JP2002518471A - ピリミジノン誘導体の製法 - Google Patents

ピリミジノン誘導体の製法

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JP2002518471A JP2000555857A JP2000555857A JP2002518471A JP 2002518471 A JP2002518471 A JP 2002518471A JP 2000555857 A JP2000555857 A JP 2000555857A JP 2000555857 A JP2000555857 A JP 2000555857A JP 2002518471 A JP2002518471 A JP 2002518471A
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Abstract

(57)【要約】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、Ａは、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族であることができ、かつ、１又は２の複素原子Ｏ，Ｓ、及び／又はＮを含むことができ、又はベンゾ、ピリド又はピリダジノに縮合されている、縮合５−員複素環であり；Ｒ1 とＲ2 は、本反応に対し不活性な基であり；Ｒ3 は、場合により置換されたＣ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ2 −Ｃ8 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ8 アルキニル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又はＣ3 −Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキルであり；そしてＲ4 は、場合により置換されたＣ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又はＣ3 −Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキルである。｝により表される、植物保護、特に殺菌特性をもつ化合物の製法であって、（ａ）式中、Ａ，Ｒ1 ，Ｒ2 とＲ3 が式（Ｉ）のために定義されたものと同じである、以下の式（II）の化合物が、式中Ｒ4 が式（Ｉ）のために定義されたものと同じであり、そしてＹがＯＲ4 ，ＣＮ又はＮＯ2 である以下の式（III ）のオルトカーボネートと反応されて以下の式（IV）の中間体化合物を得；そしてその後（ｂ）以下の式（IV）の化合物が、式（Ｉ）の化合物に環化される、ことを特徴とする前記製法 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００２】
【化９】
【０００３】 ｛式中、 Ａは、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族であることができ、かつ、１又は
２の複素原子Ｏ，Ｓ、及び／又はＮを含むことができ、又はベンゾ、ピリド又は
ピリダジノに縮合されている、縮合５−員複素環であり； Ｒ1 とＲ2 は、本反応に対し不活性な基であり； Ｒ3 は、Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ2 −Ｃ8 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ8 アルキニル
、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又はＣ3 −Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
ルであって、その各々が非置換であるか又はハロゲン、Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
、Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｓ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル、ＳＯ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＳＯ2 −Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＣＯ−Ｃ1 −Ｃ 4 アルキル、Ｎ＝ＣＨ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｎ＝Ｃ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2
、ＮＨ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 、ＣＯＯ−Ｃ1 −Ｃ 4 アルキル、ＣＯＯ−アリール、シアノ、ニトロ、Ｓｉ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
）3 、フェニル、ハロフェニル、フェノキシフェニル、ハロフェノキシフェニル
又はナフチルにより置換されており；そして Ｒ4 は、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル
、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又はＣ3 −Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
ルであって、その各々が非置換であるか又はハロゲン、Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
、Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｓ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル、ＳＯ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＳＯ2 −Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＣＯ−Ｃ1 −Ｃ 4 アルキル、Ｎ＝ＣＨ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｎ＝Ｃ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2
、ＮＨ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 、ＣＯＯ−Ｃ1 −Ｃ 4 アルキル、ＣＯＯ−アリール、シアノ、ニトロ、Ｓｉ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
）3 、フェニル、ハロフェニル、フェノキシフェニル、ハロフェノキシフェニル
又はナフチルにより置換されている。｝ により表される化合物の製法であって、 （ａ）式中、Ａ，Ｒ1 ，Ｒ2 とＲ3 が式（Ｉ）のために定義されたものと同じ
である、以下の式（II）の化合物が、式中Ｒ4 が式（Ｉ）のために定義されたも
のと同じであり、そしてＹがＯＲ4 ，ＣＮ又はＮＯ2 である以下の式（III ）の
オルトカーボネートと反応されて以下の式（IV）の中間体化合物を得；そしてそ
の後 （ｂ）以下の式（IV）の化合物が、式（Ｉ）の化合物に環化される、ことを特
徴とする前記製法に関する。
【０００４】
【化１０】
【０００５】 植物保護、特に殺菌特性をもつ式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＷＯ９７／４８
６８４、ＷＯ９７／３３８９０、ＷＯ９７／０２２６２、及びＷＯ９４／２６７
２２から知られている。その中に記載されている上記化合物の合成においては、
チオホスゲン又はイソチオシアネートが、そのピリミジノン成分の製造のために
使用され；その後の追加の反応ステップにおいては、上記試薬を用いて導入され
た硫黄が除去されなければならない。
【０００６】 従って、式（Ｉ）の化合物の既知の製法は経済的な及び生態学的な理由により
、満足できるものではない。 ここに提供する方法は、良い技術的実現可能性により特徴付けられ、そして経
済的に、かつ、生態学的により好ましいものである。 式（II）の化合物は、例えば、ＷＯ９７／３３８９０から知られている。式（
III ）のオルトカーボネートは知られており、又は例えば、Liebigs Ann. Chem.
