JP2024503379A - 抗フコシルｇｍ１抗体を使用した組み合わせ療法 - Google Patents
抗フコシルｇｍ１抗体を使用した組み合わせ療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024503379A JP2024503379A JP2023541613A JP2023541613A JP2024503379A JP 2024503379 A JP2024503379 A JP 2024503379A JP 2023541613 A JP2023541613 A JP 2023541613A JP 2023541613 A JP2023541613 A JP 2023541613A JP 2024503379 A JP2024503379 A JP 2024503379A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- sequence
- fucosyl
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 11
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 37
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 77
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 47
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 36
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 claims description 35
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 33
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 claims description 24
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 claims description 18
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims 2
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 claims 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 2
- 238000011419 induction treatment Methods 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 17
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 16
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 16
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 abstract description 4
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 29
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 28
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 28
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 23
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 15
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 15
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 11
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 11
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 8
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 7
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- -1 ceramide lipid Chemical class 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGUMAAYFQYKEJT-QMLHLINFSA-N (2S,4S,5R,6R)-5-acetamido-2-[(2S,3R,4R,5S,6R)-5-[(2S,3R,4R,5R,6R)-3-acetamido-4-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(E,2S,3R)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-4-hydroxy-6-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]oxane-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]4O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]4O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]4O)[C@H]3NC(C)=O)[C@H](O[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](O3)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC KGUMAAYFQYKEJT-QMLHLINFSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091008035 T cell costimulatory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000011976 chest X-ray Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940011248 cosibelimab Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940125494 dostarlimab-gxly Drugs 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940065639 etoposide 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066764 geptanolimab Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940063500 penpulimab Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000019908 regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229940018007 retifanlimab Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229940018566 serplulimab Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940121497 sintilimab Drugs 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229940125310 socazolimab Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940062046 sugemalimab Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950007123 tislelizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940121514 toripalimab Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940052007 zimberelimab Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
- C07K16/3084—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本開示は、対象、例えば小細胞肺がんなどの肺がんを患う対象を処置するための組合せ療法であって、抗フコシルＧＭ１抗体および免疫調節剤、例えばＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、例えば抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）およびエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）の種々の組合せを対象に投与する事を含む、組合せ療法を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本願は３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で２０２１年１月８日に出願された米国仮出願第６３／１３５，４７９号の利益を主張するものである；ここに本明細書の一部として参照によりその全体を援用する。
本願は３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で２０２１年１月８日に出願された米国仮出願第６３／１３５，４７９号の利益を主張するものである；ここに本明細書の一部として参照によりその全体を援用する。
配列表
本願とともに電子的に提出された配列表についても、ここに本明細書の一部として参照によりその全体を援用する（ファイル名：２０２２０１０４＿ＳＥＱＬ＿１３９３５ＷＯＰＣＴ＿ＧＢ；作成日：２０２２年１月４日；ファイルサイズ：２０ＫＢ）。
本願とともに電子的に提出された配列表についても、ここに本明細書の一部として参照によりその全体を援用する（ファイル名：２０２２０１０４＿ＳＥＱＬ＿１３９３５ＷＯＰＣＴ＿ＧＢ；作成日：２０２２年１月４日；ファイルサイズ：２０ＫＢ）。
本発明の分野
本発明は、フコシルＧＭ１に対する抗体、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する抗体、および化学療法レジメンの組合せの投与を含む、改善した小細胞肺がんの処置方法に関する。
本発明は、フコシルＧＭ１に対する抗体、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する抗体、および化学療法レジメンの組合せの投与を含む、改善した小細胞肺がんの処置方法に関する。
発明の背景
フコシルＧＭ１は細胞膜にこの分子を固着させるセラミド脂質成分および細胞表面に露出している炭水化物成分からなるスフィンゴ脂質モノシアロガングリオシドである。炭水化物抗原はがん細胞表面に最も豊富に発現される抗原である（Ｆｅｉｚｉ Ｔ．（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：５３－７）。小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などのいくつかのがん種では、化学療法に対する最初の応答は顕著であるが、すぐに再発する。新規免疫療法による介入は、薬物抵抗性の再発の克服において成功を収める場合がある（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＤＨ．（１９９５）Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ １２Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ７１－５）。ガングリオシドＧＤ３およびＧＤ２などのいくつかの炭水化物抗原は、ｍＡｂによる受動免疫療法の有効な標的として機能することが示されている（Ｉｒｉｅ ＲＦ およびＭｏｒｔｏｎ ＤＬ（１９８６）ＰＮＡＳ ８３：８６９４－８６９８；Ｈｏｕｇｈｔｏｎ ＡＮ ｅｔ ａｌ．（１９８５）ＰＮＡＳ ８２：１２４２－１２４６）。ガングリオシド抗原は、臨床試験においてワクチンでの能動免疫療法の有効な標的であることも示されている（Ｋｒｕｇ ＬＭ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０：６０９４－６１００；Ｄｉｃｋｌｅｒ ＭＮ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５：２７７３－２７７９；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ ＰＯ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２：１０３６－４４）。実際に、ＫＬＨコンジュゲート抗原によるワクチン接種後にフコシルＧＭ１に対する抗体価を生じたＳＣＬＣ患者由来の血清は、腫瘍細胞に対する特異的な結合および腫瘍特異的な補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を示した。抗フコシルＧＭ１抗体価関連毒性は軽度且つ一過性であり、限局型ＳＣＬＣの３名の患者は、１８、２４および３０ヶ月で再発がなかった（Ｋｒｕｇ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ；Ｄｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ）。
