CN117769420A - 使用prmt5抑制剂治疗癌症的组合疗法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及治疗癌症的方法。本公开进一步涉及用作为PRMT5抑制剂的化合物、特别是与CDK4/6抑制剂组合来治疗受试者的癌症。
Description
背景技术
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年4月8日提交的美国临时申请第63/172,643号和于2021年10月6日提交的美国临时申请第63/253,029号的优先权，所述美国临时申请中的每个美国临时申请的公开内容特此以其整体通过引用并入。
技术领域
本公开涉及治疗癌症的方法。本公开进一步涉及用为蛋白质精氨酸N-甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂的化合物、特别是该化合物与细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂的组合来治疗受试者的癌症。
相关技术的说明
PRMT5是II型精氨酸甲基转移酶，其催化甲基基团从S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)转移至蛋白质L-精氨酸残基的胍基官能的ω-氮(ω-单甲基化)以及第二个甲基基团转移至另一个ω-氮，产生对称的二甲基精氨酸(sDMA)。PRMT5与甲基体蛋白50(MEP50)形成复合物，该复合物是底物识别和定向所必需的，并且也是PRMT5催化的组蛋白2A和组蛋白4甲基转移酶活性所必需的(例如，参见，Ho等人(2013)PLoS ONE 8(2):e57008)。
p16/CDKN2a的纯合缺失在癌症中是普遍的，并且这些突变通常涉及相邻基因的共同缺失，包括编码甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)的基因。据估计，所有人类癌症中的大约15％具有MTAP基因的纯合缺失(例如，参见，Firestone&Schramm(2017)J.Am.Chem Soc.139(39):13754-13760)。
缺乏MTAP活性的细胞具有升高水平的MTAP底物甲硫腺苷(MTA)，MTA是PRMT5的有效抑制剂。抑制PRMT5活性会引起甲基化活性降低和细胞增殖对PRMT5耗竭或活性丧失的敏感性增加。因此，MTAP活性的丧失降低了PRMT5的甲基化活性，使得细胞选择性地依赖PRMT5活性。
尽管PRMT5对细胞活力及其在癌症中的流行是重要的，但抑制PRMT5的有效疗法却一直难以找到。因此，仍然需要开发新的PRMT5抑制剂疗法来治疗广泛的癌症。
发明内容
本公开的一个方面提供了用于治疗受试者的癌症的方法。此类方法包括向受试者施用治疗有效量的CDK4/6抑制剂和治疗有效量的PRMT5抑制剂。
本文还提供了一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法。此类方法包括确定癌症与MTAP纯合缺失相关(例如，MTAP相关癌症)。这些方法任选地进一步包括确定癌症与CDKN2A纯合缺失相关。此类方法进一步包括向受试者施用治疗有效量的CDK4/6抑制剂和治疗有效量的PRMT5抑制剂。
从下面的详细描述以及所附权利要求书，将更充分地理解本发明的这些和其他特征以及优点。应注意，权利要求的范围由其中的叙述来限定，而不是由本说明书中阐述的特征和优点的具体讨论来限定。
附图说明
包括附图以提供对本公开方法的进一步理解，并且并入并构成本说明书的一部分。附图示出了本公开的一个或多个实施例，并且与说明书一起用于解释本公开的原理和操作。
图1示出了实例1的方法在免疫缺陷小鼠中生长的KRASG12C和CDKN2A/MTAPDEL肺肿瘤异种移植物LU99模型中的结果。该方法中使用的PRMT5抑制剂是以100mg/kg每天两次(BID)施用的MRTX9768，并且CDK4/6抑制剂是以130mg/kg每天一次(QD)施用的帕博西尼。在示出的研究日绘制平均值的平均肿瘤体积±标准误差。
图2示出了实例2的方法在免疫缺陷小鼠中生长的KRASG12C和CDKN2A/MTAPDEL肺肿瘤异种移植物LU99模型中的结果。该方法中使用的PRMT5抑制剂是以200mg/kg BID施用的MRTX7477，并且CDK4/6抑制剂是以130mg/kg QD施用的帕博西尼。在示出的研究日绘制平均值的平均肿瘤体积±标准误差。
图3示出了实例3的方法在HCC4006肺肿瘤异种移植物模型中的结果。该方法中使用的PRMT5抑制剂是以100mg/kg QD施用的MRTX1719，并且CDK4/6抑制剂是以130mg/kg QD施用的帕博西尼。在示出的研究日绘制平均值的平均肿瘤体积±标准误差。
图4示出了实例4的方法在SW1573 PRMT5-044肺肿瘤异种移植物模型中的结果。该方法中使用的PRMT5抑制剂是以50mg/kg QD施用的MRTX1719，并且CDK4/6抑制剂是以130mg/kg QD施用的帕博西尼。在示出的研究日绘制平均值的平均肿瘤体积±标准误差。
图5示出了实例5的方法在H1650肺肿瘤异种移植物模型中的结果。该方法中使用的PRMT5抑制剂是以100mg/kg QD施用的MRTX1719，并且CDK4/6抑制剂是以130mg/kg QD施用的帕博西尼。在示出的研究日绘制平均值的平均肿瘤体积±标准误差。
图6示出了实例6的方法在A549 PRMT-034肺肿瘤异种移植物模型中的结果。该方法中使用的PRMT5抑制剂是以100mg/kg QD施用的MRTX1719，并且CDK4/6抑制剂是以130mg/kg QD施用的帕博西尼。在示出的研究日绘制平均值的平均肿瘤体积±标准误差。
图7示出了实例7的方法在PANC-05-04胰腺肿瘤异种移植物模型中的结果。该方法中使用的PRMT5抑制剂是以100mg/kg QD施用的MRTX1719，并且CDK4/6抑制剂是以130mg/kgQD施用的帕博西尼。在示出的研究日绘制平均值的平均肿瘤体积±标准误差。
图8示出了实例8的方法在BXPC-3胰腺肿瘤异种移植物模型中的结果。该方法中使用的PRMT5抑制剂是以100mg/kg QD施用的MRTX1719，并且CDK4/6抑制剂是以130mg/kg QD施用的帕博西尼。在示出的研究日绘制平均值的平均肿瘤体积±标准误差。
图9示出了实例9的方法在MKN45胃肿瘤异种移植物模型中的结果。该方法中使用的PRMT5抑制剂是以100mg/kg QD施用的MRTX1719，并且CDK4/6抑制剂是以130mg/kg QD施用的帕博西尼。在示出的研究日绘制平均值的平均肿瘤体积±标准误差。
具体实施方式
在描述所公开的工艺和材料之前，应当理解，本文描述的方面不限于特定实施例，并且因此当然可以变化。还应当理解，本文所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，而并非旨在具有限制性，除非本文特别定义。
鉴于本公开，本领域普通技术人员可以配置本文描述的方法和组合物以满足期望的需要。本公开提供了对于治疗受试者的癌症的改进。如本文所用，术语“受试者”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，并且最优选人。
本文提供的方法可用于治疗多种癌症，包括肿瘤，诸如肺癌、***癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、子***、睾丸癌等。更特别地，可以通过本发明的组合物和方法治疗的癌症包括但不限于诸如以下的肿瘤类型：星形细胞、***、子宫颈、结肠直肠、子宫内膜、食道、胃、头颈、肝细胞、喉、肺、口腔、卵巢、***和甲状腺的癌和肉瘤。更具体地，这些化合物可以用于治疗：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞型、未分化小细胞型、未分化大细胞型、腺癌)、肺泡(支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾脏(腺癌、威尔姆氏肿瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经***：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、许旺细胞瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子***、癌前子宫颈异型增生)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、卵泡细胞-泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、***(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液***：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；以及肾上腺：神经母细胞瘤。