1982, 507-529に従って、知られた方法により製造されることができる。
【０００７】 反応ステップ（ａ）は、溶媒を用いて又は用いずに行われ；その温度は決定的
ではなく、そして２０〜２００℃にわたることができ；好ましくは８０〜１７０
℃の温度、より好ましくはその溶媒の沸点に又はその付近にある。上記反応は有
利には、例えば１〜２０重量％又は１〜５重量％の、触媒量の酸の存在下で、か
つ、水の非存在下で行われる。好適な酸は、鉱物酸、典型的には硫酸、リン酸又
はハロゲン化水素、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ；有機カルボン酸、典型的に
は酢酸、トリフルオロ酢酸、ショウ酸、又は有機スルホン酸、典型的にはメタン
スルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸である。
【０００８】 反応ステップ（ｂ）は、溶媒を用いて又は用いずに行われ；その温度は決定的
ではなく、０〜２００℃にわたることができ；好ましくは３０〜１５０℃の温度
、最も好ましくは、その溶媒の沸点に又はその付近にある。上記反応は、有利に
は、塩基の存在下で、好ましくは、約等モル量において、例えば、アルカリ金属
ハライド又はアルカリ土類金属ハライド、アルカリ金属ヒドリド、又はアルカリ
土類金属ヒドリド、アルカリ金属アミド又はアルカリ土類金属アミド、アルカリ
金属アルカノレート又はアルカリ土類金属アルカノレート、アルカリ金属カーボ
ネート又はアルカリ土類金属カーボネート、アルカリ金属ジアルキルアミド又は
アルカリ土類金属ジアルキルアミド、又はアルカリ金属アルキルシリルアミド又
はアルカリ土類金属アルキルシリルアミド、アルキル−アミン、アルキレンジア
ミン、場合により、Ｎ−アルキル化、場合により、不飽和シクロアルキルアミン
、塩基性複素環、アンモニウム・ヒドロキシド及び炭素環式アミンとしてのもの
の存在下で、行われる。言及する価値のある例は、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム、ナトリウム・アミド、ナトリウム・メタノレート、炭酸ナトリウム、
カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、炭酸カリウム、リチウム・ジイソプロピル−
アミド、カリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド、カルシウム・ヒドリド、
トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、４
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピリジン、Ｎ−メチルモルフォリン、ベンジルト
リメチルアンモニウム・ヒドロキシド、及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデク−５−エン（ＤＢＵ）である。好ましいものは、ナトリウム・ヒド
リド、カリウム・ヒドリド、ナトリウム・アミド、ナトリウム・メタノレート、
炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、炭酸カリウム、リチウム・
ジイソプロピル・アミド、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムである。
【０００９】 両反応ステップ（ａ）と（ｂ）のために好適な溶媒又は希釈剤は、例えば：芳
香族、脂肪族及び脂環式炭化水素及びハロゲン化炭化水素、典型的には、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、石油エーテル、ヘ
キサン、シクロヘキサン、シクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン
又はトリクロロエタン；エーテル、典型的には、ジエチル・エーテル、ｔｅｒｔ
−ブチルメチル・エーテル、グライム、ジグライム、テトラヒドロフラン又はジ
オキサン；ケトン、典型的には、アセトン又はメチル・エチル・ケトン；アルコ
ール、典型的にはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレ
ン・グリコール又はグリセロール；エステル、典型的には酢酸エチル又は酢酸ブ
チル；アミド、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチル・リン酸トリアミド；ニト
リル、典型的にはアセトニトリル；及びスルホキシド、典型的には、ジメチルス
ルホキシドである。過剰に使用される塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ−メチルモルフォリン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンも、反応ステップ（
ｂ）における溶媒又は希釈剤として使用されることができる。
【００１０】 特に好ましい態様においては、式（IV）の中間体化合物は単離されず；上記手
順に従って、式（II）の化合物と式（III ）の化合物は混合され、そしてその反
応が完結するまで、場合により、上記のような溶媒及び酸の存在下で、一緒に反
応される。 環Ａ中の置換基Ｒ1 及び／又はＲ2 は、ＷＯ９７／３３８９０中に記載される
式（Ｉ）の化合物中に導入され又は交換される。本発明の特別の態様においては
