JP2024502163A - 2-アミノピリミジン系化合物、その医薬組成物、及び使用 - Google Patents
2-アミノピリミジン系化合物、その医薬組成物、及び使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024502163A JP2024502163A JP2023541526A JP2023541526A JP2024502163A JP 2024502163 A JP2024502163 A JP 2024502163A JP 2023541526 A JP2023541526 A JP 2023541526A JP 2023541526 A JP2023541526 A JP 2023541526A JP 2024502163 A JP2024502163 A JP 2024502163A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- pharmaceutically acceptable
- halogen
- metabolites
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 150000005006 2-aminopyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- -1 2-aminopyrimidine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011648 T-cell childhood lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020982 T-lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- HWJRQTQRAADPIC-UHFFFAOYSA-N n-cyanoformamide Chemical compound O=CNC#N HWJRQTQRAADPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 71
- 108010019421 Janus Kinase 3 Proteins 0.000 abstract description 44
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 22
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 17
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 102000006500 Janus Kinase 3 Human genes 0.000 abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 111
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 110
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 42
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 41
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- FFXOQCRWOVUFJV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-piperidin-4-ylpiperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1CCNCC1 FFXOQCRWOVUFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- KLDXJTOLSGUMSJ-BXKVDMCESA-N (3s,3as,6s,6as)-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diol Chemical compound O[C@H]1CO[C@H]2[C@@H](O)CO[C@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-BXKVDMCESA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 14
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 13
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 12
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 8
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RNWIJLZQJSGBCU-UHFFFAOYSA-N furan-3-ol Chemical compound OC=1C=COC=1 RNWIJLZQJSGBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 6
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 6
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- WWZUCZKLQYKAJV-WCTZXXKLSA-N (3R,3aR,6R,6aR)-6-(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)oxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-ol Chemical compound O[C@H](CO[C@@H]12)[C@H]1OC[C@H]2OC1=NC(Cl)=NC=C1Cl WWZUCZKLQYKAJV-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJPMKODVDYCWER-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(C=2C(=CC(N)=CC=2)Cl)CC1 CJPMKODVDYCWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 4
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 4
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 4
- WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N (3S,4R)-3-ethyl-4-(1,5,7,10-tetrazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-2(6),3,7,9,11-pentaen-12-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CC[C@@H]1CN(C(=O)NCC(F)(F)F)C[C@@H]1C1=CN=C2N1C(C=CN1)=C1N=C2 WYQFJHHDOKWSHR-MNOVXSKESA-N 0.000 description 3
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPHCXXYPSYMICK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 DPHCXXYPSYMICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 3
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229950003487 fedratinib Drugs 0.000 description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 description 3
- YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M levothyroxine sodium anhydrous Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 229950000088 upadacitinib Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound NC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- CBRJPFGIXUFMTM-WDEREUQCSA-N 1-[(2S,5R)-2-methyl-5-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound N1=CN=C(C2=C1NC=C2)N[C@@H]2CC[C@@H](N(C2)C(C=C)=O)C CBRJPFGIXUFMTM-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- UBVWYDZEQJSKOY-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-ol Chemical compound C1COC2C(O)COC21 UBVWYDZEQJSKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-n-(4-chlorophenyl)-n,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl IGRCWJPBLWGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-CFWMRBGOSA-N 5j49q6b70f Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 OGWKCGZFUXNPDA-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010057 TYK2 Kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000015774 TYK2 Kinase Human genes 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 2
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 2
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229950006663 filgotinib Drugs 0.000 description 2
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOZNUFWCRFCGIH-BYFNXCQMSA-L hydroxocobalamin Chemical compound O[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O YOZNUFWCRFCGIH-BYFNXCQMSA-L 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229940018036 ritlecitinib Drugs 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- ARHYWWAJZDAYDJ-LURJTMIESA-N (2s)-1,2-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNCCN1C ARHYWWAJZDAYDJ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 1
- APDFRGIBBFMHRS-UEQSERJNSA-N (3R,3aR,6S,6aR)-6-[5-chloro-2-[3-chloro-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]pyrimidin-4-yl]oxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-ol Chemical compound CN(CC1)CCN1C(CC1)CCN1C(C=CC(NC(N=C1O[C@@H](CO[C@@H]23)[C@H]2OC[C@H]3O)=NC=C1Cl)=C1)=C1Cl APDFRGIBBFMHRS-UEQSERJNSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-bromobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\CBr DOTGZROJTAUYFQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIBAIULVBOBDED-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 GIBAIULVBOBDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- AZNKKZHZGDZSIF-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical group COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F AZNKKZHZGDZSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 1-methyl-N-[(1S,5R)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-3-indazolecarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NC3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 1v8x590xdp Chemical compound O=C1N(NC(CO)CO)C(=O)C(C2=C3[CH]C=C(O)C=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC(O)=C[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEJAHXLRNZJPQH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CN=C(Cl)N=C1 CEJAHXLRNZJPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- WAENCDMDVISDJV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(C=2C=C(Cl)C(N)=CC=2)CC1 WAENCDMDVISDJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- YFDRYBUJCGOYCQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2N(C)CC1NC2 YFDRYBUJCGOYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,6-n-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(NC)=NC(NC)=N1 LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DPJCXCZTLWNFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VCZFDVVMKKLXAN-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1N1C(=O)NC2=CC=CC=C21 VCZFDVVMKKLXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWITJXSKDNKHY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpyrimidin-4-yl)benzonitrile Chemical compound CC1=NC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=N1 WSWITJXSKDNKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCKPKWGFIBYLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1Cl LOCKPKWGFIBYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHPDGTZPYTWLTG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1N1CCC(N2CCN(C)CC2)CC1 JHPDGTZPYTWLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- FVVPWVFWOOMXEZ-ZIADKAODSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-(4-propan-2-ylphenyl)but-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 FVVPWVFWOOMXEZ-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- MSPNKVDLRJIFRZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 MSPNKVDLRJIFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LLIOADBCFIXIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 1
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118364 Bcr-Abl inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124204 C-kit inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LVOFKDZXLACHIF-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1C(CC1)CCN1C(C=CC(NC(N=C1)=NC=C1Cl)=C1)=C1NC(C=C)=O Chemical compound CN(CC1)CCN1C(CC1)CCN1C(C=CC(NC(N=C1)=NC=C1Cl)=C1)=C1NC(C=C)=O LVOFKDZXLACHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 1
- 108010058545 Cyclin D3 Proteins 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- 229940122964 Deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 102100037859 G1/S-specific cyclin-D3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037858 G1/S-specific cyclin-E1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000738568 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-E1 Proteins 0.000 description 1
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091069885 IAP family Proteins 0.000 description 1
- 102000040104 IAP family Human genes 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 229940125772 JTE-052 Drugs 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000408529 Libra Species 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L Pamidronate disodium Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].NCCC(O)(P(O)([O-])=O)P(O)([O-])=O CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N Quazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C12 IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100029904 Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta Human genes 0.000 description 1
- 102100023980 Signal transducer and activator of transcription 6 Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700011582 TER 286 Proteins 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N Vesnarinone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L [(4r,5r)-5-(aminomethyl)-2-propan-2-yl-1,3-dioxolan-4-yl]methanamine;platinum(2+);propanedioate Chemical compound [Pt+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O.CC(C)C1O[C@H](CN)[C@@H](CN)O1 XJXKGUZINMNEDK-GPJOBVNKSA-L 0.000 description 1
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N a1010_sial Chemical compound O=[As]O[As]=O IKWTVSLWAPBBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- DUYNJNWVGIWJRI-LJAQVGFWSA-N acolbifene Chemical compound C1=CC([C@H]2C(=C(C3=CC=C(O)C=C3O2)C)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C1OCCN1CCCCC1 DUYNJNWVGIWJRI-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- 229950002421 acolbifene Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229940099063 alemtuzumab injection Drugs 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003235 allopurinol sodium Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N arglabin Chemical compound C1C[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2C(C)=CC[C@]32O[C@]31C UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N arglabin Natural products C1CC2C(=C)C(=O)OC2C2C(C)=CCC32OC31C UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N arzoxifene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 MCGDSOGUHLTADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005529 arzoxifene Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950003620 asoprisnil Drugs 0.000 description 1
