロＣ４，５〕デカン−３−カルボ／酸を
、４０ｍ１の無水テトラヒドロップン中に溶かす。２２
２ｇのトリエチルアミンを加え、この混合物をＯＣＫ冷
却し、その間湿気を排除し、２０ｍの無水テトラヒドロ
フラン中の１６．９の実施例２からの生成物を滴々加え
る。この混合物を０℃で２時間、そして室温において１
６時間かきまぜる。溶媒を減圧除去し、１００１１７の
水を加え、ｐＨを７にし、この混合物を塩化メチレンで
抽出する。ＩＮのＨＣＩの添加によりｐＨを３にし、こ
の混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥し、回転蒸発器で蒸発乾固する。無
色の残留物を水／メタノールから再結晶化すると、４ｇ
の表題化合物、融点１６６℃、が得られる。

薄層クロマトグラム：ｌスポット、ＲＦ−α５（エタノ
ール）。

窒素含量：１５０憾（理論値：１７５憾）。

ＩＲ：　　ｖ＝１７３０，１６９０．１６５０ｃｍ＋−
’。

実施例７ 一カルボン酸 ３．７１１ｉの実施例６からの生成物を窒素で飽和させ
た１５ｍ１の水中Ｋｌ！！濁させ、１５ｍの濃アンモニ
アを加える。この混合物を室温で１時間かきまぜ、その
間窒素を通人し、５０Ｍの窒素飽和水で希釈する。４Ｎ
のｆ（ＣＩの滴下によりｐＨを７とし、この混合物をエ
ーテルで抽出する。水相を直ちＫｐＨ３とし、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
し、減圧濃縮乾固する。得られる油を熱エタノール中に
溶がし、窒素飽和水を、混合物が濁るまで、加える。１
．７ｇの無色の結晶、融点１５８℃、が得られる。

薄層クロマトグラムコ１スＩツト、ＲＦ＝０．４（エタ
ノール）。

窒素含量：４．０８４（理論値：４．２２憾）。

ＩＲ：　　ｖ＝２９３０，２８６０，２５８０，１７４
０゜１６００ｍ−’。

ＭＳ：　　３３２（Ｍ＋１）。

実施例８ ３２７９のメチル３−（Ｒ）−８−フェニル−１−チア
−４−アザスピロＣ４，５〕デカン−３−カルボキシレ
ート塩酸塩を、実施例６に記載する方法において出発物
質として使用すゐと、中性の抽出液から３．５ＩＩの表
題化合物が得られる。この生成物をエタノール／水から
再結晶化すると、３９のわずかに黄色味の針状結晶が得
られる。

実施例９ ４、３２７７の実施例８からの生成物を、実施例７に記
載する方法において使用すると、２．３．９の表題化合
物が得られる。

実施例１０ ルボン酸 ４．０６ｇの３−（Ｒ）−８−オキサ−１−チア−４−
アザスピロ［４，５］デカン−３−カルボン酸を、実施
例６に記載する方法において出発物質として使用すると
、２ｇの表題化合物、融点１６７℃、が得られる。

薄層クロマトダラム＝１スＩット、ＲＦ＝０．５３（エ
タノール）。

窒素含ｔ：４．１８憾（理論値：４．０６１）。

ＩＲ：　　ｖ＝２９６５．２９３０，２８５５，１７４
０゜１６９０．１６８０，１６０２ｃＩ４’０実施例１
１ ボン酸 ３．４５．９の実施例１０からの生成物を、実施例７に
記載する方法において使用すると、２．０ｇの表題化合
物、融点１６３℃、が得られる。

薄層クロマトグラム：ｌスイット、ＲＦ−０，４５（エ
タノール）。

窪素含量：４．６３４Ｃ５！Ｉ論値：４．５９ｍ）。

実施例１２ ４．３２９の３−（Ｒ）−８−メチル−１−チア−４，
８−ジアザスピロ［４，５］デカン−３−カルボン酸を
７０−の乾燥テトラヒドロフラン中に懸濁させ、４０４
ｐのトリエチルアミンを加える。

