KR20230129467A - 항-푸코실-gm1 항체를 사용하는 조합 요법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 대상체, 예컨대 폐암, 예컨대 소세포 폐암을 앓고 있는 대상체에게 항-푸코실-GM1 항체, 면역조정제, 예컨대 PD-1/PD-L1 길항제, 예컨대 길항제 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 카르보플라틴 및 에토포시드의 다양한 조합을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하기 위한 조합 요법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2021년 1월 8일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/135,479를 우선권 주장하며; 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
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발명의 분야
본 발명은 푸코실-GM1에 대한 항체, PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체, 및 화학치료 요법의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 소세포 폐암의 개선된 치료 방법에 관한 것이다.
푸코실-GM1은 세포막에 분자를 고정시키는 세라미드 지질 성분, 및 세포 표면에 노출되는 탄수화물 성분으로 구성된 스핑고지질 모노시알로강글리오시드이다. 탄수화물 항원은 암의 세포 표면 상에서 가장 풍부하게 발현되는 항원이다(문헌 [Feizi T. (1985) Nature 314:53-7]). 일부 종양 유형, 예컨대 소세포 폐암(SCLC)에서, 화학요법에 대한 초기 반응은 인상적이지만, 재발이 급속하게 이어진다. 신규 면역요법제의 개입은 약물 내성 재발을 극복하는데 성공할 수 있다(문헌 [Johnson DH. (1995) Lung Cancer 12 Suppl 3:S71-5]). 여러 탄수화물 항원, 예컨대 강글리오시드 GD3 및 GD2는 mAb를 사용한 수동 면역요법을 위한 효과적인 표적으로서 기능하는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Irie RF and Morton DL (1986) PNAS 83:8694-8698]; [Houghton AN et al. (1985) PNAS 82:1242-1246]). 강글리오시드 항원은 또한 임상 시험에서 백신을 사용한 능동 면역요법에 효과적인 표적인 것으로 입증되었다(문헌 [Krug LM et al. (2004) Clinical Cancer Research 10:6094-6100]; [Dickler MN et al. (1999) Clinical Cancer Research 5:2773-2779]; [Livingston PO et al. (1994) J. Clin. Oncol.12:1036-44]). 실제로, KLH 접합된 항원으로의 백신접종 후에 푸코실-GM1에 대한 항체 역가를 발생시킨 SCLC 환자로부터 유래된 혈청은 종양 세포에 대한 특이적 결합 및 종양 특이적 보체 의존성 세포독성(CDC)을 입증하였다. 항-푸코실-GM1 역가 연관 독성은 경도이고 일시적이며, 제한기 SCLC를 갖는 3명의 환자는 18, 24, 및 30개월에 재발이 없었다(문헌 [Krug et al., 상기 문헌]; [Dickler et al., 상기 문헌]).
푸코실-GM1 발현은 SCLC 사례의 높은 백분율로 제시되었고, 다른 강글리오시드 항원과 달리, 푸코실-GM1은 정상 조직에서 발현을 거의 또는 전혀 갖지 않는다(문헌 [Nilsson et al. (1984) Glycoconjugate J. 1:43-9]; [Krug et al., 상기 문헌]; [Brezicka et al. (1989) Cancer Res. 49:1300-5]; [Zhangyi et al. (1997) Int. J. Cancer 73:42-49]; [Brezicka et al. (2000) Lung Cancer 28:29-36]; [Fredman et al. (1986) Biochim. Biophys. Acta 875: 316-23]; [Brezicka et al. (1991) APMIS 99:797-802]; [Nilsson et al. (1986) Cancer Res. 46:1403-7]). 푸코실-GM1의 존재는 SCLC 세포주로부터의 배양 배지에서, 누드 마우스 이종이식편의 종양 추출물 및 혈청에서, 및 확장기 질환을 갖는 SCLC 환자의 혈청에서 입증되었다(문헌 [Vangsted et al. (1991) Cancer Res. 51:2879-84]; [Vangsted et al. (1994) Cancer Detect. Prev. 18:221-9]). 푸코실-GM1 발현은 또한 비소세포 폐암(NSCLC) 샘플의 유의한 분획에서 관찰되었다. WO 07/067992. 이들 보고는 면역요법에 의해 표적화될 수 있는 고도로 특이적인 종양 항원으로서의 푸코실-GM1에 대한 설득력 있는 증거를 제공한다.
암 세포 상의 푸코실-GM1을 인식하고 그의 파괴를 지시하는 항체, 항-푸코실-GM1 mAb BMS-986012는 재발성/불응성 소세포 폐암을 갖는 대상체의 치료를 위한 임상 시험에 진입하였다(NCT02247349). 문헌 [Molckovsky & Siu (2008) J. Hematol. Oncol. 1:20]을 참조한다. BMS-986012는 비-푸코실화 항체이고, 따라서 전형적인 포유동물 글리코실화를 갖는 항체에 비해 증진된 ADCC를 나타낸다. 단일 작용제로서 효과적이지만, 훨씬 더 효과적인 폐암 요법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 초기 라운드의 유도 요법, 예를 들어 4회의 라운드에 이어서 임의로 1회 이상의 라운드의 유지 요법을 수반하는, 폐암, 가장 특히 SCLC의 치료를 위한 조합 요법을 제공하며, 여기서 유도 요법은 카르보플라틴, 에토포시드, 항-푸코실-GM1 항체 및 항-PD-1/PD-L1 항체를 사용한 치료를 포함하고, 유지 요법은 항-푸코실-GM1 항체 및 항-PD-1/PD-L1 항체를 사용한 치료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-푸코실-GM1 mAb는 BMS-986012와 경쟁하거나, BMS-986012와 동일한 CDR을 포함하거나, BMS-986012와 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하거나, BMS-986012와 동일한 중쇄 및 경쇄를 포함하거나, BMS-986012이거나, 또는 BMS-986012의 항체 약물 접합체이다. 한 실시양태에서, 면역조정제는 니볼루맙(옵디보(OPDIVO)®)과 경쟁하거나, 니볼루맙과 동일한 CDR을 포함하거나, 니볼루맙과 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하거나, 또는 니볼루맙인 항-PD-1 mAb이다. 또 다른 실시양태에서, 면역조정제는 펨브롤리주맙(키트루다(KEYTRUDA)®)과 경쟁하거나, 펨브롤리주맙과 동일한 CDR을 포함하거나, 펨브롤리주맙과 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하거나, 또는 펨브롤리주맙인 항-PD-1 mAb이다. 추가 실시양태에서, 면역조정제는 세미플리맙-rwlc(립타요(LIBTAYO)®)와 경쟁하거나, 세미플리맙-rwlc와 동일한 CDR을 포함하거나, 세미플리맙-rwlc와 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하거나, 또는 세미플리맙-rwlc인 항-PD-1 mAb이다. 추가 실시양태에서, 면역조정제는 아테졸리주맙(테센트릭(TECENTRIQ)®)과 경쟁하거나, 아테졸리주맙과 동일한 CDR을 포함하거나, 아테졸리주맙과 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하거나, 또는 아테졸리주맙인 항-PD-L1 mAb이다. 추가 실시양태에서, 면역조정제는 두르발루맙(임핀지(IMFINZI)®)과 경쟁하거나, 두르발루맙과 동일한 CDR을 포함하거나, 두르발루맙과 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하거나, 또는 두르발루맙인 항-PD-L1 mAb이다. 추가의 실시양태에서, 면역조정제는 아벨루맙(바벤시오(BAVENCIO)®)과 경쟁하거나, 아벨루맙과 동일한 CDR을 포함하거나, 아벨루맙과 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 포함하거나, 또는 아벨루맙인 항-PD-L1 mAb이다.
일부 실시양태에서, 유도 요법의 각각의 라운드는 21일 길이(Q3W)이다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 유도 요법의 각각의 주기의 제1일에 정맥내로(iv) 곡선하 면적(AUC) 5 mg/ml/분으로 투여되는 카르보플라틴을 사용한 치료를 포함한다. 대안적 실시양태에서, 시스플라틴은 카르보플라틴 대신에 80 mg/m2로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 유도 요법의 각각의 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 100 mg/m2 iv로의 에토포시드를 사용한 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 유도 요법의 각각의 주기의 제1일에 420 mg iv로 투여되는 항-푸코실-GM1 mAb, 예를 들어 BMS-986012를 사용한 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 유도 요법의 각각의 주기의 제1일에 360 mg iv로 투여되는 항-PD-1 mAb, 예를 들어 니볼루맙을 사용한 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 모든 4종의 치료제는 본 단락에 기재된 바와 같이 유도 요법 동안 투여된다.