在本公开的方法的某些实施例中，癌症是MTAP相关癌症。例如，在某些实施例中，癌症包含MTAP基因纯合缺失(MTAPDEL)。可以将受试者鉴定或诊断为患有MTAP相关癌症，其中例如使用合适的测定或试剂盒确定MTAPDEL。可替代地，怀疑受试者患有MTAP相关癌症或受试者具有指示受试者患有MTAP相关癌症的临床记录。
在本公开的方法的某些实施例中，癌症包含细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)基因纯合缺失(CDKN2ADEL)。可以将受试者鉴定或诊断为具有CDKN2ADEL，其中使用合适的测定或试剂盒确定缺失。可替代地，怀疑受试者患有CDKN2ADEL癌症，或者受试者具有指示受试者患有CDKN2ADEL癌症的临床记录。
在本公开的方法的某些实施例中，癌症可以进一步包含Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)基因突变，诸如甘氨酸至半胱氨酸(KRASG12C)基因突变。可以将受试者鉴定或诊断为患有KRASG12C癌症，其中使用合适的测定或试剂盒确定KRASG12C突变。可替代地，怀疑受试者患有KRASG12C癌症或受试者具有指示受试者患有KRASG12C癌症的临床记录。
在本文所述的方法或用途中的任何方法或用途的一些实施例中，使用测定，使用来自受试者的样品(例如，生物样品或活检样品，诸如石蜡包埋活检样品)来确定患者是否具有MTAPDEL和/或CDKN2ADEL和/或KRASG12C。此类测定包括但不限于下一代测序、免疫组织化学、荧光显微镜术、断裂-分离FISFI分析、Southern印迹。Western印迹、FACS分析、Northern印迹和基于PCR的扩增(例如RT-PCR和定量实时RT-PCR)。如本领域众所周知的，通常使用例如至少一种标记的核酸探针或至少一种标记的抗体或其抗原结合片段进行测定。
在某些实施例中，本公开的方法中的癌症选自肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、食道癌、淋巴瘤、胃癌、皮肤癌、乳腺癌、脑癌、肝癌和结肠癌。
在某些实施例中，本公开的方法中的癌症选自肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、食道癌、淋巴瘤、胃癌、皮肤癌、乳腺癌和脑癌。
在某些实施例中，本公开的方法中的癌症选自肺癌(例如，间皮瘤或非小细胞肺癌(NSCLC)，包括腺癌和鳞状细胞)、胰腺癌、头颈癌(诸如鳞状细胞癌(HNSCC))、膀胱癌、食道癌、淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、胃癌、黑色素瘤、乳腺癌和脑癌(例如，多形性胶质母细胞瘤和神经胶质瘤)。
在某些实施例中，本公开的方法中的癌症选自间皮瘤、NSCLC(例如，腺癌和鳞状细胞癌)、胰腺癌、HNSCC和膀胱癌。
在本公开的方法的一个实施例中，癌症是肺癌。例如，肺癌可以是NSCLC(例如，腺癌和鳞状细胞癌)或间皮瘤。
在本公开的方法的一个实施例中，癌症是胰腺癌。在另一个实施例中，癌症是头颈癌。在又一个实施例中，癌症是膀胱癌。
如上所述，在本公开的方法中施用CDK4/6抑制剂。如本文所用，“CDK4/6抑制剂”是指能够负向调节或抑制CDK4/6的全部或部分酶促活性的化合物。本公开的CDK4/6抑制剂与CDK4/6相互作用和/或不可逆地结合，从而抑制CDK4/6的酶促活性并阻断细胞周期从G1期向S期的转变。
在某些实施例中，CDK4/6抑制剂还抑制CDK2，即，它是CDK2/4/6抑制剂。
在某些实施例中，CDK4/6抑制剂选自帕博西尼(作为销售，Pfizer Inc.,New York,New York)、阿贝西利(作为/>销售，Eli Lilly and Company,Indianapolis,Indiana)、瑞博西利(作为/>销售，Novartis Pharmaceuticals,Basel,Switzerland)、PF-06873600(CAS号2185857-97-8，可从Pfizer Inc.,New York,NewYork获得)及其组合。在某些实施例中，CDK4/6抑制剂是曲拉西利(作为CoselaTM销售，G1Therapeutics,Inc.,Durham,North Carolina)。
在本公开的方法的一个实施例中，CDK4/6抑制剂是帕博西尼。
如上所述，还在本公开的方法中施用PRMT5抑制剂。如本文所用，“PRMT5抑制剂”是指本文所述的本公开的化合物。这些化合物能够负向调节或抑制PRMT5的全部或部分酶促活性，特别是在体外或体内或在表达升高水平的MTA的细胞中存在结合的MTA的情况下。在某些实施例中，PRMT5抑制剂是MTA协同PRMT5抑制剂。
在某些实施例中，本公开的PRMT5抑制剂是2021年3月18日公开的国际专利公开号WO 2021/050915 A1中公开的PRMT5抑制剂中的任一种，该专利公开通过引用以其整体并入。
在某些其他实施例中，本公开的PRMT5抑制剂是2021年3月11日提交的美国临时申请号63/200,521中公开的PRMT5抑制剂中的任一种，该临时申请通过引用以其整体并入。
例如，本文所述的本公开的方法中的PRMT5抑制剂为式IIA、IIB或IIC化合物(实施例1)：
或其药学上可接受的盐，其中：
A为CR9或N；
D为(C(R9)2)1-2-NH2、或者D为其中亚甲基与E键合，其中E为C；
E为C、CR9或N；
每个L独立地为键或C1-C3亚烷基；
W为CR9或N；
每个X独立地为键、O、S、-NR4-或-NR4C(O)-；
每个Z独立地为键、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(O)-；
每个R2独立地为羟基、卤素、氰基、氰基甲基、-(NR4)2、羟基烷基、烷氧基、-SO2C1-C3烷基、-X-芳C1-C3烷基、杂烷基、C2-C4炔基、-X-卤代烷基、-X-C1-C5烷基、-Z-C1-C5烷基、杂环基、-X-L-环烷基、-Z-环烷基、-X-芳基、-Z-芳基或-X-杂芳基，其中杂环基、环烷基、芳基和杂芳基任选地经一个或多个R5取代；
每个R4独立地为氢或C1-C3烷基；
每个R5独立地为氰基、氧代、卤素、C1-C3烷基、羟基烷基、羟基、烷氧基、烷氧基-C1-C3烷基、-X-卤代烷基、-Z-环烷基、-X-芳C1-C3烷基、经氰基取代的-X-芳C1-C3烷基、任选地经C1-C3烷基或氧代取代的-X-L-环烷基、任选地经一个或多个C1-C3烷基或氧代取代的-X-L-杂芳基、任选地经一个或多个C1-C3烷基或氧代取代的-X-L-杂环基或-X-芳基；
R6为氢、卤素、C1-C3烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、C1-C3烷基-烷氧基、N(R9)2、NR9C(O)R9、C(O)R9、氧杂环丁烷和THF；
R7为H或任选地经一个或多个卤素取代的C1-C3烷基；
R8为H或C1-C3烷基；并且
每个R9独立地为H或C1-C3烷基、卤素或卤代烷基。
实施例2提供了作为式IIA化合物的本公开的方法中的PRMT5抑制剂：
实施例3提供了作为式IIB化合物的本公开的方法中的PRMT5抑制剂：
实施例4提供了作为式IIC化合物的本公开的方法中的PRMT5抑制剂：