１６１ｇの実施例２の生成物を次いで滴下し、この混合
物を３時間５０℃でかきまぜる。沈殿を吸引炉遇する。

母液から濃縮およびアセト／の添加により、無色の固体
がさらに得られる、生成物をアセトニトリルから、トリ
エチルアンモニウムクロライドが存在しなくなるまで、
再結晶化する。

水／アセトンから再結晶化後、２．６６ｇの無色粉末、
融点２２６℃、が得られる。

ＩＲ：　　ｖ＝２９７０．２９３０，１６９０，１６４
７ａ＋＋−’。

実施例１３ 一カルボ／酸 ２、５　ｍｌの水とｉ、　ａ　ｍの１２．５１強変のア
ンモニアを、１．８ｆの実施例１２からの生成物に加え
る１、この混合物を室温において９素雰囲気のもとに３
時間か専まぜる。２０ａＪの水を加え、この混合物を１
．−チルで抽出する。水相を酸性にし、酢酸エチルで抽
出する。水相を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフ（溶離剤：メタノール）に付す。α９ｇの無
色の油が得られ、これはゆっくり固化し、融点２０４℃
の生成物が得られる。

薄層クロマトグラム＝１ス４ット、ＲＦ−０，ｔ２（エ
タノール／ギ酸冨９：１）。

ＩＲ：　Ｖ−２５４０，１７３０，１６９０，１６４０
５１−’。

実施例１４ ２１９ｇの３（Ｒ）　−１，８−ジチア−４−アザスピ
ロ（４，５）デカン−３−カルボン酸を３０−の乾燥テ
トラヒドロフラン中に溶かし、１７７ｄのトリエチルア
ミンを加える。１．８１１ｉの実施例２からの生成物を
滴々加え、その間かきまぜ、この混合物を５０℃で３時
間かきまぜ、冷却し、炉遇し、減圧蒸発乾固する。残留
物を４０−のＩ　ＮＪＩＨＣｌ中に溶かし、この溶液を
酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発すると、
３．６５９の無色の油が得られる。この油を塩化メチレ
ン／ギ酸（４０：１）中のシリカゲルのクロマトグラフ
に付す。減圧蒸発後、０．９９の無色の結晶が得られる
。四塩化炭素／アセトンから再結晶化すると、２つのフ
ラクション、融点１９８℃＝Ａおよび融点１３８℃ＡＢ
が得られる。

ＭＳ（Ａ）３６４（Ｍ＋１）、ＭＳ（Ｂ）３６４（Ｍ＋
１　）。

ＩＲＣＡ＝８）：　　ｖ＝１７３５．１６９０，１６８
０゜１６１０ｃｍ−’。

実施例１５ ０．３ｇの実施例１４からの生成知人を０．５−の水お
よび０．３−の１２．５１強度のアンモニア中に溶かし
、この混合物を窒素の雰囲気のもとに室温で２時間かき
まぜる。この混合物を水で２０−に希釈し、２ＮのＨＣ
ＩでｐＨＩＫ酸性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、０．２ｇの無
色の結晶が得られる。

結晶をクロロホルムから再結晶化すると、生成物、融点
１８６℃、が得られる。

ＩＲ：　　Ｖ＝２５６０．１７３０．１６００ｃｍ−’
。

実施例１６ 実施例４からの生成物を、実施例２からの生成物の代わ
９に、実施例６．８．１０．１２および１４に記載する
反応において使用すると、同様な方法において、Ｎ−（
（２８）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル
］−（３Ｒ）−２゜２−ジメチル−１−チア−４−アザ
スピロ（：４．５）デカン−３−カルボン酸、メチルＮ
−（（２８）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノ
イル〕−（３Ｒ）−８−フェニル−１−チア−４−アザ
スピロ〔４，５〕デカン−３−カルボキシレート、Ｎ−
Ｃ（２８）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイ
ル）−（３Ｒ）−８−オキサ−１−チ　゛アー４−アザ
スピロ（４，５）デカン−３−カルボン酸、４−Ｃ（２
８）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル］−
（３Ｒ）−８−メチル−１−チア−４，８−ジアザスピ
ロ［４，５］デカン−３−カルボン酸およびＮ−［（２
８）−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−
（３Ｒ）−１，８−ジチア−４−アザスピロ［４，５］
デカン−３−カルボ／酸が得られる。