、環Ａ中のＲ1 及び／又はＲ2 は、同じく、式（IV）の中間体化合物上に導入さ
れ又は交換される。
【００１１】 これは、式中、Ｒ1 及び／又はＲ2 がハロゲンである、式（Ｉ）の化合物の製
造のためには特に有利である。このプロセスにおいては、式中、Ｒ1 及び／又は
Ｒ2 が水素である、式（IV）の化合物が、反応ステップ（ｂ）の前に、ハロゲン
化される。例えば、Ｒ1 が水素であり、そしてＲ2 が式（Ｉ）のために定義され
たものと同じである場合、この反応は、以下のスキーム：
【００１２】
【化１１】
【００１３】 により示されることができる。 特に好ましいのは、式中、Ａがチエノであり、そしてＲ1 とＲ2 が両者水素で
ある式（IV）の化合物の塩素化である。
【００１４】 ハロゲン化のための方法〔ステップ（ｃ）〕は、例えば、ＷＯ９７／３３８９
０中に記載されており、ハロゲン化炭化水素、典型的には、クロロベンゼン、ブ
ロモベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエ
タン又はトリクロロエタン；エーテル、典型的には、ジエチル・エーテル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルメチル・エーテル、グライム、ジグライム、テトラヒドロフラン又
はジオキサン、並びに窒素含有化合物、例えば、トリエチルアミン、ピペリジン
、ピリジン、アルキル化ピリジン、キノリン及びイソキノリンの如き溶媒中での
、Ｉ2 によるヨウ素化、ＮＢＳ（Ｎ−ブロムスクシンイミド）又はＢｒ2 による
臭素化、ＮＣＳ（Ｎ−クロルスクシンイミド）又はＣｌ2 又はＣＯ2 Ｃｌ2 によ
るヨウ素化、ＦＣｌ又は他のＦ+ 試薬によるフッ素化を含む。特に好ましいのは
、ＮＣＳ（Ｎ−クロルスクシンイミド）、Ｃｌ2 又はＳＯ2 Ｃｌ2 による塩素化
である。
【００１５】 特にことわらない限り、以上及び以下に使用する一般用語は、以下の意味をも
つ： ５−員複素環式環Ａは、例えば、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル及び対応の
部分的又は全体的に水素化された環である。
【００１６】 アルキル基は、炭素原子の数に従い、直鎖又は分枝であり、そして典型的には
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル
、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、ｔｅｒｔ−アミル、１−ヘキシ
ル又は３−ヘキシルである。 アルケニルは、直鎖又は分枝アルケニル、例えば、アリル、メタリル、１−メ
チルビニル又はブト−２−エン−１−イルである。好ましいアルケニル基は、そ
の鎖内に３〜４炭素原子を含む。
【００１７】 アルキニルは、直鎖又は分枝であることができ、そして典型的には、プロパル
ギル、ブト−１−イン−１−イル又はブト−１−イン−３−イルであり；好まし
いのはプロパルギルである。 ハロゲン及びハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。フ
ルオロ、クロロ、及びブロモが好ましい。
【００１８】 ハロアルキルは、同一の又は異なるハロゲン原子を含むことができ、典型的に
は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオ
ロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリク
ロロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピルである。
【００１９】 アルコキシは、典型的には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロ
ピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、及
びｔｅｒｔ−ブチルオキシである。メトキシとエトキシが好ましい。 ハロアルコキシは、典型的には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ
、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキ
シ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、及び２，２−ジフルオロエト
キシである。
【００２０】 シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル又はシクロヘプチルである。 アルカノイルは直鎖又は分枝のいずれかである。典型的な例は、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、又はピバロイルである。 アリールは、フェニル、ベンジル又はナフチルであり；フェニル又はベンジル
が好ましい。
【００２１】 本反応に対し不活性であるＲ1 とＲ2 基は、例えば、互いに独立して、水素、
ハロゲン、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 ハロアルキル、Ｃ2 −Ｃ4 アルケニ
ル、Ｃ2 −Ｃ4 ハロアルケニル、Ｃ2 −Ｃ4 アルキニル、Ｃ2 −Ｃ4 ハロアルキ
ニル、Ｓｉ−（Ｃ1 −Ｃ6 アルキル）3 、ＣＯＯ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＣＯＯ
−アリール、ＣＯＯＨ、ＣＨ＝Ｎ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ（ＣＨ3 ）＝Ｎ−Ｃ 1 −Ｃ4 アルキル、ＳＯ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＳＯ2 −Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、
ＯＲ5 、ＳＲ6 、ＮＲ7 Ｒ8 又はＣＯＲ9 であり；Ｒ5 とＲ6 は互いに独立して
、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル又はＣ3
−Ｃ6 シクロアルキニルであって、その各々が非置換であるか又はハロゲン、Ｏ
−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、
Ｓ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＳＯ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＳＯ2 −Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル、ＣＯ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｎ＝Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＮＨ−Ｃ1 −Ｃ4
アルキル、Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 、ＣＯＯ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＣＯＯ
−アリール、シアノ、ニトロ、Ｓｉ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）3 、フェニル、ハ
ロフェニル、フェノキシフェニル、ハロフェノキシフェニル又はナフチルにより
置換されており；Ｒ7 Ｒ8 は互いに独立して、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6
アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル又はＣ3 −Ｃ6 シクロアルキルであり、その
各々が非置換であるか又はハロゲン、Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4
ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｓ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＳＯ−Ｃ1 −
Ｃ4 アルキル、ＳＯ2 −Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＣＯ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｎ＝
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＮＨ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2
、ＣＯＯ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＣＯＯ−アリール、シアノ、ニトロ、Ｓｉ−（
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）3 、フェニル、ハロフェニル、フェノキシフェニル、ハロ
フェノキシフェニル又はナフチルにより置換されており；Ｒ9 ＝水素、Ｃ1 −Ｃ 4 アルキル、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたベンジル
である。
【００２２】 本発明に係る製法により製造されることができる好ましい式（Ｉ）の化合物は
、式中、 ａ）Ａがベンゾ、チエノ、ピリド又はピリダジノであり；又は ｂ）Ｒ1 とＲ2 が独立して、水素、ハロゲン又はハロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルで
あるもの；特に、式中、両Ｒ1 とＲ2 が同時に水素ではなく；又は ｃ）Ｒ3 とＲ4 が独立して、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ 2 −Ｃ6 アルキニル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル−
Ｃ1 −Ｃ6 アルキルであるものである。
【００２３】 本発明の方法は、以下の式：
【００２４】
【化１２】
【００２５】 ｛式中、 Ｒ1 とＲ2 が独立して、水素、ハロゲン又はＣＦ3 であり； Ｒ3 とＲ4 が独立して、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル又はシクロプロピルメチルである
。｝により表される化合物の製造のために特に好ましい。
【００２６】 好ましい式（III ）のオルトカーボネートは、テトラ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル・
オルトカーボネート、例えば、テトラブチル・オルトカーボネート、テトラプロ