일부 실시양태에서 유지 요법의 각각의 라운드는 28일 길이(Q4W)이다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 유지 요법의 각각의 주기의 제1일에 560 mg iv로 투여되는 항-푸코실-GM1 mAb, 예를 들어 BMS-986012를 사용한 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 유지 요법의 각각의 주기의 제1일에 480 mg iv로 투여되는 항-PD-1 mAb, 예를 들어 니볼루맙을 사용한 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제 둘 다는 본 단락에 기재된 바와 같이 유지 요법 동안 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 소세포 폐암(SCLC)을 앓고 있는 대상체, 예를 들어 확장기 SCLC(ES-SCLC)를 앓고 있는 대상체에게 푸코실-GM1 및 면역조정 표적, 예컨대 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 작용제, 예컨대 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 치료상 유효한 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항-푸코실-GM1 mAb는 400 mg 또는 1000 mg Q3W 또는 Q4W 투여되고, 항-PD-1 mAb는 360 mg 또는 480 mg Q3W 또는 Q4W 투여되고, 항-PD-L1 mAb는 1200 mg Q3W 또는 Q4W 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-푸코실-GM1 mAb, 예를 들어 BMS-986012는 400 mg 또는 1000 mg으로 투여되고, 항-PD-1 mAb, 예를 들어 니볼루맙은 360 mg으로, 둘 다 3주마다(Q3W) 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-푸코실-GM1 mAb, 예를 들어 BMS-986012는 400 mg 또는 1000 mg으로 투여되고, 항-PD-1 mAb, 예를 들어 니볼루맙은 480 mg으로 투여되고, 둘 다 4주마다(Q4W) 투여된다. 추가 실시양태에서 항-푸코실-GM1 항체 및 항-PD-1 항체는 조합 투여를 위해 동일한 바이알에서 공동-제제화될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 방법은 1, 2, 3 또는 4회의 치료를 포함하거나, 또는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 다루기 힘든 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다. 한 실시양태에서, 항체 중 하나 또는 둘 다는 정맥내 투여를 위해 제제화된다. 본원에 제공된 치료 방법의 효능은 임의의 적합한 수단, 예컨대 암의 크기의 감소, 시간 경과에 따른 전이성 병변의 수의 감소, 안정 질환, 부분 반응 및 완전 반응을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, SCLC를 앓고 있는 대상체는 이전에 체크포인트 억제제로 치료받은 적이 없다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 초기 항암 요법을 받았다. 또 다른 실시양태에서, 폐암은 진행성, 전이성, 재발성 및/또는 불응성 폐암이다. 추가 실시양태에서, SCLC를 앓고 있는 대상체는 확장기 소세포 폐암(ES-SCLC)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 폐암, 예컨대 SCLC의 1차 치료이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 폐암, 예컨대 SCLC의 2차 치료이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 명백할 것이며, 이는 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 과학 논문, 진뱅크(GenBank) 등록물, 특허 및 특허 출원을 포함한 모든 인용된 참고문헌의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 명백하게 포함된다.
도 1은 항-푸코실-GM1 BMS-986012 및/또는 시스플라틴을 사용한 치료의 함수로서 마우스 DMS79 종양 모델에서의 종양 성장을 보여준다. 중앙 종양 부피를 각각의 데이터 포인트에서 8마리 마우스의 군에 대해 제시한다. 실시예 1을 참조한다.
도 2는 항-푸코실-GM1 BMS-986012 및/또는 에토포시드를 사용한 치료의 함수로서 마우스 DMS79 종양 모델에서의 종양 성장을 보여준다. 중앙 종양 부피를 각각의 데이터 포인트에서 8마리 마우스의 군에 대해 제시한다. 실시예 2를 참조한다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 예시적인 조합 요법을 도시한다. 도 3a는 실시예 5에 보다 상세히 기재된 바와 같은 유도 요법의 주기 및 유지 요법의 주기에 대한 투약 및 투여 상세사항(아암 A), 뿐만 아니라 항-푸코실-GM1을 사용한 치료가 결여된 유사한 주기(아암 B)를 제공한다. 도 3b는 도 3a에 예시되고 실시예 5에 요약된 주기에 대한 투여 스케줄을 그래프로 예시하는 표를 제공한다.
도 2는 항-푸코실-GM1 BMS-986012 및/또는 에토포시드를 사용한 치료의 함수로서 마우스 DMS79 종양 모델에서의 종양 성장을 보여준다. 중앙 종양 부피를 각각의 데이터 포인트에서 8마리 마우스의 군에 대해 제시한다. 실시예 2를 참조한다.
도 3a 및 3b는 본 발명의 예시적인 조합 요법을 도시한다. 도 3a는 실시예 5에 보다 상세히 기재된 바와 같은 유도 요법의 주기 및 유지 요법의 주기에 대한 투약 및 투여 상세사항(아암 A), 뿐만 아니라 항-푸코실-GM1을 사용한 치료가 결여된 유사한 주기(아암 B)를 제공한다. 도 3b는 도 3a에 예시되고 실시예 5에 요약된 주기에 대한 투여 스케줄을 그래프로 예시하는 표를 제공한다.
BMS-986012는 푸코실-GM1 강글리오시드에 특이적으로 결합하는 계열 최초(first-in-class)의 완전 인간 모노클로날 항체(mAb)이다. BMS-986012는 푸코실-GM1에 대한 고친화도 및 용량-의존성 포화가능한 결합을 나타내고, 밀접하게 관련된 분자 GM1에 대한 검출가능한 항원-특이적 결합을 나타내지 않는다. 푸코실-GM1이 폐암 세포의 표면 상에서 우선적으로 발견되기 때문에, BMS-986012는 폐암, 예컨대 소세포 폐암(SCLC)을 치료하는데 특히 매우 적합하다.
BMS-986012는 비-푸코실화된다(Fc 도메인 상에 푸코실화가 결여된다). BMS-986012에서의 푸코실 기의 부재는 Fc 수용체에 대한 보다 높은 친화도를 부여하여 증진된 항체-의존성 세포성 세포독성(ADCC)을 유발한다. 또한, 항체는 강력한 보체 의존성 세포독성(CDC) 뿐만 아니라 항체-의존성 세포성 식세포작용(ADCP)을 매개하는 것으로 나타났다. 예를 들어, WO 2007/067992를 참조하며, 그의 내용은 그 전문이 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
BMS-986012가 폐암의 치료에서 단독요법으로서 효과적이지만, 개선된 치료 방법이 항상 요망된다.
프로그램화된 세포 사멸 1(PD-1)은 T 세포 활성화 및 내성의 조절에서 중요한 역할을 하는 세포 표면 신호전달 수용체이다. 문헌 [Keir et al. (2008) Ann. Rev. Immunol. 26:677-704]. 이는 유형 I 막횡단 단백질이고, BTLA, CTLA-4, ICOS 및 CD28과 함께 T 세포 공동-자극 수용체의 CD28 패밀리를 구성한다. PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포, 및 골수 세포 상에서 주로 발현된다. 문헌 [Dong et al. (1999) Nat. Med. 5:1365-1369]. 이는 또한 자연 킬러(NK) 세포 상에서 발현된다. 문헌 [Terme M et al. (2011) Cancer Res. 71:5393-5399]. PD-1의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 의한 PD-1의 결합은 근위 세포내 면역 수용체 티로신 억제 도메인 내의 티로신 잔기의 인산화를 유발하고, 이어서 포스파타제 SHP-2를 동원하여, 결국 T 세포 활성화의 하향-조절을 유발한다. PD-1의 하나의 중요한 역할은 감염에 대한 염증 반응 시에 말초 조직에서 T 세포의 활성을 제한하고, 따라서 자가면역의 발생을 제한하는 것이다. 문헌 [Pardoll (2012) Nat. Rev. Cancer 12:252-264]. 이러한 음성 조절 역할의 증거는 PD-1 결핍 마우스가 심근병증과 함께 관절염 및 신염을 포함한 루푸스-유사 자가면역 질환을 발생시킨다는 발견으로부터 유래한다. 문헌 [Nishimura et al. (1999) Immunity; 11:141-151]; 및 [Nishimura et al. (2001) Science 291:319-322]. 종양 환경에서, 결과는 종양 미세환경 내에서의 면역 저항성의 발생이다. PD-1은 종양 침윤 림프구 상에서 고도로 발현되고, 그의 리간드는 많은 상이한 종양의 세포 표면 상에서 상향-조절된다. 문헌 [Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:793-800]. 다중 뮤린 암 모델은 PD-1에 대한 리간드의 결합이 면역 회피를 유발한다는 것을 입증하였다. 또한, 이러한 상호작용의 차단은 항-종양 활성을 유발한다. 문헌 [Topalian et al. (2012) New Eng. J. Med. 366(26):2443-2454]; [Topalian et al. (2012) Curr. Opin. Immunol. 24:207-212]; [Brahmer et al. (2012) New Eng. J. Med. 366(26):2455-2465]; [Hamid et al. (2013) New Eng. J. Med. 369:134-144]; [Hamid & Carvajal (2013) Expert Opin. Biol. Ther. 13(6):847-861].