実施例１７ 実施例１６において得られた化合物を実施例１３におけ
るように反応させると、Ｎ−［（２Ｓ）−３−メルカプ
ト−２−メチルプロパノイル］−（３Ｒ）−２，２−ジ
メチル−１−チア−４−アザスピロ［４，５１デカン−
３−カルボン酸、メチルＮ−（（２８）−３−メルカプ
ト−２−メチルプロパノイル）−（３Ｒ）−８−フェニ
ル−１−チア−４−アザスピロ（４，５）デカン−３−
カルボキシレート、Ｎ−（（２８）−３−メルカプト−
２−メチルプロパノイル）−（３Ｒ）−８−オキサ−１
−チア−４−アザスピロ［４，５）デカン−３−カルボ
ン酸、４−［（２８）−３・−メルカプト−２−メチル
プロパノイル）−（３Ｒ）−８−メチル−１−チア−４
，８−ジアザスピロ〔４゜５〕デカン−３−カルボン酸
およびＮ−ＣＣ２Ｂ）−３−メルカプト−２−メチルプ
ロパノイル〕−（３−Ｒ）−１，８−ジチア−４−アザ
スピロ［４，５］デカン−３−カルボン酸が得られる。

実施例１８ ／−３−カルボン酸 ６．１２ｇの３−（Ｒ）−８−ぺ／シイルー１−チアー
４．８−ジアザスピロ［４，５）デカン−３−カルボン
酸を５０ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、２
．２２ｇのトリエチルアｉンを加える。３．６１の３−
アセチルチオ−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロパノイルク
ロライドを２０−のテトラヒドロフランに溶かし、氷冷
しながら、滴下する。この混合物を０℃で２時間、次い
で室温で４８時間かきまぜ、ν遇し、１（ＬａＪＫ濃縮
する。

この濃縮物を５９ｍの水中に取り、この混合物をｐＨ７
，０にし、エーテルで抽出する。水相をｐＨ３，０にし
、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮乾固する。

５ｇの無色の粉末が得られ、これをエタノール／水から
再結晶化すると、無色の針状結晶が得られる。

窒素含量：ａ１３憾（塩論値：ａ２２鳴）。

ＩＲ：　　ｖ−２９８０，１７４０，１６９０，１６５
０゜１６３０ｃｍ−”。

実施例１９ 実施例１８からの生成物を実施例１３に記載するように
反応させると、１ｇの表題化合物が得られる。

実施例２０ 錠剤の製造のための処方 １．０００個の錠剤を下の化合物から下に記載する方法
で製造する。１個の錠剤は１００ｑのＮ−（（２８）−
３−メルカプト−２−メチルプロパノイル］　−（３Ｒ
）−１，８−ジチア−４−アずスピロ［４，５］デカン
−３−カルボン酸を活性酸物として含有する。

１）　　Ｎ−（２８）　−３−メルカプト−２−メチル
プロパノイル〕− （３Ｒ）−１，８−ジチア−４ 一アザスピロＣ４，５］］デカン ー３−カルボン酸　　　　　　　　１００１２）　ラク
トース　　　　　　　　　　　　２６３ｇ３）　微結晶
質セルロース　　　　　　　１２０ｇ４）　トウモロコ
シデンプン　　　　　　　６［１５）　ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　７Ｉ１１）および２）を混合し
、３）および４）を混入し、５）を最後に加え、これら
の成分を混合し、この混合物を直接プレスする。