フコシルＧＭ１は細胞膜にこの分子を固着させるセラミド脂質成分および細胞表面に露出している炭水化物成分からなるスフィンゴ脂質モノシアロガングリオシドである。炭水化物抗原はがん細胞表面に最も豊富に発現される抗原である（Ｆｅｉｚｉ Ｔ．（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ ３１４：５３－７）。小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などのいくつかのがん種では、化学療法に対する最初の応答は顕著であるが、すぐに再発する。新規免疫療法による介入は、薬物抵抗性の再発の克服において成功を収める場合がある（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＤＨ．（１９９５）Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ １２Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ７１－５）。ガングリオシドＧＤ３およびＧＤ２などのいくつかの炭水化物抗原は、ｍＡｂによる受動免疫療法の有効な標的として機能することが示されている（Ｉｒｉｅ ＲＦ およびＭｏｒｔｏｎ ＤＬ（１９８６）ＰＮＡＳ ８３：８６９４－８６９８；Ｈｏｕｇｈｔｏｎ ＡＮ ｅｔ ａｌ．（１９８５）ＰＮＡＳ ８２：１２４２－１２４６）。ガングリオシド抗原は、臨床試験においてワクチンでの能動免疫療法の有効な標的であることも示されている（Ｋｒｕｇ ＬＭ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０：６０９４－６１００；Ｄｉｃｋｌｅｒ ＭＮ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５：２７７３－２７７９；Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ ＰＯ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２：１０３６－４４）。実際に、ＫＬＨコンジュゲート抗原によるワクチン接種後にフコシルＧＭ１に対する抗体価を生じたＳＣＬＣ患者由来の血清は、腫瘍細胞に対する特異的な結合および腫瘍特異的な補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を示した。抗フコシルＧＭ１抗体価関連毒性は軽度且つ一過性であり、限局型ＳＣＬＣの３名の患者は、１８、２４および３０ヶ月で再発がなかった（Ｋｒｕｇ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ；Ｄｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ）。
フコシルＧＭ１発現は、ＳＣＬＣ症例の高い割合で示されており、他のガングリオシド抗原とは異なり、フコシルＧＭ１は正常組織では殆どまたは全く発現しない（Ｎｉｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊ．１：４３－９；Ｋｒｕｇ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ；Ｂｒｅｚｉｃｋａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４９：１３００－５；Ｚｈａｎｇｙｉ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ７３：４２－４９；Ｂｒｅｚｉｃｋａ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２８：２９－３６；Ｆｒｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ８７５：３１６－２３；Ｂｒｅｚｉｃｋａ ｅｔ ａｌ．（１９９１）ＡＰＭＩＳ ９９：７９７－８０２；Ｎｉｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４６：１４０３－７）。フコシルＧＭ１は、ＳＣＬＣ細胞株からの培養培地中、腫瘍抽出物およびヌードマウス異種移植片の血清中、並びに進展型疾患のＳＣＬＣ患者の血清中に存在することが実証されている（Ｖａｎｇｓｔｅｄ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：２８７９－８４；Ｖａｎｇｓｔｅｄ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔ．Ｐｒｅｖ．１８：２２１－９）。フコシルＧＭ１発現は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）サンプルのかなりの割合においても観察されている。ＷＯ０７／０６７９９２。これらの報告はフコシルＧＭ１が、免疫療法により標的化され得る高度に特異的な腫瘍抗原である事の確かな証拠を提供する。
がん細胞上のフコシルＧＭ１を認識し、その破壊を誘導する抗体、抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂ ＢＭＳ－９８６０１２が、再発性／難治性小細胞肺がん患者の処置に関する臨床試験に入った（ＮＣＴ０２２４７３４９）。Ｍｏｌｃｋｏｖｓｋｙ ＆Ｓｉｕ（２００８）Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１：２０を参照。ＢＭＳ－９８６０１２は非フコシル化抗体であり、そのため典型的な哺乳類の糖鎖修飾を持つ抗体に比して増強したＡＤＣＣを示す。単剤でも有効であるが、さらにより有効な肺がん療法への需要が存在する。
本発明の概要
本発明は、肺がん、とりわけＳＣＬＣの処置のための組合せ療法を提供するものであり、導入療法の最初のラウンド、例えば４ラウンドを含み、任意には維持療法の１回以上のラウンドが続く、ここで導入療法は、カルボプラチン、エトポシド、抗フコシルＧＭ１抗体および抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた処置を含み、および維持療法は抗フコシルＧＭ１抗体および抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた処置を含む。
本発明は、肺がん、とりわけＳＣＬＣの処置のための組合せ療法を提供するものであり、導入療法の最初のラウンド、例えば４ラウンドを含み、任意には維持療法の１回以上のラウンドが続く、ここで導入療法は、カルボプラチン、エトポシド、抗フコシルＧＭ１抗体および抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた処置を含み、および維持療法は抗フコシルＧＭ１抗体および抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた処置を含む。
いくつかの実施形態では、抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂは、ＢＭＳ－９８６０１２と競合する、ＢＭＳ－９８６０１２と同じＣＤＲを含む、ＢＭＳ－９８６０１２と同じ重鎖および軽鎖可変ドメインを含む、ＢＭＳ－９８６０１２と同じ重鎖および軽鎖を含む、ＢＭＳ－９８６０１２である、またはＢＭＳ－９８６０１２の抗体薬物複合体である。１つの実施形態では、免疫調節剤は、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））と競合する、ニボルマブと同じＣＤＲを含む、ニボルマブと同じ重鎖および軽鎖可変ドメインを含む、またはニボルマブである、抗ＰＤ－１ ｍＡｂである。さらに別の実施形態では、免疫調節剤は、ペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））と競合する、ペンブロリズマブと同じＣＤＲを含む、ペンブロリズマブと同じ重鎖および軽鎖可変ドメインを含む、またはペンブロリズマブである、抗ＰＤ－１ ｍＡｂである。さらに別の実施形態では、免疫調節剤は、セミプリマブ（ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ）－ｒｗｌｃ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））と競合する、セミプリマブ－ｒｗｌｃと同じＣＤＲを含む、セミプリマブ－ｒｗｌｃと同じ重鎖および軽鎖可変ドメインを含む、またはセミプリマブ－ｒｗｌｃである、抗ＰＤ－１ ｍＡｂである。さらなる実施形態では、免疫調節剤はアテゾリブマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））と競合する、アテゾリブマブと同じＣＤＲを含む、アテゾリブマブと同じ重鎖および軽鎖可変ドメインを含む、またはアテゾリブマブである、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂである。さらなる実施形態では、免疫調節剤はデュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））と競合する、デュルバルマブと同じＣＤＲを含む、デュルバルマブと同じ重鎖および軽鎖可変ドメインを含む、またはデュルバルマブである、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂである。追加的な実施形態では、免疫調節剤はアベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））と競合する、アベルマブと同じＣＤＲを含む、アベルマブと同じ重鎖および軽鎖可変ドメインを含む、またはアベルマブである、抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂである。
いくつかの実施形態では、導入療法の各ラウンドは２１日間（Ｑ３Ｗ）である。いくつかの実施形態では、導入療法は、導入療法の各サイクルの１日目に曲線下面積（ＡＵＣ）５ｍｇ／ｍｌ／分で静脈（ｉｖ）投与されるカルボプラチンを用いた処置を含む。代替的な実施形態では、カルボプラチンの代わりにシスプラチンが８０ｍｇ／ｍ２で投与され得る。いくつかの実施形態では、導入療法は、導入療法の各サイクルの１日目、２日目および３日目に１００ｍｇ／ｍ２ ｉｖでエトポシドを用いた処置を含む。いくつかの実施形態では、導入療法は、導入療法の各サイクルの１日目に４２０ｍｇ ｉｖで投与される抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂ、例えばＢＭＳ－９８６０１２を用いた処置を含む。いくつかの実施形態では、導入療法は、導入療法の各サイクルの１日目に３６０ｍｇ ｉｖで投与される抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、例えばニボルマブを用いた処置を含む。いくつかの実施形態では、本段落に記載のように、４つの治療剤全てが導入療法中に投与される。
いくつかの実施形態では、維持療法の各ラウンドは２８日間（Ｑ４Ｗ）である。いくつかの実施形態では、維持療法は、維持療法の各サイクルの１日目に５６０ｍｇ ｉｖで投与される抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂ、例えば、ＢＭＳ－９８６０１２を用いた処置を含む。いくつかの実施形態では、維持療法は、維持療法の各サイクルの１日目に４８０ｍｇ ｉｖで投与される抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、例えば、ニボルマブを用いた処置を含む。いくつかの実施形態では、本段落に記載のように、両方の治療剤が維持療法中に投与される。
別の態様では、本発明は小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を患う対象、例えば進展型小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を患う対象を処置するための方法であって、フコシルＧＭ１、および、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１などの免疫調節標的に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分などの剤の治療的に有効な組合せを対象に投与する事を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂは４００ｍｇまたは１０００ｍｇ Ｑ３ＷまたはＱ４Ｗで投与され、抗ＰＤ－１ ｍＡｂは３６０ｍｇまたは４８０ｍｇ Ｑ３ＷまたはＱ４Ｗで投与され、および抗ＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂは１２００ｍｇ Ｑ３ＷまたはＱ４Ｗで投与される。
ある実施形態では、抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂ、例えばＢＭＳ－９８６０１２は、４００ｍｇまたは１０００ｍｇで投与され、および抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、例えばニボルマブ、は、３６０ｍｇで投与され、両者は３週毎（Ｑ３Ｗ）に投与される。他の実施形態では、抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂ、例えばＢＭＳ－９８６０１２は、４００ｍｇまたは１０００ｍｇで投与され、および抗ＰＤ－１ ｍＡｂ、例えばニボルマブは、４８０ｍｇで投与され、両者は４週毎（Ｑ４Ｗ）に投与される。さらなる実施形態では、抗フコシルＧＭ１抗体および抗ＰＤ－１抗体は併用投与のために同一バイアル中に共製剤化され得る。
様々な実施形態では、方法は、１回、２回、３回または４回の処置を含むか、または臨床的効果（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ）が観察される限り、または管理不能な毒性もしくは疾患の進行が生じるまで継続される。１つの実施形態では、抗体の一方または両方は静脈投与用に製剤化される。本明細書で提供される処置方法の有効性は、がんの大きさの減少、経時的な転移性病変の数の減少、病勢の安定、部分奏功および完全奏功などの任意の適切な手段を使用して評価され得る。
いくつかの実施形態では、ＳＣＬＣを患う対象は以前にチェックポイント阻害剤で処置されていない。１つの実施形態では、対象は以前に最初の抗がん剤治療を受けた事がある。別の実施形態では、肺がんは、進行性、転移性、再発性、および／または難治性肺がんである。さらなる実施形態では、ＳＣＬＣを患う対象は、進展型小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を有する。いくつかの実施形態では、本発明の方法はＳＣＬＣなどの肺がんのファーストライン処置である。他の実施形態では、本発明の方法はＳＣＬＣなどの肺がんのセカンドライン処置である。
本願発明のその他の特徴および利点は以下の詳細な説明および実施例から明らかになるはずであり、これらは限定的に解釈されるべきではない。本願を通じて引用される、科学論文、ＧｅｎＢａｎｋエントリー、特許および特許出願を含む全ての引用文献の内容は、ここに本明細書の一部として参照により明示的にその全体を援用する。
図面の簡単な説明
図１は、抗フコシルＧＭ１ ＢＭＳ－９８６０１２および／またはシスプラチンを用いた処置の作用として、マウスＤＭＳ７９腫瘍モデルにおける腫瘍増殖を示す。データの各点において、８匹のマウスの群について、腫瘍容積の中央値を示す。実施例１を参照。
発明の詳細な説明
ＢＭＳ－９８６０１２は、フコシルＧＭ１ガングリオシドに特異的に結合するファーストインクラスの完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１２はフコシルＧＭ１への高い親和性および用量依存的に飽和可能な結合を示し、および密接に関連した分子ＧＭ１に対して検出可能な、抗原特異的な結合を示さない。フコシルＧＭ１は肺がん細胞の表面に優先的に見られるため、ＢＭＳ－９８６０１２は小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などの肺がんの処置に特によく適している。
ＢＭＳ－９８６０１２は、フコシルＧＭ１ガングリオシドに特異的に結合するファーストインクラスの完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１２はフコシルＧＭ１への高い親和性および用量依存的に飽和可能な結合を示し、および密接に関連した分子ＧＭ１に対して検出可能な、抗原特異的な結合を示さない。フコシルＧＭ１は肺がん細胞の表面に優先的に見られるため、ＢＭＳ－９８６０１２は小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）などの肺がんの処置に特によく適している。