实施例5提供了根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中W为CR9。
实施例6提供了根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中A为CR9。
实施例7提供了根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中E为N。
实施例8提供了根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中W为CR9，A为CR9并且E为N。
实施例9提供了根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中R2选自：苯并噻吩、萘、喹啉、色满、异色满、二氢苯并二噁英、吲嗪、四氢吲嗪、二氢异苯并呋喃、苯、异喹啉酮、苯并二噁酮、噻吩并吡啶、四氢吲哚酮、吲哚嗪、二氢吲哚嗪酮、咪唑并吡啶酮、噻吩并嘧啶、噻吩、吡咯并嘧啶酮、噻唑并吡啶酮、二氢吡咯嗪、异避蚊酮和四氢异喹啉。
实施例10提供了根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中每个R5独立地为氰基、氧代、卤素、C1-C3烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基-C1-C3烷基、任选地经一个或多个C1-C3烷基或氧代取代的-X-L-杂环基、任选地经C1-C3烷基或氧代取代的-X-L-环烷基。
实施例11提供了根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中R6选自氢、羟基、氯、-NHC(O)CH3、-C(O)CF2H、-NH2、-CF2、-CH3、-O-CH2CH3、-CH2-CH2-O-CH3、氧杂环丁烷和THF。
实施例12提供了根据实施例1至11中任一项所述的方法，其中L、X和Z中的一个为键。
实施例13提供了根据实施例12所述的方法，其中L、X和Z均为键。
本公开的一方面提供了方法，其中PRMT5抑制剂为式(IIIC)化合物(实施例14)：
或其药学上可接受的盐，其中
A为CR9或N；
D为–CH2-NH2、W为CR9或N，其中R9为H或C1-C3烷基；
G、Q、J和U独立地选自C(H)、C(R5)和N，条件是G、Q、J和U中的仅一个或两个能够是N；
每个R5独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基；
R6为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基、-N(R9)2或-NR15(CO)R16，
其中每个R9独立地为H或C1-C3烷基，R15为氢或甲基，并且R16为C1-C3烷基；
并且
R7为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例15提供了根据实施例14所述的方法，其中A为CH。
实施例16提供了根据实施例14或15所述的方法，其中W为N。
实施例17提供了根据实施例14或15所述的方法，其中W为CH。
实施例18提供了根据实施例14至17中任一项所述的方法，其中D为–CH2-NH2。
实施例19提供了本公开的方法，其中PRMT5抑制剂为根据实施例14的下式的化合物：
实施例20提供了根据实施例14至19中任一项所述的方法，其中R6为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基、-N(R9)2或-NR15(CO)R16。
实施例21提供了根据实施例14至19中任一项所述的方法，其中R6为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基、-N(R9)2或-NR15(CO)R16。
实施例22提供了根据实施例14至19中任一项所述的方法，其中R6为氢、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、(甲氧基)甲基、(乙氧基)甲基、(甲氧基)乙基、(乙氧基)乙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、-C(O)-二氟甲基、-NH2或-NH(CO)CH3。
实施例23提供了根据实施例14至19中任一项所述的方法，其中R6为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基、-N(R9)2或-NR15(CO)R16。
实施例24提供了根据实施例14至19中任一项所述的方法，其中R6为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基、-N(R9)2或-NR15(CO)R16。
实施例25提供了根据实施例14至19中任一项所述的方法，其中R6为氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、(甲氧基)甲基、(乙氧基)甲基、(甲氧基)乙基、(乙氧基)乙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、-C(O)-二氟甲基、-NH2或-NH(CO)CH3。
实施例26提供了根据实施例23至25中任一项所述的方法，其中每个G、Q、J和U独立地为C(H)。
实施例27提供了根据实施例23至25中任一项所述的方法，其中G、Q、J和U独立地选自C(H)和C(R5)。
实施例28提供了根据实施例23至25中任一项所述的方法，其中G、Q、J和U独立地选自C(H)和N。
实施例29提供了根据实施例14至19中任一项所述的方法，其中
R6为氢；
G、Q、J和U中的至少一个为C(R5)，并且其余的G、Q、J和U独立地选自C(H)、C(R5)和N，其中每个R5独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
实施例30提供了根据实施例29所述的方法，其中G、Q、J和U中的一个或二个为N。
实施例31提供了根据实施例14至19中任一项所述的方法，其中
R6为氢；
G、Q、J和U中的至少一个为C(R5)，并且其余的G、Q、J和U独立地选自C(H)和C(R5)，其中每个R5独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
实施例32提供了根据实施例31所述的方法，其中G、Q、J和U中的至少一个为C(R5)，并且其余的G、Q、J和U独立地为C(H)；例如，G、Q、J和U中只有一个为C(R5)。
实施例33提供了根据实施例31所述的方法，其中G、Q、J和U中的两个为C(R5)，并且其余的G、Q、J和U独立地为C(H)。
实施例34提供了根据实施例31所述的方法，其中G、Q、J和U中的三个为C(R5)，并且其余的G、Q、J和U为C(H)。
实施例35提供了根据实施例14至19中任一项所述的方法，其中G、Q、J和U与它们所连接的噻吩一起形成：
实施例36提供了根据实施例35所述的方法，其中G、Q、J和U与它们所连接的噻吩环一起形成苯并[b]噻吩。
实施例37提供了根据实施例14至36中任一项所述的方法，其中R5如果存在则为羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
实施例38提供了根据实施例14至36中任一项所述的方法，其中R5如果存在则为羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
实施例39提供了根据实施例14至36中任一项所述的方法，其中R5如果存在则为羟基、氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、(甲氧基)甲基、(乙氧基)甲基、(甲氧基)乙基或(乙氧基)乙基。
实施例40通过了根据实施例14至39中任一项所述的方法，其中R7为甲基。
实施例41通过了根据实施例14至39中任一项所述的方法，其中R7为乙基。
实施例42提供了根据实施例14至39中任一项所述的方法，其中R7为丙基(例如，异丙基)。
实施例43提供了根据实施例14至39中任一项所述的方法，其中R7为二氟甲基或三氟甲基。
