JP2024513492A - がんの治療のためのｐｒｍｔ５阻害剤を使用する併用療法 - Google Patents

Abstract

本開示は、がんを治療する方法に関する。本開示は更に、ＰＲＭＴ５阻害剤である化合物を、特にＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤と組み合わせて用いて、対象におけるがんを治療することに関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月８日に出願された米国仮特許出願第６３／１７２，６３９号、及び２０２１年１０月６日に出願された米国仮特許出願第６３／２５２，９９８号の優先権を主張し、これらの各々の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、がんを治療する方法に関する。本開示は更に、タンパク質アルギニンＮ－メチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）阻害剤である化合物を、特にキルステンラット肉腫ウイルス性がん遺伝子ホモログ（ＫＲＡＳ）グリシン－システイン（Ｇ１２Ｃ）（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ）阻害剤と組み合わせて用いて、対象におけるがんを治療することに関する。

ＰＲＭＴ５は、Ｓ－アデノシル－Ｌ－メチオニン（ＳＡＭ）由来のメチル基のタンパク質Ｌ－アルギニン残基のグアニジノ官能基のオメガ－窒素への転移（オメガ－モノメチル化）及び第２のメチル基の他のオメガ－窒素への転移を触媒し、対称性ジメチルアルギニン（ｓＤＭＡ）をもたらす、ＩＩ型アルギニンメチルトランスフェラーゼである。ＰＲＭＴ５は、メチロソームタンパク質５０（ＭＥＰ５０）と複合体を形成し、これは、基質認識及び配向に必要であり、ＰＲＭＴ５触媒ヒストン２Ａ及びヒストン４メチルトランスフェラーゼ活性にも必要である（例えば、Ｈｏ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＰＬｏＳ ＯＮＥ ８（２）：ｅ５７００８を参照されたい）。

ｐ１６／ＣＤＫＮ２ａのホモ接合型欠失ががんに一般的であり、これらの変異は、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）をコードする遺伝子を含む、隣接遺伝子の共欠失を一般的に伴う。全てのヒトがんの約１５％が、ＭＴＡＰ遺伝子のホモ接合型欠失を有すると推定される（例えば、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ ＆ Ｓｃｈｒａｍｍ（２０１７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１３９（３９）：１３７５４－１３７６０を参照されたい）。

ＭＴＡＰ活性を欠く細胞は、ＰＲＭＴ５の強力な阻害剤であるＭＴＡＰ基質、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）のレベルが上昇している。ＰＲＭＴ５活性を阻害することにより、メチル化活性が低下し、ＰＲＭＴ５枯渇又は活性の喪失に対する細胞増殖の感受性が増加する。したがって、ＭＴＡＰ活性の喪失は、ＰＲＭＴ５のメチル化活性を低下させ、細胞をＰＲＭＴ５活性に選択的に依存させる。

がんにおける細胞生存率及びその有病率に対するＰＲＭＴ５の重要性にもかかわらず、ＰＲＭＴ５を阻害する効果的な療法は達成困難である。したがって、広範ながんを治療するための新たなＰＲＭＴ５阻害剤療法の開発が依然として必要とされている。

本開示の一態様は、対象におけるがんを治療するための方法を提供する。かかる方法は、対象に、治療有効量のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤及び治療有効量のＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを含む。

がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療するための方法も本明細書に提供される。かかる方法は、がんがＭＴＡＰホモ接合型欠失に関連する（例えば、ＭＴＡＰ関連がんである）と決定することを含む。これらの方法は、任意選択的に、がんがＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異に関連すると決定することを更に含む。かかる方法は、対象に、治療有効量のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤及び治療有効量のＰＲＭＴ５阻害剤を投与することを更に含む。

本発明のこれら及び他の特徴及び利点は、添付の特許請求の範囲と併せて以下の発明を実施するための形態からより完全に理解されるであろう。特許請求の範囲は、その中での列挙によって定義されるものであり、本明細書に記載の特徴及び利点の具体的な考察によって定義されるものではないことに留意されたい。

添付の図面は、本開示の方法の更なる理解を提供するために含まれており、本明細書に組み込まれ、かつ本明細書の一部を構成する。これらの図面は、本開示の１つ以上の実施形態を説明し、その記述と併せて、本開示の原理及び動作を説明するのに役立つ。

免疫不全マウスで成長したＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＡＰ^ＤＥＬ肺腫瘍異種移植片ＬＵ９９モデルにおける実施例１の方法の結果を説明する。この方法で使用したＰＲＭＴ５阻害剤は、１００ｍｇ／ｋｇで１日２回（ＢＩＤ）投与したＭＲＴＸ９７６８であり、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回（ＱＤ）投与したＭＲＴＸ８４９であった。平均腫瘍体積±標準誤差は、指示した試験日の平均値をプロットしたものである。 免疫不全マウスで成長したＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＡＰ^ＤＥＬ肺腫瘍異種移植片ＬＵ９９モデルにおける実施例２の方法の結果を説明する。この方法で使用したＰＲＭＴ５阻害剤は、２００ｍｇ／ｋｇでＢＩＤ投与したＭＲＴＸ７４７７であり、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、３０ｍｇ／ｋｇでＱＤ投与したＭＲＴＸ８４９であった。平均腫瘍体積±標準誤差は、指示した試験日の平均値をプロットしたものである。 ＬＵ９９ ＰＲＭＴ５－０４１肺腫瘍異種移植片モデルにおける実施例３の方法の結果を説明する。この方法で使用したＰＲＭＴ５阻害剤は、５０ｍｇ／ｋｇでＱＤ投与したＭＲＴＸ１７１９であり、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、３０ｍｇ／ｋｇでＱＤ投与したＭＲＴＸ８４９であった。平均腫瘍体積±標準誤差は、指示した試験日の平均値をプロットしたものである。 ＳＷ１５７３ ＰＲＭＴ５－０４４肺腫瘍異種移植片モデルにおける実施例４の方法の結果を説明する。この方法で使用したＰＲＭＴ５阻害剤は、５０ｍｇ／ｋｇでＱＤ投与したＭＲＴＸ１７１９であり、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、１００ｍｇ／ｋｇでＱＤ投与したＭＲＴＸ８４９であった。平均腫瘍体積±標準誤差は、指示した試験日の平均値をプロットしたものである。

開示されたプロセス及び材料が説明される前に、本明細書に記載の態様は、特定の実施形態に限定されず、したがって当然のことながら多様であり得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的とし、本明細書で具体的に定義されない限り、限定することが意図されないことも理解されるべきである。

本開示を考慮すると、本明細書に記載の方法及び組成物は、当業者によって、所望の必要性を満たすように構成することができる。本開示は、対象においてがんを治療することの改善を提供する。本明細書で使用される場合、「対象」又は「患者」という用語は、互換的に使用され、哺乳動物、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。

本明細書に提供される方法は、肺、前立腺、***、脳、皮膚、子宮頸がん、精巣がんなどの腫瘍を含む多種多様ながんの治療に使用され得る。より具体的には、本発明の組成物及び方法によって治療され得るがんには、星状細胞、***、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、及び甲状腺のがん並びに肉腫が含まれるが、これらに限定されない。より具体的には、これらの化合物は、以下を治療するために使用することができる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺：気管支原性がん（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん）、肺胞（細気管支）がん、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞がん、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（がん腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺がん、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺がん、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞がん、移行上皮がん、腺がん）、前立腺（腺がん、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性がん、奇形がん、絨毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓がん（肝細胞がん）、胆管がん、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢がん、膨大部がん、胆管がん；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、及び巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜がん）、頸部（子宮頸がん、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣がん（漿液性嚢胞腺がん、粘液性嚢胞腺がん、未分類がん腫）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞がん、上皮内がん、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞がん、扁平上皮細胞がん、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（がん腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮細胞がん、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽腫。