ＢＭＳ－９８６０１２は非フコシル化（Ｆｃドメイン上のフコシル化が欠如）のものである。ＢＭＳ－９８６０１２におけるフコシル基の非存在はＦｃ受容体へのより高い親和性を付与し、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の増強をもたらす。さらに、この抗体は、強力な補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）および抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）を媒介する事が示されている。例えば、ＷＯ２００７／０６７９９２を参照し、ここに本明細書の一部として参照によりその全体を明示的に援用する。
ＢＭＳ－９８６０１２は、単剤療法として肺がんの処置において有効であるが、処置方法の改善は常に望まれている。
プログラム細胞死１（ＰＤ－１）は、細胞表面のシグナル伝達受容体であり、Ｔ細胞の活性化および寛容の制御に重要な役割を果たしている。Ｋｅｉｒ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６：６７７－７０４。Ｉ型膜貫通タンパク質であり、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳおよびＣＤ２８と共にＴ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーを構成する。ＰＤ－１は主に活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、骨髄系細胞に発現する。Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．５：１３６５－１３６９．ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上にも発現する。Ｔｅｒｍｅ Ｍ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７１：５３９３－５３９９。ＰＤ－１にそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２が結合すると、細胞内近位の免疫受容体チロシン阻害ドメインにおけるチロシン残基のリン酸化、続いてホスファターゼＳＨＰ－２の動員、および最終的にはＴ細胞活性化の下方制御がもたらされる。ＰＤ－１の重要な役割の一つは、感染に対する炎症性応答の際に末梢組織におけるＴ細胞の活性を制限し、そのために自己免疫の発生を制限することである。Ｐａｒｄｏｌｌ（２０１２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ １２：２５２－２６４。この負の制御的役割の証拠は、ＰＤ－１欠損マウスが心筋症とともに関節炎や腎炎を含むループス様自己免疫疾患を発症するという発見から得られている。Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ；１１：１４１－１５１；およびＮｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９１：３１９－３２２。腫瘍の環境では、その結果、腫瘍微小環境における免疫抵抗性が発達する。ＰＤ－１は腫瘍浸潤リンパ球に高発現しており、そのリガンドは多くの異なる腫瘍の細胞表面で上方制御されている。Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８：７９３－８００。複数のマウスがんモデルにおいて、リガンドのＰＤ－１への結合により、免疫回避がもたらされることが実証されている。加えて、この相互作用の遮断は、抗腫瘍活性をもたらす。Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４４３－２４５４；Ｔｏｐａｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２０７－２１２；Ｂｒａｈｍｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４５５－２４６５；Ｈａｍｉｄ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６９：１３４－１４４；Ｈａｍｉｄ ＆ Ｃａｒｖａｊａｌ（２０１３）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．ａ ｒ．１３（６）：８４７－８６１。
理論に拘束される事を意図することなく、ＢＭＳ－９８６０１２は、フコシルＧＭ１発現肺がん細胞の傷害を媒介し、よって腫瘍微小環境中に放出された（ｓｈｅｄ）フコシルＧＭ１の濃度を減少させ得る。初期の研究では、腫瘍細胞から腫瘍微小環境中に放出されたガングリオシドは腫瘍特異的免疫応答を阻害する事が示されている。ＭｃＫａｌｌｉｐ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：３７１８．このようなガングリオシド介在性の抗腫瘍免疫応答の抑制は、例えばＩＦＮ－γ産生から、よりＴｈ２型のＴ細胞応答へのシフト（Ｃｒｅｓｐｏ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ．Ｂｉｏｌ．７９：５８６）および／または樹状細胞成熟の抑制（Ｗｏｌｆｌ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３０：４４１；Ｂｅｎｎａｃｅｕｒ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８：８７９）によって媒介され得る。詳細な作用機序に関係なく、抗フコシルＧＭ１抗体を用いる処置により放出されたガングリオシド濃度を減少させる事で、この抗腫瘍免疫応答の抑制の減少、および結果的には、この応答を増強する事により作用するＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストなどの免疫調節剤の有効性を増強する事が期待される。
上述の作用機序のいずれかまたは両方は、腫瘍微小環境において起こり得る。理論に拘束される事を意図することなく、抗フコシルＧＭ１抗体およびＰＤ－１アンタゴニストの組合せ療法は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを用いた単剤療法を支持するのに十分な抗腫瘍免疫応答を生じるほど十分な免疫原性を有さず、および抗フコシルＧＭ１抗体を用いた単剤療法によっても十分に根絶できない腫瘍を効果的に処置し得る。
Ｉ．定義
本開示がより容易に理解され得るように、いくつかの用語をまず定義する。本願で使用される限り、本明細書において別段の定義が明示的に供されない限り、次の用語の各々は、以下に示す意味を有するものとする。さらなる定義が本明細書を通して示される。
本開示がより容易に理解され得るように、いくつかの用語をまず定義する。本願で使用される限り、本明細書において別段の定義が明示的に供されない限り、次の用語の各々は、以下に示す意味を有するものとする。さらなる定義が本明細書を通して示される。
本明細書で使用される場合、「ＢＭＳ－９８６０１２」とは、配列番号３の重鎖および配列番号４の軽鎖を含む抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂを指す。ＢＭＳ－９８６０１２はまた、配列番号１の重鎖可変ドメインおよび配列番号２の軽鎖可変ドメインを含む。ＢＭＳ－９８６０１２はまた、配列番号５（ＣＤＲＨ１）、配列番号６（ＣＤＲＨ２）、配列番号７（ＣＤＲＨ３）、配列番号８（ＣＤＲＬ１）、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、配列番号１０（ＣＤＲＬ３）のＣＤＲ配列を含む。
「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１のアンタゴニスト」または等しく「ＰＤ－１のアンタゴニスト」とは、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する任意の剤を指し、例えばＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１のいずれかに特異的なアンタゴニスト抗体、その抗体断片、可溶性受容体構築物、ＰＤ－１および／またはＰＤ－Ｌ１遺伝子の発現またはｍＲＮＡ翻訳の核酸ベースの阻害剤など、を指す。このような剤には、限定するものではないが、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ－ｒｗｌｃ、ドスタルリマブ（ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ）－ｇｘｌｙ、ジムベレリマブ（ｚｉｍｂｅｒｅｌｉｍａｂ）、ペンプリマブ（ｐｅｎｐｕｌｉｍａｂ）、アテゾリブマブ、デュルバルマブ、アベルマブおよびエンバフォリマブ（ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ）を含む。「ＢＭＳ－９３６５５８」としても知られるニボルマブは、配列番号１３の重鎖および配列番号１４の軽鎖を含む抗ＰＤ－１ ｍＡｂを指す。ＢＭＳ－９３６５５８はまた、配列番号１１の重鎖可変ドメインおよび配列番号１２の軽鎖可変ドメインを含む。ＢＭＳ－９３６５５８はまた、配列番号１５（ＣＤＲＨ１）、配列番号１６（ＣＤＲＨ２）、配列番号１７（ＣＤＲＨ３）、配列番号１８（ＣＤＲＬ１）、配列番号１９（ＣＤＲＬ２）、配列番号２０（ＣＤＲＬ３）のＣＤＲ配列を含む。ペンブロリズマブの配列は、米国特許第８，３５４，５０９号および８，９００，５８７号（重鎖ＣＤＲ１、２および３は、それぞれ配列１８、１９および２０；軽鎖ＣＤＲ１、２および３は、それぞれ配列１５、１６および１７；重鎖配列は配列３１の残基２０－４４６、および軽鎖配列は配列３６の残基２０－２３７）において請求される配列において提供される、およびＣＡＳ登録番号１３７４８５３－９１－４、およびペンブロリズマブ：Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｎ ａ Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅ Ａｄｏｐｔｅｄ ｂｙ ａ ＵＳＡＮ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｎ１３／１４０（２０１３年１１月２７日）にて提供される。セミプリマブ－ｒｗｌｃの配列は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．２（２０１８）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１９（ＣＡＳ登録番号１８０１３４２－６０－８）にて提供される。ドスタルリマブ－ｇｘｌｙの配列は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．２（２０１８）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１９（ＣＡＳ登録番号２０２２２１５－５９－２）にて提供される。ジムベレリマブの配列は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．２（２０２０）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２３（ＣＡＳ登録番号２２５９８６０－２４－５）に提供される。ペンプリマブの配列は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．２（２０２０）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２３（ＣＡＳ登録番号２３５０２９８－９２－７）にて提供される。規制審査中のその他の抗ＰＤ－１抗体も、本発明の異なる実施形態における使用を見出す事ができ、そのような抗ＰＤ－１抗体には、レチファンリマブ（ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ）（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．２（２０１９）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２１（ＣＡＳ登録番号２０７９１０８－４４－２）、シンチリマブ（ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ）（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．２（２０１８）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１９，ＣＡＳ登録番号２０７２８７３－０６－２）、チスレリズマブ（ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ）（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２（２０１７）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１７，ＣＡＳ登録番号１８５８１６８－５９－８）、トリパリマブ（ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ）（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．２（２０１８）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１９，ＣＡＳ登録番号１９２４５９８－８２－２）、ゲプタノリマブ（ｇｅｐｔａｎｏｌｉｍａｂ）（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．２（２０２０）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２３，ＣＡＳ登録番号２３４８４６９－４３－０）、およびセルプルリマブ（ｓｅｒｐｌｕｌｉｍａｂ）（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．２（２０１９）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２１，ＣＡＳ登録番号２２３１０２９－８２－４）、を含むがこれに限定されない。本明細書において参照する抗体の配列は、ここに本明細書の一部として参照により援用する。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体について、アテゾリブマブの配列は、米国特許第８，２１７，１４９号にて提供される（軽鎖可変ドメイン配列は配列２１および重鎖可変ドメイン配列は配列２０およびまたはＳ１１７とＡ１１８の間に追加的なセリン（Ｓ）残基を含むそのバリアント）。アテゾリブマブおよびデュルバルマブの配列は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．３（２０１５）Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ７４にて提供される。アベルマブの配列は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．１（２０１６）Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ７５にて提供される。エンバフォリマブの配列は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．４（２０１８）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２０（ＣＡＳ登録番号２１０２１９２－６８－５）にて提供される。規制審査中のその他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体もまた、本発明の異なる実施形態における使用を見出す事ができ、そのような抗ＰＤ－１抗体には、スゲマリマブ（ｓｕｇｅｍａｌｉｍａｂ）（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．４（２０１９）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２２，ＣＡＳ登録番号２２５６０８４－０３－２）およびソカゾリマブ（ｓｏｃａｚｏｌｉｍａｂ）（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．２（２０２１）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２２，ＣＡＳ登録番号２３０５０４３－３０－３）を含むがこれに限定されず、および、コシベリマブ（ｃｏｓｉｂｅｌｉｍａｂ）（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．２（２０１９）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １２１（ＣＡＳ登録番号２２１６７５１－２６－５）などの未だ規制審査段階にない抗ＰＤ－Ｌ１についても考慮され得る。本明細書において参照する抗体の配列は、ここに本明細書の一部として参照により援用する。