- GJMNAFGEUJBOCE-MEQIQULJSA-N asoprisnil Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@]([C@]3(C2)C)(COC)OC)=CC=C(\C=N\O)C=C1 GJMNAFGEUJBOCE-MEQIQULJSA-N 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004648 betamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N betamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000012820 cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- DREIJXJRTLTGJC-ZLBJMMTISA-N chembl3137308 Chemical compound C([C@H]1C[C@@](O)(C2)C3)C2C[C@H]3[C@H]1NC1=C2C=CNC2=NC=C1C(=O)N DREIJXJRTLTGJC-ZLBJMMTISA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229950007258 crisnatol Drugs 0.000 description 1
- SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N crisnatol Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030632 cutaneous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N delgocitinib Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)CC#N)[C@@]11CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940003382 depo-medrol Drugs 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004833 dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 1
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005048 dihydroisoxazolyl group Chemical group O1N(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005051 dihydropyrazinyl group Chemical group N1(CC=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005058 dihydrotriazolyl group Chemical group N1(NNC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940000640 docosahexaenoate Drugs 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000002359 drug metabolite Substances 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 229950001287 edotecarin Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950006835 eptaplatin Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M estrone sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VUCAHVBMSFIGAI-ZFINNJDLSA-M 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N holmium-166 Chemical compound [166Ho] KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- 102000049912 human JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001103 hydroxocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000004867 hydroxocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011704 hydroxocobalamin Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940095009 interferon gamma-1a Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005321 mecobalamin Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005033 methyl aminolevulinate Drugs 0.000 description 1
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 1
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950008642 miproxifene Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCCWVNLOJADEAV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1h-pyrrol-3-amine Chemical compound CN(C)C=1C=CNC=1 QCCWVNLOJADEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CN(C)C1CCNCC1 YFJAIURZMRJPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GSJRUEBQWPLHSN-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;oxolane Chemical compound CNC.C1CCOC1 GSJRUEBQWPLHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 description 1
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229950005157 peficitinib Drugs 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002988 pegasys Drugs 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 108010092853 peginterferon alfa-2a Proteins 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- MPNNOLHYOHFJKL-UHFFFAOYSA-N peroxyphosphoric acid Chemical compound OOP(O)(O)=O MPNNOLHYOHFJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 229950005642 pirazofurin Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229940073479 prednisolone oral solution Drugs 0.000 description 1