이론에 의해 제한되는 것을 의도하지는 않지만, BMS-986012는 푸코실-GM1-발현 폐암 세포의 사멸을 매개하고, 따라서 종양 미세환경에서 방출된 푸코실-GM1의 농도를 감소시킬 수 있다. 초기 연구는 종양 미세환경 내에서 종양 세포로부터 방출된 강글리오시드가 종양-특이적 면역 반응을 억제함을 보여주었다. 문헌 [McKallip et al. (1999) J. Immunol. 163:3718]. 항-종양 면역 반응의 이러한 강글리오시드-매개 억제는, 예를 들어 IFN-γ 생산으로부터 보다 많은 Th2-유형 T 세포 반응으로의 이동(문헌 [Crespo et al. (2006) J. Leukocyte. Biol. 79:586]), 및/또는 수지상 세포 성숙의 억제(문헌 [Woelfl et al. (2002) Clin. Exp. Immunol. 130:441]; [Bennaceur et al. (2006) Int. Immunol. 18:879])에 의해 매개될 수 있다. 상세한 메카니즘에 상관없이, 항-푸코실-GM1 항체로의 처리에 의한 방출된 강글리오시드의 농도의 감소는 항-종양 면역 반응의 이러한 억제를 감소시키고, 결과적으로 이러한 반응을 증진시킴으로써 작용하는 면역조정제, 예컨대 PD-1 / PD-L1 길항제의 유효성을 증진시킬 것으로 예상될 것이다.
상기 언급된 작용 메카니즘 중 하나 또는 둘 다는 종양 미세환경에서 발생할 수 있다. 이론에 의해 제한되는 것을 의도하지는 않지만, 항-푸코실-GM1 항체 및 PD-1 길항제를 사용한 조합 요법은 달리 PD-1/PD-L1 길항제를 사용한 단독요법을 지지하는 적절한 항-종양 면역 반응을 생성하기에 충분히 면역원성이 아니고, 항-푸코실-GM1 항체를 사용한 단독요법에 의해 충분히 근절되지 않는 종양을 효과적으로 치료할 수 있다.
I. 정의
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고는, 본 출원에 사용된 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의는 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
본원에 사용된 "BMS-986012"는 서열식별번호(SEQ ID NO): 3의 중쇄 및 서열식별번호: 4의 경쇄를 포함하는 항-푸코실-GM1 mAb를 지칭한다. BMS-986012는 또한 서열식별번호: 1의 중쇄 가변 도메인 및 서열 2의 경쇄 가변 도메인을 포함한다. BMS-986012는 또한 서열식별번호: 5(CDRH1), 서열식별번호: 6(CDRH2), 서열식별번호: 7(CDRH3), 서열식별번호: 8(CDRL1), 서열식별번호: 9(CDRL2), 서열식별번호: 10(CDRL3)의 CDR 서열을 포함한다.
"PD-1 / PD-L1의 길항제" 또는 동등하게 "PD-1의 길항제"는 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 차단하는 임의의 작용제, 예컨대 PD-1 또는 PD-L1에 특이적인 길항제 항체, 그의 항체 단편, 가용성 수용체 구축물, PD-1 및/또는 PD-L1 유전자의 발현 또는 mRNA 번역의 핵산-기반 억제제 등을 지칭한다. 이러한 작용제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙-rwlc, 도스타를리맙-gxly, 짐베렐리맙, 펜풀리맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙 및 엔바폴리맙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "BMS-936558"로도 공지된 니볼루맙은 서열식별번호: 13의 중쇄 및 서열식별번호: 14의 경쇄를 포함하는 항-PD-1 mAb를 지칭한다. BMS-936558은 또한 서열식별번호: 11의 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 12의 경쇄 가변 도메인을 포함한다. BMS-936558은 또한 서열식별번호: 15(CDRH1), 서열식별번호: 16(CDRH2), 서열식별번호: 17(CDRH3), 서열식별번호: 18(CDRL1), 서열식별번호: 19(CDRL2), 서열식별번호: 20(CDRL3)의 CDR 서열을 포함한다. 펨브롤리주맙에 대한 서열은 미국 특허번호 8,354,509 및 8,900,587(중쇄 CDR 1, 2 및 3은 각각 서열 18, 19 및 20이고; 경쇄 CDR 1, 2 및 3은 서열 15, 16 및 17이고; 중쇄 서열은 서열 31의 잔기 20 - 446이고, 경쇄 서열은 서열 36의 잔기 20 - 237임)에 청구된 서열, 및 또한 CAS 등록 번호 1374853-91-4, 및 펨브롤리주맙: USAN 협회 N13/140(2013년 11월 27일)에 의해 채택된 비독점적 명칭에 대한 진술에 제공된다. 세미플리맙-rwlc에 대한 서열은 문헌 [WHO Drug Information Vol. 32, No. 2 (2018) Proposed INN: List 119 (CAS Registry No. 1801342-60-8)]에서 제공된다. 도스타를리맙-gxly에 대한 서열은 문헌 [WHO Drug Information Vol. 32, No. 2 (2018) Proposed INN: List 119 (CAS Registry No. 2022215-59-2)]에서 제공된다. 짐베렐리맙에 대한 서열은 문헌 [WHO Drug Information Vol. 34, No. 2 (2020) Proposed INN: List 123 (CAS Registry No. 2259860-24-5)]에서 제공된다. 펜풀리맙에 대한 서열은 문헌 [WHO Drug Information Vol. 34, No. 2 (2020) Proposed INN: List 123 (CAS Registry No. 2350298-92-7)]에 제공되어 있다. 레티판리맙 (문헌 [WHO Drug Information Vol. 33, No. 2 (2019) Proposed INN: List 121, CAS Registry No. 2079108-44-2]), 신틸리맙(문헌 [WHO Drug Information Vol. 32, No. 2 (2018) Proposed INN: List 119, CAS Registry No. 2072873-06-2]), 티셀리주맙(문헌 [WHO Drug Information Vol. 31, No. 2 (2017) Proposed INN: List 117, CAS Registry No. 1858168-59-8]), 토리팔리맙(문헌 [WHO Drug Information Vol. 32, No. 2 (2018) Proposed INN: List 119, CAS Registry No. 1924598-82-2]), 겜타놀리맙(문헌 [WHO Drug Information Vol. 34, No. 2 (2020) Proposed INN: List 123, CAS Registry No. 2348469-43-0]), 및 세르플루리맙(문헌 [WHO Drug Information Vol. 33, No. 2 (2019) Proposed INN: List 121, CAS Registry No. 2231029-82-4])을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 규제 검토 하의 다른 항-PD-1 항체가 또한 본 발명의 상이한 실시양태에서 사용될 수 있다. 본원에 언급된 항체 서열은 본원에 참조로 포함된다.
항-PD-L1 항체와 관련하여, 아테졸리주맙에 대한 서열이 미국 특허번호 8,217,149(경쇄 가변 도메인 서열은 서열 21이고, 중쇄 가변 도메인 서열은 서열 20 및/또는 S117과 A118 사이에 추가의 세린(S) 잔기를 포함하는 그의 변이체임)에 제공된다. 아테졸리주맙 및 두르발루맙에 대한 서열은 문헌 [WHO Drug Information Vol. 29, No. 3 (2015) Recommended INN: List 74]에서 제공된다. 아벨루맙에 대한 서열은 문헌 [WHO Drug Information Vol. 30, No. 1 (2016) Recommended INN: List 75]에서 제공된다. 엔바폴리맙에 대한 서열은 문헌 [WHO Drug Information Vol. 32, No. 4 (2018) Proposed INN: List 120 (CAS Registry No. 2102192-68-5)]에서 제공된다. 수게말리맙 (문헌 [WHO Drug Information Vol. 33, No. 4 (2019) Proposed INN: List 122, CAS Registry No. 2256084-03-2]) 및 소카졸리맙(문헌 [WHO Drug Information Vol. 35, No. 2 (2021) Proposed INN: List 122, CAS Registry No. 2305043-30-3])을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 규제 검토 하의 다른 항-PD-L1 항체가 또한 본 발명의 상이한 실시양태에서 사용될 수 있고, 심지어 규제 검토 하에 있지 않은 항-PD-L1 항체, 예컨대 코시벨리맙(문헌 [WHO Drug Information Vol. 33, No. 2 (2019) Proposed INN: List 121 (CAS Registry No. 2216751-26-5)])이 고려될 수 있다. 본원에 언급된 항체 서열은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 언급된 표적 단백질, 예컨대 PD-1은 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 이들 단백질의 그의 인간 오르토로그(예를 들어 huPD-1; NP_005009; GeneID 5133)를 지칭하는 것으로 의도된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 항-푸코실-GM1 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 대안적인 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. "일"로 명명된 용량 간격은 대략 24시간 간격을 나타내는 것으로 의도되지만, 스케줄에 따른 어려움 또는 다른 투여 지연으로 인해 약간 달라질 수 있다.