ＰＤ－１などの本明細書において参照する標的タンパク質は、別段の指示が無いか、文脈から明らかでない限り、これらのタンパク質のヒトオルソログ（例えば、ｈｕＰＤ－１；ＮＰ＿００５００９；ＧｅｎｅＩＤ ５１３３）を指す事が意図される。
「投与する」とは、当業者に知られる種々の方法および送達システムのいずれかを用いる、治療剤を含む組成物の対象への物理的導入を指す。抗フコシルＧＭ１抗体の好ましい投与経路には、例えば注射もしくは輸液による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経口投与経路が含まれる。本明細書で用いる用語「非経口投与（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）」とは、経腸投与および局所投与以外の投与方法を意味し、通常、注射による投与であり、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、胸腔内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下（ｓｕｂｃｕｔｉｃｕｌａｒ）、関節内、被膜下、くも膜下腔内、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および輸液、ならびにインビボエレクトロポレーションが含まれるが、これらに限定されない。あるいは、非－非経口経路（ｎｏｎ－ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）には、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所的投与が含まれる。投与はまた、例えば１回、複数回、および／または長期間にわたって１または複数回行われ得る。投与間隔を「日」と表記するのは、約２４時間間隔を表すためであるが、投与スケジュールの都合やその他の投与遅延により、多少前後することがある。
「同時」投与とは、２つの異なる剤、例えば抗フコシルＧＭ１抗体および抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、一方の剤の投与を意図的に遅らせるのではなく、同時またはその前後に投与する事を指す。例えば、同時投与には、例えば剤が共製剤化されるかまたは投与前に混合される場合の同時投与を含む、およびまた、２つの剤を都合の良い間隔の間に投与する、典型的には医療施設への同じ来院中に投与する事を含む。典型的には、同時投与は、同日に行われ、医療施設への異なる日における別々の来院における投与を除く。
本明細書で用いる用語「有害事象（ＡＥ）」とは、医学的処置の使用に関連する好ましくない、かつ一般に意図されていないまたは望ましくない兆候（異常な検査所見を含む）、症状または疾患である。医療処置は、１または複数の関連するＡＥを有し得て、それぞれのＡＥは、同じかまたは異なるレベルの重篤度を有し得る。「有害事象を変更する」ことのできる方法の言及は、異なる処置レジメンの使用に関連する１以上のＡＥの発生率および／または重篤度を低下させる処置レジメンを指す。
「抗体（Ａｂ）」には、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリン、またはその抗原結合部分が含まれるが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書中、ＶＨと略す）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書中、ＶＬと略す）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域はさらに相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域および点在するフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域、に分けられる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、以下の順でアミノ末端からカルボキシ末端に配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。本明細書において、抗体重鎖配列はＣ末端リジン（Ｋ）を含み得るが、しかしこの残基は、製造過程で全体的または部分的に切除（ｃｌｉｐｐｅｄ ｏｆｆ）され得るか、または前述の切除よる潜在的な不均一性を避けるために、抗体の生産に使用される遺伝子構築物から除去され得る。本明細書において提供される重鎖配列は両方（配列番号３および１３）ともＣ末端リジン残基を含まない。
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌性ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これに限定されない、一般的に知られているアイソタイプのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスはまた、当業者によく知られており、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。用語「抗体」は、例として、天然に存在する抗体および天然に存在しない抗体の両方；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラ抗体およびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；全合成抗体；ならびに、一本鎖抗体を含むが、これに限定されない。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を低減させるための組換え法によってヒト化され得る。
「単離された抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、フコシルＧＭ１に特異的に結合する単離された抗体は、フコシルＧＭ１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まない。
用語「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）は、単一分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一である抗体分子の天然に存在しない調製物であり、それは、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す。ｍＡｂは、単離された抗体の一例である。ｍＡｂは、当業者に公知のハイブリドーマ技術、組換え技術、トランスジェニック技術または他の技術によって産生され得る。
「ヒト」抗体（ＨｕＭＡｂ）とは、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含むとき、該定常領域もまたヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムまたは部位特異的突然変異誘発またはインビボでの体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含み得る。しかしながら、本明細書で用いる用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことを意図するものではない。用語「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体は、同義語として使用される。
「ヒト化抗体」とは、非ヒト抗体のＣＤＲドメインの外側のアミノ酸のいくつか、ほとんどまたは全てが、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置換されている抗体を指す。抗体のヒト化形態の一態様において、ＣＤＲドメインの外側のアミノ酸のいくつか、ほとんどまたは全ては、ヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置換されているが、一方、１以上のＣＤＲ領域内のいくつか、ほとんどまたは全てのアミノ酸は不変である。アミノ酸の僅かな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、それらが特定の抗原に対する抗体の結合能を消失させない限り許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体と同様の抗原特異性を保持する。
「チェックポイント阻害剤」とは、Ｔ細胞などいくつかの種類の免疫細胞およびいくつかのがん細胞によって作られる「チェックポイント」タンパク質の活性を阻害する事によって作用する、がんを処置するために使用される治療剤を指す。これらのチェックポイントタンパク質は免疫応答を抑制し、例えば望ましくない免疫病理を防止するが、それらの作用はまた、抑制されなければ腫瘍の形成を根絶または減少させたかもしれない免疫監視をも妨げ得る。チェックポイント阻害剤には、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ およびＢＴＬＡに対する治療用アンタゴニスト抗体を含むが、これに限定されない。Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ １８：１５５。
「キメラ抗体」とは、可変領域がある種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体を指す。
「抗抗原（ａｎｔｉ－ａｎｔｉｇｅｎ）」抗体とは、抗原に特異的に結合する抗体を指す。例えば、抗フコシルＧＭ１抗体はフコシルＧＭ１に特異的に結合する。
抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合断片」とも言う）は、全長抗体により結合される抗原と同じ抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上の断片を意味する。
「がん」とは、体内の異常な細胞の無制御の増殖を特徴とする種々の疾患の広範な群を意味する。無秩序な細胞***および増殖は、結果として、隣接する組織に浸潤し、そしてリンパ系または血流を通じて身体の離れた場所に転移することもできる悪性腫瘍の形成をもたらす。用語「がん」、「腫瘍」および「新生物」は本明細書において互換的に使用される。
「対象」には、任意のヒトまたは非ヒト動物が含まれる。用語「非ヒト動物」には、非ヒト霊長動物、ヒツジ、イヌなどの脊椎動物、ならびにマウス、ラットおよびモルモットなどの齧歯動物が含まれるが、これらに限定されない。好ましい態様において、対象はヒトである。用語「対象」および「患者」は本明細書において互換的に使用される。
薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効投与量」とは、単独でまたは別の治療剤と組み合わせて用いられるとき、疾患の発症から対象を保護するか、または疾患症状の重篤度の低下、疾患の無症状期間の頻度および持続期間の増加、もしくは疾患の苦痛による機能障害（ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）もしくは能力障害（ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ）の予防によって証明される疾患退行（ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）を促進する任意の薬物の量である。疾患の退行を促進する治療剤の能力は、臨床治験中のヒト対象、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系、またはインビトロアッセイにおける薬物の活性のアッセイなどの当業者に知られている種々の方法を用いて評価することができる。
一例として、「抗がん剤」は、対象におけるがんの退行を促進する。好ましい態様において、薬物の治療的有効量は、がんの退行を、がんを排除する点まで促進する。「がんの退行の促進」とは、有効量の薬物を、単独でまたは抗腫瘍剤と組み合わせて投与すると、結果として、腫瘍増殖またはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重篤度の低下、疾患の無症状期間の頻度および期間の増加、あるいは疾患の苦痛に起因する機能障害または能力障害の予防がもたらされることを意味する。加えて、処置に関する用語「有効」および「有効性」には、薬理学的有効性および生理的安全性の両方が含まれる。薬理学的有効性とは、患者のがんの退行を促進する薬物の能力を意味する。生理的安全性とは、薬物の投与によって生じる、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性レベルまたは他の有害な生理学的作用（副作用）のレベルを意味する。
腫瘍の処置の例として、治療的有効量の抗がん剤は、好ましくは、未処置の対象と比べて、細胞増殖または腫瘍増殖を少なくとも約２０％、より好ましくは、少なくとも約４０％、さらにより好ましくは、少なくとも約６０％、およびさらにより好ましくは少なくとも約８０％阻害することができる。本発明の他の好ましい態様において、腫瘍の退行が観察され得て、それは少なくとも約２０日間、より好ましくは少なくとも約４０日間、またはさらにより好ましくは少なくとも約６０日間継続する。治療効果のこれらの最終的な計測とは別に、免疫療法薬の評価は、「免疫関連」応答パターンも考慮しなければならない。