实施例44提供了根据实施例14所述的方法，其中PRMT5抑制剂具有下式：
其中
G、Q、J和U与它们所连接的噻吩一起形成：
其中每个R5独立地为羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、
C1-C3卤代烷氧基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基；并且R6为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基、-N(R9)2或-NR15(CO)R16。
实施例45提供了根据实施例14所述的方法，其中PRMT5抑制剂具有下式：
其中
G、Q、J和U与它们所连接的噻吩一起形成：
其中每个R5独立地为羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基；并且
R6为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基、-N(R9)2或-NR15(CO)R16。
实施例46提供了根据实施例14所述的方法，其中PRMT5抑制剂具有下式：
其中
G、Q、J和U与它们所连接的噻吩一起形成：
其中每个R5独立地为羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
实施例47提供了本公开的方法，其中PRMT5抑制剂为式(IIIB)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为CR9或N；
D为–CH2-NH2、W为CR9或N，其中R9为H或C1-C3烷基；
R51为氢、氟、氯或甲基，或者R51和R52与它们所连接的原子一起形成C4-C6杂环烷基(例如，氢呋喃基)；
R52为氟、氯或甲基，或者R52和R53与它们所连接的原子一起形成苯基；
R53为氢、氟、氯或甲基；
R54为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
L5为–O–或–CH2–；
R6为氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基或-NR15(CO)R16，其中R15为氢或甲基，并且R16为C1-C3烷基；
R7为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例48提供了根据实施例47所述的方法，其中：
A为-CH或-CCH3；
D为-CH2-NH2；
W为-CH、-CCH3或N；
R51、R52、R53和R54各自独立地选自氢、氟、氯或甲基；
L5为-O-；
R6为氢、氟、氯或甲基；并且
R7为C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基。
实施例49提供了根据实施例47或实施例48所述的方法，其中：
A和W为-CH；
D为-CH2-NH2；
R51、R52和R53各自独立地选自氢、氟、氯和甲基；
R54为氢；
L5为-O-；
R6为氢；并且
R7为甲基。
实施例50提供了根据方面47至49中任一项所述的方法，其中：
A和W为-CH；
D为-CH2-NH2；
R51和R52各自独立地选自氟、氯和甲基；
R53和R54为氢；
L5为-O-；
R6为氢；并且
R7为甲基。
实施例51提供了根据实施例47所述的方法，其中A为CH。
实施例52提供了根据实施例47或48所述的方法，其中W为N。
实施例53提供了根据实施例47或48所述的方法，其中W为CH。
实施例54提供了根据实施例47至50中任一项所述的方法，其中D为–CH2-NH2。
实施例55提供了根据实施例47至51中任一项所述的方法，其中R54为氢或甲基。
实施例56提供了根据实施例47至51中任一项所述的方法，其中R54为氢。
实施例57提供了根据实施例47至51中任一项所述的方法，其中R54为甲基。
实施例58提供了根据实施例47所述的方法，其中PRMT5抑制剂具有下式：
诸如例如/>
实施例59提供了根据实施例47至55中任一项所述的方法，其中L5为–CH2–。
实施例60提供了根据实施例47至55中任一项所述的方法，其中L5为–O–。
实施例61提供了根据实施例47至57中任一项所述的方法，其中R6为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基、-N(R9)2或-NR15(CO)R16；例如，其中R6为氢、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、(甲氧基)甲基、(乙氧基)甲基、(甲氧基)乙基、(乙氧基)乙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、-C(O)-二氟甲基、-NH2或-NH(CO)CH3。
实施例62提供了根据实施例47至57中任一项所述的方法，其中R6为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；例如，R6为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施例63提供了根据实施例47至57中任一项所述的方法，其中R6为氢、氯、氟、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
实施例64提供了根据实施例47至57中任一项所述的方法，其中R6为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基、-N(R9)2或-NR15(CO)R16；例如，其中R6为氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、(甲氧基)甲基、(乙氧基)甲基、(甲氧基)乙基、(乙氧基)乙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、-C(O)-二氟甲基、-NH2或-NH(CO)CH3。
实施例65提供了根据实施例47至57中任一项所述的方法，其中R6为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；例如，R6为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施例66提供了根据实施例47至57中任一项所述的方法，其中R6为氯、氟、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
实施例67通过了根据实施例47至63中任一项所述的方法，其中R7为甲基。
实施例68通过了根据实施例47至63中任一项所述的方法，其中R7为乙基。
实施例69提供了根据实施例47至63中任一项所述的方法，其中R7为丙基(例如，异丙基)。
实施例70提供了根据实施例47至63中任一项所述的方法，其中R7为二氟甲基或三氟甲基。
实施例71提供了根据实施例47至67中任一项所述的方法，其中R53为氢或甲氧基；或者其中R53为氢。
实施例72提供了根据实施例47所述的方法，其中PRMT5抑制剂具有下式：
实施例73提供了根据实施例47至69中任一项所述的方法，其中R52为氟，并且R51为氢、氟、氯或甲基。
实施例74提供了根据实施例47至69中任一项所述的方法，其中R52为氟，并且R51为氯。
实施例75提供了根据实施例47至69中任一项所述的方法，其中R52为氟，并且R51为甲基或氢(例如，R52为氟并且R51为甲基；或者R52为氟并且R51为氢)。
实施例76提供了根据实施例47至69中任一项所述的方法，其中R51和R52与它们所连接的原子一起形成氢呋喃基(例如，)。
实施例77提供了根据实施例47至76中任一项所述的方法，其中PRMT5抑制剂为
实施例78提供了根据实施例47至77中任一项所述的方法，其中PRMT5抑制剂为
本公开的一方面提供了方法，其中PRMT5抑制剂为式(IIIA)化合物(实施例79)：
或其药学上可接受的盐，其中
A为CR9或N；
D为–CH2-NH2、
W为CR9或N，其中R9为H或C1-C3烷基；