"공동" 투여는 2종의 별개의 작용제, 예컨대 항-푸코실-GM1 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 작용제 중 하나의 투여를 의도적으로 지연시키기 보다는 동시에 또는 대략 동시에 투여하는 것을 지칭한다. 따라서, 공동 투여는, 예를 들어 작용제가 투여 전에 공동-제제화 또는 혼합되는 경우의 동시 투여를 포함하고, 또한 편리한 간격 내에, 전형적으로 건강 관리 시설에 대한 동일한 방문 동안 2종의 약물의 투여를 포함한다. 전형적으로 공동 투여는 동일한 날에 수행되고, 상이한 날에 건강 관리 시설에 대한 별도의 방문에서의 투여는 제외된다.
본원에 사용된 "유해 사건"(AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 불리하고 일반적으로 의도되지 않거나 바람직하지 않은 징후(비정상적 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환이다. 의학적 치료는 하나 이상의 연관된 AE를 가질 수 있고, 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경시킬" 수 있는 방법에 대한 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 연관된 하나 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
"항체"(Ab)는, 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린, 또는 그의 항원-결합 부분을 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. Ab의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분(C1q)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다. 본원에서의 항체 중쇄의 서열은 C-말단 리신(K) 잔기를 포함할 수 있지만, 이러한 잔기는 제조 동안 완전히 또는 부분적으로 클리핑될 수 있거나, 또는 상기 언급된 클리핑으로부터 발생하는 잠재적인 이질성을 피하기 위해 항체를 생산하는데 사용된 유전자 구축물로부터 제거될 수 있다. 본원에 제공된 두 중쇄 서열(서열식별번호: 3 및 13)은 C-말단 리신 잔기를 포함하지 않는다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 통상적으로 공지된 이소형으로부터 유래될 수 있다. IgG 서브클래스는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 Ab 클래스 또는 서브클래스(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 Ab 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 Ab; 키메라 및 인간화 Ab; 인간 또는 비인간 Ab; 완전 합성 Ab; 및 단일 쇄 Ab를 포함한다. 비인간 Ab는 인간에서 그의 면역원성을 감소시키기 위해 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 Ab가 실질적으로 없는 Ab를 지칭한다(예를 들어, 푸코실-GM1에 특이적으로 결합하는 단리된 Ab는 푸코실-GM1 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 Ab가 실질적으로 없다). 또한, 단리된 Ab에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "모노클로날 항체"("mAb")는 단일 분자 조성의 Ab 분자, 즉, 1차 서열이 본질적으로 동일한 Ab 분자의 비-천연 발생 제제를 지칭하고, 이는 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다. mAb는 단리된 Ab의 예이다. mAb는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간" 항체(HuMAb)는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 Ab를 지칭한다. 또한, Ab가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 Ab는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 Ab를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간" Ab 및 "완전 인간" Ab는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는 비-인간 Ab의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 Ab를 지칭한다. 인간화 형태의 Ab의 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면, 하나 이상의 CDR 영역 내의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 변화되지 않는다. 특정 항원에 결합하는 Ab의 능력을 제거하지 않는 한, 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형이 허용된다. "인간화" Ab는 원래의 Ab와 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"체크포인트 억제제"는 일부 유형의 면역계 세포, 예컨대 T 세포, 및 일부 암 세포에 의해 제조되는 활성 "체크포인트" 단백질을 차단함으로써 작용하는 암을 치료하는데 사용되는 치료제를 지칭한다. 이들 체크포인트 단백질은, 예를 들어 바람직하지 않은 면역 병리상태를 방지하기 위해 면역 반응을 억제하지만, 그의 작용은 또한 달리 종양 형성을 근절하거나 감소시킬 수 있는 면역감시를 방지할 수 있다. 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, TIGIT, LAG3, TIM3, VISTA 및 BTLA에 대한 치료 길항제 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [Qin et al. (2019) Mol. Cancer 18:155].
"키메라 항체"는 가변 영역이 한 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 Ab, 예컨대 가변 영역이 마우스 Ab로부터 유래되고 불변 영역이 인간 Ab로부터 유래된 Ab를 지칭한다.
"항-항원" Ab는 항원에 특이적으로 결합하는 Ab를 지칭한다. 예를 들어, 항-푸코실-GM1 Ab는 푸코실-GM1에 특이적으로 결합한다.
Ab의 "항원-결합 부분"("항원-결합 단편"으로도 불린다)은 전체 Ab에 의해 결합된 동일한 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 Ab의 하나 이상의 단편을 지칭한다.
"암"은 체내에서 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 유발하고, 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이될 수 있다. 용어 "암", "종양" 및 "신생물"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 입증되는 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 또는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진한다. 바람직한 실시양태에서, 약물의 치료 유효량은 암을 제거하는 지점까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"은 유효량의 약물을 단독으로 또는 항-신생물제와 조합하여 투여하여 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 발생시키는 것을 의미한다. 또한, 치료와 관련하여 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 발생하는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 독성의 수준, 또는 다른 유해 생리학적 효과(유해 효과)를 지칭한다.
종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 항암제는 바람직하게는 세포 성장 또는 종양 성장을 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80% 억제한다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 보다 바람직하게는 적어도 약 40일, 또는 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다. 치료 유효성의 이들 궁극적인 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 "면역-관련" 반응 패턴을 감안해야 한다.
약물의 치료 유효량은 "예방 유효량"을 포함하며, 이는 암이 발생할 위험이 있는 대상체(예를 들어, 전암성 상태를 갖는 대상체) 또는 암의 재발을 앓을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 항-신생물제와 조합되어 투여되는 경우에 암의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 바람직한 실시양태에서, 예방 유효량은 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지한다. 암의 발생 또는 재발을 "억제하는" 것은 암의 발생 또는 재발 가능성을 줄이거나, 또는 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지하는 것을 의미한다.
대안(예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 하나, 둘 다, 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수 형태는 임의의 언급되거나 열거된 성분 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용되는 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야에서의 실시에 따라 1 또는 1 초과의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "대략"은 20% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 상기 용어는 값의 최대 10배 또는 최대 5배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "대략"의 의미는 그 특정한 값 또는 조성에 대한 허용되는 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는, 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수 값, 및 적절한 경우에 그의 분율(예컨대 정수의 1/10 및 1/100)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 범위는 범위의 경계로서의 값을 추가로 포함한다.
본 발명의 다양한 측면이 하기 서브섹션에서 추가로 상세하게 기재된다.
II. 항-푸코실-GM1 항체
푸코실-GM1에 고친화도로 특이적으로 결합하는 HuMAb는 미국 특허 번호 8,383,118 및 WO 2007/067992에 개시되어 있다(예를 들어, 인간 모노클로날 항체 5B1, 5B1a, 7D4, 7E4, 13B8 및 18D5). 미국 특허 번호 8,383,118에 개시된 각각의 HuMAb는 하나 이상의 바람직한 기능적 특성을 나타내는 것으로 입증되었다: (1) 푸코실-GM1에 특이적으로 결합하고; (2) 푸코실-GM1에 높은 친화도로(예를 들어 1 x 10-7 M 이하의 KD로) 결합하고; (c) 인간 소세포 폐암 세포주 DMS-79(인간 SCLC ATCC # CRL-2049)에 결합하고; (d) 시험관내 또는 생체내 종양 세포의 성장을 억제한다. 바람직하게는, 항체는 5 x 10-8 M 이하의 KD로 푸코실-GM1에 결합하거나, 1 x 10-8 M 이하의 KD로 푸코실-GM1에 결합하거나, 5 x 10-9 M 이하의 KD로 푸코실-GM1에 결합하거나, 또는 1 x 10-8 M 내지 1 x 10-10 M 이하의 KD로 푸코실-GM1에 결합한다. 예를 들어 ELISA, 웨스턴 블롯 및 RIA를 포함한, 푸코실-GM1에 대한 항체의 결합 능력을 평가하기 위한 표준 검정이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 항체의 결합 동역학(예를 들어, 결합 친화도)은 또한 관련 기술분야에 공지된 표준 검정, 예컨대 ELISA, 스캐차드 및 비아코어 분석에 의해 평가될 수 있다.