薬物の治療的有効量は、「予防的有効量」を含み、それは、がんを発症するリスクのある対象（例えば、前悪性状態を有する対象）またはがんを再発するリスクを有する対象に単独で、または抗腫瘍剤と組み合わせて投与されるとき、がんの発生または再発を阻害する薬物の量である。好ましい態様において、予防的有効量は、がんの発生または再発を完全に阻止する。がんの発生または再発を「阻害する」とは、がんの発生または再発の可能性を軽減するか、またはがんの発生または再発を完全に阻止することのいずれかを意味する。
選択（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）（例えば、「または」）の使用は、選択肢の一方、両方、またはそれらの組合せのいずれかを意味すると理解されるべきである。本明細書で用いる、不定冠詞「１つ（ａ）」または「１つ（ａｎ）」は、「１以上」の任意の記載または列挙された構成要素を意味することが理解されるべきである。
用語「約」または「おおよそ」とは、当業者によって決定される特定の値または組成の許容される誤差範囲内にある値または組成を意味し、それは、どのように該値または組成が測定または決定されるか、すなわち測定システムの限界に一部依存し得る。例えば、「約」または「おおよそ」は、当技術分野における慣行につき、１以内または１より大きい標準偏差を意味し得る。あるいは、「約」または「おおよそ」は、２０％までの範囲を意味し得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、これらの用語は、ある値の１桁倍までまたは５倍までを意味し得る。特定の値または組成が本出願および特許請求の範囲に記載されているとき、他に特に明記されない限り、「約」または「おおよそ」の意味は、その特定の値または組成の許容される誤差範囲内であると見なされるべきである。
本明細書に記載される場合、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、他にこれと異なる記載がない限り、列挙された範囲内の全ての整数の値も、および適当な場合には、それらの分数（例えば、ある整数の１０分の１および１００分の１）も含むことが理解されるべきである。このような範囲には、当該範囲の境界としての値がさらに含まれる
本発明の様々な態様が以下の小節においてさらに詳細に記載される。
ＩＩ．抗フコシルＧＭ１抗体
フコシルＧＭ１に高い親和性で特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は米国特許第８，３８３，１１８号およびＷＯ ２００７／０６７９９２（例えば、ヒトモノクローナル抗体５Ｂ１、５Ｂ１ａ、７Ｄ４、７Ｅ４、１３Ｂ８および１８Ｄ５）にて開示されている。米国特許第８，３８３，１１８号に開示されるヒト抗体のそれぞれは、以下の１つ以上の望ましい機能特性を示す事が事象されている：（１）フコシルＧＭ１に特異的に結合する；（２）高い親和性でフコシルＧＭ１に結合する（例えば１ｘ１０－７Ｍ未満のＫＤで結合する）；（ｃ）ヒト小細胞肺がん株ＤＭＳ－７９（ヒトＳＣＬＣ ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－２０４９）に結合する；および（ｄ）インビトロまたはインビボで腫瘍細胞の増殖を阻害する。好ましくは、この抗体は、５ｘ１０－８Ｍ未満のＫＤでフコシルＧＭ１に結合する、１ｘ１０－８Ｍ未満のＫＤでフコシルＧＭ１に結合する、５ｘ１０－９Ｍ未満のＫＤでフコシルＧＭ１に結合する、または１ｘ１０－８Ｍから１ｘ１０－１０Ｍ未満の間のＫＤでフコシルＧＭ１に結合する。抗体のフコシルＧＭ１への結合能を評価するための標準的なアッセイは当分野において知られており、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットおよびＲＩＡを含む。抗体の結合動態（例えば、結合親和性）はまた、ＥＬＩＳＡ、ＳｃａｔｃｈａｒｄおよびＢｉａｃｏｒｅ解析などの当分野で知られた標準的なアッセイによって評価され得る。
フコシルＧＭ１に高い親和性で特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は米国特許第８，３８３，１１８号およびＷＯ ２００７／０６７９９２（例えば、ヒトモノクローナル抗体５Ｂ１、５Ｂ１ａ、７Ｄ４、７Ｅ４、１３Ｂ８および１８Ｄ５）にて開示されている。米国特許第８，３８３，１１８号に開示されるヒト抗体のそれぞれは、以下の１つ以上の望ましい機能特性を示す事が事象されている：（１）フコシルＧＭ１に特異的に結合する；（２）高い親和性でフコシルＧＭ１に結合する（例えば１ｘ１０－７Ｍ未満のＫＤで結合する）；（ｃ）ヒト小細胞肺がん株ＤＭＳ－７９（ヒトＳＣＬＣ ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ－２０４９）に結合する；および（ｄ）インビトロまたはインビボで腫瘍細胞の増殖を阻害する。好ましくは、この抗体は、５ｘ１０－８Ｍ未満のＫＤでフコシルＧＭ１に結合する、１ｘ１０－８Ｍ未満のＫＤでフコシルＧＭ１に結合する、５ｘ１０－９Ｍ未満のＫＤでフコシルＧＭ１に結合する、または１ｘ１０－８Ｍから１ｘ１０－１０Ｍ未満の間のＫＤでフコシルＧＭ１に結合する。抗体のフコシルＧＭ１への結合能を評価するための標準的なアッセイは当分野において知られており、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットおよびＲＩＡを含む。抗体の結合動態（例えば、結合親和性）はまた、ＥＬＩＳＡ、ＳｃａｔｃｈａｒｄおよびＢｉａｃｏｒｅ解析などの当分野で知られた標準的なアッセイによって評価され得る。
好ましい抗フコシルＧＭ１抗体はＢＭＳ－９８６０１２（ＭＤＸ－１１１０または７Ｅ４とも呼ばれる）である。開示の方法において使用され得る抗フコシルＧＭ１抗体はまた、フコシルＧＭ１に特異的に結合し、およびフコシルＧＭ１への結合についてＢＭＳ－９８６０１２と交差競合する単離された抗体を含む（例えば、米国特許８，３８３，１１８；ＷＯ ２００７／０６７９９２を参照）。抗原への結合についての抗体の交差競合能とは、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、および他の交差競合する抗体によるその特定のエピトープ領域への結合を立体的に妨げる事を示唆する。これらの交差競合する抗体は、フコシルＧＭ１の同じエピトープ領域へのそれらの結合のために、ＢＭＳ－９８６０１２の機能特性と非常に類似する機能特性を有する事が期待される。交差競合する抗体は、それらのＢＭＳ－９８６０１２との交差競合能に基づいて、Ｂｉａｃｏｒｅ解析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーなどの標準的なフコシルＧＭ１結合アッセイにおいて容易に同定し得る（例えば、ＷＯ ２０１３／１７３２２３を参照）。
ヒト対象への投与について、これらの抗体は好ましくはキメラ抗体であるか、より好ましくはヒト化抗体またはヒト抗体である。このようなキメラ、ヒト化、ヒトモノクローナル抗体は当分野でよく知られた手法によって調製および単離され得る。全てではないが、いくつかの実施形態では、開示される発明の方法において使用可能な抗フコシルＧＭ１抗体はまた、上記の抗体の抗原結合部分を含む。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によっても発揮され得る事は十分に実証されている。用語、抗体の「抗原結合部分」に包含される結合断片の例には、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる１価の断片（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域でのジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む２価の断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；および（ｉｖ）抗体の一つの腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片を含む。本発明における使用のために好適な抗フコシルＧＭ１抗体（またはそれに由来するＶＨおよび／またはＶＬドメイン）は、当分野でよく知られた手法を用いて生成され得る。その他の実施形態、例えばエフェクター機能が活性に重要な実施形態では抗体断片は本発明の方法における使用には適さないだろう。
例示的な抗フコシルＧＭ１抗体は、それぞれ配列番号３および４に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含むＢＭＳ－９８６０１２である。
その他の実施形態では、抗体は、ＢＭＳ－９８６０１２の重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を有する。したがって、１つの実施形態では、抗体は、配列番号１に記載の配列を有するＢＭＳ－９８６０１２のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含み、および配列番号２に記載の配列を有するＢＭＳ－９８６０１２のＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号５、６および７に記載の配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含み、およびそれぞれ配列番号８、９および１０に記載の配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態では、抗体は、それぞれ配列番号１および２に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよびＶＬ領域を含む。別の実施形態では、抗体は、上記に言及した抗体と結合について競合する、および／または上記に言及した抗体と同じフコシルＧＭ１上のエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体は、上記に言及した抗体と、少なくとも約９０％の可変領域のアミノ酸配列の同一性を有する（例えば、配列番号１または２と、少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性を有する）。
ＩＩＩ．免疫調節剤としてのＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト
本明細書に記載される方法における使用のために好適なＰＤ－１アンタゴニストには、リガンド、抗体（例えば、モノクローナル抗体および二重特異性抗体）および多価の薬剤を含むが、これに限定されない。１つの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは融合タンパク質、例えばＡＭＰ－２４４などのＦｃ融合タンパク質である。１つの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。Ｔｗｏｍｅｙ ＆ Ｚｈａｎｇ（２０２１）Ｔｈｅ ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２３：３９を参照。
本明細書に記載される方法における使用のために好適なＰＤ－１アンタゴニストには、リガンド、抗体（例えば、モノクローナル抗体および二重特異性抗体）および多価の薬剤を含むが、これに限定されない。１つの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは融合タンパク質、例えばＡＭＰ－２４４などのＦｃ融合タンパク質である。１つの実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。Ｔｗｏｍｅｙ ＆ Ｚｈａｎｇ（２０２１）Ｔｈｅ ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２３：３９を参照。
例示的な抗ＰＤ－１抗体はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）／ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）または、ＷＯ ２００６／１２１１６８に記載の抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、７Ｄ３、５Ｆ４および４Ａ１１のうちの１つのＣＤＲまたは可変領域を含む抗体である。ニボルマブについての配列を配列番号１１～２１に示す。特定の他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ＷＯ ２０１２／１４５４９３に記載され、および米国特許第８，３５４，５０９および８，９００，５８７において特許請求されたＭＫ－３４７５（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）／ペンブロリズマブ／旧ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ））である。セミプリマブ－ｒｗｌｃ（その配列は、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．２（２０１８）Ｐｒｏｐｏｓｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ １１９（ＣＡＳ登録番号１８０１３４２－６０－８）に見られる）もまた使用され得る。これらの抗体の内の１つと結合について競合する、および／またはＰＤ－１上の同じエピトープに結合する抗ＰＤ－１抗体もまた、本発明の組合せ処置において使用され得る。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体もまた、本発明の同じ実施形態において使用され得る。アテゾリブマブ、およびデュルバルマブ（その配列はＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．３（２０１５）Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ７４に見られる）、およびアベルマブ（その配列はＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．１（２０１６）Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ ７５に見られる）もまた使用され得る。これらの抗体のいずれかと結合について競合する、および／またはそれと同じエピトープに結合する抗ＰＤ－Ｌ１抗体もまた、本発明の組合せ処置において使用され得る。
抗原への結合についての抗体の交差競合能とは、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、および他の交差競合する抗体によるその特定のエピトープ領域への結合を立体的に妨げる事を示唆する。これらの交差競合する抗体は、それぞれＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１の同じエピトープ領域へのそれらの結合のために、上記の抗ＰＤ－１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体の機能特性と非常に類似する機能特性を有する事が期待される。交差競合する抗体は、それらの上記の抗ＰＤ－１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体との交差競合能に基づいて、Ｂｉａｃｏｒｅ解析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーなどの標準的な結合アッセイにおいて容易に同定し得る。