R2为
其中R56为氢、氟、氯或甲基，
G、Q、J和U独立地选自C(H)、C(R5)和N，条件是G、Q、J和U中的仅一个或两个能够是N；
每个R5独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、
C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基；
R6为氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基或-NR15(CO)R16，其中R15为氢或甲基，并且R16为C1-C3烷基；并且
R7为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
本公开的一方面提供了方法，其中PRMT5抑制剂为式(IIIA)化合物(实施例80)：
或其药学上可接受的盐，其中
A为CR9或N；
D为–CH2-NH2、
W为CR9或N，其中R9为H或C1-C3烷基；
R2为
其中R56为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R6为氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基或-NR15(CO)R16，其中R15为氢或甲基，并且R16为C1-C3烷基；并且
R7为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
实施例81提供了根据实施例79或80所述的方法，其中A为CH。
实施例82提供了根据实施例79或80所述的方法，其中W为N。
实施例83提供了根据实施例79或80所述的方法，其中W为CH。
实施例84提供了根据实施例79或80中任一项所述的方法，其中D为–CH2-NH2。
实施例85提供了根据实施例79或80所述的方法，其具有下式：
实施例86提供了根据实施例79或81至85所述的方法，其中R2为
/>
实施例87提供了根据实施例86所述的方法，其中G、Q、J和U独立地选自C(H)和C(R5)。
实施例88提供了根据实施例86所述的方法，其中G、Q、J和U独立地为C(H)。
实施例89提供了根据实施例86所述的方法，其中G、Q、J和U中的至少一个为C(R5)，并且其余的G、Q、J和U独立地为C(H)；例如，G、Q、J和U中只有一个为C(R5)。
实施例90提供了根据实施例86所述的方法，其中U为N，并且G、Q和J独立地选自C(H)和C(R5)。
实施例91提供了根据实施例86所述的方法，其中G为N，并且Q、J和U独立地选自C(H)和C(R5)。
实施例92提供了根据实施例79或81至91中任一项所述的方法，其中R5如果存在的则为羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
实施例93提供了根据实施例79或81至91中任一项所述的方法，其中R5如果存在的则为羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
实施例94提供了根据实施例79或81至91中任一项所述的方法，其中R5如果存在则为羟基、氯、氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2,2-二氟乙氧基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、(甲氧基)甲基、(乙氧基)甲基、(甲氧基)乙基或(乙氧基)乙基。
实施例95提供了根据实施例79或81至91中任一项所述的方法，其中R5如果存在则为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；例如，R6为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施例96提供了根据实施例79或81至91中任一项所述的方法，其中R5如果存在则为氯、氟、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
实施例97提供了根据实施例79或81至91中任一项所述的方法，其中R56为氟、氯或甲基。
实施例98提供了根据实施例80至85所述的方法，其中R2为
实施例99提供了根据实施例80至85或98中任一项所述的方法，其中R56为氢、氟、氯或甲基。
实施例100提供了根据实施例79至99中任一项所述的方法，其中R6为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基、-N(R9)2或-NR15(CO)R16；例如，其中R6为氢、氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、(甲氧基)甲基、(乙氧基)甲基、(甲氧基)乙基、(乙氧基)乙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、-C(O)-二氟甲基、-NH2或-NH(CO)CH3。
实施例101提供了根据实施例79至99中任一项所述的方法，其中R6为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；例如，R6为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施例102提供了根据实施例79至99中任一项所述的方法，其中R6为氢、氯、氟、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
实施例103提供了根据实施例79至99中任一项所述的方法，其中R6为卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基、-N(R9)2或-NR15(CO)R16；例如，其中R6为氯、氟、甲基、乙基、二氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、(甲氧基)甲基、(乙氧基)甲基、(甲氧基)乙基、(乙氧基)乙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、-C(O)-二氟甲基、-NH2或-NH(CO)CH3。
实施例104提供了根据实施例79至99中任一项所述的方法，其中R6为卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；例如，R6为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
实施例105提供了根据实施例79至99中任一项所述的方法，其中R6为氯、氟、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
实施例106通过了根据实施例79至105中任一项所述的方法，其中R7为甲基。
实施例107通过了根据实施例79至105中任一项所述的方法，其中R7为乙基。
实施例108提供了根据实施例79至105中任一项所述的方法，其中R7为丙基(例如，异丙基)。
实施例109提供了根据实施例79至105中任一项所述的方法，其中R7为二氟甲基或三氟甲基。
在本文所述的本公开方法的某些实施例中，PRMT5抑制剂为：
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在本文所述的本公开方法的某些实施例中，PRMT5抑制剂为：
在本文所述的本公开方法的某些实施例中，PRMT5抑制剂为：
在本文所述的本公开方法的某些实施例中，PRMT5抑制剂为：
本公开的PRMT5抑制剂和/或本公开的CDK4/6抑制剂可以作为包含治疗有效量的此类抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物提供。本公开的PRMT5抑制剂和/或本公开的CDK4/6抑制剂可以通过本领域众所周知的任何方法配制并且可以制备用于通过任何途径施用，该途径包括但不限于肠胃外、口服、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内或直肠内。在某些实施例中，本公开的PRMT5抑制剂和/或本公开的CDK4/6抑制剂在医院环境中静脉内施用。在某些其他实施例中，施用可以优选通过口服途径施用。