本開示の方法のある特定の実施形態では、がんは、ＭＴＡＰ関連がんである。例えば、ある特定の実施形態では、がんは、ＭＴＡＰ遺伝子ホモ接合型欠失（ＭＴＡＰ^ＤＥＬ）を含む。対象は、ＭＴＡＰ関連がんを有すると同定又は診断され得、ここで、例えば、ＭＴＡＰ^ＤＥＬは、好適なアッセイ又はキットを使用して決定される。代替として、対象は、ＭＴＡＰ関連がんを有することが疑われるか、又は対象は、対象がＭＴＡＰ関連がんを有することを示す臨床記録を有する。

本開示の方法のある特定の実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ遺伝子変異を含む。対象は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃがんを有すると同定又は診断され得、ここで、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ変異は、好適なアッセイ又はキットを使用して決定される。代替として、対象は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃがんを有することが疑われるか、又は対象は、対象がＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃがんを有することを示す臨床記録を有する。

本開示の方法のある特定の実施形態では、がんは、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ（ＣＤＫＮ２Ａ）遺伝子ホモ接合型欠失（ＣＤＫＮ２Ａ^ＤＥＬ）を更に含む。対象は、ＣＤＫＮ２Ａ^ＤＥＬを有すると同定又は診断され得、ここで、欠失は、好適なアッセイ又はキットを使用して決定される。代替として、対象は、ＣＤＫＮ２Ａ^ＤＥＬがんを有することが疑われるか、又は対象は、対象がＣＤＫＮ２Ａ^ＤＥＬがんを有することを示す臨床記録を有する。

本明細書に記載の方法又は使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、アッセイは、対象からのサンプル（例えば、生物学的サンプル又は生検サンプル（例えば、パラフィン包埋生検サンプル））を使用して、患者がＭＴＡＰ^ＤＥＬ及び／又はＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及び／又はＣＤＫＮ２Ａ^ＤＥＬを有するかどうかを決定するために使用される。かかるアッセイとしては、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、ブレークアパートＦＩＳＦＩ分析、サザンブロッティング。ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、及びＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ及び定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野で周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブ又は少なくとも１つの標識された抗体若しくはその抗原結合断片を用いて行われる。

ある特定の実施形態では、本開示の方法におけるがんは、肺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、膀胱がん、食道がん、リンパ腫、胃がん、皮膚がん、乳がん、及び脳がんから選択される。

ある特定の実施形態では、本開示の方法におけるがんは、肺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、食道がん、及び黒色腫から選択される。

ある特定の実施形態では、本開示の方法におけるがんは、肺がん（例えば、腺がん及び扁平上皮細胞を含む中皮腫又は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん（扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）など）、膀胱がん、食道がん、リンパ腫（例えば、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫）、胃がん、黒色腫、乳がん、並びに脳がん（例えば、多形性膠芽腫及び膠腫）から選択される。

ある特定の実施形態では、本開示の方法におけるがんは、肺がん（例えば、腺がん及び扁平上皮細胞を含む中皮腫又はＮＳＣＬＣ）、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん（例えば、扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ））、食道がん、及び黒色腫から選択される。

ある特定の実施形態では、本開示の方法におけるがんは、中皮腫、ＮＳＣＬＣ（例えば、腺がん及び扁平上皮細胞）、膵臓がん、ＨＮＳＣＣ、及び結腸がんから選択される。

本開示の方法の一実施形態では、がんは、肺がんである。例えば、肺がんは、ＮＳＣＬＣ（例えば、腺がん及び扁平上皮細胞）又は中皮腫であり得る。ある特定の実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣである。

本開示の方法の一実施形態では、がんは、膵臓がんである。

本開示の方法の一実施形態では、がんは、結腸がんである。

上記で提供されるように、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、本開示の方法で投与される。本明細書で使用する場合、「ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤」は、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃの酵素活性の全て又は一部を負に調節又は阻害することができる化合物を指す。本発明のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、（例えば、１２位のシステイン残基のスルフヒドリル側鎖と共有結合付加物を形成することによって）ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃと相互作用し、不可逆的に結合し、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃの酵素活性の阻害を生じさせる。

ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブ（以下、ＭＲＴＸ８４９としても知られている、Ｍｉｒａｔｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ソトラシブ（ＡＭＧ５１０としても知られている、Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８としても知られている、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣ、Ｒａｒｉｔａｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、ＧＤＣ－６０３６（Ｒｏｃｈｅ、Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＬＹ３４９９４４６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ）、ＪＤＱ４４３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｄ－１５５３（ＩｎｖｅｎｔｉｓＢｉｏ Ｉｎｃ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）、及びそれらの組み合わせから選択される。

本開示の方法の一実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブ又はソトラシブである。一実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ソトラシブである。

一実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、アダグラシブである。アダグラシブが、以下の構造を有する。

ある特定の実施形態では、本開示のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、２０１７年１１月２３日に公開された国際特許公開第２０１７／２０１１６１Ａ１号、２０１９年５月２３日に公開された国際特許公開第２０１９／０９９５２４Ａ１号、２０１９年１１月１４日に公開された国際特許公開第２０１９／２１７３０７Ａ１号、２０２０年３月５日に公開された国際特許公開第２０２０／０４７１９２Ａ１号、又は２０２０年５月２２日に公開された国際特許公開第２０２０／１０１７３６Ａ１号、又は２０２０年７月１６日に公開された国際特許公開第２０２０／１４６６１３Ａ１号に開示されているＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤のうちのいずれか１つであり、全て、参照によりそれらの全体が組み込まれる。

上記で提供されるように、ＰＲＭＴ５阻害剤は、本開示の方法でも投与される。本明細書で使用される場合、「ＰＲＭＴ５阻害剤」は、本明細書に記載の本開示の化合物を指す。これらの化合物は、特に、インビトロ若しくはインビボでの結合型ＭＴＡの存在下で、又はＭＴＡのレベルの上昇を発現する細胞中で、ＰＲＭＴ５の酵素活性の全て又は一部を負に調節するか又は阻害することができる。ある特定の実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、ＭＴＡ協同性ＰＲＭＴ５阻害剤である。

ある特定の実施形態では、本開示のＰＲＭＴ５阻害剤は、２０２１年３月１８日に開示された国際特許公開第２０２１／０５０９１５Ａ１号に開示されているＰＲＭＴ５阻害剤のうちのいずれか１つであり、参照によりそれらの全体が組み込まれる。

ある特定の他の実施形態では、本開示のＰＲＭＴ５阻害剤は、２０２１年３月１１日に開示された米国仮特許出願第６３／２００，５２１号に開示されているＰＲＭＴ５阻害剤のうちのいずれか１つであり、参照によりその全体が組み込まれる。

例えば、本明細書に記載の本開示の方法におけるＰＲＭＴ５阻害剤は、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、又はＩＩＣの化合物であって、