바람직한 항-푸코실-GM1 Ab는 BMS-986012(MDX-1110 또는 7E4로도 지칭됨)이다. 개시된 방법에서 사용가능한 항-푸코실-GM1 Ab는 또한 푸코실-GM1에 특이적으로 결합하고 푸코실-GM1에의 결합에 대해 BMS-986012와 교차-경쟁하는 단리된 Ab를 포함한다(예를 들어, 미국 특허 번호 8,383,118; WO 2007/067992 참조). 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 Ab의 능력은 이들 Ab가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고, 다른 교차-경쟁 Ab가 그 특정한 에피토프 영역에 결합하는 것을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 Ab는 푸코실-GM1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 의해 BMS-986012와 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 Ab는 표준 푸코실-GM1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 BMS-986012와 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다(예를 들어, WO 2013/173223을 참조한다).
인간 대상체에게 투여하기 위해, 이들 Ab는 바람직하게는 키메라 Ab, 또는 보다 바람직하게는 인간화 또는 인간 Ab이다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다. 전부는 아니지만 일부 실시양태에서, 개시된 발명의 방법에 사용가능한 항-푸코실-GM1 Ab는 또한 상기 Ab의 항원-결합 부분을 포함한다. Ab의 항원-결합 기능이 전장 Ab의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것이 충분히 입증되었다. 용어 Ab의 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) Ab의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 항-푸코실-GM1 항체(또는 그로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어 이펙터 기능이 활성에 중요한 다른 실시양태에서, 항체 단편은 본 발명의 방법에 사용하기에 적합하지 않을 수 있다.
예시적인 항-푸코실-GM1 항체는 각각 서열식별번호: 3 및 4에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 BMS-986012이다.
다른 실시양태에서, 항체는 BMS-986012의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 가변 영역을 갖는다. 따라서, 한 실시양태에서, 항체는 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 갖는 BMS-986012의 VH의 CDR1, CDR2, 및 CDR3 도메인, 및 서열식별번호: 2에 제시된 서열을 갖는 BMS-986012의 VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호: 5, 6 및 7에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 각각 서열식별번호: 1 및 서열식별번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 VL 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 결합에 대해 경쟁하고/거나 그와 동일한 푸코실-GM1 상의 에피토프에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 90% 가변 영역 아미노산 서열 동일성(예를 들어, 서열식별번호: 1 또는 서열식별번호: 2와 적어도 약 90%, 95% 또는 99% 가변 영역 동일성)을 갖는다.
III. 면역조정제로서의 PD-1 및 PD-L1 길항제
본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 PD-1 길항제는, 비제한적으로, 리간드, 항체(예를 들어, 모노클로날 항체 및 이중특이적 항체), 및 다가 작용제를 포함한다. 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 융합 단백질, 예를 들어 Fc 융합 단백질, 예컨대 AMP-244이다. 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체이다. 문헌 [Twomey & Zhang (2021) The AAPS Journal 23:39]를 참조한다.
예시적인 항-PD-1 항체는 옵디보®/니볼루맙(BMS-936558), 또는 WO 2006/121168에 기재된 항체 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 7D3, 5F4 및 4A11 중 하나의 CDR 또는 가변 영역을 포함하는 항체이다. 니볼루맙에 대한 서열은 서열식별번호: 11 - 21로 제공된다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 WO 2012/145493에 기재되고 미국 특허번호 8,354,509 및 8,900,587에 청구된 MK-3475(키트루다®/펨브롤리주맙/이전에 람브롤리주맙)이다. 서열이 문헌 [WHO Drug Information Vol. 32, No. 2 (2018) Proposed INN: List 119 (CAS Registry No. 1801342-60-8)]에서 발견되는 세미플리맙-rwlc가 또한 사용될 수 있다. 이들 항체 중 하나와 결합에 대해 경쟁하고/거나 그와 동일한 PD-1 상의 에피토프에 결합하는 항-PD-1 항체가 또한 본 발명의 조합 치료에 사용될 수 있다.
항-PD-L1 항체가 또한 본 발명의 일부 실시양태에서 사용될 수 있다. 서열이 문헌 [WHO Drug Information Vol. 29, No. 3 (2015) Recommended INN: List 74]에서 발견되는 아테졸리주맙 및 두르발루맙, 서열이 문헌 [WHO Drug Information Vol. 30, No. 1 (2016) Recommended INN: List 75]에서 발견되는 아벨루맙이 또한 사용될 수 있다. 임의의 이들 항체와 경쟁하고/거나 그와 동일한 에피토프에 결합하는 항-PD-L1 항체가 또한 본 발명의 조합 치료에 사용될 수 있다.
항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 Ab의 능력은 이들 Ab가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고, 다른 교차-경쟁 Ab가 그 특정한 에피토프 영역에 결합하는 것을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 Ab는 각각 PD-1 및 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 대한 그의 결합에 의해 상기 제공된 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체와 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 교차-경쟁 Ab는 표준 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 상기 제공된 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체와 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다.
인간 대상체에게 투여하기 위해, 이들 Ab는 바람직하게는 키메라 Ab, 또는 보다 바람직하게는 인간화 또는 인간 Ab이다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다. 전부는 아니지만 일부 실시양태에서, 개시된 발명의 방법에 사용가능한 항-PD-1 및 항-PD-L1 Ab는 또한, 상기 Ab의 항원-결합 부분을 포함한다. 용어 Ab의 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) Ab의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다.
IV. 제약 조성물
본 발명의 치료제(예를 들어, 항-푸코실-GM1 항체 및/또는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 또는 그의 항원 결합 단편)는 조성물, 예를 들어 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로 구성될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 개별 항체 및 공동-제제 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. "제약상 허용되는"은 동물, 특히 인간에서의 사용에 대해 정부 규제 기관에 의해 승인되거나 또는 미국 약전 또는 또 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다. 용어 "담체"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 리시놀레에이트 등일 수 있다. 물 또는 수용액 염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 특히 주사액(예를 들어, 항-푸코실-GM1 항체를 포함함)을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, Ab를 함유하는 조성물에 대한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합하다. 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비-수성 담체, 및/또는 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 액체 조성물은 주사 또는 연속 주입에 의한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사 또는 주입에 의한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 척수강내 및 피하를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-푸코실-GM1 항체는 정맥내로 투여된다.
V. 치료 방법
대상체(예를 들어, 인간 대상체)에게 치료 유효량의 항-푸코실-GM1 항체 및 항-PD1 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 폐암(예를 들어, 소세포 폐암)을 치료하는 임상 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 대상체는 이전에 초기 항암 요법을 받았다. 또 다른 실시양태에서, 폐암은 진행성, 전이성, 재발성 및/또는 불응성 폐암이다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 1차 치료(예를 들어, 초기 또는 제1 치료)로서 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 2차 치료로서(예를 들어, 재발 후 및/또는 제1 치료가 실패한 경우를 포함하여, 초기 또는 제1 치료 후에) 투여된다.
특정의 구체적 실시양태에서, 항체는 하기 투여 요법: (a) 3주마다 약 400 mg의 항체; 및 (e) 3주마다 약 1000 mg의 항체 중 적어도 하나에 따라 투여된다. 한 실시양태에서, 항체는 400 내지 1000 mg의 용량으로 투여된다. 언급되든 아니든, 본원에 언급된 임의의 용량 범위는 포괄적인 것으로 의도되며, 즉 범위의 경계로서 언급된 용량은 언급된 용량 범위 내에 포함된다. 바람직하게는, 항체의 투여는 대상체에서 지속적인 임상 반응을 유도한다. 임의로, 항체의 투여는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 다루기 힘든 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다. 본원에 제공된 치료 방법의 효능은 임의의 적합한 수단을 사용하여 평가될 수 있다. 한 실시양태에서, 치료는 암 크기의 감소, 시간 경과에 따른 전이성 병변 수의 감소, 안정 질환, 부분 반응 및 완전 반응으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치료 효과를 생성한다.
본원에 개시된 방법에 따라 치료된 환자는 바람직하게는 암의 적어도 하나의 징후의 개선을 경험한다. 한 실시양태에서, 개선은 측정가능한 종양 병변의 양 및/또는 크기의 감소에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 병변은 흉부 X선 또는 CT 또는 MRI 필름 상에서 측정될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포학 또는 조직학을 이용하여 요법에 대한 반응성을 평가할 수 있다.