実施例２１ ５０ｍのエタノール中の５．６ＩのＬ−システィンおよ
び５ｇのテトラヒドロピラノンの懸濁液を沸点に加熱し
、水を透明溶液が得られるまで（約２０ｍ）加える。こ
の溶液を５時間還流し、濃縮乾固する。無色の残留物を
水から再結晶化すると、９．５ｇの無色の針状結晶、融
点１４０℃（公憤）が得られる。

薄層クロマトグラム：１ス４ツト、ＲＦ−０，４（ブタ
ノール／氷酢酸／水＝６：２：２）。

窒素含量：６．８８憾（理論値ＩＬ８９嘔）。

ＩＲ：　　ｖ＝３３４０．２９８０．１６２０ｍ−’。

実施例２２ ＆５ｇのエチルシクロヘキサノン−２−カルボキシレー
トおよび１５ｇのシステアミン塩酸塩を、１００−のエ
タノールと水とのｌ：１（体積／体積）混合物中に溶か
し、Ｉ）Ｈ５にし、この混合物を５時間還流する。溶媒
を減圧除去する。固体残留物をイソプロパツールから再
結晶化すると、１．１ｇの無色の結晶、融点１７４℃、
が得られる。

窒素含ｔ：ｓ、を憾（理論値：５．２８係）。

薄層クロマトグラム：ＲＦ＝０．６１（エタノール／ギ
酸＝１０：１）。

実施例２３ ト塩酸塩 ４、３５９の４−フェニルシクロヘキサノンおよび４．
２８９のＬ−システィンメチルエステル塩酸塩を４０ｍ
のメタノール中に懸濁させ、懸濁液を１時間還流する。

懸濁液が冷却したとき、生成物は無色の結晶として分離
する。結晶をインプロパツールから再結晶化すると、６
．６’＃の無色の結晶、融点２１６℃、が得られる。

窒素含量：４３２係（理論値：４．２５憾）薄層クロマ
トグラム＝１スポット（インプロパツール／ギ酸＝８　
：　１　）。

実施例２４ シレート塩酸塩 ＆５５ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノンおよ
び４．２８　ｇのし一システィンメチルエステル塩酸塩
を４０１１７のメタノール中Ｋｓ濁させ、この懸濁液を
１時間還流させる。溶媒を減圧蒸発し、残留物をイソプ
ロパツールから再結晶化すると、ａ４ｇの無色の結晶、
融点１９８℃（分解）が得られる。

窒素含量：４．７４（理論値：４．５２憾）薄層クロマ
トグラム：ＲＦ−０，７５（クロロホルム／メタノール
＝９：１）。

実施例２５ ５、２２　ｇのＬ−システィンおよび５９のテトラヒド
ロチオピラノンを５０−のトルエン中ＩＣ１１ｍさせ、
この懸濁液を、水分離器を用いて、理論量の水が分離さ
れるまで、沸とうさせる。懸濁液が冷却したとき、生成
物は淡黄色の洩殿として分離し、これをメタノール／水
から再結晶化すると、６．９ｇの淡黄色結晶鬼融点１９
６℃、が得られる。

分析：　憾Ｃ４ＨチＮ　　　４８ 計算値：４４．０３　　５．５０　　６．４２　　２９
．３５分析値：４３．８７　　５．９３　　６．３１　
　２９．１２実施例２６ ３４、３　ｊｐのＬ−システィンメチルエステル塩酸塩
およびＩＦｋ、４−の４−メチルシクｑヘキサンノンを
７０−のメタノール中に懸濁させ、この懸濁液を３時間
還流させる。この懸濁液を減圧濃縮乾固し、残留物をイ
ンプロパツール／メタノールから再結晶化すると、２５
ｇの無色の結晶、融点１８０℃、が得られる。