式中、
Ａが、ＣＲ^９又はＮであり、
Ｄが、（Ｃ（Ｒ^９）_２）_１－２－ＮＨ_２、

であるか、又はＤが、

であり、ここで、メチレンがＥに結合しており、ここで、ＥがＣであり、
Ｅが、Ｃ、ＣＲ^９、又はＮであり、
Ｌが各々独立して、結合又はＣ_１－Ｃ_３アルキレンであり、
Ｗが、ＣＲ^９又はＮであり、
Ｘが各々独立して、結合、Ｏ、Ｓ、－ＮＲ^４－、又は－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｚが各々独立して、結合、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｒ^２が各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、－（ＮＲ^４）_２、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、－ＳＯ_２Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－Ｘ－ａｒＣ_１－Ｃ_３アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、－Ｘ－ハロアルキル、－Ｘ－Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、－Ｚ－Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、ヘテロシクリル、－Ｘ－Ｌ－シクロアルキル、－Ｚ－シクロアルキル、－Ｘ－アリール、－Ｚ－アリール、又は－Ｘ－ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが１つ以上のＲ^５で任意選択的に置換され、
Ｒ^４が各々独立して、水素又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^５が各々独立して、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－Ｘ－ハロアルキル、－Ｚ－シクロアルキル、－Ｘ－ａｒＣ_１－Ｃ_３アルキル、シアノで置換される－Ｘ－ａｒＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル若しくはオキソで任意選択的に置換される－Ｘ－Ｌ－シクロアルキル、１つ以上のＣ_１－Ｃ_３アルキル若しくはオキソで任意選択的に置換される－Ｘ－Ｌ－ヘテロアリール、１つ以上のＣ_１－Ｃ_３アルキル若しくはオキソで任意選択的に置換される－Ｘ－Ｌ－ヘテロシクリル、又は－Ｘ－アリールであり、
Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－アルコキシ、Ｎ（Ｒ^９）_２、ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、オキセタン、及びＴＨＦであり、
Ｒ^７が、Ｈ又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^８が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^９が各々独立して、Ｈ若しくはＣ_１－Ｃ_３アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩である（実施形態１）。

実施形態２は、式ＩＩＡの化合物として本開示の方法におけるＰＲＭＴ５阻害剤を提供する。

実施形態３は、式ＩＩＢの化合物として本開示の方法におけるＰＲＭＴ５阻害剤を提供する。

実施形態４は、式ＩＩＣの化合物として本開示の方法におけるＰＲＭＴ５阻害剤を提供する。

実施形態５は、ＷがＣＲ^９である、実施形態１～４のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態６は、ＡがＣＲ^９である、実施形態１～４のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態７は、ＥがＮである、実施形態１～４のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態８は、ＷがＣＲ^９であり、ＡがＣＲ^９であり、ＥがＮである、実施形態１～７のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態９は、Ｒ^２が、ベンゾチオフェン、ナフタレン、キノリン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾジオキシン、インドラジン、テトラヒドロインドラジン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゼン、イソキノリノン、ベンゾジオキソン、チエノピリジン、テトラヒドロインドロン、インドリジン、ジヒドロインドリジノン、イマダゾピリジノン、チエノピリミジン、チオフェン、ピロロピリミジノン、チアゾロピリジノン、ジヒドロピロリジン、イソインダロン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択される、実施形態１～８のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態１０は、Ｒ^５が各々独立して、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、１つ以上のＣ１－Ｃ３アルキル又はオキソで任意選択的に置換される－Ｘ－Ｌ－ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ３アルキル又はオキソで任意選択的に置換される－Ｘ－Ｌ－シクロアルキルである、実施形態１～８のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態１１は、Ｒ^６が、水素、ヒドロキシ、塩素、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２Ｈ、－ＮＨ_２、－ＣＦ_２、－ＣＨ_３、－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、オキセタン、及びＴＨＦから選択される、実施形態１～８のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態１２は、Ｌ、Ｘ、及びＺのうちの１つが結合である、実施形態１～１１のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態１３は、Ｌ、Ｘ、及びＺが全て結合である、実施形態１２に記載の方法を提供する。

本開示の一態様は、ＰＲＭＴ５阻害剤が式（ＩＩＩＣ）の化合物であって、

式中、
Ａが、ＣＲ^９又はＮであり、
Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２、

であり、
Ｗが、ＣＲ^９又はＮであり、式中、Ｒ^９が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ^５）、及びＮから選択されるが、但し、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの１つのみ又は２つのみがＮであることができることを条件とし、
Ｒ^５が各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^９）_２、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６であり、
式中、Ｒ^９が各々独立して、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１５が水素又はメチルであり、Ｒ^１６がＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^７が、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、方法を提供する（実施形態１４）。

実施形態１５は、ＡがＣＨである、実施形態１４に記載の方法を提供する。

実施形態１６は、ＷがＮである、実施形態１４又は１５に記載の方法を提供する。

実施形態１７は、ＷがＣＨである、実施形態１４又は１５に記載の方法を提供する。

実施形態１８は、Ｄが－ＣＨ_２－ＮＨ_２である、実施形態１４～１７のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態１９は、ＰＲＭＴ５阻害剤が以下の式の実施形態１４に記載の化合物である、本開示の方法を提供する。

実施形態２０は、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^９）_２、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６である、実施形態１４～１９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態２１は、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^９）_２、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６である、実施形態１４～１９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態２２は、Ｒ^６が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、（メトキシ）メチル、（エトキシ）メチル、（メトキシ）エチル、（エトキシ）エチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、－Ｃ（Ｏ）－ジフルオロメチル、－ＮＨ_２、又は－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３である、実施形態１４～１９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態２３は、Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^９）_２、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６である、実施形態１４～１９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態２４は、Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^９）_２、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６である、実施形態１４～１９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態２５は、Ｒ^６が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、（メトキシ）メチル、（エトキシ）メチル、（メトキシ）エチル、（エトキシ）エチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、－Ｃ（Ｏ）－ジフルオロメチル、－ＮＨ_２、又は－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３である、実施形態１４～１９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態２６は、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが各々独立して、Ｃ（Ｈ）である、実施形態２３～２５のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態２７は、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）及びＣ（Ｒ^５）から選択される、実施形態２３～２５のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態２８は、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）及びＮから選択される、実施形態２３～２５のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態２９は、
Ｒ^６が、水素であり、
Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの少なくとも１つがＣ（Ｒ^５）であり、残りのＧ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ^５）、及びＮから選択され、Ｒ^５が各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルである、実施形態１４～１９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態３０は、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの１つ又は２つがＮである、実施形態２９に記載の方法を提供する。

実施形態３１は、
Ｒ^６が、水素であり、
Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの少なくとも１つがＣ（Ｒ^５）であり、残りのＧ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）及びＣ（Ｒ^５）から選択され、Ｒ^５が各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルである、実施形態１４～１９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態３２は、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの少なくとも１つがＣ（Ｒ^５）であり、残りのＧ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）であり、例えば、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの１つのみがＣ（Ｒ^５）である、実施形態３１に記載の方法を提供する。

実施形態３３は、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの２つがＣ（Ｒ^５）であり、残りのＧ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）である、実施形態３１に記載の方法を提供する。

実施形態３４は、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの３つがＣ（Ｒ^５）であり、残りのＧ、Ｑ、Ｊ、及びＵがＣ（Ｈ）である、実施形態３１に記載の方法を提供する。