한 실시양태에서, 치료되는 환자는 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 또는 안정 질환(SD)을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 치료되는 환자는 종양 수축 및/또는 성장 속도의 감소, 즉 종양 성장의 억제를 경험한다. 또 다른 실시양태에서, 원치않는 세포 증식이 감소 또는 억제된다. 또 다른 실시양태에서, 하기 중 하나 이상이 발생할 수 있다: 암 세포의 수가 감소될 수 있고; 종양 크기가 감소될 수 있고; 말초 기관 내로의 암 세포 침윤이 억제, 지연, 둔화 또는 정지될 수 있고; 종양 전이가 둔화 또는 억제될 수 있고; 종양 성장이 억제될 수 있고; 종양의 재발이 방지 또는 지연될 수 있고; 암과 연관된 증상 중 하나 이상이 어느 정도 경감될 수 있다.
VI. 키트 및 단위 투여 형태
또한, 항-푸코실-GM1 항체(예컨대 BMS-986012) 및 항-PD-1 항체(예컨대 BMS-936558), 및 제약상 허용되는 담체를 상기 방법에 사용하기에 적합화된 치료 유효량으로 함유하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
키트는 임의로, 예를 들어 진료의(예를 들어, 의사 또는 간호사) 또는 환자가 그 안에 함유된 조성물을 암(예를 들어, 폐암)을 갖는 환자에게 투여하게 하는 투여 스케줄을 포함하는 지침서를 또한 포함할 수 있다. 키트는 또한 시린지를 포함할 수 있다.
임의로, 키트는 상기 제공된 방법에 따른 단일 투여를 위한 유효량의 항체를 각각 함유하는 단일-용량 제약 조성물의 다중 패키지를 포함한다. 제약 조성물(들)을 투여하는데 필요한 기기 또는 장치가 또한 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 키트는 소정량의 항체를 함유하는 하나 이상의 사전-충전 시린지를 제공할 수 있다.
하기 실시예는 단지 예시적이며, 본 개시내용을 읽을 때 많은 변형 및 등가물이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이기 때문에 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 진뱅크 등록물, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1
조합 요법 - 항-푸코실-GM1 & 시스플라틴
푸코실-GM1에 대한 항체 및 시스플라틴을 수반하는 본 발명의 조합 요법 방법을 마우스(N=군당 9마리 마우스)에서의 DMS-79 SCLC 종양 모델에서 시험하였다. 문헌 [Bepler et al. (1989) Oncogene 4:45]; [Pettengill (1980) Cancer 45: 906]; [Pettengill et al. (1980) Exp. Cell Biol. 48:279]. 간략하게, DMS79 세포를 10% 태아 소 혈청(FBS), 2 mM L-글루타민, 15 mg/L 중탄산나트륨, 4.5 g/L 글루코스, 10 mM HEPES 및 10 μM NaPyr을 함유하는 RPMI 중에서 배양한 후, 수컷 C.B17 SCID 마우스의 우측 측복부에 피하 이식하였다(측복부당 0.1 mL 포스페이트-완충 염수(PBS) 및 0.1 mL 마트리겔(MATRIGEL)® 젤라틴성 단백질 혼합물 중 5백만개 세포). 종양이 디지털 캘리퍼를 사용하여 LxWxH/2에 의해 추정된 80-155 mm3의 평균 또는 중앙 크기에 도달하였을 때, 마우스를 처리군으로 무작위화하였다(N=군당 8마리 마우스).
항-푸코실-GM1 항체 BMS-986012를 이식후 제7일, 제10일, 제13일, 제17일 및 제21일에 마우스에게 0.3 mg/kg i.p.로 투여하고, 시스플라틴을 제7일, 제14일, 제21일 및 제28일에 3 mg/kg으로 투여하였다. 푸코실-GM1은 단백질이 아니라 강글리오시드이고, 마우스에서 인간에서와 동일하기 때문에, 마우스 연구를 위해 "마우스 대용물"을 사용할 필요가 없었다. 시스플라틴을 BMS-986012 및 대조군으로서 3mg/kg의 이소형 대조군 항체와 조합하여 투여하였다. 추가의 대조군은 이소형 대조군 항체 단독 및 비히클 대조군을 포함하였다. 결과는 도 1에 제공된다. 항-푸코실-GM1 항체 치료 및 시스플라틴 치료 둘 다가 종양 성장을 감소시키는 단독요법으로서 효과적이지만, 조합은 유의하게 더 효과적이다 - 종양 성장을 거의 완전히 정지시킨다.
실시예 2
조합 요법 - 항-푸코실-GM1 & 에토포시드
푸코실-GM1에 대한 항체 및 에토포시드를 수반하는 본 발명의 조합 요법 방법을, 본질적으로 실시예 1에 기재된 바와 같이, 마우스(N=군당 9마리 마우스)에서의 DMS-79 SCLC 종양 모델에서 시험하였다. 항-푸코실-GM1 항체 BMS-986012를 이식후 제7일, 제11일, 제15일, 제18일 및 제21일에 마우스에게 3 mg/kg i.p.로 투여하고, 에토포시드를 제7일, 제9일 및 제11일에 15 mg/kg i.p.로 투여하였다. 에토포시드를 BMS-986012 및 대조군으로서 3mg/kg의 이소형 대조군 항체와 조합하여 투여하였다. 추가의 대조군은 이소형 대조군 항체 단독 및 비히클 대조군을 포함하였다. 결과는 도 2에 제공된다. 항-푸코실-GM1 항체 치료 및 에토포시드 치료 둘 다가 종양 성장을 감소시키기 위한 단독요법으로서 다소 효과적이지만, 조합은 더 효과적이다.
실시예 3
항-푸코실-GM1 및 에토포시드 또는 시스플라틴을 사용한 인간 대상체의 치료
인간 대상체를 항-푸코실-GM1 mAb BMS-986012 및 시스플라틴(또는 카르보플라틴) 및 에토포시드의 조합으로 1/2상 연구(NCT02815592)에서 치료하여, 본질적으로 하기와 같이 안전성을 평가하였다. 이전에 치료받지 않은, 확장기 소세포 폐암(ES-SCLC)(n=14)을 갖는 환자를 제1일에 400 mg(n=12) 또는 1000 mg(n=2) BMS-986012로, 제1일에 시스플라틴 80 mg/m2(파트 1) 또는 카르보플라틴 곡선하 면적(AUC) 5(파트 2)와 조합하여, 플러스 제1일, 제2일 및 제3일에 에토포시드 100 mg/m2(양쪽 파트)로 4회의 21-일 주기에 걸쳐, 이어서 유지로서 400 mg 또는 1000 mg BMS-986012 단독요법 Q3W로 정맥내로 치료하였다.
백금/에토포시드와 조합된 BMS-986012를 투여받은 14명의 환자 중, 11명은 단독요법 기간을 계속하였다. 3명의 환자는 질환 진행(n = 2) 및 연구 치료와 관련되지 않은 급성 관상동맥 증후군(n = 1)으로 인해 단독요법 기간을 계속하지 않았다. 환자의 중앙 연령은 62세(범위, 49-81세)였고, 그의 79%가 남성이었다. 백금/에토포시드와 조합된 BMS-986012는 잘 허용되었고, 대부분의 치료-관련 유해 사건(TRAE)은 등급 1-2였다. 가장 흔한 TRAE(모든 등급; 등급 ≥3)는 소양증(86%; 7%)이었다. 대부분의 경우에, 소양증은 항히스타민제 또는 저용량 코르티코스테로이드로 해소되었다. 두드러기(7%; 7%), 호중구감소증(7%; 7%), 건조증(7%; 0%), 결막염(7%; 0%), 주입-관련 반응(7%; 0%), 및 현기증(7%; 0%)이 또한 관찰되었다. 심각한 TRAE 또는 용량-제한 독성은 보고되지 않았다. 본 연구에서 BMS-986012 플러스 시스플라틴/에토포시드(n=7) 및 BMS-986012 플러스 카르보플라틴/에토포시드(n=7)의 안전성 프로파일에서 어떠한 주목할 만한 차이도 관찰되지 않았고, 임상적으로 관리가능한 소양증을 제외하고는, 역사적으로 백금/에토포시드 화학요법 단독으로 관찰된 프로파일과 대등하였다.