窒素含量：５．３５’ｌＧ（理論値：５．２８４）。

実施例２７ １０ｇのトロビノンおよび［７ｇのＬ−システィンを、
エタノールと水との５０：５０（体積／体積）混合物中
に溶かす。この溶液を５時間還流させ、減圧濃縮乾固し
、残留物をエタノール／水から再結晶化すると、１２ｇ
のかつ色の固体、融点〉２８０℃、が得られる。

窒素含量：１１．３８憾（理論値：１１．５７係）ＩＲ
：　　ｖ＝３４２０．２９２０．１６２０３−’０特許
出願人　ルイ）／ルトーペルク・、ヘミツシューファル
マツオイテイツシエ・ファ ブリク・ゲゼルシャフト・ミツト・ ペシュレ／クテル・ノ）フラング・ラ ント・コンパニー 第１頁の続き ２２１１００　’）　　　　　　　　　６６７５−４Ｃ
Ｏ発　明　者　アイケ・マイネッペルガードイツ連邦共
和国デー−８０００ミ ユンヘン２１フリーデンハイマー シュトラーセ１４５ ０発　明　者　クラウス・ビヒルマイヤードイツ連邦共
和国デー、−５ｏｏｏミ ユンヘン６０テツトン・アンｉ　− シュトラーセ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、　一般式 式中、 式中のスピロ炭本原子およびＸの間に示す結合線は同一
   またけ異なる鎖長の低級アルヤレン基でアヤ、これによ
   り形成されたＸ含有ｌｌは４〜８個の９ＩＩＩｋを含有
   し、そしてＸは、スピロ炭単原子のすぐ隣りの位置を除
   いて、−この積内のいかなる位置を占めること奄でき、
   Ｒ鳳　、Ｒ”、Ｒ魯　、Ｒ４，Ｅ・。 Ｒ１およびＲ論は互いに独立に水素、低級アルキル、低
   級アルケニル、アリール、アリール−低級アルキル、シ
   クロアルキル、橋かけし九シクロアルキルｔ＊はトリフ
   ルオロメチルであり、Ｒ＠はＲ１と同一の意味を有する
   か、あるいは−〇−ＯＲ”まえは１ よびＲＩＩは互いに独立に水素、低級アルキル、アリー
   ル、アリール−低級アルキル、シクロアルキルま九は橋
   かけしたシクロアルキル、またはカルが中ジメチルであ
   シ、ここで前記カルがキシメチルは低級アルキル、アリ
   ール、アリール−低級アルキル、アミノ−低級アルキル
   、グアニジノ−低級アルキル、カルメキシー低級アルキ
   ル、ヒドロキシ−低級アルキル、メルカプト−低級アル
   キルまたは（３−インドリル）−低級アルキルで置換さ
   れていてもよく、Ｒ７ハ水素、ハロｌ’７、トリフルオ
   ロメチル、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、
   アリール−低級アルキル、シクロアルキルまたは橋かけ
   したシクロアルキルであり、／？１’は水素、低級アル
   キル、低級アルケニル、アリール、アリール−低級アル
   キル、シクロアルキル、橋かけしたシクロアルキル、低
   級アルカノイル、アロイル、アリール−低級アルカノイ
   ル、アリール−低級アルケノイル、Ｒ”、ＡまたはＢで
   あり、そＯＲ１＠ 社弐■ に相当し、ここでＲｌｆは水素、低級アルキル、アリー
   ル、アリール−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、
   グアニジノ−低級アルキル、カルがキシー低級アルキル
   、ヒドロキシ−低級アルキル、メルカプト−低級アルキ
   ルまたは（３−インドリル）−低級アルキルであシ、Ｒ
   １８は水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級