ヒト対象への投与について、これらの抗体は好ましくはキメラ抗体であるか、より好ましくはヒト化抗体またはヒト抗体である。このようなキメラ、ヒト化、ヒトモノクローナル抗体は当分野でよく知られた手法によって調製および単離され得る。全てではないが、いくつかの実施形態では、開示される発明の方法において使用可能な抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１抗体はまた、上記の抗体の抗原結合部分を含む。用語、抗体の「抗原結合部分」に包含される結合断片の例には、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる１価の断片（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域でのジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂ断片を含む２価の断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；および（ｉｖ）抗体の一つの腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片を含む。
ＩＶ．医薬組成物
本発明の治療剤（例えば、抗フコシルＧＭ１抗体および／または抗ＰＤ－１若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、またはその抗原結合断片）は、組成物、例えばそれらおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物の構成要素であり得る。本発明の医薬組成物は、個々の抗体および共製剤物の両方を含む。
本発明の治療剤（例えば、抗フコシルＧＭ１抗体および／または抗ＰＤ－１若しくは抗ＰＤ－Ｌ１抗体、またはその抗原結合断片）は、組成物、例えばそれらおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物の構成要素であり得る。本発明の医薬組成物は、個々の抗体および共製剤物の両方を含む。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる担体」には、生理的に適合する、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、被覆材、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。「薬学的に許容できる」とは、動物、特にヒトにおける使用について、政府の規制機関から承認されているか、または米国薬局方もしくは別の一般に認められた薬局方に記載されている事を指す。用語「担体」とは、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。このような医薬担体は、水および油などの無菌液体であり得、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のものを含み、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油、グリセロールポリエチレングリコールリシノレエートなどを含む。水または水溶液生理食塩水、水性デキストロースおよびグリセロールの溶液を担体、特に注射可能な溶液（例えば、抗フコシル－ＧＭ１抗体を含む）のための担体として採用することができる。好ましくは、抗体を含む組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または表皮投与（例えば、注射または輸液による）に好適である。本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容できる塩、抗酸化剤、水性および非水性担体、ならびに／または保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。
非経口投与のための液体組成物は、注射または継続的な輸液による投与のために製剤化され得る。注射または輸液による投与経路には、静脈、腹腔内、筋肉内、髄腔内および皮下を含む。１つの実施形態では、抗フコシルＧＭ１抗体は静脈内投与される。
Ｖ．処置方法
本明細書において、対象（例えばヒト対象）における肺がん（例えば小細胞肺がん）の処置のための臨床方法であって、治療有効量の抗フコシルＧＭ１抗体および抗ＰＤ－１抗体を対象に投与する事を含む方法が提供される。１つの実施形態では、対象は以前に最初の抗がん剤治療を受けた事がある。別の実施形態では、肺がんは、進行性、転移性、再発性、および／または難治性肺がんである。
本明細書において、対象（例えばヒト対象）における肺がん（例えば小細胞肺がん）の処置のための臨床方法であって、治療有効量の抗フコシルＧＭ１抗体および抗ＰＤ－１抗体を対象に投与する事を含む方法が提供される。１つの実施形態では、対象は以前に最初の抗がん剤治療を受けた事がある。別の実施形態では、肺がんは、進行性、転移性、再発性、および／または難治性肺がんである。
別の実施形態では、抗体は処置のファーストライン（例えば、初回のまたは第１の処置）として投与される。別の実施形態では、抗体は処置のセカンドライン（例えば、初回のまたは第１の処置後であって、再発後および／または第１の処置が失敗した場合を含む）として投与される。
ある特定の実施形態では、抗体は以下の投与レジメンの内の少なくとも１つに従って投与される：（ａ）約４００ｍｇの抗体を３週毎；および（ｅ）約１０００ｍｇの抗体を３週毎。１つの実施形態では、抗体は、４００～１０００ｍｇの間の用量（範囲の端の値を含む）で投与される。記載の有無によらず、本明細書に記載される用量範囲は包括的である事を意図し、すなわち、範囲の境界として記載される用量はその記載の用量範囲に含まれる。好ましくは、抗体の投与は対象における持続的な臨床応答を誘導する。任意には、抗体の投与は臨床的効果が観察される限り、または管理不能な毒性または疾患の進行が生じるまで続けられる。本明細書において提供される処置方法の有効性は、任意の適切な手段を使用して評価され得る。１つの実施形態では、処置は、がんの大きさの減少、経時的な転移性病変の数の減少、病勢の安定、部分奏功および完全奏功からなる群より選択される少なくとも１つの治療的効果をもたらす。
本明細書に開示される方法に従って処置された患者は、好ましくは、少なくとも１つのがんの徴候における改善を経験する。１つの実施形態では、改善は、測定可能な腫瘍病変の量および／または大きさの減少によって測定される。別の実施形態では、病変は胸部Ｘ線、またはＣＴまたはＭＲＩフィルム上で測定され得る。別の実施形態では、治療に対する応答性を評価するために細胞診または組織診が使用され得る。
１つの実施形態では、処置される患者は、完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）、または病勢の安定（ＳＤ）を示す。別の実施形態では、処置される患者は、腫瘍の縮小および／または増殖速度の低下、すなわち腫瘍増殖の抑制を経験する。別の実施形態では、望ましくない細胞増殖が減少するか、または阻害される。さらに別の実施形態では、以下の１つ以上が生じる：がん細胞の数が減少する；腫瘍の大きさが減少する；がん細胞の末梢器官への浸潤が阻害され得る、遅延され得る、遅くされ得る、または停止され得る；腫瘍転移が遅くされ得る、または阻害され得る；腫瘍増殖が阻害され得る；腫瘍の再発が予防され得る、または遅延され得る；がんに関連する症状のうちの１つ以上がある程度緩和され得る。
ＶＩ．キットおよび単位剤形
また、本明細書において、抗フコシルＧＭ１抗体（ＢＭＳ－９８６０１２など）および抗ＰＤ－１抗体（ＢＭＳ－９３６５５８など）、および薬学的に許容できる担体を、前述の方法における使用のために調整された治療有効量で含む医薬組成物を含むキットも提供される。
また、本明細書において、抗フコシルＧＭ１抗体（ＢＭＳ－９８６０１２など）および抗ＰＤ－１抗体（ＢＭＳ－９３６５５８など）、および薬学的に許容できる担体を、前述の方法における使用のために調整された治療有効量で含む医薬組成物を含むキットも提供される。
キットはまた、任意には指示書、例えば投与スケジュールを含み、施術者（例えば医師または看護師）または患者が、がん（例えば肺がん）を有する患者に対してキットに含まれる組成物を投与する事を可能にするための指示書を含み得る。キットはまたはシリンジを含み得る。
任意には、キットは、上記に提供する方法に従って、各々が単回投与用の有効量の抗体を含む単回用量の医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物を投与するために必要な器具または装置もまた、キットに含まれ得る。例えば、キットはある量の抗体を含む１つ以上のプレフィルドシリンジを提供し得る。
以下の実施例は単なる例示であり、本開示を読めば多くの変形および等価物が当業者に明らかになるため、本開示の範囲をいかなる形でも限定するものと解釈されるべきではない。
本願を通じて引用される全ての参考文献、ＧｅｎＢａｎｋエントリー、特許および公開された特許出願の内容は、明示的にここに本明細書の一部として参照によりその全体を援用する。
実施例１
組合せ療法－抗フコシルＧＭ１およびシスプラチン
フコシルＧＭ１に対する抗体およびシスプラチンに関する、本発明の組合せ治療の方法を、マウスにおけるＤＭＳ－７９ ＳＣＬＣ腫瘍モデルにおいて試験した（各群あたりＮ＝９マウス）。Ｂｅｐｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ４：４５；Ｐｅｔｔｅｎｇｉｌｌ（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ ４５：９０６；Ｐｅｔｔｅｎｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４８：２７９．略述すると、ＤＭＳ７９細胞を、１０％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１５ｍｇ／Ｌ 重炭酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、および１０μＭ ＮａＰｙｒを添加したＲＰＭＩ中で培養し、その後、雄Ｃ．Ｂ１７ ＳＣＩＤマウスの右脇腹に皮下移植した（脇腹あたり、０．１ｍＬリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および０．１ｍＬ ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）ゼラチン状タンパク質の混合物中に５００万個の細胞）。腫瘍が、デジタルノギスを使用してＬｘＷｘＨ／２により推定した平均または中央値の容積が８０～１５５ｍｍ３に達した時点で、マウスを無作為的に処置群に割り付けた（各群当たりＮ＝８マウス）。
組合せ療法－抗フコシルＧＭ１およびシスプラチン
フコシルＧＭ１に対する抗体およびシスプラチンに関する、本発明の組合せ治療の方法を、マウスにおけるＤＭＳ－７９ ＳＣＬＣ腫瘍モデルにおいて試験した（各群あたりＮ＝９マウス）。Ｂｅｐｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ４：４５；Ｐｅｔｔｅｎｇｉｌｌ（１９８０）Ｃａｎｃｅｒ ４５：９０６；Ｐｅｔｔｅｎｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４８：２７９．略述すると、ＤＭＳ７９細胞を、１０％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１５ｍｇ／Ｌ 重炭酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌ グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、および１０μＭ ＮａＰｙｒを添加したＲＰＭＩ中で培養し、その後、雄Ｃ．Ｂ１７ ＳＣＩＤマウスの右脇腹に皮下移植した（脇腹あたり、０．１ｍＬリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および０．１ｍＬ ＭＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）ゼラチン状タンパク質の混合物中に５００万個の細胞）。腫瘍が、デジタルノギスを使用してＬｘＷｘＨ／２により推定した平均または中央値の容積が８０～１５５ｍｍ３に達した時点で、マウスを無作為的に処置群に割り付けた（各群当たりＮ＝８マウス）。
抗フコシルＧＭ１抗体 ＢＭＳ－９８６０１２を、移植後７、１０、１３、１７および２１日目に、０．３ｍｇ／ｋｇでマウスにｉ．ｐ．投与し、およびシスプラチンを移植後７、１４、２１および２８日目に３ｍｇ／ｋｇで投与した。フコシルＧＭ１はタンパク質ではなくガングリオシドであり、マウスにおいてもヒトと同様であるため、マウス研究のための「マウスサロゲート」を使用する必要はなかった。シスプラチンをＢＭＳ－９８６０１２と組み合わせて投与し、および対照として、３ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照抗体と組み合わせて投与した。さらなる対照として、アイソタイプ対照抗体のみ、およびビヒクル対照を含めた。結果を図１に示す。抗フコシルＧＭ１抗体処置およびシスプラチン処置は両者共に単剤療法として効果的に腫瘍増殖を低減させたが、組合せは顕著により効果的であり、腫瘍増殖をほとんど完全に停止させた。
実施例２
組合せ療法－抗フコシルＧＭ１およびエトポシド
フコシルＧＭ１に対する抗体およびエトポシドに関する、本発明の組合せ治療の方法を、マウスにおけるＤＭＳ－７９ ＳＣＬＣ腫瘍モデルにおいて、実質的に実施例１に記載するように、試験した（各群あたりＮ＝９マウス）。抗フコシルＧＭ１抗体 ＢＭＳ－９８６０１２を、移植後７、１１、１５、１８および２１日目に、３ｍｇ／ｋｇでマウスにｉ．ｐ．投与し、およびエトポシドを移植後７、９および１１日目に１５ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した。エトポシドをＢＭＳ－９８６０１２と組み合わせて投与し、および対照として、３ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照抗体と組み合わせて投与した。さらなる対照として、アイソタイプ対照抗体のみ、およびビヒクル対照を含めた。結果を図２に示す。抗フコシルＧＭ１抗体処置およびエトポシド処置は両者共に単剤療法としてある程度効果的に腫瘍増殖を低減させたが、組合せはより効果的であった。
組合せ療法－抗フコシルＧＭ１およびエトポシド
フコシルＧＭ１に対する抗体およびエトポシドに関する、本発明の組合せ治療の方法を、マウスにおけるＤＭＳ－７９ ＳＣＬＣ腫瘍モデルにおいて、実質的に実施例１に記載するように、試験した（各群あたりＮ＝９マウス）。抗フコシルＧＭ１抗体 ＢＭＳ－９８６０１２を、移植後７、１１、１５、１８および２１日目に、３ｍｇ／ｋｇでマウスにｉ．ｐ．投与し、およびエトポシドを移植後７、９および１１日目に１５ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した。エトポシドをＢＭＳ－９８６０１２と組み合わせて投与し、および対照として、３ｍｇ／ｋｇのアイソタイプ対照抗体と組み合わせて投与した。さらなる対照として、アイソタイプ対照抗体のみ、およびビヒクル対照を含めた。結果を図２に示す。抗フコシルＧＭ１抗体処置およびエトポシド処置は両者共に単剤療法としてある程度効果的に腫瘍増殖を低減させたが、組合せはより効果的であった。
実施例３
抗フコシルＧＭ１とエトポシドまたはシスプラチンとを用いたヒト対象の処置