실시예 4
항-푸코실-GM1 및 니볼루맙을 사용한 인간 대상체의 치료
인간 대상체를 1/2상 연구(NCT02247349)에서 항-푸코실-GM1 mAb BMS-986012 및 항-PD-1 mAb 니볼루맙의 조합으로 치료하여, 본질적으로 하기와 같이 안전성 및 효능을 평가하였다. 선행 체크포인트 억제제(CPI) 요법을 받지 않은 재발성/불응성 소세포 폐암(SCLC)을 갖는 환자(n=29)를 400 mg(n=21) 또는 1000 mg(n=8) BMS-986012 및 360 mg 니볼루맙으로 18.6개월의 중앙 추적 지속기간(범위, 0.6-41.1개월)으로 Q3W 정맥내로 치료하였다. 환자의 중앙 연령은 65세(범위, 46-79세)였고, 52%는 남성이었다; ECOG 수행 상태는 0(38%) 또는 1(62%)이었다. 모든 환자는 현재(24%) 또는 이전(76%) 흡연자였다. 보다 많은 환자는 백금 불응성(30%)보다 백금 감수성(65%)이었다.
조합물은 관리가능한 유해 효과와 함께 잘 허용되었다. 가장 흔한 모든 등급/등급≥3 치료-관련 유해 사건은 소양증(93%/21%), 피로(28%/0%), 건성 피부(28%/0%), 및 갑상선기능저하증(17%/0%)이었다. 대부분의 환자에서, 소양증은 시간 경과에 따라 감소하였고, 항히스타민제 및 저용량 코르티코스테로이드로 관리되었다. BMS-986012 플러스 니볼루맙에 의한 확증된 ORR은 38%(CR, n=1 [3%]; PR, n=10 [35%])였고, 여기서 3명의 추가의 환자(10%)는 48%의 전체 질환 제어율에 대해 SD를 가졌다. 이는 니볼루맙 단독요법에 대해 12%의 공개된 ORR 및 29%의 질환 제어율과 비교된다. 문헌 [Ready et al. (2020) J. Thorac. Oncol. 15:426 (147명의 환자)].
데이터 컷오프에서, mDOR은 26.4개월(95% CI, 4.4개월-NR)이었고; 4명의 환자는 여전히 요법을 받고 있었다. mPFS는 2.1개월(95% CI, 1.4-9.9개월)이었고, mOS는 18.7개월(95% CI, 8.2개월-NR)이었다. 백금-감수성 집단과 불응성 집단 사이에 반응에서의 차이는 나타나지 않았다.
본원에 제시된 결과는 BMS-986012 플러스 니볼루맙이, 그의 암이 백금 감수성인지 또는 불응성인지에 상관없이, 이전에 CPI 요법으로 치료되지 않은 재발성/불응성 SCLC를 갖는 환자의 치료를 위한 유망한 치료 조합물임을 시사한다. 안전성 프로파일은 관리가능하였고, 소수의 환자를 기초로 할지라도, 반응은 임상적으로 의미있고 지속적이었다.
실시예 5
카르보플라틴, 에토포시드, 항-푸코실-GM1 및 니볼루맙을 사용한 조합 요법
SCLC 또는 ES-SCLC를 앓는 환자는 본질적으로 하기와 같이, 및 도 3a에 예시된 바와 같이 치료될 수 있다. 환자는 카르보플라틴을 AUC 5 mg/ml/분으로, 에토포시드를 100 mg/m2으로, 항-푸코실-GM1 mAb BMS-986012를 420 mg으로, 및 항-PD-1 mAb 니볼루맙을 360 mg으로 모두 각 주기의 제1일에 iv 투여하는 것을 포함하는 유도 요법의 4회의 21일 라운드 동안 치료받았다. 에토포시드는 또한 각각의 주기의 제2일 및 제3일에 동일한 용량으로 투여된다.
유도 요법의 4회의 주기 후에, 환자는 560 mg의 BMS-986012 및 480 mg의 항-PD-1 mAb 니볼루맙을 모두 각 주기의 제1일에 iv 투여하는 것을 포함하는 유지 요법의 1회 이상의 28일 라운드로 치료받았다.
표 1
서열 목록의 요약
서열 목록의 항체 서열은 중쇄 및 경쇄의 성숙 가변 영역의 서열을 포함하며, 즉 서열은 신호 펩티드를 포함하지 않는다.
등가물: 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만으로도 본원에 개시된 구체적 실시양태의 많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Bristol-Myers Squibb Company
<120> COMBINATION THERAPY USING AN ANTI-FUCOSYL-GM1 ANTIBODY
<130> 13935-WO-PCT
<150> 63/135479
<151> 2021-01-08
<160> 21
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Lys Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Arg Ser Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Thr Val Thr Thr Tyr Tyr Tyr Asp Phe Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 451
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Lys Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Arg Ser Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Gly Thr Val Thr Thr Tyr Tyr Tyr Asp Phe Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 4
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Arg Tyr Lys Met Asn
1 5
<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Tyr Ile Ser Arg Ser Gly Arg Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 7
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Thr Val Thr Thr Tyr Tyr Tyr Asp Phe Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Pro Thr
1 5
<210> 11
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser
<210> 12
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 13
<211> 440
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser
115 120 125
Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
130 135 140
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
145 150 155 160
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys
180 185 190
Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
195 200 205
Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala
210 215 220
Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
225 230 235 240
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
245 250 255
Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val
260 265 270
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
275 280 285
Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
290 295 300
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly
305 310 315 320
Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
325 330 335
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr
340 345 350
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
355 360 365
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
385 390 395 400
Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe
405 410 415
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
420 425 430
Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 14
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 15
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Asn Ser Gly Met His
1 5
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 17
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Asn Asp Asp Tyr
1
<210> 18
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 19
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr
1 5
<210> 21
<211> 288
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Met Gln Ile Pro Gln Ala Pro Trp Pro Val Val Trp Ala Val Leu Gln
1 5 10 15
Leu Gly Trp Arg Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp
20 25 30
Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp
35 40 45
Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val
50 55 60
Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala
65 70 75 80
Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg
85 90 95
Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg
100 105 110
Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu
115 120 125
Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val
130 135 140
Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro
145 150 155 160
Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly
165 170 175
Leu Leu Gly Ser Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys
180 185 190
Ser Arg Ala Ala Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro
195 200 205
Leu Lys Glu Asp Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly
210 215 220
Glu Leu Asp Phe Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro
225 230 235 240
Cys Val Pro Glu Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly
245 250 255
Met Gly Thr Ser Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg
260 265 270
Ser Ala Gln Pro Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
275 280 285
Claims (40)
1회 이상의 라운드의 유도 요법 및 임의로 1회 이상의 라운드의 유지 요법을 포함하고, 여기서
a. 각각의 라운드의 유도 요법은 제1일에 카르보플라틴, 에토포시드, 항-푸코실-GM1 항체 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료를 포함하고;
b. 각각의 라운드의 유지 요법은 제1일에 항-푸코실-GM1 항체 및 항-PD-1 항체를 사용한 치료를 포함하는 것인,
소세포 폐암(SCLC)을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
a. 각각의 라운드의 유도 요법은 제1일에 카르보플라틴, 에토포시드, 항-푸코실-GM1 항체 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료를 포함하고;
b. 각각의 라운드의 유지 요법은 제1일에 항-푸코실-GM1 항체 및 항-PD-1 항체를 사용한 치료를 포함하는 것인,
소세포 폐암(SCLC)을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 확장기 소세포 폐암(ES-SCLC)을 앓고 있는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 라운드의 유도 요법이 21일 길이(Q3W)이고, 각각의 라운드의 유지 요법이 28일 길이(Q4W)인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가 푸코실-GM1에의 결합에 대해 BMS-986012와 교차-경쟁하고, 추가로 BMS-986012가 각각 서열식별번호: 1 및 2의 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
제4항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가
a. i. 서열식별번호: 5의 서열을 포함하는 CDRH1;
ii. 서열식별번호: 6의 서열을 포함하는 CDRH2; 및
iii. 서열식별번호: 7의 서열을 포함하는 CDRH3
을 포함하는 중쇄 및
b. i. 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 CDRL1;
ii. 서열식별번호: 9의 서열을 포함하는 CDRL2; 및
iii. 서열식별번호: 10의 서열을 포함하는 CDRL3
을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
a. i. 서열식별번호: 5의 서열을 포함하는 CDRH1;
ii. 서열식별번호: 6의 서열을 포함하는 CDRH2; 및
iii. 서열식별번호: 7의 서열을 포함하는 CDRH3
을 포함하는 중쇄 및
b. i. 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 CDRL1;
ii. 서열식별번호: 9의 서열을 포함하는 CDRL2; 및
iii. 서열식별번호: 10의 서열을 포함하는 CDRL3
을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
제5항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가
a. 서열식별번호: 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
b. 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법.
a. 서열식별번호: 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
b. 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법.