実施形態３５は、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが、それらが結合しているチオフェンと一緒になって、

を形成する、実施形態１４～１９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態３６は、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが、それらが結合しているチオフェンと一緒になって、ベンゾ［ｂ］チオフェンを形成する、実施形態３５に記載の方法を提供する。

実施形態３７は、Ｒ^５が、存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルである、実施形態１４～３６のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態３８は、Ｒ^５が、存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルである、実施形態１４～３６のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態３９は、Ｒ^５が、存在する場合、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、（メトキシ）メチル、（エトキシ）メチル、（メトキシ）エチル、又は（エトキシ）エチルである、実施形態１４～３６のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態４０は、Ｒ^７がメチルである、実施形態１４～３９のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態４１は、Ｒ^７がエチルである、実施形態１４～３９のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態４２は、Ｒ^７がプロピル（例えば、イソプロピル）である、実施形態１４～３９のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態４３は、Ｒ^７がジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、実施形態１４～３９のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態４４は、ＰＲＭＴ５阻害剤が以下の式のものであり、

式中、
Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが、それらが結合しているチオフェンと一緒になって、

を形成し、
式中、Ｒ^５が各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^９）_２、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６である、実施形態１４に記載の方法を提供する。

実施形態４５は、ＰＲＭＴ５阻害剤が以下の式のものであり、

式中、
Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが、それらが結合しているチオフェンと一緒になって、

を形成し、
式中、Ｒ^５が各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^９）_２、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６である、実施形態１４に記載の方法を提供する。

実施形態４６は、ＰＲＭＴ５阻害剤が以下の式のものであり、

式中、
Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが、それらが結合しているチオフェンと一緒になって、

を形成し、
式中、Ｒ^５が各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルである、実施形態１４に記載の方法を提供する。

実施形態４７は、ＰＲＭＴ５阻害剤が式（ＩＩＩＢ）の化合物であって、

式中、
Ａが、ＣＲ^９又はＮであり、
Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２、

であり、
Ｗが、ＣＲ^９又はＮであり、式中、Ｒ^９が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^５１が、水素、フルオロ、クロロ、若しくはメチルであるか、又はＲ^５１及びＲ^５２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_４－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル（例えば、ヒドロフラニル）を形成し、
Ｒ^５２が、フルオロ、クロロ、若しくはメチルであるか、又はＲ^５２及びＲ^５３が、それらが結合している原子と一緒になって、フェニルを形成し、
Ｒ^５３が、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルであり、
Ｒ^５４が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシであり、
Ｌ^５が、－Ｏ－又は－ＣＨ_２－であり、
Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６であり、式中、Ｒ^１５が水素又はメチルであり、Ｒ^１６がＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^７が、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、本開示の方法を提供する。

実施形態４８は、
Ａが、－ＣＨ又は－ＣＣＨ_３であり、
Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２であり、
Ｗが、－ＣＨ、－ＣＣＨ_３、又はＮであり、
Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、及びＲ^５４が各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルから選択され、
Ｌ^５が、－Ｏ－であり、
Ｒ^６が、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルであり、
Ｒ^７が、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル又はＣ_１－Ｃ_２ハロアルキルである、実施形態４７に記載の方法を提供する。

実施形態４９は、
Ａ及びＷが、－ＣＨであり、
Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２であり、
Ｒ^５１、Ｒ^５２、及びＲ^５３が各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され、
Ｒ^５４が、水素であり、
Ｌ^５が、－Ｏ－であり、
Ｒ^６が、水素であり、
Ｒ^７が、メチルである、実施形態４７又は４８に記載の方法を提供する。

実施形態５０は、
Ａ及びＷが、－ＣＨであり、
Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２であり、
Ｒ^５１及びＲ^５２が各々独立して、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され、
Ｒ^５３及びＲ^５４が、水素であり、
Ｌ^５が、－Ｏ－であり、
Ｒ^６が、水素であり、
Ｒ^７が、メチルである、実施形態４７～４９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態５１は、ＡがＣＨである、実施形態４７に記載の方法を提供する。

実施形態５２は、ＷがＮである、実施形態４７又は４８に記載の方法を提供する。

実施形態５３は、ＷがＣＨである、実施形態４７又は４８に記載の方法を提供する。

実施形態５４は、Ｄが－ＣＨ_２－ＮＨ_２である、実施形態４７～５０のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態５５は、Ｒ^５４が水素又はメチルである、実施形態４７～５１のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態５６は、Ｒ^５４が水素である、実施形態４７～５１のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態５７は、Ｒ^５４がメチルである、実施形態４７～５１のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態５８は、ＰＲＭＴ５阻害剤が以下の式のもの、

例えば、

などである、実施形態４７に記載の方法を提供する。

実施形態５９は、Ｌ^５が－ＣＨ_２－である、実施形態４７～５５のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態６０は、Ｌ^５が－Ｏ－である、実施形態４７～５５のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態６１は、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^９）_２、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６であり、例えば、Ｒ^６が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、（メトキシ）メチル、（エトキシ）メチル、（メトキシ）エチル、（エトキシ）エチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、－Ｃ（Ｏ）－ジフルオロメチル、－ＮＨ_２、又は－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３である、実施形態４７～５７のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態６２は、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、例えば、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシである、実施形態４７～５７のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態６３は、Ｒ^６が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシである、実施形態４７～５７のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態６４は、Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^９）_２、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６であり、例えば、Ｒ^６が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、（メトキシ）メチル、（エトキシ）メチル、（メトキシ）エチル、（エトキシ）エチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、－Ｃ（Ｏ）－ジフルオロメチル、－ＮＨ_２、又は－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３である、実施形態４７～５７のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態６５は、Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、例えば、Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシである、実施形態４７～５７のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態６６は、Ｒ^６が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシである、実施形態４７～５７のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態６７は、Ｒ^７がメチルである、実施形態４７～６３のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態６８は、Ｒ^７がエチルである、実施形態４７～６３のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態６９は、Ｒ^７がプロピル（例えば、イソプロピル）である、実施形態４７～６３のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態７０は、Ｒ^７がジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、実施形態４７～６３のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態７１は、Ｒ^５３が水素又はメトキシであるか、又はＲ^５３が水素である、実施形態４７～６７のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態７２は、ＰＲＭＴ５阻害剤が以下の式のものである、実施形態４７に記載の方法を提供する。

実施形態７３は、Ｒ^５２がフルオロであり、Ｒ^５１が、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルである、実施形態４７～６９のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態７４は、Ｒ^５２がフルオロであり、Ｒ^５１がクロロである、実施形態４７～６９のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態７５は、Ｒ^５２がフルオロであり、Ｒ^５１がメチル又は水素である（例えば、Ｒ^５２がフルオロであり、Ｒ^５１がメチルであるか、又はＲ^５２がフルオロであり、Ｒ^５１が水素である）、実施形態４７～６９のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態７６は、Ｒ^５１及びＲ^５２が、それらが結合している原子と一緒になって、ヒドロフラニル（例えば、

）を形成する、実施形態４７～６９のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態７７は、ＰＲＭＴ５阻害剤が

である、実施形態４７～７６のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態７８は、ＰＲＭＴ５阻害剤が