   アルキル、シクロアルキル、橋かけしたシクロアルキル
   、低級アルカノイル、アロイル、アリール−低級アルカ
   ノイル、シクロアルカノイルまたはアきノ基のふつうの
   保睦基（これは再び脱離できる）であシ、Ｒ１はＲ１と
   同じ意味を有し、そして ｆけ０，１，２または３であｌ、　Ｒ１１およびＲ１は
   互いに独立に水素、ヒドロキシル、ハロピン、トリフル
   オロメチル、低級アルキヘアリール、アリール−低級ア
   ルキル、シクロアルキル、橋かけしたシクロアルキル、
   低級アルカノイル、アロイル、アリール−低級アルカノ
   イル、低級アルコキシ、アリーロキシ、アリール−低級
   アルコキシ、ここでＲ１６はＢｔｓと同じ意味を有し、
   そして８１″およびＲｔｓは、Ｘを除いた、Ｘ含有環の
   廁か紘会呵１虹な位置に准結合しているか、あるいはＲ
   １１およびＲ１はＸ含有環を橋かけする低級アルキレン
   であ夛、との橋かけした項第はＳ〜１！個の環炭素原子
   を含有し、あるいはＲ１１およびＲ１１はＸ含有積上へ
   融合した３〜Ｓ個の炭素原子の炭素環を形成する低級ア
   ルキレン基であり、Ｘであり、ここでＲ”は水素、低級
   アルキル、低級アルケニル、アリール、アリール−低級
   アルキル、シクロアルキル、橋かけしたシクロアルキル
   、低級アルカノイル、アロイル、アリール−低級アルカ
   ノイル、アリール−低緒アルケノイルまたはシクロアル
   カノイルであり、ＲＩは水素、ハロｒｙ１トリフルオロ
   メチル、低級アルキル、アリール、アリール−低級アル
   キル、シクロアルキル、低級アルカノイル、アロイル、
   アリール−低級アルカノイル、−ＯＲ”ａ　　。 Ｒ１およびＲ”は互いに独立に水素、低級アルキル、ア
   リール、アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル
   でｈ’り、ｋおよびｌは互いに独立に０．１または意で
   あり、そしてｑおよびｐは互いに独立に０．１゜！１．
   ３または４であり、ただしり、ｔ、ｐおよびｑが同時に
   Ｏであり、Ｒ’、Ｒ”およびＲＩが同時に水素でありか
   つＸが −ＣＨ−であるとき、ＲＩ寓は水素以外であｕ る、 のチアザスピロ化合物のメルカプトアシル誘導体および
   生理学的に許容されうる峻および塩基とのその塩。 ＬＲ凰　　、Ｒ”　　　、Ｒ”　　、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ・
   　、Ｒ−ＲｌｍおよびＲ１１は水素であシ、Ｒ１は−Ｃ
   −ＯＲ”・１ であり、Ｒマはメチルであ６、Ｘ含有環は６個の環員を
   有し、そしてＸは同−鎖長の鵞つの低級アルキレン基に
   よりスピロ炭素原子へ結合してお砂、ただしんおよびｌ
   が同時に０であり、かつＸが−ＣＨ−であるとき、Ｒ１
   は水素以外である、特ｓｍ 許請求の範囲＠１項記載の化合物。 ＆　　Ｘｆｊ識索である、特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 也　Ｘはイオウである、特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 五　Ｘは−Ｎ−である、特許請求の範囲第２項Ｒ冨１ 記載の化合物。 ａＸ”は−ＣＨ−である、特許請求の範囲第２ｆｉ 項記載の化合物。 ？、　　Ｅ　”　Ｉｄ、　−Ｃ−ＯＲ”　テｈ　ル、！