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229950010987 prednisolone steaglate Drugs 0.000 description 1
- RBJROVWIRLFZFC-PNLFXGMVSA-N prednisolone steaglate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O RBJROVWIRLFZFC-PNLFXGMVSA-N 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001964 quazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012284 sample analysis method Methods 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PTJRZVJXXNYNLN-UHFFFAOYSA-M sodium;2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-id-4-one Chemical compound [Na+].[O-]C1=NC=NC2=C1C=NN2 PTJRZVJXXNYNLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229940084642 strontium-89 chloride Drugs 0.000 description 1
- AHBGXTDRMVNFER-FCHARDOESA-L strontium-89(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[89Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-FCHARDOESA-L 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940111100 tice bcg Drugs 0.000 description 1
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N trimethoxyalumane Chemical compound [Al+3].[O-]C.[O-]C.[O-]C UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000434 triptorelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- KIGCDEJCMKDBHU-NIQQUOCOSA-K ukrain Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].C([C@H](O)[C@@H]1C2=CC=C3OCOC3=C2C2)C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H]1[N+]2(C)CCNP(=S)(NCC[N+]1(C)[C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C[C@H](O)[C@@H]2C2=CC=C3OCOC3=C2C1)NCC[N+]1(C)[C@@H]2C3=CC(OCO4)=C4C=C3C[C@H](O)[C@@H]2C2=CC=C3OCOC3=C2C1 KIGCDEJCMKDBHU-NIQQUOCOSA-K 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229950005577 vesnarinone Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
本発明は、式(I)で示される構造を有する2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物、及びその医薬組成物並びに使用を提供する。本発明に係る化合物は、Janus Kinase 3(JAK3)キナーゼ活性を効率的かつ高選択性で阻害することができ、複数種の血液腫瘍細胞(特にヒト急性骨髄性白血病細胞U937細胞)及び固形腫瘍細胞には強いシグナル阻害作用及び細胞増殖阻害作用があり、抗腫瘍薬の調製に用いられるとともに、炎症性疾患を予防及び治療する薬物の調製にも用いられ得る。JPEG2024502163000100.jpg37170
Description
本発明は、化学医薬の技術分野に関し、具体的には、2-アミノピリミジン系化合物、その医薬組成物、及び使用に関する。
20世紀90年代末から、プロテインチロシンキナーゼは、新しい標的として日増しに注目され始めた。正常な場合、チロシンキナーゼ活性を持つこのようなタンパク質はATPと結合し、そして特定の位置のチロシン残基でリン酸化し、その後、細胞内の重要なシグナル経路の活性化と伝達を引き起こし、細胞の***、成長、増殖、分化、老化、アポトーシスなどの生命過程の調節に関与する。チロシンキナーゼの異常は細胞機能の乱れを引き起こし、腫瘍や炎症性疾患などを含む体の一連の疾患を引き起こす。そのため、プロテインチロシンキナーゼを標的とすることは、すでに精密医療の重要なものになっている。
プロテインチロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼを含む。受容体チロシンキナーゼのタンパク質構造は、細胞外リガンド結合領域、疎水性の膜貫通領域、及び細胞内のチロシンキナーゼ触媒ドメインと制御配列を含むが、非受容体チロシンキナーゼは、細胞内局在が受容体チロシンキナーゼと異なり、細胞外構造と膜貫通構造を含まず、細胞質チロシンキナーゼタンパク質である。非受容体チロシンキナーゼは、細胞内で活性化された後、下流のシグナル分子と結合して活性化させることによりリン酸化され、チロシンキナーゼ活性を発揮する。Janusキナーゼ(JAKと略称される)は非受容体チロシンキナーゼであり、このファミリーはJAK1、JAK2、JAK3及びTyk2の4つのファミリーメンバーを含む。このタイプのキナーゼのタンパク質構造は、ATPに結合してキナーゼ触媒活性を発揮する「真」キナーゼドメインと、触媒活性を持たない偽キナーゼドメインの2つのキナーゼドメインを含むことから、このタンパク質は、両面ローマ神であるジャナス(Janus)の名を冠している。細胞外の特定のリガンド(例えば、サイトカイン、駆動因子、成長因子など)と受容体との結合は、JAKsの活性化及びJAKs関連受容体のリン酸化を引き起こす。受容体がリン酸化された後、特定の配列を含むSH2ドメインを認識することにより、対応するSTATs(シグナル伝達体及び転写活性化体)の募集が開始され、その後STATsタンパク質がリン酸化される。リン酸化されたSTATsはホモ二量化あるいはヘテロ二量化して細胞核に移り、特定のDNA結合部位に結合して遺伝子転写を調節し、細胞機能に変化をもたらす。
他のメンバーが組織、細胞に広く発現しているのに対し、JAK3は骨髄、リンパなど、造血系に関わる組織細胞にのみ発現している。インターロイキンIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15及びIL-21がγc鎖(common gamma chain)受容体サブユニットを含む受容体に特異的に結合すると、受容体のコンホメーションの変化を引き起こし、JAK3関連受容体とJAK1関連受容体が互いに接近し、二量化及び自己リン酸化が発生することを促進する。活性化したJAK3タンパク質はSTAT1、STAT3、STAT5又はSTAT6を募集し、それをリン酸化し、二量化した後、STATsは細胞核に移り、下流の標的DNAの転写と翻訳に影響し、リンパ細胞、T細胞、B細胞及びNK細胞の成長、増殖、発育と分化、及び免疫調節などの重要な生命過程に関与する。強力な臨床研究により、人体JAK3の機能性欠損(loss of function)は深刻な総合免疫不全(SCID)を引き起こすが、過剰活性化又は突然変異は多くの自己免疫性疾患及び癌(特に白血病などの血液癌)と関連することを発見した。研究により、JAK3-STAT5シグナルカスケードは造血過程中の重要なシグナル経路であり、T-リンパ球性白血病(T-ALL)症例において、このシグナル経路に異常が発生する確率は27.7%に達することを発見した。このうち、JAK3はこの経路で最も一般的な突然変異遺伝子であり、T-ALL症例の約16.1%を占めている(Haematologica 2015, 100, 1301-1310)。JAK3の最も一般的な活性化突然変異として、JAK3(M511I)はBa/F3細胞においてサイトカイン非依存性細胞増殖性転化能を示す。骨髄移植マウスモデルにおいて、JAK3(M511I)突然変異を含む造血細胞を移植したマウスはT-ALLの臨床症状(白血球数の急激な上昇、脾臓、胸腺、リンパ節の腫脹、末梢血や造血組織のCD8+T細胞の増加など)を顕著に示したが、野生型JAK3を発現した細胞を移植したマウスは発症しなかった(Blood 2014, 124, 3092-3100)。さらに、研究によりJAK3突然変異を含むT-ALL症例の約1/3は、2つのJAK3突然変異(ホモ接合体突然変異又は2つの異なる突然変異)を含むことが明らかになった。二重突然変異の発生は293T細胞、Ba/F3細胞モデルにおいてより強い経路活性化作用と細胞転化能力を示し、血液腫瘍を引き起こす活性においても更に大きな脅威が存在する(Blood 2018, 131, 421-425)。したがって、JAK3はすでに血液腫瘍治療の潜在的な新しい標的になっており、JAK3を標的とした小分子阻害剤の開発は関連疾患の緩和や治療のための重要な戦略を提供する。