である、実施形態４７～７７のいずれか１つに記載の方法を提供する。

本開示の一態様は、ＰＲＭＴ５阻害剤が式（ＩＩＩＡ）の化合物であって、

式中、
Ａが、ＣＲ^９又はＮであり、
Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２、

であり、
Ｗが、ＣＲ^９又はＮであり、式中、Ｒ^９が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^２が、

であり、
式中、Ｒ^５６が、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルであり、
Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ^５）、及びＮから選択されるが、但し、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの１つのみ又は２つのみがＮであることができることを条件とし、
Ｒ^５が各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６であり、式中、Ｒ^１５が水素又はメチルであり、Ｒ^１６がＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^７が、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、方法を提供する（実施形態７９）。

本開示の一態様は、ＰＲＭＴ５阻害剤が式（ＩＩＩＡ）の化合物であって、

式中、
Ａが、ＣＲ^９又はＮであり、
Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２、

であり、
Ｗが、ＣＲ^９又はＮであり、式中、Ｒ^９が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^２が、

であり、
式中、Ｒ^５６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシであり、
Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６であり、式中、Ｒ^１５が水素又はメチルであり、Ｒ^１６がＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^７が、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、方法を提供する（実施形態８０）。

実施形態８１は、ＡがＣＨである、実施形態７９又は８０に記載の方法を提供する。

実施形態８２は、ＷがＮである、実施形態７９又は８０に記載の方法を提供する。

実施形態８３は、ＷがＣＨである、実施形態７９又は８０に記載の方法を提供する。

実施形態８４は、Ｄが－ＣＨ_２－ＮＨ_２である、実施形態７９又は８０に記載の方法を提供する。

実施形態８５は、以下の式のものである、実施形態７９又は８０に記載の方法を提供する。

実施形態８６は、Ｒ^２が、

である、実施形態７９又は８１～８５に記載の方法を提供する。

実施形態８７は、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）及びＣ（Ｒ^５）から選択される、実施形態８６に記載の方法を提供する。

実施形態８８は、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）である、実施形態８６に記載の方法を提供する。

実施形態８９は、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの少なくとも１つがＣ（Ｒ^５）であり、残りのＧ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）であり、例えば、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの１つのみがＣ（Ｒ^５）である、実施形態８６に記載の方法を提供する。

実施形態９０は、ＵがＮであり、Ｇ、Ｑ、及びＪが独立して、Ｃ（Ｈ）及びＣ（Ｒ^５）から選択される、実施形態８６に記載の方法を提供する。

実施形態９１は、ＧがＮであり、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）及びＣ（Ｒ^５）から選択される、実施形態８６に記載の方法を提供する。

実施形態９２は、Ｒ^５が、存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルである、実施形態７９又は８１～９１のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態９３は、Ｒ^５が、存在する場合、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルである、実施形態７９又は８１～９１のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態９４は、Ｒ^５が、存在する場合、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、（メトキシ）メチル、（エトキシ）メチル、（メトキシ）エチル、又は（エトキシ）エチルである、実施形態７９又は８１～９１のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態９５は、Ｒ^５が、存在する場合、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、例えば、Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシである、実施形態７９又は８１～９１のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態９６は、Ｒ^５が、存在する場合、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシである、実施形態７９又は８１～９１のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態９７は、Ｒ^５６が、フルオロ、クロロ、又はメチルである、実施形態７９又は８１～９１のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態９８は、Ｒ^２が、

である、実施形態８０～８５に記載の方法を提供する。

実施形態９９は、Ｒ^５６が、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルである、実施形態８０～８５又は９８のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態１００は、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^９）_２、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６であり、例えば、Ｒ^６が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、（メトキシ）メチル、（エトキシ）メチル、（メトキシ）エチル、（エトキシ）エチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、－Ｃ（Ｏ）－ジフルオロメチル、－ＮＨ_２、又は－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３である、実施形態７９～９９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態１０１は、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、例えば、Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシである、実施形態７９～９９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態１０２は、Ｒ^６が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシである、実施形態７９～９９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態１０３は、Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^９）_２、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６であり、例えば、Ｒ^６が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、（メトキシ）メチル、（エトキシ）メチル、（メトキシ）エチル、（エトキシ）エチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、－Ｃ（Ｏ）－ジフルオロメチル、－ＮＨ_２、又は－ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ_３である、実施形態７９～９９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態１０４は、Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、例えば、Ｒ^６が、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシである、実施形態７９～９９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態１０５は、Ｒ^６が、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシである、実施形態７９～９９のいずれかに記載の方法を提供する。

実施形態１０６は、Ｒ^７がメチルである、実施形態７９～１０５のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態１０７は、Ｒ^７がエチルである、実施形態７９～１０５のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態１０８は、Ｒ^７がプロピル（例えば、イソプロピル）である、実施形態７９～１０５のいずれか１つに記載の方法を提供する。

実施形態１０９は、Ｒ^７がジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、実施形態７９～１０５のいずれか１つに記載の方法を提供する。

本明細書に記載の本開示の方法のある特定の実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、

である。

本明細書に記載の本開示の方法のある特定の実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、

である。

本明細書に記載の本開示の方法のある特定の実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、

である。

本明細書に記載の本開示の方法のある特定の実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤は、

である。

本開示のＰＲＭＴ５阻害剤及び／又は本開示のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、治療有効量のかかる阻害剤及び薬学的に許容される担体、賦形剤、及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物として提供され得る。本開示のＰＲＭＴ５阻害剤及び／又は本開示のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、当該技術分野で周知の任意の方法により製剤化され得、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、又は直腸内を含むがこれらに限定されない任意の経路により投与するために調製され得る。ある特定の実施形態では、本開示のＰＲＭＴ５阻害剤及び／又は本開示のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、病院環境において静脈内投与される。ある特定の他の実施形態では、投与は、好ましくは、経口経路によるものであり得る。

担体の特徴は、投与経路に依存するであろう。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、細胞、細胞培養物、組織、又は生物などの生体系と適合性があり、かつ活性成分の生物学的活性の有効性を妨害しない非毒性物質を指す。したがって、本開示の薬学的組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、及び当該技術分野で周知の他の材料を含み得る。薬学的に許容される製剤の調製は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。

本開示のＰＲＭＴ５阻害剤及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、治療有効量で投与される。本明細書で使用される場合、「治療有効量」又は「有効量」という語句は、研究者、医師、又は他の臨床医によって組織、系、対象、又はヒトにおいて求められている生物学的反応又は医薬品反応を誘発する活性薬剤の量を指す。一般に、治療有効量は、深刻な毒性作用を引き起こすことなく、対象に生物学的反応又は医薬品反応を送達するのに十分である。活性薬剤の用量は、１日当たり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、１日当たり、レシピエントの体重１ｋｇ当たり０．５～約２５ｍｇの範囲であり得る。典型的な局所投与量は、好適な担体中の０．０１～３％重量／重量の範囲になる。

本開示の方法のある特定の実施形態では、治療有効量のＰＲＭＴ５阻害剤は、１日当たり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇの範囲である。例えば、ある特定の実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤の治療有効量は、１日当たり約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり２５～１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり５０～１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。

ある特定の実施形態では、ＰＲＭＴ５阻害剤の治療有効量は、臨床的に確立された治療量（例えば、ＰＲＭＴ５阻害剤が単独で投与されるときに必要とされる量など）の１％未満、例えば、１０％未満、若しくは２５％未満、又は５０％未満である。