   　許請求（１）　範Ｗ１１ 第６項記載の化合物。 ＆　Ｘは−Ｓ−である、特許請求の範囲第２項１ 記載の化合物。 ２項記載の化合物。 第２項記載の化合物。 第８項記載の化合物。 ｘｔ　　Ｌ・はＯ以外である、特許請求の範囲第型項記
   載の化合物。 １龜　Ｈｔ、ＢｍおよびＲ１はメチルであや、ｋはＯで
   あり、Ｒｓ　　、Ｈａ　　、Ｂ＠、ＲｌｓおよびＲｌｍ
   は水素であり、ＲＩは−Ｃ−ＯＲ”［有］であり、Ｘ含
   有環は６個の環員を有し、そしてＸは同一鎖長の２つの
   低級アルキレン基によりスピロ炭素原子に結合している
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ！４．Ｒ＃意　　　Ｒ島　　　Ｒ４ＲＩ　　　　ＲＩＲ
   ｈ、ＲＩおよびＲ１１は水素であり、Ｒｙはメチルであ
   り、Ｒ１１は−Ｃ−ＯＲ”であり、ｐは１であＩ ９、Ｘ含有環は６個の瑠員を有し、そしてＸは同一鎖長
   の２つの低級アルキレン基によりスピロ炭素原子に結合
   している、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １＆　　Ｒ”　　Ｒ”　　Ｒ”　　Ｒ’　　Ｒ”　　Ｒ
   畠Ｒ”　、ＲＩおよびＲ１は水素であり、ＲＩは−Ｃ−
   ＯＲ”であり、８丁はメチルであシ、Ｘ含：Ｉ 以外でありかつプロピレン基およびメチレン基によシス
   ピロ炭素原子へ結合している、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ｌａ、　　ＬＶｉｏ以外である、特許請求の範囲第１３
   ｔたは１４または１５項記載の化合物。 １丁、　　一般式■ Ｒ・ Ｒ”　Ｒマ 式中Ｒマ　、Ｒ・およびＲ・は特許請求の範囲第１項記
   載の意味を有する、 のカルがン酸を、慣用法において、一般式■Ｒ１１−８
   −Ｈ−−−−−（ＩＶ） 式中Ｒ１０は水素、ＡまたはＢ以外である、のチオ化合
   物と反応させて、一般式■ Ｒ・ 式中Ｂｑ、ＨａおよびＲ９は特許請求の範囲第１Ｊｉｊ
   記載の意味を有し、そしてＲＩは水素、ＡまたはＢ以外
   である、 のカルメン酸を生成し、そして前記式■のカルボン酸を
   、一般式■ 式中Ｒ’、Ｒ黛　　Ａｌｌ、　Ｒ４、Ｒ１、Ｒ・　。 ＲＩ　、Ｒ１！　　、に、ｌ、ｐおよびｑは％詐精求の
   範囲第１項記載の意味を有する、のチアゾぞピロ化合物
   と反応させて、ＲＫ＠が水素、ＡｔたはＢ以外である一
   般式Ｉの酸アミドを生成し、そして、必要に応じて、Ｒ
   １＠が水素である一般式Ｉの化合物を加水分解により前
   記酸アミドから生成し、そして、必要に応じて、Ｒ膿が
   水素である式ＩＯ化合物を、慣用法において、酸Ａ−Ｏ
   Ｈま九はＢ−ＯＨの活性化誘導体との反応によシ、Ｒ１
   ＠がＡま九はＢである式Ｉの化合物に転化し、そして、
   必要に応じて、式ｌの酸性化合物を、生理学的に許容さ
   れうる塩基を用いて、その塩に転化し、そして、必要に
   応じて、式１の塩基性化合物を、生理学的に許容されう
   る酸を用いて、その塩に転化する、ことを特徴とする特
   許請求の範囲第１〜１６項のいずれかに記載の化合物を
   製造する方法。 ｉｌｌ　　４Ｉ許請求の範囲第１〜１６項のいずれかに
   記載の化合物の１ｍまたはそれ以上から成るかあるいは
   それを含有する、人間ま九は動物に使用する薬物。 Ｉｔ　　高血圧を減少するために十分な量で活性成分を
   特徴する特許請求の範囲第１８項記載の薬物。 ２α　活性成分を慣用の賦形剤および補助薬と一緒に含
   有する、特許請求の範囲第１８または１９填記載の薬物
   。