载体的特性将取决于施用途径。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指与生物***(诸如细胞、细胞培养物、组织或生物体)相容并且不干扰活性成分的生物活性的有效性的无毒材料。因此，除了抑制剂之外，本公开的药物组合物还可以含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域众所周知的其他材料。药学上可接受的制剂的制备描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th版，ed.A.Gennaro,MackPublishing Co.,Easton,Pa.,1990。
本公开的PRMT5抑制剂和CDK4/6抑制剂以治疗有效量施用。如本文所用，短语“治疗有效量”或“有效量”是指引起由研究人员、医生或其他临床医生在组织、***、受试者或人中探寻的生物或医学响应的活性剂的量。一般而言，治疗有效量足以向受试者递送生物或医学响应而不引起严重的毒性作用。活性剂的剂量可以在每天约0.01至300mg/kg的范围内，诸如每天0.1至100mg/kg，更通常为每天0.5至约25mg/kg接受者体重。在合适的载体中，典型的局部剂量范围为0.01至3％wt/wt。
在本公开的方法的某些实施例中，PRMT5抑制剂的治疗有效量在每天约0.01至300mg/kg的范围内。例如，在某些实施例中，PRMT5抑制剂的治疗有效量在每天约0.1至100mg/kg、或每天25至100mg/kg、或每天50至100mg/kg的范围内。
在某些实施例中，PRMT5抑制剂的治疗有效量小于临床确定的治疗量(例如，诸如PRMT5抑制剂单独施用时所需的量)的1％，例如，小于10％、或小于25％、或小于50％。
在本公开的方法的某些实施例中，CDK4/6抑制剂的治疗有效量在每天约0.01至300mg/kg的范围内。例如，在某些实施例中，CDK4/6抑制剂的治疗有效量在每天约0.1至100mg/kg、或每天0.1至50mg/kg、或每天10至100mg/kg、或每天10至50mg/kg的范围内。
在某些实施例中，CDK4/6抑制剂的治疗有效量小于临床确定的治疗量(例如，诸如CDK4/6抑制剂单独施用时所需的量)的1％，例如，小于10％、或小于25％、或小于50％。
在定义本公开的PRMT5抑制剂和CDK4/6抑制剂的用途时，组合疗法旨在包括在将提供药物组合的有益效果的方案中以依次方式施用每种药剂(例如本公开的PRMT5抑制剂和CDK4/6抑制剂可以配制为依次给予的单独组合物)，并且还旨在包括以基本上同时的方式共同施用这些药剂，诸如以具有固定比例的这些活性剂的单一剂型或以每种药剂的多种或单独剂型施用。本公开不限于施用顺序：本公开的PRMT5抑制剂可以在施用本公开的CDK4/6抑制剂之前或之后(即，依次)或同一时间(即，同时)施用。
本公开的方法可用作一线治疗。因此，在本公开的方法的某些实施例中，受试者之前没有接受过另一种一线疗法。
本公开的方法还可用作一线维持或二线治疗。因此，在本公开的方法的某些实施例中，受试者之前已经完成了另一种一线疗法。例如，在某些实施例中，本公开的方法可以延迟之前已经完成了另一种一线化疗的受试者的癌症进展和复发。例如，在某些实施例中，受试者之前已完成基于铂和/或紫杉烷的化疗(例如，卡铂、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西紫杉醇等)。在本公开的方法的某些实施例中，受试者之前已经完成了另一种一线化疗并且部分响应于此类化疗。
定义
为了简单起见，化学部分通篇主要被定义和称为一价化学部分(例如，烷基、芳基等)。然而，此类术语也可以用于在本领域技术人员清楚的适当结构环境下表达相应的多价部分。例如，虽然“烷基”部分通常指单价基团(例如CH3-CH2-)，但在某些情况下，二价连接部分可以是“烷基”，在这种情况下，本领域技术人员将理解烷基是二价基团(例如-CH2-CH2-)，相当于术语“亚烷基”。(类似地，在需要二价部分并且被表述为“芳基”的情况下，本领域技术人员将理解术语“芳基”是指相应的二价部分，即亚芳基。)所有原子均被理解为具有其用于形成键的正常价数(即，碳为4，N为3，O为2，并且S为2、4或6，取决于S的氧化态)。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“乙酰基”是指“-C(O)CH3。
如本文所用，术语“酰基”是指烷基羰基或芳基羰基取代基，其中烷基和芳基部分如本文所定义。
如本文所用，术语“烷基”是指具有1至12个碳原子的饱和的直链和支链脂族基团。因此，“烷基”涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12基团。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
如本文所用，术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键、具有2至12个碳原子的不饱和的直链或支链脂族基团。因此，“烯基”涵盖C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12基团。烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键、具有2至12个碳原子的不饱和的直链或支链脂族基团。因此，“炔基”涵盖C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12基团。炔基基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”基团是位于两个其它化学基团之间并用于连接两个其它化学基团的如上文所定义的烷基、烯基或炔基基团。亚烷基基团的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。示例性亚烯基基团包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。示例性亚炔基基团包括但不限于亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基。
术语“烷氧基”是指–OC1-C6烷基。
如本文所用，术语“环烷基”是具有3至12个碳的饱和和部分不饱和的环状烃基。因此，“环烷基”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12环状烃基。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“杂烷基”是指如上文所定义的烷基基团，其中链中的一个或多个碳原子独立地经O、S或NRx替代，其中Rx为氢或C1-C3烷基。杂烷基基团的实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和甲氧基丙基。
“芳基”基团是包含一至三个芳族环的C6-C14芳族部分。因此，“芳基”包括C6、C10、C13和C14环状烃基。示例性芳基基团是C6-C10芳基基团。特定的芳基基团包括但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。“芳基”基团还包括稠合多环(例如，双环)环系，其中一个或多个稠合环是非芳族的，条件是至少一个环是芳族的，诸如茚基。
“芳烷基”或“芳基烷基”基团包含共价连接至烷基基团的芳基，其中该部分经由烷基部分连接至另一基团。示例性芳烷基基团是–(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，包括但不限于苄基、苯乙基和萘甲基。例如，芳C1-C3烷基是共价连接至C1-C3烷基的芳基基团。