本開示の方法のある特定の実施形態では、治療有効量のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、１日当たり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇの範囲である。例えば、特定の実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療有効量は、１日当たり約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり１０～１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり１０～５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。

ある特定の実施形態では、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の治療有効量は、臨床的に確立された治療量（例えば、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤が単独で投与されるときに必要とされる量など）の１％未満、例えば、１０％未満、若しくは２５％未満、又は５０％未満である。

併用療法は、本開示のＰＲＭＴ５阻害剤及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の使用を定義する際に、薬物併用の有益な効果をもたらすレジメン（例えば、本開示のＰＲＭＴ５阻害剤及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、順次与えられる別個の組成物として製剤化することができる）において、各薬剤の連続した投与を受け入れることが意図されており、同様に、これらの薬剤の同時投与を実質的に同時に受け入れることも意図されており、例えば、これらの活性薬剤の固定比率を有する単一の剤形、又は各薬剤について複数の若しくは別個の剤形である。本開示は、投与の順序に限定されない：本開示のＰＲＭＴ５阻害剤は、本開示のＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の投与の前又は後（すなわち、順次）のいずれか、又は同時に（すなわち、同時に）投与され得る。

本開示の方法は、第一選択治療として有用である。したがって、本開示の方法のある特定の実施形態では、対象は、別の第一選択治療を以前に受けていない。

本開示の方法はまた、第一選択維持又は第二選択治療としても有用である。したがって、本開示の方法のある特定の実施形態では、対象は、別の第一選択療法を以前に完了している。例えば、ある特定の実施形態では、本開示の方法は、別の第一選択化学療法を以前に完了した対象におけるがんの進行及び再発の遅延を提供し得る。例えば、ある特定の実施形態では、対象は、白金ベース及び／又はタキサンベースの化学療法（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）を以前に完了している。本開示の方法のある特定の実施形態では、対象は、別の第一選択化学療法を以前に完了しており、かかる化学療法に部分的に応答している。

定義
簡潔にするために、化学部分を定義し、全体を通して主に一価の化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）と称される。それにもかかわらず、このような用語はまた、当業者に明白な適切な構造的状況下で対応する多価部分を伝えるために使用され得る。例えば、「アルキル」部分が一般に一価ラジカル（例えば、ＣＨ_３－ＣＨ_２－）を指す一方で、ある特定の状況下では、二価連結部分が「アルキル」であり得、この場合、当業者であれば、このアルキルが「アルキレン」という用語に相当する二価ラジカル（例えば、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）であることを理解するであろう。（同様に、二価部分が必要とされ、かつ「アリール」であると記載されている状況下では、当業者であれば、「アリール」という用語が対応する二価部分、アリーレンを指すことを理解するであろう）。全ての原子が結合形成のためのそれらの通常の原子価数を有することが理解される（すなわち、炭素の場合には４、Ｎの場合には３、Ｏの場合には２、Ｓの場合にはＳの酸化状態に応じて２、４、又は６）。

「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２を指す。

「アセチル」という用語は、「－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を指す。

本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル置換基を指し、アルキル及びアリール部分は、本明細書で定義されるとおりである。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１～１２個の炭素原子を有する飽和直鎖及び分枝鎖脂肪族基を指す。したがって、「アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２基を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子を有する１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する不飽和直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味する。したがって、「アルケニル」は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２基を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子を有する１つ以上の炭素－炭素三重結合を含む不飽和直鎖又は分枝鎖脂肪族基を意味する。したがって、「アルキニル」は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２基を含む。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキレン」「アルケニレン」又は「アルキニレン」基は、上記の本明細書に定義されるような、２つの他の化学基の間に位置し、それらを連結するように機能するアルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、及びブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルケニレン基としては、エテニレン、プロペニレン、及びブテニレンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアルキニレン基としては、エチニレン、プロピニレン、及びブチニレンが挙げられるが、これらに限定されない。

「アルコキシ」という用語は、－ＯＣ_１－Ｃ_６アルキルを指す。

本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の炭素を有する飽和及び部分不飽和環状炭化水素基である。したがって、「シクロアルキル」としては、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２環状炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書の上で定義されるとおりであり、鎖中の１個以上の炭素原子が独立してＯ、Ｓ、又はＮＲ^ｘで置き換えられ、Ｒ^ｘが水素又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであるアルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、及びメトキシプロピルが挙げられる。

「アリール」基は、１～３個の芳香環を含むＣ_６－Ｃ_１４芳香族部分である。したがって、「アリール」としては、Ｃ_６、Ｃ_１０、Ｃ_１３、及びＣ_１４環状炭化水素基が挙げられる。例示的なアリール基は、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基である。特定のアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アリール」基はまた、縮合環のうちの１つ以上が非芳香族である縮合多環式（例えば、二環式）環系を含むが、但し、少なくとも１つの環がインデニルなどの芳香族であることを条件とする。

「アラルキル」又は「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合したアリール基を含み、この部分は、アルキル部分を介して別の基に結合している。例示的なアラルキル基は、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを含むが、これらに限定されない、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールである。例えば、ａｒＣ_１－Ｃ_３アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルに共有結合したアリール基である。

「ヘテロシクリル」又は「複素環式」基は、３～１２個の原子（３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個の原子）、例えば、４～８個の原子を有する単環式又は二環式（縮合又はスピロ）環構造であり、ここで、１個以上の環原子が独立して、－Ｃ（Ｏ）－、Ｎ、ＮＲ^４、Ｏ、又はＳであり、環原子の残りが四級又はカルボニル炭素である。複素環式基の例としては、エポキシ、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、チアタニル、ジチアニル、トリチアニル、アザチアニル、オキサチアニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、デカヒドロキノリニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、チオモルホリニル、ジメチル－モルホリニル、及びモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。隣接する環式のＯ原子及び／又はＳ原子を有する化合物が、特にこの用語の範囲から除外される。

本明細書で使用される場合、「Ｌ－ヘテロシクリル」とは、アルキレンリンカーを介して別の基に共有結合したヘテロシクリル基を指す。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、５～１４個の環原子、好ましくは５、６、１０、１３、又は１４個の環原子を有し、環状アレイ内で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、各々独立してＮ、Ｏ、又はＳである、１～３個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリールは、縮合環のうちの１つ以上が非芳香族である縮合多環式（例えば、二環式）環系も含むが、但し、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環がＮ、Ｏ、又はＳ環原子を含むことを条件とする。ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、及びキサンテニルが挙げられる。

「Ｌ－ヘテロアラルキル」又は「Ｌ－ヘテロアリールアルキル」基は、アルキレンリンカーを介して別の基に共有結合したヘテロアリール基を含む。ヘテロアルキル基の例は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、及び５、６、９、又は１０個の環原子を有するヘテロアリール基を含む。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、キナゾリニルメチル、キノリニルメチル、キノリニルエチル、ベンゾフラニルメチル、インドリニルエチル、イソキノリニルメチル、イソイノジルメチル、シンノリニルメチル、及びベンゾチオフェニルエチルが挙げられる。隣接する環式のＯ原子及び／又はＳ原子を有する化合物が、特にこの用語の範囲から除外される。

「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、又は「ヘテロシクリレン」基は、それぞれ、２つの他の化学基間に位置し、かつそれらを接続する役割を果たす、本明細書の上で定義される二価アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基である。