제6항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가
a. 서열식별번호: 3의 서열을 포함하는 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 4의 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
a. 서열식별번호: 3의 서열을 포함하는 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 4의 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가 비-푸코실화된 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체가 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 항-PD-1 항체이고, 추가로 니볼루맙이 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
제9항에 있어서, 항-PD-1 항체가
a. i. 서열식별번호: 15의 서열을 포함하는 CDRH1;
ii. 서열식별번호: 16의 서열을 포함하는 CDRH2; 및
iii. 서열식별번호: 17의 서열을 포함하는 CDRH3
을 포함하는 중쇄 및
b. i. 서열식별번호: 18의 서열을 포함하는 CDRL1;
ii. 서열식별번호: 19의 서열을 포함하는 CDRL2; 및
iii. 서열식별번호: 20의 서열을 포함하는 CDRL3
을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
a. i. 서열식별번호: 15의 서열을 포함하는 CDRH1;
ii. 서열식별번호: 16의 서열을 포함하는 CDRH2; 및
iii. 서열식별번호: 17의 서열을 포함하는 CDRH3
을 포함하는 중쇄 및
b. i. 서열식별번호: 18의 서열을 포함하는 CDRL1;
ii. 서열식별번호: 19의 서열을 포함하는 CDRL2; 및
iii. 서열식별번호: 20의 서열을 포함하는 CDRL3
을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
제10항에 있어서, 항-PD-1 항체가
a. 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
b. 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법.
a. 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
b. 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 항-PD-1 항체가
a. 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
a. 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가 유도 요법을 위해 420 mg으로 투여되는 것인 방법.
제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가 유지 요법을 위해 560 mg으로 투여되는 것인 방법.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 유도 요법을 위해 360 mg으로 투여되는 것인 방법.
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 유지 요법을 위해 480 mg으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 에토포시드가 100 mg/m2로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 라운드의 유도 요법의 제2일 및 제3일에 100 mg/m2의 에토포시드의 투여를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보플라틴이 AUC 5 mg/ml/분으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 정확하게 4회의 라운드의 유도 요법을 포함하는 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
a. 각각의 라운드의 제1일에
i) 카르보플라틴 AUC 5 mg/ml/분;
ii) 100 mg/m2의 에토포시드;
iii) 420 mg의 BMS-986012; 및
iv) 360 mg의 니볼루맙
의 iv 투여를 포함하는 유도 요법의 4회의 21일 라운드;
및
b. 유도 요법의 4회의 21일 라운드 각각의 제2일 및 제3일에 100 mg/m2의 에토포시드의 투여; 및
c. 유지 요법의 각각의 라운드의 제1일에
i) 560 mg의 BMS-986012; 및
ii) 480 mg의 니볼루맙
의 iv 투여를 포함하는 유지 요법의 1회 이상의 28일 라운드
를 포함하는 방법.
a. 각각의 라운드의 제1일에
i) 카르보플라틴 AUC 5 mg/ml/분;
ii) 100 mg/m2의 에토포시드;
iii) 420 mg의 BMS-986012; 및
iv) 360 mg의 니볼루맙
의 iv 투여를 포함하는 유도 요법의 4회의 21일 라운드;
및
b. 유도 요법의 4회의 21일 라운드 각각의 제2일 및 제3일에 100 mg/m2의 에토포시드의 투여; 및
c. 유지 요법의 각각의 라운드의 제1일에
i) 560 mg의 BMS-986012; 및
ii) 480 mg의 니볼루맙
의 iv 투여를 포함하는 유지 요법의 1회 이상의 28일 라운드
를 포함하는 방법.
소세포 폐암(SCLC)을 앓고 있는 대상체에게
a. 400 mg 또는 1000 mg의 용량으로 투여되는 항-푸코실-GM1 항체; 및
b. i. 360 mg 또는 480 mg의 용량으로 투여되는 항-PD-1 항체; 및
ii. 1200 mg의 용량으로 투여되는 항-PD-L1 항체
로 이루어진 군으로부터 선택된 면역조정제
의 치료상 유효한 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
a. 400 mg 또는 1000 mg의 용량으로 투여되는 항-푸코실-GM1 항체; 및
b. i. 360 mg 또는 480 mg의 용량으로 투여되는 항-PD-1 항체; 및
ii. 1200 mg의 용량으로 투여되는 항-PD-L1 항체
로 이루어진 군으로부터 선택된 면역조정제
의 치료상 유효한 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
제22항에 있어서, 대상체가 확장기 소세포 폐암(ES-SCLC)을 앓고 있는 것인 방법.
제22항 또는 제23항에 있어서, 면역조정제가 항-PD-1 항체인 방법.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가 푸코실-GM1에의 결합에 대해 BMS-986012와 교차-경쟁하고, 추가로 BMS-986012가 각각 서열식별번호: 1 및 2의 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
제25항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가
a. i. 서열식별번호: 5의 서열을 포함하는 CDRH1;
ii. 서열식별번호: 6의 서열을 포함하는 CDRH2; 및
iii. 서열식별번호: 7의 서열을 포함하는 CDRH3
을 포함하는 중쇄 및
b. i. 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 CDRL1;
ii. 서열식별번호: 9의 서열을 포함하는 CDRL2; 및
iii. 서열식별번호: 10의 서열을 포함하는 CDRL3
을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
a. i. 서열식별번호: 5의 서열을 포함하는 CDRH1;
ii. 서열식별번호: 6의 서열을 포함하는 CDRH2; 및
iii. 서열식별번호: 7의 서열을 포함하는 CDRH3
을 포함하는 중쇄 및
b. i. 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 CDRL1;
ii. 서열식별번호: 9의 서열을 포함하는 CDRL2; 및
iii. 서열식별번호: 10의 서열을 포함하는 CDRL3
을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
제26항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가
a. 서열식별번호: 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
b. 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법.
a. 서열식별번호: 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
b. 서열식별번호: 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법.
제27항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가
a. 서열식별번호: 3의 서열을 포함하는 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 4의 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
a. 서열식별번호: 3의 서열을 포함하는 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 4의 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가 비-푸코실화된 것인 방법.
제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 항-PD-1 항체이고, 추가로 니볼루맙이 각각 서열식별번호: 11 및 12에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
제30항에 있어서, 항-PD-1 항체가
a. i. 서열식별번호: 15의 서열을 포함하는 CDRH1;
ii. 서열식별번호: 16의 서열을 포함하는 CDRH2; 및
iii. 서열식별번호: 17의 서열을 포함하는 CDRH3
을 포함하는 중쇄 및
b. i. 서열식별번호: 18의 서열을 포함하는 CDRL1;
ii. 서열식별번호: 19의 서열을 포함하는 CDRL2; 및
iii. 서열식별번호: 20의 서열을 포함하는 CDRL3
을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
a. i. 서열식별번호: 15의 서열을 포함하는 CDRH1;
ii. 서열식별번호: 16의 서열을 포함하는 CDRH2; 및
iii. 서열식별번호: 17의 서열을 포함하는 CDRH3
을 포함하는 중쇄 및
b. i. 서열식별번호: 18의 서열을 포함하는 CDRL1;
ii. 서열식별번호: 19의 서열을 포함하는 CDRL2; 및
iii. 서열식별번호: 20의 서열을 포함하는 CDRL3
을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
제31항에 있어서, 항-PD-1 항체가
a. 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
b. 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법.
a. 서열식별번호: 11의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
b. 서열식별번호: 12의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 것인 방법.
제32항에 있어서, 항-PD-1 항체가
a. 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
a. 서열식별번호: 13의 서열을 포함하는 중쇄; 및
b. 서열식별번호: 14의 서열을 포함하는 경쇄
를 포함하는 것인 방법.
제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가 1000 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 360 mg의 용량으로 Q3W 투여되는 것인 방법.
제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 480 mg의 용량으로 Q4W 투여되는 것인 방법.
제22항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체 및 항-PD-1 항체가 둘 다 동일한 날에 Q3W 또는 Q4W 투여되는 것인 방법.
제38항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체 및 항-PD-1 항체가 둘 다 동일한 날에 Q4W 투여되는 것인 방법.
제39항에 있어서, 항-푸코실-GM1 항체가 BMS-986012이고, 항-PD-1 항체가 니볼루맙이고, 추가로 BMS-986012가 400 또는 1000 mg으로 투여되고, 니볼루맙이 480 mg으로 투여되고, 둘 다가 동일한 날에 Q4W 투여되는 것인 방법.
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