ピル・オルトカーボネート、及びテトラエチル・オルトカーボネートである。 本発明は、さらに、以下の式（IV）：
【００２７】
【化１３】
【００２８】 ｛式中、Ａ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 とＲ4 が式（Ｉ）のために定義したものと同じで
ある。｝により表される新規中間体に関する。 好ましい中間体は、以下の式：
【００２９】
【化１４】
【００３０】 ｛式中、Ｒ1 とＲ2 は独立して、水素、ハロゲン又はＣＦ3 であり；Ｒ3 とＲ4
は独立して、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル又はシクロプロピルメチルである。｝により表
されるものである。
【００３１】 本発明は、さらに、以下の式（II．２）：
【００３２】
【化１５】
【００３３】 ｛式中、Ｒ1 ，Ｒ2 とＲ3 は式（Ｉ）のために定義されたものと同じである。｝
により表される化合物に関する。 好ましいのは、式中、 ａ）Ｒ1 とＲ2 が独立して、水素、ハロゲン又はハロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル；
最も好ましくは、水素であり；又は ｂ）Ｒ3 がＣ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニ
ル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
ルである、式（II．２）の化合物である。
【００３４】 特に好ましいのは、式中、Ｒ1 とＲ2 が独立して、水素、ハロゲン又はＣＦ3
、最も好ましくは、水素であり；そしてＲ3 がＣ1 −Ｃ8 アルキルであるもので
ある。 式（II.２）の化合物は、以下の式：
【００３５】
【化１６】
【００３６】 により表される対応の酸又はエステルのＲ3 −ＮＨによるアミド化により製造さ
れることができる（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 とＲ3 は式（II）のために定義したものと
同じである）。式（VII ）の化合物は、上記文献から知られている。
【００３７】 本発明は、さらに、以下の反応スキーム：
【００３８】
【化１７】
【００３９】 に従う、式（II.２）の化合物の製法に関する（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 とＲ3 は式（I
I.２）のために定義したものと同じである）。式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化
合物は知られており、又は知られた方法により製造されることができる。
【００４０】 本反応は溶媒を用いて又は用いないで行われ；その温度は決定的でなく、そし
て２０〜２００℃にわたり；好ましくは、８０〜１７０℃の温度であり、最も好
ましくは、その溶媒の沸点に又はその付近にある。 本反応は有利には、好ましくは、約等モル量において、塩基の存在下で行われ
る。
【００４１】 好適な溶媒及び塩基は上記のものである。 製造例 以下の実施例において、ＡｃＯＥｔは酢酸エチルを意味する。 実施例Ｐ−１：６−クロロ−２−プロポキシ−３−プロピルキナゾリン−４−
オン
【００４２】
【化１８】
【００４３】 丸底フラスコ内で、１．０ｇの２−アミノ−５−クロロ安息香酸プロピルアミ
ドと１．８６ｇのテトラプロピル・オルトカーボネートの混合物を、１３０℃で
１８時間加熱する。冷却後、粗生成物を、カラム・クロマトグラフィー（溶離液
：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ６：１）により精製する。収量：０．３ｇの６−クロ
ロ−２−プロポキシ−３−プロピルキナゾリン−４−オン；融点６４〜６６℃。
【００４４】 実施例Ｐ−２：２−（１，１−ジプロポキシメチレンアミノ）チオフェン−３
−カルボン酸−プロピルアミド
【００４５】
【化１９】
【００４６】 小さな蒸留装置内で、１．０ｇの２−アミノチオフェン−３−カルボン酸プロ
ピルアミドと２．０ｇのテトラプロピル・オルトカーボネートの混合物を１３０
℃で１時間、そして１５５℃で２時間加熱する。この反応の間に生成するｎ−Ｐ
ｒＯＨを上記反応フラスコから直接蒸留分離する。冷却後、粗生成物を、カラム
・クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：２）により精製す
る。収量：１．０ｇの純２−（１，１−ジプロポキシメチレンアミノ）チオフェ
ン−３−カルボン酸プロピルアミド；融点５７〜５８℃。
【００４７】 実施例Ｐ−３：５−クロロ−２−（１，１−ジプロポキシメチレンアミノ）チ
オフェン−３−カルボン酸プロピルアミド
【００４８】
【化２０】
【００４９】 スルホン化フラスコ内で、１．０ｇの２−（１，１−ジプロポキシメチレンア
ミノ）チオフェン−３−カルボン酸プロピルアミドを、撹拌しながら２０ml無水
ピリジンに添加する。次に、その内部温度を６０℃に高め、そして０．５ｇのＮ
−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を、２部で添加する。６０℃で１時間撹拌し
た後、ピリジンをウォーター・ジェット・バキュームで除去する。残渣をＥｔＯ
Ａｃ中に溶かし、そしてその有機相を水で２回洗浄する。この有機相を乾燥させ
た後、溶媒をウォーター・ジェット・バキュームで除去し、そして生材料を、シ
リカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製する（溶離液：ヘキサン
／ＡｃＯＥｔ １：１）。収量：紫色の結晶形態における０．７ｇの５−クロロ
−２−（１，１−ジプロポキシメチレンアミノ）チオフェン−３−カルボン酸プ
ロピルアミド；融点８８〜９０℃。
【００５０】 実施例Ｐ−４：２−プロポキシ−３−プロピルチエノ〔２．３−ｄ〕ピリミジ
ン−４オン
【００５１】
【化２１】
【００５２】 ａ）（ナトリウム・ヒドリドを用いた）方法１： スルホン化フラスコ内で、１．０ｇの２−（１，１−ジプロポキシメチレンア
ミノ）チオフェン−３−カルボン酸プロピルアミドを、２０mlの無水ＴＨＦ中に
溶解させ、そして約５５％のＮａＨ分散体０．１５ｇを少部分で添加する。混合
物を、室温で１５分間、そして還流温度で１時間撹拌する。次に、溶媒をウォー
ター・ジェット・バキューム内で除去し、そして残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解させ
る。有機相を水で２回洗浄し、そしてＮａ2 ＳＯ4 で有機相を乾燥した後、溶媒
をウォーター・ジェット・バキュームで除去する。得られた粗生成物（収量：茶
色の液体の形態における、０．８ｇの２−プロポキシ−３−プロピルチエノ〔２
．３−ｄ〕−ピリミジン−４−オン）をさらに精製することなく、ハロゲン化ス
テップのために使用することができる。
【００５３】 ｂ）（炭酸カリウムを用いた）方法２： スルホン化フラスコ内で、７．５ｇの２−（１，１−ジプロポキシメチレンア
ミノ）チオフェン−３−カルボン酸プロピルアミドを、２０mlの無水ＤＭＦ中に
溶解させ、そして６．２ｇの粉末炭酸カリウムを室温で一部で添加する。混合物
を７５〜８０℃で４時間撹拌する。冷却後、混合物を水で希釈し、そして水相を
ＡｃＯＥｔで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を
、ウォーター・ジェット・バキュームで除去し、そして粗材料をシリカ・ゲル上
のカラム・クロマトグラフィーにより精製する（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ
１：３）。収量：僅かに茶色の結晶形態における５．８ｇの２−プロポキシ−
３−プロピルチエノ〔２．３−ｄ〕−ピリミジン−４−オン；融点５３〜５５℃
。
【００５４】 実施例Ｐ−５：６−クロロ−２−プロポキシ−３−プロピルチエノ〔２．３−
ｄ〕ピリミジン−４−オン
【００５５】
【化２２】
【００５６】 ａ）（ナトリウム・ヒドリドを用いた）方法１： スルホン化フラスコ内で、１．０９ｇの５−クロロ−２−（１，１−ジプロポ
キシメチレンアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸プロピルアミドを２０mlの
無水ＴＨＦ中に溶解させ、そして０．０８ｇの約５５％のＮａＨ分散体を１部で
添加する。この混合物を、室温で１５分間、そして還流温度で１時間撹拌する。
次に、溶媒をウォーター・ジェット・バキュームで除去し、そして残渣をＡｃＯ
Ｅｔ中に溶解させる。有機相を水で２回洗浄し、そしてＮａ2 ＳＯ4 で有機相を
乾燥させた後、溶媒をウォーター・ジェット・バキュームで除去する。得られた
粗生成物を、シリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精製する（溶
離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ５：１）。収量：黄色っぽい粉末形態における０
．８ｇの６−クロロ−２−プロポキシ−３−プロピルチエノ〔２．３−ｄ〕ピリ
ミジン−４−オン；融点６３〜６５℃。
【００５７】 ｂ）（炭酸カリウムを用いた）方法２： スルホン化フラスコ内で、３．５ｇの５−クロロ−２−（１，１−ジプロポキ
シメチレンアミノ）チオフェン−３−カルボン酸プロピルアミドを、３０mlの無
水ＤＭＦ中に溶解させ、そして１．９３ｇの粉末炭酸カリウムを室温で１部で添
加する。約７５℃で４時間撹拌した後、水を事前冷却した混合物に添加し、そし
て水相をＡｃＯＥｔで３回抽出する。次に、実施例Ｐ−４（方法２）に記載した
ように調製を続ける。収量：僅かに茶色の結晶の形態における２．４ｇの６−ク
ロロ−２−プロポキシ−３−プロピルチエノ〔２．３−ｄ〕ピリミジン−４−オ
ン、融点：６３〜６７℃。
【００５８】 実施例Ｐ−６：３−ペンチル−２−プロポキシチエノ〔２．３−ｄ〕ピリミジ
ン−４−オン
【００５９】
【化２３】
【００６０】 小さな蒸留装置内で、５ｇの２−アミノチオフェン−３−カルボン酸ペンチル
・アミドと８．２ｇのテトラプロピルオルトカーボネートの混合物を１５０〜１
６０℃で１５時間加熱する。反応の間に生成するｎ−ＰｒＯＨを反応フラスコか
ら直接蒸留除去する。次に、過剰のテトラプロピルオルトカーボネートを真空中
で蒸留し、そして残渣をシリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより精
製する（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２：）。収量：茶色の油の形態におけ
る３．５ｇの３−ペンチル−２−プロポキシチエノ〔２．３−ｄ〕ピリミジン−
４−オン。
【００６１】 実施例Ｐ−７：２−アミノチオフェン−３−カルボン酸プロピルアミド
【００６２】
【化２４】