本明細書で用いられる場合、部分（例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、尿素など）が、置換基を明示的に記載することなく「任意選択的に置換される」と説明される場合、その基が１～４つ、好ましくは１～３つ、より好ましくは１つ又は２つの非水素置換基を任意選択的に有することを意味する。

本明細書で用いられる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を指す。

「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素がハロゲンにより置き換えられているアルキル鎖を指す。例示的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチル、クロロメチル、及びフルオロメチルである。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、－アルキレン－ＯＨを指す。

本開示の化合物の方法は、以下の実施例によって更に例示され、これは、本開示を、範囲又は趣旨において、それらに記載される特定の手順及び化合物に限定するものとして解釈されるべきではない。

研究デザイン：
本開示のＰＲＭＴ５阻害剤は、細胞内代謝産物ＭＴＡに結合したときに、ＰＲＭＴ５に結合し、更にそれを阻害することによって、ＭＴＡＰ欠失がんにおける選択的活性を示す。上記のように、ＭＴＡＰは、メチオニンサルベージ経路における酵素であり、がん細胞におけるその欠失は、これらの細胞におけるＭＴＡの蓄積をもたらす。ＰＲＭＴ５は、細胞生存に必要な必須酵素であり、したがって、本開示のＰＲＭＴ５阻害剤は、ＭＴＡＰ欠失がんを選択的に治療する新規のアプローチを表す。

単一の変異ががんを引き起こすことはない可能性が高く、ほとんどの場合、がんを発症する原因となるのは複数の変異である。本発明者らは、併用療法の使用によって、ＰＲＭＴ５阻害剤による特定のがんの治療が改善されることを見出した。特に、本発明者らは、驚くべきことに、ＰＲＭＴ５阻害剤とＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の組み合わせ療法が、いずれかの阻害剤単独と比較してより高い抗腫瘍活性を提供することを見出した。

研究手順：
免疫不全の雌のｎｕ／ｎｕマウスに、５０％マトリゲル中の５×１０^６個のＬＵ９９肺がん細胞を移植した。腫瘍は、それらが約１５０～２００ｍｍ^３に達するまで、キャリパーを使用して測定した。動物は、Ａ）ビヒクル（０．５％メチルセルロース（４０００ｃｐｓ）／０．２％ Ｔｗｅｅｎ８０水溶液）、Ｂ）ＰＲＭＴ５阻害剤、Ｃ）ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤、又はＤ）ＰＲＭＴ５阻害剤及びＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤を受け取るように無作為化され、これらは、全て２１日間経口（ＰＯ）投与した。腫瘍体積を、週に２回測定した（ｎ＝５／処置群）。平均腫瘍体積及び平均の標準誤差を計算し、各研究日にＧｒａｐｈＰａｄでプロットした。

実施例１
この実施例を、上記の研究手順に従って行った。ＰＲＭＴ５阻害剤は、１００ｍｇ／ｋｇで１日２回（ＢＩＤ）投与したＭＲＴＸ９７６８であった。ＭＲＴＸ９７６８は、２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－フルオロ－１－ナフトニトリルであり、参照によりその全体が組み込まれる２０２１年３月１８日に公開された国際特許公開第２０２１／０５０９１５Ａ１号の３０４頁で実施例１６－１として開示されている。

この実施例で使用したＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、３０ｍｇ／ｋｇで１日１回（ＱＤ）投与したＭＲＴＸ８４９であった。ＭＲＴＸ８４９（アダグラシブ）は、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルであり、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．２０２０，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．１０（１）：５４－７１の図１Ａに開示されている。

結果を図１及び表１に提供する。ＭＲＴＸ９７６８とＭＲＴＸ８４９との組み合わせは、このＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＡＰ^ＤＥＬ肺腫瘍異種移植片ＬＵ９９モデルにおいて、いずれかの阻害剤単独と比較して、より高い抗腫瘍活性をもたらした。

実施例２
この実施例を、実質的に上記の研究手順に従って行った。ＰＲＭＴ５阻害剤は、２００ｍｇ／ｋｇでＢＩＤ投与したＭＲＴＸ７４７７であった。ＭＲＴＸ７４７７は、２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－ナフトニトリルであり、参照によりその全体が組み込まれる２０２１年３月１８日に公開された国際特許公開第２０２１／０５０９１５Ａ１号の２２６頁で実施例４－１４７として開示されている。この実施例で使用したＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、３０ｍｇ／ｋｇでＱＤ投与した実施例１のＭＲＴＸ８４９と同じであった。

結果を図２及び表２に提供する。ＭＲＴＸ７４７７とＭＲＴＸ８４９との組み合わせは、このＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ及びＣＤＫＮ２Ａ／ＭＴＡＰ^ＤＥＬ肺腫瘍異種移植片ＬＵ９９モデルにおいて、いずれかの阻害剤単独と比較して、より高い抗腫瘍活性をもたらした。

実施例３
本開示の化合物を、ＬＵ９９ ＰＲＭＴ５－０４１腫瘍異種移植片モデルで評価し、結果を図３及び表３に提供する。この実施例は、ＬＵ９９ ＰＲＭＴ５－０４１異種移植片腫瘍を有するマウスを除いて、実質的に上記の研究手順に従って実施した。ＰＲＭＴ５阻害剤は、５０ｍｇ／ｋｇでＱＤ投与したＭＲＴＸ１７１９であった。ＭＲＴＸ１７１９は、（２Ｍ）－２－（４－（４－（アミノメチル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロフタラジン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－クロロ－６－シクロプロポキシ－３－フルオロベンゾニトリルであり、参照によりその全体が組み込まれる２０２１年３月１８日に公開された国際特許公開第２０２１／０５０９１５Ａ１号の３０７頁で実施例１６－８として開示されている。この実施例で使用したＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、３０ｍｇ／ｋｇでＱＤ投与した実施例１のＭＲＴＸ８４９と同じであった。

実施例４
本開示の化合物を、ＳＷ１５７３ ＰＲＭＴ５－０４４胃腫瘍異種移植片モデルで評価し、結果を図４及び表４に提供する。この実施例は、ＳＷ１５７３ ＰＲＭＴ５－０４４異種移植片腫瘍を有するマウスを除いて、実質的に上記の研究手順に従って実施した。ＰＲＭＴ５阻害剤は、５０ｍｇ／ｋｇでＱＤ投与したＭＲＴＸ１７１９であった。この実施例で使用したＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤は、１００ｍｇ／ｋｇでＱＤ投与した実施例１のＭＲＴＸ８４９と同じであった。

本明細書に記載の実施例及び実施形態は、例証のみを目的としており、それを考慮して様々な修正又は変更が当業者に提案され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲に組み込まれることが理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (34)

1. 対象におけるがんを治療するための方法であって、
   前記対象に、治療有効量のキルステンラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモロググリシン－システイン（ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ）阻害剤と、治療有効量のタンパク質アルギニンＮ－メチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）阻害剤とを投与することを含む、方法。
2. 前記がんが、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）遺伝子ホモ接合型欠失を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記がんが、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ遺伝子変異を含む、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記がんが、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ａ（ＣＤＫＮ２Ａ）遺伝子ホモ接合型欠失を更に含む、請求項２又は３に記載の方法。
5. 前記がんが、肺がん、膵臓がん、結腸がん、頭頸部がん、食道がん、又は黒色腫である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などの肺がんである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記がんが、膵臓がん又は結腸がんである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤が、アダグラシブ、ソトラシブ、ＪＮＪ－７４６９９１５７、ＧＤＣ－６０３６、ＬＹ３４９９４４６、ＪＤＱ４４３、Ｄ－１５５３、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤が、アダグラシブである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤が、ソトラシブである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）協同性ＰＲＭＴ５阻害剤である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、式ＩＩＡ、ＩＩＢ、又はＩＩＣの化合物であって、
    