ヒト対象を、１／２相試験（ＮＣＴ０２８１５５９２）において、抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂ ＢＭＳ－９８６０１２およびシスプラチン（またはカルボプラチン）およびエトポシドの組合せを用いて、実質的には以下に示すように処置し、安全性を評価した。以前に処置を受けていない進展型小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）患者（ｎ＝１４）を、１日目に４００ｍｇ（ｎ＝１２）または１０００ｍｇ（ｎ＝２）のＢＭＳ－９８６０１２と１日目にシスプラチン８０ｍｇ／ｍ２（パート１）または曲線下面積（ＡＵＣ）５のカルボプラチン（パート２）のいずれかとを組み合わせて静脈内投与により処置し、加えて１、２および３日目にエトポシド１００ｍｇ／ｍ２（両パート）で処置する２１日間サイクルを４回行った後、維持療法として４００ｍｇまたは１０００ｍｇのＢＭＳ－９８６０１２の単剤療法をＱ３Ｗで行った。
抗フコシルＧＭ１とエトポシドまたはシスプラチンとを用いたヒト対象の処置
ヒト対象を、１／２相試験（ＮＣＴ０２８１５５９２）において、抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂ ＢＭＳ－９８６０１２およびシスプラチン（またはカルボプラチン）およびエトポシドの組合せを用いて、実質的には以下に示すように処置し、安全性を評価した。以前に処置を受けていない進展型小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）患者（ｎ＝１４）を、１日目に４００ｍｇ（ｎ＝１２）または１０００ｍｇ（ｎ＝２）のＢＭＳ－９８６０１２と１日目にシスプラチン８０ｍｇ／ｍ２（パート１）または曲線下面積（ＡＵＣ）５のカルボプラチン（パート２）のいずれかとを組み合わせて静脈内投与により処置し、加えて１、２および３日目にエトポシド１００ｍｇ／ｍ２（両パート）で処置する２１日間サイクルを４回行った後、維持療法として４００ｍｇまたは１０００ｍｇのＢＭＳ－９８６０１２の単剤療法をＱ３Ｗで行った。
白金製剤／エトポシドと組み合わせたＢＭＳ－９８６０１２を受けた１４人の患者の内、１１人が単剤療法期間を継続した。３人の患者は、疾患の進行（ｎ＝２）および試験処置とは無関係な急性冠症候群（ｎ＝１）のため、単剤療法期間を継続しなかった。患者の年齢の中央値は６２歳（範囲は４９～８１歳）であり、そのうち７９％が男性であった。ＢＭＳ－９８６０１２および白金製剤／エトポシドとの組合せは忍容性が高く、処置関連有害事象（ＴＲＡＥ）のほとんどはグレード１～２であった。最も一般的なＴＲＡＥ（全グレード；グレード３以上）はそう痒症（８６％；７％）であった。ほとんどの場合、そう痒症は抗ヒスタミン剤または低用量のコルチコステロイドで解消した。蕁麻疹（７％；７％）、好中球減少症（７％；７％）、乾皮症（７％；０％）、結膜炎（７％；０％）、輸液関連反応（７％；０％）およびめまい（７％；０％）も観察された。重篤なＴＲＡＥや用量制限毒性は報告されなかった。本試験におけるＢＭＳ－９８６０１２とシスプラチン／エトポシドの併用（ｎ＝７）およびＢＭＳ－９８６０１２とカルボプラチン／エトポシドの併用（ｎ＝７）の安全性プロファイルに顕著な差は認められず、臨床的に管理可能なそう痒症を除き、歴史的に白金製剤／エトポシド単独の化学療法で観察されたプロファイルと同等であった。
実施例４
抗フコシルＧＭ１とニボルマブとを用いたヒト対象の処置
ヒト対象を、１／２相試験（ＮＣＴ０２２４７３４９）において、抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂ ＢＭＳ－９８６０１２および抗ＰＤ－１ ｍＡｂニボルマブの組合せを用いて、実質的には以下に示すように処置し、安全性および有効性を評価した。以前にチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法を受けていない再発性／難治性小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）患者（ｎ＝２９）を、４００ｍｇ（ｎ＝２１）または１０００ｍｇ（ｎ＝８）のＢＭＳ－９８６０１２および３６０ｍｇのニボルマブで、Ｑ３Ｗで静脈投与により処置し、追跡期間の中央値は１８．６か月であった（範囲は０．６～４１．１か月）。患者の年齢の中央値は６５歳（範囲は４６～７９歳）であり、５２％は男性であった；ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは０（３８％）または１（６２％）であった。全ての患者は現在喫煙者であるか（２４％）または以前に喫煙者であった（７６％）。白金製剤感受性の患者（６５％）は白金製剤不応性（３０％）より多かった。
抗フコシルＧＭ１とニボルマブとを用いたヒト対象の処置
ヒト対象を、１／２相試験（ＮＣＴ０２２４７３４９）において、抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂ ＢＭＳ－９８６０１２および抗ＰＤ－１ ｍＡｂニボルマブの組合せを用いて、実質的には以下に示すように処置し、安全性および有効性を評価した。以前にチェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）療法を受けていない再発性／難治性小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）患者（ｎ＝２９）を、４００ｍｇ（ｎ＝２１）または１０００ｍｇ（ｎ＝８）のＢＭＳ－９８６０１２および３６０ｍｇのニボルマブで、Ｑ３Ｗで静脈投与により処置し、追跡期間の中央値は１８．６か月であった（範囲は０．６～４１．１か月）。患者の年齢の中央値は６５歳（範囲は４６～７９歳）であり、５２％は男性であった；ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは０（３８％）または１（６２％）であった。全ての患者は現在喫煙者であるか（２４％）または以前に喫煙者であった（７６％）。白金製剤感受性の患者（６５％）は白金製剤不応性（３０％）より多かった。
組合せは十分に忍容性があり、管理可能な副作用を伴った。最も一般的な、全グレード／グレード３以上の処置関連有害事象は、そう痒症（９３％／２１％）、疲労（２８％／０％）、皮膚乾燥（２８％／０％）、甲状腺機能低下症（１７％／０％）であった。ほとんどの患者において、そう痒症は経時的に減少し、および抗ヒスタミン剤と低用量コルチコステロイドを用いて管理された。ＢＭＳ－９８６０１２とニボルマブの併用で確認されたＯＲＲは３８％（ＣＲ、ｎ＝１［３％］；ＰＲ、ｎ＝１０［３５％］）であり、さらに３人の患者（１０％）がＳＤを示し、全病勢コントロール率は４８％であった。これは、公開されたニボルマブ単剤療法におけるＯＲＲ１２％、病勢コントロール率２９％に比肩する。Ｒｅａｄｙ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．１５：４２６（１４７患者）。
データのカットオフ時点で、ｍＤＯＲは２６．４か月（９５％ＣＩ、４．４か月－ＮＲ）であり、４人の患者は依然治療中であった。ｍＰＦＳは２．１か月（９５％ＣＩ、１．４－９．９か月）であり、およびｍＯＳは１８．７か月（９５％ＣＩ、８．２か月－ＮＲ）であった。白金製剤感受性集団および不応性集団の間で奏効率に差は認められなかった。
ここで提示される結果は、ＢＭＳ－９８６０１２とニボルマブの併用が、がんが白金製剤感受性または不応性であるかに関わらず、ＣＰＩ療法を用いた処置を以前に受けていない再発性／難治性ＳＣＬＣを患う患者の処置のために有望な治療の組合せである事を示唆する。安全性プロファイルは管理可能であり、および少数の患者に基づくものではあるが、奏功は臨床的に意義があり、および持続的であった。
実施例５
カルボプラチン、エトポシド、抗フコシルＧＭ１およびニボルマブを用いた組合せ療法
ＳＣＬＣまたはＥＳ－ＳＣＬＣを患う患者を、実質的に以下に記載するように、および図３Ａに示すように処置し得る。患者は、ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍｌ／分のカルボプラチン、１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド、４２０ｍｇの抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂ ＢＭＳ－９８６０１２、および３６０ｍｇの抗ＰＤ－１ ｍＡｂ ニボルマブを、各サイクルの１日目に全てｉｖで、投与する事を含む導入療法の４回の２１日間のラウンドにわたって処置される。エトポシドはまた、各サイクルの２日目および３日目に同じ用量で投与される。
カルボプラチン、エトポシド、抗フコシルＧＭ１およびニボルマブを用いた組合せ療法
ＳＣＬＣまたはＥＳ－ＳＣＬＣを患う患者を、実質的に以下に記載するように、および図３Ａに示すように処置し得る。患者は、ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍｌ／分のカルボプラチン、１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド、４２０ｍｇの抗フコシルＧＭ１ ｍＡｂ ＢＭＳ－９８６０１２、および３６０ｍｇの抗ＰＤ－１ ｍＡｂ ニボルマブを、各サイクルの１日目に全てｉｖで、投与する事を含む導入療法の４回の２１日間のラウンドにわたって処置される。エトポシドはまた、各サイクルの２日目および３日目に同じ用量で投与される。
導入療法の４サイクルの後、患者は、５６０ｍｇのＢＭＳ－９８６０１２および４８０ｍｇの抗ＰＤ－１ ｍＡｂ ニボルマブを、各サイクルの１日目に全てｉｖで投与する事を含む維持療法の１回以上の２８日間のラウンドによって処置される。
配列表中の抗体配列は、重鎖および軽鎖の成熟可変領域の配列を含む、すなわち配列はシグナルペプチドを含まない。
等価物：当業者であれば、本明細書に開示された特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、または日常的な実験以上のことを行わずに確認することができるであろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (40)
- 小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を患う対象を処置するための方法であって、方法は、導入療法の１回以上のラウンドおよび任意選択で維持療法の１回以上のラウンドを含む、および
ａ．導入療法の各ラウンドは、１日目に、カルボプラチン、エトポシド、抗フコシルＧＭ１抗体および抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体を用いた処置を含む；および
ｂ．維持療法の各ラウンドは、１日目に、抗フコシルＧＭ１抗体および抗ＰＤ－１抗体を用いた処置を含む、方法。 - 対象が進展型小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を患う、請求項１に記載の方法。
- 導入療法の各ラウンドが２１日間（Ｑ３Ｗ）である、および維持療法の各ラウンドが２８日間（Ｑ４Ｗ）である、請求項１または２に記載の方法。
- 抗フコシルＧＭ１抗体が、フコシルＧＭ１への結合についてＢＭＳ－９８６０１２と交差競合する、さらにここでＢＭＳ－９８６０１２がそれぞれ配列番号１および２の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、前述の請求項いずれか１項に記載の方法。
- 抗フコシルＧＭ１抗体が、以下：
ａ．重鎖であって、
ｉ．配列番号５の配列を含むＣＤＲＨ１；
ｉｉ．配列番号６の配列を含むＣＤＲＨ２；および
ｉｉｉ．配列番号７の配列を含むＣＤＲＨ３を含む重鎖、ならびに
ｂ．軽鎖であって、
ｉ．配列番号８の配列を含むＣＤＲＬ１；
ｉｉ．配列番号９の配列を含むＣＤＲＬ２；および
ｉｉｉ．配列番号１０の配列を含むＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む、請求項４に記載の方法。 - 抗フコシルＧＭ１抗体が、以下：
ａ．配列番号１の配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ．配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項５に記載の方法。 - 抗フコシルＧＭ１抗体が、以下：
ａ．配列番号３の配列を含む重鎖；および
ｂ．配列番号４の配列を含む軽鎖、を含む、請求項６に記載の方法。 - 抗フコシルＧＭ１抗体が非フコシル化されたものである、前述の請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する抗ＰＤ－１抗体である、さらにここでニボルマブがそれぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、前述の請求項いずれか１項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１抗体が、以下：
ａ．重鎖であって、
ｉ．配列番号１５の配列を含むＣＤＲＨ１；
ｉｉ．配列番号１６の配列を含むＣＤＲＨ２；および
ｉｉｉ．配列番号１７の配列を含むＣＤＲＨ３；を含む重鎖、ならびに
ｂ．軽鎖であって、
ｉ．配列番号１８の配列を含むＣＤＲＬ１；
ｉｉ．配列番号１９の配列を含むＣＤＲＬ２；および
ｉｉｉ．配列番号２０の配列を含むＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む、請求項９に記載の方法。 - 抗ＰＤ－１抗体が、以下：
ａ．配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ．配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項１０に記載の方法。 - 抗ＰＤ－１抗体が、以下：
ａ．配列番号１３の配列を含む重鎖；および
ｂ．配列番号１４の配列を含む軽鎖、を含む、請求項１１に記載の方法。 - 抗フコシルＧＭ１抗体が導入療法のために４２０ｍｇで投与される、請求項７～１２のいずれか一項に記載の方法。
- 抗フコシルＧＭ１抗体が維持療法のために５６０ｍｇで投与される、請求項７～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１抗体が導入療法のために３６０ｍｇで投与される、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１抗体が維持療法のために４８０ｍｇで投与される、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。
- エトポシドが１００ｍｇ／ｍ２で投与される、前述の請求項いずれか一項に記載の方法。
- 導入療法の各ラウンドの２日目および３日目にエトポシドを１００ｍｇ／ｍ２で投与することをさらに含む、前述の請求項いずれか一項に記載の方法。
- カルボプラチンがＡＵＣ ５ｍｇ／ｍｌ／分で投与される、前述の請求項いずれか一項に記載の方法。
- ちょうど４ラウンドの導入療法を含む、前述の請求項いずれか一項に記載の方法。
- ａ．各ラウンドの１日目に以下：
ｉ）ＡＵＣ ５ｍｇ／ｍｌ／分のカルボプラチン；
ｉｉ）１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド；
ｉｉｉ）４２０ｍｇのＢＭＳ－９８６０１２；および
ｉｖ）３６０ｍｇニボルマブ；
のＩＶ投与を含む、４回の２１日間の誘導療法のラウンド、ならびに
ｂ．４回の２１日間の誘導療法の各ラウンドの２日目および３日目における、１００ｍｇ／ｍ２のエトポシドの投与、ならびに
ｃ．維持療法の各ラウンドの１日目に、以下：