【００６３】 スルホン化フラスコ内で、２０mlのＭｅＯＨ中の２．５３ｇの２，５−ジヒド
ロキシ−１，４−ジチアンと４．２ｇのシアノ酢酸プロピルアミドの混合物に、
１．３mlのトリエチル・アミンを、約４０℃の一定温度で滴下する。次に、混合
物を２時間還流温度で加熱する。冷却後１００mlの水を滴下する。得られた沈殿
物（生成物）を濾別し、そして活性炭の存在下で加熱しながら、ＣＨＣｌ3 中に
溶解させることにより精製し、そして熱濾過する。ＣＨＣｌ3 をウォーター・ジ
ェット・バキュームで除去する。収量：さらなる変化のために十分な純粋である
。３．１５ｇの茶色っぽい油。室温において数日経過した後、この油は結晶化し
始める。結晶融点１４０〜１４２℃ 同様にして、ＷＯ９７／４８６８４，ＷＯ９７／３３８９０，ＷＯ９７／０２
２６２、及びＷＯ９４／２６７２２の化合物、並びに表１〜３の新規中間体化合
物を製造することができる。
【００６４】 表１：以下の式：
【００６５】
【化２５】
【００６６】 ｛式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 、及びＲ4 は表Ａ中に与える意味をもつ。｝により表
される化合物。 表２：以下の式：
【００６７】
【化２６】
【００６８】 ｛式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 、及びＲ4 は表Ａ中に与える意味をもつ。｝により表
される化合物。 表３：以下の式：
【００６９】
【化２７】
【００７０】 ｛式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 、及びＲ4 は表Ａ中に与える意味をもつ。｝により表
される化合物。
【００７１】
【表１】
【００７２】
【表２】
【００７３】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C023 HA05 4C055 AA01 BA39 BA54 BB08 CA02 CA03 CA39 CA58 CB02 CB03 DA01 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF05 HH01 HH05 HH08 KK01 4H006 AA02 AC30 AC59 BA66 BA69

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 ｛式中、 Ａは、飽和又は不飽和、芳香族又は非芳香族であることができ、かつ、１又は
    ２の複素原子Ｏ，Ｓ、及び／又はＮを含むことができ、又はベンゾ、ピリド又は
    ピリダジノに縮合されている、縮合５−員複素環であり； Ｒ1 とＲ2 は、本反応に対し不活性な基であり； Ｒ3 は、Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、Ｃ2 −Ｃ8 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ8 アルキニル
    、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又はＣ3 −Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
    ルであって、その各々が非置換であるか又はハロゲン、Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
    、Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｓ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
    ル、ＳＯ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＳＯ2 −Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＣＯ−Ｃ1 −Ｃ 4 アルキル、Ｎ＝ＣＨ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｎ＝Ｃ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2
    、ＮＨ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 、ＣＯＯ−Ｃ1 −Ｃ 4 アルキル、ＣＯＯ−アリール、シアノ、ニトロ、Ｓｉ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
    ）3 、フェニル、ハロフェニル、フェノキシフェニル、ハロフェノキシフェニル
    又はナフチルにより置換されており；そして Ｒ4 は、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6 アルキニル
    、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル又はＣ3 −Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
    ルであって、その各々が非置換であるか又はハロゲン、Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