現在、ルキソリチニブ(ruxolitinib、JAK1/JAK2阻害剤、FDAが2011年に発売承認)、トファシチニブ(tofacitinib、汎JAK阻害剤、FDAが2012年に発売承認)、バリシチニブ(baricitinib、JAK1/JAK2阻害剤、EU、FDAがそれぞれ2017年、2018年に発売承認)、ペフィシチニブ(peficitinib、汎JAK阻害剤、日本が2019年に発売承認)、フェドラチニブ(fedratinib、JAK2阻害剤、FDAが2019年に発売承認)、ウパダシチニブ(upadacitinib、JAK1阻害剤、FDAが2019年に発売承認)、ディゴチニブ(delgocitinib、汎JAK阻害剤、日本では2020年に発売承認)、フィルゴチニブ(filgotinib、JAK1阻害剤、EU、日本では2020年に発売承認)の8種類の阻害剤は、米国、EU、又は日本で発売を承認されている。このうち、FDAが市販を承認している5種類の薬物(ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、及びフェドラチニブ)はいずれも臨床的に引き起こす可能性のある重篤な副反応について黒枠で警告されている。そのため、高選択性のJAK3阻害剤を開発することは治療効果を維持すると同時に、多くの疾患に関連しないサイトカイン経路への干渉を減少させることによって、毒性又は副作用を効果的に減少させることができる。
高選択性のJAK阻害剤の研究開発は、将来の薬物化学者が分子最適化を行う方向とトレンドであるが、JAKsファミリーのタンパク質構造は高度な配列相同性があり、特にATP触媒領域内で観察された相同性が最高であるため、JAKファミリーの中で高選択性ATP競争性阻害剤を発見することは困難である。さらに、JAK3は、他のファミリーメンバーに比べて、ATP親和性が高いため、選択的JAK3阻害剤の開発は困難になるが、実現できないわけではない。ATP結合ポケットの特定のアミノ酸配列を比較することにより、JAK3キナーゼは、他の3種類のJAKサブタイプの等価位置にセリンである一方、親油性機能を有し、かつ求核試薬と共有結合することができるユニークなシステイン残基(Cys909)を含むことを見出した。これに基づいて、ファイザー社(Pfizer)は、構造に基づく薬物設計策略を通じて選択性が極めて高いJAK3不可逆阻害剤PF-06651600(ATP濃度が1mMの時キナーゼレベルIC50値は、JAK3では33.1nM、その他のサブタイプではすべて10μMより大きい)を開発し、現在、この化合物は臨床III相試験で円形脱毛症の治療に用いられ、そして米国FDAの画期的な治療法の認定を獲得した。そのほか、臨床使用に入っているJAK3選択的阻害剤がなく、炎症性疾患又は血液腫瘍の治療のための高活性、低毒性のJAK3小分子阻害剤を開発することは、重要な臨床意義がある。
以上により、当分野では、現在の臨床上のJAK阻害剤の選択性が低く、毒性又は副作用が大きいなどの問題を解決し、臨床のニーズを解決するために、特に骨格の新しい新規な小分子化合物を開発することが期待される。
上記の問題に対して、本発明は、JAK3キナーゼの活性を高活性で選択的に阻害することで、複数種の腫瘍細胞の増殖を阻害することができ、JAK3キナーゼに関連する腫瘍又は炎症性疾患の治療に用いられ得る新規な2-アミノピリミジン系化合物を提供する。具体的には、下記の技術的解決手段を含む。
式(I)で示される構造を有する2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
(式中、
R1は、H、ハロゲン、シアノ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC3~C6シクロアルコキシ、ホルムアミドから選択され、
R2は、H、ハロゲン、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCR3R4R5又は-(CH2)mOCR3R4R5から選択され、ここで、各mは、それぞれ独立に、0、1、2又は3であり、各R3及び各R4は、それぞれ独立に、H、1つ又は複数のR12置換のC1~C6アルキルから選択されるか、又はR3、R4は、これらに連結されるN又はCとともに、1つ又は複数のR12置換の環原子に0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する3~12員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、R5は、H、シアノ又はC1~C3アルキルから選択され、各R12は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、-C(=O)NHR13置換のC1~C3アルキル、ヒドロキシ置換のC1~C3アルキル、C3~C6シクロアルキル置換C1~C3アルキル、C3~C8ヘテロシクリル置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2、-C(=O)R13、R13置換又は非置換の0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する4~8員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環から選択され、R13は、C1~C3アルキルであり、前記ヘテロ原子は、O、S及び/又はNであり、
W、X、Y、Zは、それぞれ独立に、N又は-CR6であり、ここで、R6は、水素、ハロゲン、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルコキシ、-NH-CN、-NHC(O)-CR7=CR8R9、-NHS(O)2-CR7=CR8R9から選択され、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、シアノ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
Lは、O又はSであり、
2又は3個のヘテロ原子を含有する単環、架橋環、スピロ環又は縮合環であり、ここで、各R10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルコキシから選択され、前記ヘテロ原子は、O、S及び/又はNであり、
R11は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2、-C(=O)R13から選択される。)
(式中、
R1は、H、ハロゲン、シアノ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC3~C6シクロアルコキシ、ホルムアミドから選択され、
R2は、H、ハロゲン、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCR3R4R5又は-(CH2)mOCR3R4R5から選択され、ここで、各mは、それぞれ独立に、0、1、2又は3であり、各R3及び各R4は、それぞれ独立に、H、1つ又は複数のR12置換のC1~C6アルキルから選択されるか、又はR3、R4は、これらに連結されるN又はCとともに、1つ又は複数のR12置換の環原子に0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する3~12員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、R5は、H、シアノ又はC1~C3アルキルから選択され、各R12は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、-C(=O)NHR13置換のC1~C3アルキル、ヒドロキシ置換のC1~C3アルキル、C3~C6シクロアルキル置換C1~C3アルキル、C3~C8ヘテロシクリル置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2、-C(=O)R13、R13置換又は非置換の0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する4~8員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環から選択され、R13は、C1~C3アルキルであり、前記ヘテロ原子は、O、S及び/又はNであり、