“杂环基”或“杂环”基团是单环或双环(稠合或螺)环结构，其具有3至12个原子(3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个原子)，例如4至8个原子，其中一个或多个环原子独立地为-C(O)-、N、NR4、O或S，并且其余环原子为季碳或羰基碳。杂环基团的实例包括但不限于环氧基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、噻唑烷基、硫杂环丁烷基、二噻烷基、三噻烷基、氮杂噻烷基、氧杂噻烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、十氢喹啉基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、硫代吗啉基、二甲基-吗啉基和吗啉基。具体排除在该术语的范围之外的是具有相邻环O和/或S原子的化合物。
如本文所用，“L-杂环基”是指通过亚烷基接头与另一个基团共价连接的杂环基基团。
如本文所用，术语“杂芳基”是指这样的基团，所述基团具有5至14个环原子，优选地5、6、10、13或14个环原子；在环状阵列中具有6、10或14个π电子；并且除了碳原子之外，还具有1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子。杂芳基还包含稠合的多环(例如，双环)环体系，其中一个或多个稠合环是非芳族的，条件是至少一个环是芳族的，并且至少一个环包含N、O或S环原子。杂芳基基团的实例包含吖啶基、偶氮烷基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基和呫吨基。
“L-杂芳烷基”或“L-杂芳基烷基”基团包含经由亚烷基接头与另一个基团共价连接的杂芳基基团。杂烷基基团的实例包含C1-C6烷基基团和具有5、6、9或10个环原子的杂芳基基团。杂芳烷基基团的实例包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、苯并咪唑基甲基、苯并咪唑基乙基喹唑啉基甲基、喹啉基甲基、喹啉基乙基、苯并呋喃基甲基、二氢吲哚基乙基异喹啉基甲基、异吲哚基甲基、噌啉基甲基和苯并噻吩基乙基。具体排除在该术语的范围之外的是具有相邻环O和/或S原子的化合物。
“亚芳基”、“杂亚芳基”或“杂亚环基”基团分别是位于两个其它化学基团之间并用于连接两个其它化学基团的如上文所定义的二价芳基、杂芳基或杂环基基团。
如本文所用，当部分(例如环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、脲等)被描述为“任选取代的”而没有明确指出取代基是指该基团任选地具有1至4个，优选地1至3个，更优选地1或2个非氢取代基。
如本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢已经卤素替代的烷基链。示例性的卤代烷基是三氟甲基、二氟甲基、氟氯甲基、氯甲基和氟甲基。
术语“羟基烷基”是指-亚烷基-OH。
实例
通过以下实例进一步说明了本公开的方法，不应将该实例解释为将本公开的范围或精神限制于其中描述的具体程序和化合物。
研究设计：
本公开的PRMT5抑制剂通过在与细胞内代谢物MTA结合时与PRMT5结合并进一步抑制PRMT5而在MTAP缺失的癌症中表现出选择性活性。如上所述，MTAP是蛋氨酸挽救途径中的酶，并且其在癌细胞中的缺失导致MTA在这些细胞中积聚。PRMT5是细胞活力所必需的必需酶，并且因此本公开的PRMT5抑制剂代表了选择性治疗MTAP缺失的癌症的新方法。
单一突变可能不会导致癌症——最常见的是，多个突变才是导致癌症发展的原因。本发明人发现，通过使用组合疗法改善了用PRMT5抑制剂对某些癌症的治疗。特别地，本发明人惊奇地发现，与单独的任一种抑制剂相比，PRMT5抑制剂和CDK4/6抑制剂的组合疗法提供了更大的抗肿瘤活性。
研究程序：
将50％基质胶中的5x106个LU99肺癌细胞植入免疫缺陷雌性nu/nu小鼠。使用卡尺测量肿瘤，直至肿瘤达到大约150–200mm3。将动物随机化以接受：A)媒介物(0.5％甲基纤维素(4000cps)/0.2％吐温80水溶液)，B)PRMT5抑制剂，C)CDK4/6抑制剂，或D)PRMT5抑制剂和CDK4/6抑制剂，全部口服(PO)施用21天。每周测量肿瘤体积两次(n＝5/处理组)。在每个研究日在GraphPad中计算并绘制平均肿瘤体积和平均值的标准误差。
实例1
该实例是根据上述研究程序进行的。PRMT5抑制剂是以100mg/kg每天两次(BID)施用的MRTX9768。MRTX9768是2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-1-萘甲腈，如2021年3月18日公布的国际专利公开号WO 2021/050915A1的第304页的实例16-1所公开，该专利通过引用以其整体并入。
本实例中使用的CDK4/6抑制剂是以130mg/kg每天一次(QD)施用的帕博西尼。帕博西尼是6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，并且作为销售，可从纽约Pfizer Inc.获得。
结果提供于图1和表1。在该KRASG12C和CDKN2A/MTAPDEL肺肿瘤异种移植物LU99模型中，与单独的任一种抑制剂相比，MRTX9768和MRTX849的组合产生了更大的抗肿瘤活性。
表1.
实例2
该实例是根据上述研究程序进行的。PRMT5抑制剂是以200mg/kg BID施用的MRTX7477。MRTX7477是2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-萘甲腈，其公开于2021年3月18日公布的国际专利公开号WO 2021/050915A1的第226页的实例4-147，该专利通过引用以其整体并入。本实例中使用的CDK4/6抑制剂与实例1中相同，即以130mg/kg QD施用的帕博西尼。
结果提供于图2和表2。在该KRASG12C和CDKN2A/MTAPDEL肺肿瘤异种移植物LU99模型中，与单独的任一种抑制剂相比，MRTX7477和MRTX849的组合产生了更大的抗肿瘤活性。
表2.
实例3至6
在几种不同的肺肿瘤异种移植物模型：HCC4006、SW1573 PRMT5-044、H1650和A549PRMT-034中评估本公开的化合物。该实例基本上根据上述研究程序进行，除了使用带有HCC4006异种移植物肿瘤、SW1573 PRMT5-044异种移植物肿瘤、H1650异种移植物肿瘤或A549 PRMT-034异种移植物肿瘤的小鼠之外。PRMT5抑制剂是以50mg/kg QD或100mg/kg QD施用的MRTX1719。MRTX1719是(2M)-2-(4-(4-(氨基甲基)-1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-氯-6-环丙氧基-3-氟苯甲腈，其公开于2021年3月18日公布的国际专利公开号WO 2021/050915 A1的第307页的实例16-8，该专利通过引用以其整体并入。本实例中使用的CDK4/6抑制剂与实例1中相同，即以130mg/kg QD施用的帕博西尼。
HCC4006的结果提供于图3和表3。
表3.
SW1573 PRMT5-044的结果提供于图4和表4。
表4.
H1650的结果提供于图5和表5。
表5.
A549 PRMT-034的结果提供于图6和表6。
表6.
实例7和8
在两个不同的胰腺肿瘤异种移植物模型：PANC-05-04和BXPC-3中评估本公开的化合物。该实例基本上根据上述研究程序进行，除了使用带有PANC-05-04异种移植物肿瘤或BXPC-3异种移植物肿瘤的小鼠之外。本实例中使用的PRMT5抑制剂和CDK4/6抑制剂与实例3中相同：MRTX1719以100mg/kg QD施用，并且帕博西尼以130mg/kg QD施用。
PANC-05-04的结果提供于图7和表7。
表7.
BXPC-3的结果提供于图8和表8。
表8.
实例9
在胃肿瘤异种移植物模型MKN45中评估本公开的化合物，并且结果提供在图9和表9中。该实例基本上根据上述研究程序进行，除了使用带有MKN45异种移植物肿瘤的小鼠之外。本实例中使用的PRMT5抑制剂和CDK4/6抑制剂与实例3中相同：MRTX1719以100mg/kg QD施用，并且帕博西尼以130mg/kg QD施用。
表9.