    、Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 ハロアルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、Ｓ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
    ル、ＳＯ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＳＯ2 −Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、ＣＯ−Ｃ1 −Ｃ 4 アルキル、Ｎ＝ＣＨ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｎ＝Ｃ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2
    、ＮＨ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｎ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）2 、ＣＯＯ−Ｃ1 −Ｃ 4 アルキル、ＣＯＯ−アリール、シアノ、ニトロ、Ｓｉ−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
    ）3 、フェニル、ハロフェニル、フェノキシフェニル、ハロフェノキシフェニル
    又はナフチルにより置換されている。｝ により表される化合物の製法であって、 （ａ）式中、Ａ，Ｒ1 ，Ｒ2 とＲ3 が式（Ｉ）のために定義されたものと同じ
    である、以下の式（II）の化合物が、式中Ｒ4 が式（Ｉ）のために定義されたも
    のと同じであり、そしてＹがＯＲ4 ，ＣＮ又はＮＯ2 である以下の式（III ）の
    オルトカーボネートと反応されて以下の式（IV）の中間体化合物を得；そしてそ
    の後 （ｂ）以下の式（IV）の化合物が、式（Ｉ）の化合物に環化される、ことを特
    徴とする前記製法 【化２】 。
  2. 【請求項２】 反応ステップ（ａ）が、酸の存在下、かつ、水の非存在下で
    行われる、請求項１に記載の製法。
  3. 【請求項３】 反応ステップ（ｂ）が、塩基の存在下で行われる、請求項１
    に記載の製法。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）中、Ｒ1 及び／又はＲ2 がハロゲンであり、前記製
    法において、式中、Ｒ1 及び／又はＲ2 が水素である式（IV）の化合物が、反応
    ステップ（ｂ）の前に、ハロゲン化される、請求項１に記載の製法。
  5. 【請求項５】 式（IV）の化合物が単離されない、請求項１に記載の製法。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）〜式（IV）の化合物において、 Ａがベンゾ、チエノ、ピリド又はピリダジノであり； Ｒ1 とＲ2 が独立して、水素、ハロゲン又はハロ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルであり
    ； Ｒ3 とＲ4 が独立して、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −
    Ｃ6 アルキニル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル−Ｃ1
    −Ｃ6 アルキルである、請求項１に記載の製法。
  7. 【請求項７】 以下の式： 【化３】 ｛式中、Ｒ1 とＲ2 は独立して、水素、ハロゲン又はＣＦ3 であり；Ｒ3 とＲ4
    は独立して、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル又はシクロプロピルメチルである。｝により表
    される化合物の製造のための、請求項６に記載の製法。
  8. 【請求項８】 以下の式： 【化４】 ｛式中、Ｒ1 とＲ2 は独立して、水素、ハロゲン又はＣＦ3 であり；Ｒ3 とＲ4
    は独立して、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル又はシクロプロピルメチルである。｝により表
    される化合物の製造のための、請求項６に記載の製法。
  9. 【請求項９】 以下の式： 【化５】 ｛式中、Ｒ1 とＲ2 は独立して、水素、ハロゲン又はＣＦ3 であり；Ｒ3 とＲ4
    は独立して、Ｃ1 −Ｃ5 アルキル又はシクロプロピルメチルである。｝により表
    される化合物の製造のための、請求項６に記載の製法。
  10. 【請求項１０】 以下の式： 【化６】 ｛式中、Ａ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 とＲ4 は、式（Ｉ）のために定義されたものと同
    じである。｝により表される化合物。
  11. 【請求項１１】 以下の式（II．２）： 【化７】 ｛式中、Ｒ1 ，Ｒ2 とＲ3 は式（Ｉ）のために定義されたものと同じである。｝
    により表される化合物。
  12. 【請求項１２】 以下の式（Ｖ）の化合物が以下の式（VI）の化合物と反応
    される｛式中、Ｒ1 ，Ｒ2 とＲ3 は式（Ｉ）のために定義されたものと同じであ
    る。｝、式（II．２）の化合物の製法 【化８】 。
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