    式中、
    Ａが、ＣＲ^９又はＮであり、
    Ｄが、（Ｃ（Ｒ^９）_２）_１－２－ＮＨ_２、
    
    であるか、又はＤが、
    
    であり、ここで、前記メチレンがＥに結合しており、ここで、ＥがＣであり、
    Ｅが、Ｃ、ＣＲ^９、又はＮであり、
    Ｌが各々独立して、結合又はＣ_１－Ｃ_３アルキレンであり、
    Ｗが、ＣＲ^９又はＮであり、
    Ｘが各々独立して、結合、Ｏ、Ｓ、－ＮＲ^４－、又は－ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｚが各々独立して、結合、－ＳＯ－、－ＳＯ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）－、又は－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｒ^２が各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、－（ＮＲ^４）_２、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、－ＳＯ_２Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－Ｘ－ａｒＣ_１－Ｃ_３アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル、－Ｘ－ハロアルキル、－Ｘ－Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、－Ｚ－Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、ヘテロシクリル、－Ｘ－Ｌ－シクロアルキル、－Ｚ－シクロアルキル、－Ｘ－アリール、－Ｚ－アリール、又は－Ｘ－ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクリル、前記シクロアルキル、前記アリール、及び前記ヘテロアリールが１つ以上のＲ^５で任意選択的に置換され、
    Ｒ^４が各々独立して、水素又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^５が各々独立して、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、－Ｘ－ハロアルキル、－Ｚ－シクロアルキル、－Ｘ－ａｒＣ_１－Ｃ_３アルキル、シアノで置換される－Ｘ－ａｒＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル若しくはオキソで任意選択的に置換される－Ｘ－Ｌ－シクロアルキル、１つ以上のＣ_１－Ｃ_３アルキル若しくはオキソで任意選択的に置換される－Ｘ－Ｌ－ヘテロアリール、１つ以上のＣ_１－Ｃ_３アルキル若しくはオキソで任意選択的に置換される－Ｘ－Ｌ－ヘテロシクリル、又は－Ｘ－アリールであり、
    Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－アルコキシ、Ｎ（Ｒ^９）_２、ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、Ｃ（Ｏ）Ｒ^９、オキセタン、及びＴＨＦであり、
    Ｒ^７が、Ｈ又は１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されるＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^８が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^９が各々独立して、Ｈ若しくはＣ_１－Ｃ_３アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、式ＩＩＩＡの化合物であって、
    
    式中、
    Ａが、ＣＲ^９又はＮであり、
    Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２、
    
    であり、
    Ｗが、ＣＲ^９又はＮであり、式中、Ｒ^９が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^２が、
    
    であり、
    式中、Ｒ^５６が、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルであり、
    Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ^５）、及びＮから選択されるが、但し、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの１つのみ又は２つのみがＮであることができることを条件とし、
    Ｒ^５が各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６であり、式中、Ｒ^１５が水素又はメチルであり、Ｒ^１６がＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^７が、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、
    
    又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、式ＩＩＩＢの化合物であって、
    
    式中、
    Ａが、ＣＲ^９又はＮであり、
    Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２、
    
    であり、
    Ｗが、ＣＲ^９又はＮであり、式中、Ｒ^９が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^５１が、水素、フルオロ、クロロ、若しくはメチルであるか、又はＲ^５１及びＲ^５２が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_４－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル（例えば、ヒドロフラニル）を形成し、
    Ｒ^５２が、フルオロ、クロロ、若しくはメチルであるか、又はＲ^５２及びＲ^５３が、それらが結合している原子と一緒になって、フェニルを形成し、
    Ｒ^５３が、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルであり、
    Ｒ^５４が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシであり、
    Ｌ^５が、－Ｏ－又は－ＣＨ_２－であり、
    Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６であり、式中、Ｒ^１５が水素又はメチルであり、Ｒ^１６がＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^７が、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
16. Ａが、－ＣＨ又は－ＣＣＨ_３であり、
    Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２であり、
    Ｗが、－ＣＨ、－ＣＣＨ_３、又はＮであり、
    Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、及びＲ^５４が各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルから選択され、
    Ｌ^５が、－Ｏ－であり、
    Ｒ^６が、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルであり、
    Ｒ^７が、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル又はＣ_１－Ｃ_２ハロアルキルである、請求項１５に記載の方法。
17. Ａ及びＷが、－ＣＨであり、
    Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２であり、
    Ｒ^５１、Ｒ^５２、及びＲ^５３が各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され、
    Ｒ^５４が、水素であり、
    Ｌ^５が、－Ｏ－であり、
    Ｒ^６が、水素であり、
    Ｒ^７が、メチルである、請求項１５又は１６に記載の方法。
18. Ａ及びＷが、－ＣＨであり、
    Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２であり、
    Ｒ^５１及びＲ^５２が各々独立して、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され、
    Ｒ^５３及びＲ^５４が、水素であり、
    Ｌ^５が、－Ｏ－であり、
    Ｒ^６が、水素であり、
    Ｒ^７が、メチルである、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、
    
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の方法。
20. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、
    
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の方法。
21. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、ＭＲＴＸ１７１９又はその薬学的に許容される塩であり、前記ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤が、アダグラシブである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、ＭＲＴＸ１７１９又はその薬学的に許容される塩であり、前記ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤が、ソトラシブである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、式ＩＩＩＣの化合物であって、
    
    式中、
    Ａが、ＣＲ^９又はＮであり、
    Ｄが、－ＣＨ_２－ＮＨ_２、
    
    であり、
    Ｗが、ＣＲ^９又はＮであり、式中、Ｒ^９が、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
    Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵが独立して、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ^５）、及びＮから選択されるが、但し、Ｇ、Ｑ、Ｊ、及びＵのうちの１つのみ又は２つのみがＮであることができることを条件とし、
    Ｒ^５が各々独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^６が、水素、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシＣ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_３ハロアルキル、－Ｎ（Ｒ^９）_２、又は－ＮＲ^１５（ＣＯ）Ｒ^１６であり、
    式中、Ｒ^９が各々独立して、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１５が水素又はメチルであり、Ｒ^１６がＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
    Ｒ^７が、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＣ_１－Ｃ_３ハロアルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、
    
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
26. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記ＰＲＭＴ５阻害剤の前記治療有効量が、臨床的に確立された治療量の１％未満、例えば、１０％未満、又は２５％未満、又は５０％未満である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．０１～３００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の前記治療有効量が、１日当たり約０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤の前記治療有効量が、前記臨床的に確立された治療量の１％未満、例えば、１０％未満、又は２５％未満、又は５０％未満である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤及び前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、順次投与される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ阻害剤及び前記ＰＲＭＴ５阻害剤が、同時に投与される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記対象が、第一選択化学療法を以前に受けた又は完了した、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記第一選択化学療法が、白金ベース及び／又はタキサンベースの化学療法である、請求項３３に記載の方法。