应当理解，本文描述的实例和实施例仅用于说明目的，并且根据其的各种修改或改变将被建议给本领域技术人员，并且将被并入本申请的精神和界限内以及所附权利要求的范围内。本文中所引用的所有出版物、专利和专利申请均出于所有目的特此通过引用并入本文。
Claims (33)
1.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用治疗有效量的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂和治疗有效量的蛋白质精氨酸N-甲基转移酶5(PRMT5)抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症包含甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因纯合缺失。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症包含细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)基因纯合缺失。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述癌症进一步包含Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物甘氨酸至半胱氨酸(KRASG12C)基因突变。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、食道癌、淋巴瘤、胃癌、皮肤癌、乳腺癌、脑癌、肝癌和结肠癌。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌(例如，间皮瘤或非小细胞肺癌(NSCLC)，包括腺癌和鳞状细胞)、胰腺癌、头颈癌、膀胱癌、食道癌、淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)、胃癌、黑色素瘤、乳腺癌和脑癌(例如，多形性胶质母细胞瘤和神经胶质瘤)。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述癌症为肺癌，诸如NSCLC或间皮瘤。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂为CDK2/4/6。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、阿贝西利、瑞博西利、PF-06873600及其组合。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂为帕博西尼。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂为甲硫腺苷(MTA)协同PRMT5抑制剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂为式IIA、IIB或IIC化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
A为CR9或N；
D为(C(R9)2)1-2-NH2、或者D为其中亚甲基与E键合，其中E为C；
E为C、CR9或N；
每个L独立地为键或C1-C3亚烷基；
W为CR9或N；
每个X独立地为键、O、S、-NR4-或-NR4C(O)-；
每个Z独立地为键、-SO-、-SO2-、-CH(OH)-或-C(O)-；
每个R2独立地为羟基、卤素、氰基、氰基甲基、-(NR4)2、羟基烷基、烷氧基、-SO2C1-C3烷基、-X-芳C1-C3烷基、杂烷基、C2-C4炔基、-X-卤代烷基、-X-C1-C5烷基、-Z-C1-C5烷基、杂环基、-X-L-环烷基、-Z-环烷基、-X-芳基、-Z-芳基或-X-杂芳基，其中所述杂环基、所述环烷基、所述芳基和所述杂芳基任选地经一个或多个R5取代；
每个R4独立地为氢或C1-C3烷基；
每个R5独立地为氰基、氧代、卤素、C1-C3烷基、羟基烷基、羟基、烷氧基、烷氧基-C1-C3烷基、-X-卤代烷基、-Z-环烷基、-X-芳C1-C3烷基、经氰基取代的-X-芳C1-C3烷基、任选地经C1-C3烷基或氧代取代的-X-L-环烷基、任选地经一个或多个C1-C3烷基或氧代取代的-X-L-杂芳基、任选地经一个或多个C1-C3烷基或氧代取代的-X-L-杂环基或-X-芳基；
R6为氢、卤素、C1-C3烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、C1-C3烷基-烷氧基、N(R9)2、NR9C(O)R9、C(O)R9、氧杂环丁烷和THF；
R7为H或任选地经一个或多个卤素取代的C1-C3烷基；
R8为H或C1-C3烷基；并且
每个R9独立地为H或C1-C3烷基、卤素或卤代烷基。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂为式IIIA化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为CR9或N；
D为–CH2-NH2、
W为CR9或N，其中R9为H或C1-C3烷基；
R2为
其中R56为氢、氟、氯或甲基，
G、Q、J和U独立地选自C(H)、C(R5)和N，条件是G、Q、J和U中的仅一个或两个能够是N；
每个R5独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基；
R6为氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基或-NR15(CO)R16，其中R15为氢或甲基，并且R16为C1-C3烷基；并且
R7为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂为式IIIB化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为CR9或N；
D为–CH2-NH2、
W为CR9或N，其中R9为H或C1-C3烷基；
R51为氢、氟、氯或甲基，或者R51和R52与它们所连接的原子一起形成C4-C6杂环烷基(例如，氢呋喃基)；
R52为氟、氯或甲基，或者R52和R53与它们所连接的原子一起形成苯基；
R53为氢、氟、氯或甲基；
R54为氢、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
L5为–O–或–CH2–；
R6为氢、卤素、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基或-NR15(CO)R16，其中R15为氢或甲基，并且R16为C1-C3烷基；
R7为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
16.根据权利要求15所述的方法，其中：
A为-CH或-CCH3；
D为-CH2-NH2；
W为-CH、-CCH3或N；
R51 、R52、R53和R54各自独立地选自氢、氟、氯或甲基；
L5为-O-；
R6为氢、氟、氯或甲基；并且
R7为C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的方法，其中：
A和W为-CH；
D为-CH2-NH2；
R51 、R52和R53各自独立地选自氢、氟、氯和甲基；
R54为氢；
L5为-O-；
R6为氢；并且
R7为甲基。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，其中：
A和W为-CH；
D为-CH2-NH2；
R51和R52各自独立地选自氟、氯和甲基；
R53和R54为氢；
L5为-O-；
R6为氢；并且
R7为甲基。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求15所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂为MRTX1719或其药学上可接受的盐，并且所述CDK4/6抑制剂为帕博西尼。
22.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂为式IIIC化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为CR9或N；
D为–CH2-NH2、
W为CR9或N，其中R9为H或C1-C3烷基；
G、Q、J和U独立地选自C(H)、C(R5)和N，条件是G、Q、J和U中的仅一个或两个能够是N；
每个R5独立地为羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基；
R6为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6杂环烷基、-C(O)-C1-C3卤代烷基、-N(R9)2或-NR15(CO)R16，
其中每个R9独立地为H或C1-C3烷基，R15为氢或甲基，并且R16为C1-C3烷基；并且
R7为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂的所述治疗有效量在每天约0.01至300mg/kg的范围内。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂的所述治疗有效量在每天约0.1至100mg/kg的范围内。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述PRMT5抑制剂的所述治疗有效量小于临床确定的治疗量的1％，例如，小于10％、或小于25％、或小于50％。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂的所述治疗有效量在每天约0.01至300mg/kg的范围内。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂的所述治疗有效量在每天约0.1至100mg/kg的范围内。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂的所述治疗有效量小于临床确定的治疗量的1％，例如，小于10％、或小于25％、或小于50％。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述PRMT5抑制剂依次施用。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述PRMT5抑制剂同时施用。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述受试者之前接受或完成了一线化疗。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述一线化疗是基于铂和/或紫杉烷的化疗。
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