ｉ）５６０ｍｇのＢＭＳ－９８６０１２；および
ｉｉ）４８０ｍｇのニボルマブ；
のｉｖ投与を含む、１回以上の２８日間の維持療法のラウンド、を含む、前述の請求項いずれか一項に記載の方法。 - 小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を患う対象を処置するための方法であって、該対象に治療的に有効な以下の組合せ：
ａ．４００ｍｇまたは１０００ｍｇの用量で投与される抗フコシルＧＭ１抗体；ならびに
ｂ．免疫調節剤であって、以下：
ｉ．３６０ｍｇまたは４８０ｍｇの用量で投与される抗ＰＤ－１抗体；および
ｉｉ．１２００ｍｇの用量で投与される抗ＰＤ－Ｌ１抗体、からなる群より選択される免疫調節剤、を投与することを含む、方法。 - 対象が進展型小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）を患う、請求項２２に記載の方法。
- 免疫調節剤が抗ＰＤ－１抗体である、請求項２２または２３に記載の方法。
- 抗フコシルＧＭ１抗体が、フコシルＧＭ１への結合についてＢＭＳ－９８６０１２と交差競合する、さらにここでＢＭＳ－９８６０１２がそれぞれ配列番号１および２の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 抗フコシルＧＭ１抗体が、以下：
ａ．重鎖であって、
ｉ．配列番号５の配列を含むＣＤＲＨ１；
ｉｉ．配列番号６の配列を含むＣＤＲＨ２；および
ｉｉｉ．配列番号７の配列を含むＣＤＲＨ３を含む重鎖、ならびに
ｂ．軽鎖であって、
ｉ．配列番号８の配列を含むＣＤＲＬ１；
ｉｉ．配列番号９の配列を含むＣＤＲＬ２；および
ｉｉｉ．配列番号１０の配列を含むＣＤＲＬ３を含む軽鎖、を含む、請求項２５に記載の方法。 - 抗フコシルＧＭ１抗体が、以下：
ａ．配列番号１の配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ．配列番号２の配列を含む軽鎖可変領域、を含む、請求項２６に記載の方法。 - 抗フコシルＧＭ１抗体が、以下：
ａ．配列番号３の配列を含む重鎖；および
ｂ．配列番号４の配列を含む軽鎖、を含む、請求項２７に記載の方法。 - 抗フコシルＧＭ１抗体が非フコシル化されたものである、請求項２２～２８のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫調節剤が、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する抗ＰＤ－１抗体である、さらにここでニボルマブがそれぞれ配列番号１１および１２に記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項２２～２９のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１抗体が以下：
ａ．ｉ．配列番号１５の配列を含むＣＤＲＨ１；
ｉｉ．配列番号１６の配列を含むＣＤＲＨ２；および
ｉｉｉ．配列番号１７の配列を含むＣＤＲＨ３を含む重鎖
および
ｂ．ｉ．配列番号１８の配列を含むＣＤＲＬ１；
ｉｉ．配列番号１９の配列を含むＣＤＲＬ２；および
ｉｉｉ．配列番号２０の配列を含むＣＤＲＬ３を含む軽鎖
を含む、請求項３０に記載の方法。 - 抗ＰＤ－１抗体が以下：
ａ．配列番号１１の配列を含む重鎖可変領域；および
ｂ．配列番号１２の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項３１に記載の方法。 - 抗ＰＤ－１抗体が以下：
ａ．配列番号１３の配列を含む重鎖；および
ｂ．配列番号１４の配列を含む軽鎖を含む、請求項３２に記載の方法。 - 抗フコシルＧＭ１抗体が４００ｍｇの用量で投与される、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の方法。
- 抗フコシルＧＭ１抗体が１０００ｍｇの用量で投与される、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１抗体が３６０ｍｇの用量でＱ３Ｗで投与される、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。
- 抗ＰＤ－１抗体が、４８０ｍｇの用量でＱ４Ｗで投与される、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の方法。
- 抗フコシルＧＭ１抗体および抗ＰＤ－１抗体が、Ｑ３ＷまたはＱ４Ｗで、同日に投与される、請求項２２～３７のいずれか一項に記載の方法。
- 抗フコシルＧＭ１抗体および抗ＰＤ－１抗体が、Ｑ４Ｗで同日に投与される、請求項３８に記載の方法。
- 抗フコシルＧＭ１抗体がＢＭＳ－９８６０１２である、および抗ＰＤ－１抗体がニボルマブである、さらにここでＢＭＳ－９８６０１２が４００ｍｇまたは１０００ｍｇで投与される、およびニボルマブが４８０ｍｇで投与される、および両方がＱ４Ｗで同日に投与される、請求項３９に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163135479P | 2021-01-08 | 2021-01-08 | |
| US63/135,479 | 2021-01-08 | ||
| PCT/US2022/011564 WO2022150557A1 (en) | 2021-01-08 | 2022-01-07 | Combination therapy using an anti-fucosyl-gm1 antibody |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024503379A true JP2024503379A (ja) | 2024-01-25 |
Family
ID=80119207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023541613A Pending JP2024503379A (ja) | 2021-01-08 | 2022-01-07 | 抗フコシルｇｍ１抗体を使用した組み合わせ療法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240050564A1 (ja) |
| EP (1) | EP4274850A1 (ja) |
| JP (1) | JP2024503379A (ja) |
| KR (1) | KR20230129467A (ja) |
| CN (1) | CN116745322A (ja) |
| AU (1) | AU2022205648A1 (ja) |
| CA (1) | CA3204392A1 (ja) |
| IL (1) | IL304200A (ja) |
| MX (1) | MX2023007780A (ja) |
| WO (1) | WO2022150557A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201912657D0 (en) * | 2019-09-03 | 2019-10-16 | Scancell Ltd | Binding members |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI2439273T1 (sl) | 2005-05-09 | 2019-05-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Človeška monoklonska protitelesa za programirano smrt 1 (PD-1) in postopki za zdravljenje raka z uporabo protiteles proti PD-1 samostojno ali v kombinaciji z ostalimi imunoterapevtiki |
| WO2007067992A2 (en) | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to fucosyl-gm1 and methods for using anti-fucosyl-gm1 |
| KR101586617B1 (ko) | 2007-06-18 | 2016-01-20 | 머크 샤프 앤 도메 비.브이. | 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체 |
| UA109108C2 (uk) | 2008-12-09 | 2015-07-27 | Дженентек, Інк. | Антитіло до pd-l1 та його застосування для посилення функції t-клітин |
| DK2699264T3 (en) | 2011-04-20 | 2018-06-25 | Medimmune Llc | ANTIBODIES AND OTHER MOLECULES BINDING B7-H1 AND PD-1 |
| JP6448533B2 (ja) | 2012-05-15 | 2019-01-09 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Ｐｄ−１／ｐｄ−ｌ１シグナル伝達を破壊することによる癌免疫療法 |
| WO2017181034A1 (en) * | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy using an anti-fucosyl-gm1 antibody and an anti-cd137 antibody |
| EP3463454A1 (en) * | 2016-06-03 | 2019-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer |
-
2022
- 2022-01-07 CA CA3204392A patent/CA3204392A1/en active Pending
- 2022-01-07 MX MX2023007780A patent/MX2023007780A/es unknown
- 2022-01-07 US US18/271,579 patent/US20240050564A1/en active Pending
- 2022-01-07 JP JP2023541613A patent/JP2024503379A/ja active Pending
- 2022-01-07 CN CN202280009378.0A patent/CN116745322A/zh active Pending
- 2022-01-07 EP EP22702075.7A patent/EP4274850A1/en active Pending
- 2022-01-07 AU AU2022205648A patent/AU2022205648A1/en active Pending
- 2022-01-07 KR KR1020237026366A patent/KR20230129467A/ko unknown
- 2022-01-07 WO PCT/US2022/011564 patent/WO2022150557A1/en active Application Filing
-
2023
- 2023-07-03 IL IL304200A patent/IL304200A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3204392A1 (en) | 2022-07-14 |
| WO2022150557A1 (en) | 2022-07-14 |
| MX2023007780A (es) | 2023-07-10 |
| KR20230129467A (ko) | 2023-09-08 |
| AU2022205648A1 (en) | 2023-08-24 |
| CN116745322A (zh) | 2023-09-12 |
| IL304200A (en) | 2023-09-01 |
| EP4274850A1 (en) | 2023-11-15 |
| US20240050564A1 (en) | 2024-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11612654B2 (en) | Combination therapy comprising nivolumab and ipilimumab | |
| JP2020514290A (ja) | 標的ｔｇｆ−β阻害のための投薬計画及び投薬形態 | |
| TWI821748B (zh) | 使用抗pd-1抗體與抗ctla-4抗體之組合以治療肺癌 | |
| JP7274426B2 (ja) | 抗ｇｉｔｒアゴニスト抗体での癌の処置 | |
| US20210363267A1 (en) | Combination therapy using an anti-fucosyl-gm1 antibody and an anti-cd137 antibody | |
| KR20230047498A (ko) | 결장직장암을 갖는 환자의 치료에서의 항-pd-1 항체의 용도 | |
| KR20170007750A (ko) | Ｈｐｖ-음성 암의 치료를 위한 ｐｄｌ-1의 길항제 및 ｐｄ-1의 길항제 | |
| CA3105947A1 (en) | Administration of sumo-activating enzyme inhibitor and anti-cd20 antibodies | |
| KR20200143718A (ko) | 이식편 거부반응 예방에 사용하기 위한 항-cd40 항체 | |
| US20240050564A1 (en) | Combination therapy using an anti-fucosyl-gm1 antibody | |
| CN111973739B (zh) | 抗pd-l1单克隆抗体治疗癌症的用途 | |
| WO2023240082A2 (en) | Combination therapy of anti-pd-1 active agent, anti-tim-3 active agent, and anti-lag-3 active agent for treating cancer | |
| JP2021523096A (ja) | 未治療対象において癌を治療する際に使用するための標的ｔｇｆ−β阻害のための投与計画 | |
| CN113365659B (zh) | 抗pd-l1抗体治疗头颈癌的用途 | |
| KR20230128482A (ko) | 항체와 탁산의 조합 요법 | |
| AU2007299582B2 (en) | Anti-cancer antibodies against Lewisy and Lewisb antigens | |
| WO2020049534A1 (en) | Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer | |
| JP2022502399A (ja) | がんの治療のためのｐｄ−１アンタゴニスト、ａｔｒインヒビター、および白金製剤の組合せ | |
| TW202400656A (zh) | 使用ctla-4及pd-1雙特異性抗體之治療方法 | |
| KR20220146488A (ko) | 항-cd30 항체-약물 컨쥬게이트 및 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 그의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20240502 |