W、X、Y、Zは、それぞれ独立に、N又は-CR6であり、ここで、R6は、水素、ハロゲン、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルコキシ、-NH-CN、-NHC(O)-CR7=CR8R9、-NHS(O)2-CR7=CR8R9から選択され、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、シアノ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
Lは、O又はSであり、
2又は3個のヘテロ原子を含有する単環、架橋環、スピロ環又は縮合環であり、ここで、各R10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルコキシから選択され、前記ヘテロ原子は、O、S及び/又はNであり、
R11は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2、-C(=O)R13から選択される。)
れ独立に、S配置又はR配置であり、各R10は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシから選択される。
(式中、各R10は、それぞれ独立に、F、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシから選択される。)
いくつかの実施例では、W、Xは、ともにCHであり、YとZは、それぞれ独立に、N又はCR6から選択され、ここで、R6は、H、ハロゲン、C1~C3アルキル、C1~
いくつかの実施例では、R2は、H、ハロゲン、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCR3R4R5から選択され、ここで、各mは、それぞれ独立に、0、1、2又は3であり、
各R3及び各R4は、それぞれ独立に、H、1つ又は複数のR12置換のC1~C3アルキルから選択されるか、又はR3、R4は、これらに連結されるN又はCとともに、1つ又は複数のR12置換の環原子に0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5~11員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、
R5は、H、シアノ又はC1~C3アルキルから選択され、
各R12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、アセチル、R13置換又は非置換の4~8員ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2から選択され、R13は、C1~C3アルキルである。
各R3及び各R4は、それぞれ独立に、H、1つ又は複数のR12置換のC1~C3アルキルから選択されるか、又はR3、R4は、これらに連結されるN又はCとともに、1つ又は複数のR12置換の環原子に0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5~11員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、
R5は、H、シアノ又はC1~C3アルキルから選択され、
各R12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、アセチル、R13置換又は非置換の4~8員ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2から選択され、R13は、C1~C3アルキルである。
いくつかの実施例では、R2は、H、ハロゲン、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCR3R4R5から選択され、ここで、各mは、それぞれ独立に、0又は1であり、
各R3及び各R4は、それぞれ独立に、H、C1~C3アルキル、ヒドロキシ置換のC1~C3アルキル、-NHR13置換のC1~C3アルキル、-N(R13)2置換のC1~C3アルキルから選択されるか、又はR3、R4は、これらに連結されるN又はCとともに、1つ又は複数のR12置換の環原子に0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5~11員単環、架橋環又はスピロ環を形成し、
R5は、H、シアノ又はC1~C3アルキルから選択され、
各R12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、アセチル、R13置換のピペラジニル、C1~C3アルキル、-NHR13、-N(R13)2から選択され、R13は、C1~C3アルキルである。
各R3及び各R4は、それぞれ独立に、H、C1~C3アルキル、ヒドロキシ置換のC1~C3アルキル、-NHR13置換のC1~C3アルキル、-N(R13)2置換のC1~C3アルキルから選択されるか、又はR3、R4は、これらに連結されるN又はCとともに、1つ又は複数のR12置換の環原子に0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5~11員単環、架橋環又はスピロ環を形成し、
R5は、H、シアノ又はC1~C3アルキルから選択され、
各R12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、アセチル、R13置換のピペラジニル、C1~C3アルキル、-NHR13、-N(R13)2から選択され、R13は、C1~C3アルキルである。
いくつかの実施例では、R1は、H、ハロゲン、シアノ、ホルムアミド、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、ハロC1~C6アルキル、ハロC1~C6アルコキシから選択される。
いくつかの実施例では、R1は、H、ハロゲン、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシから選択される。
いくつかの実施例では、R1は、H、ハロゲン、メチル、シアノ、ホルムアミド、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、トリフルオロメトキシから選択される。
いくつかの実施例では、前記2-アミノピリミジン系化合物は、下記式(II)で示される構造を有する。
本発明は、また、上記の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物の使用を提供する。
具体的な技術的解決手段は、以下のとおりである。
上記の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物の、JAK3阻害剤の調製における使用。
上記の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物の、腫瘍及び/又は炎症性疾患を予防及び/又は治療する薬物の調製における使用。
いくつかの実施例では、前記腫瘍は、血液腫瘍及び固形腫瘍であり、前記血液腫瘍は、多発性骨髄腫、Bリンパ腫、骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性顆粒球白血病、組織球性リンパ腫、急性巨核球性白血病、前リンパ球性白血病、Tリンパ性白血病、Tリンパ芽球性リンパ腫であり、前記固形腫瘍は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、鼻咽頭がん、神経膠腫であり、前記炎症性疾患は、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、湿疹、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、びまん性全身性皮膚硬化症、皮膚筋炎である。
本発明は、また、腫瘍及び/又は炎症性疾患を予防及び治療する医薬組成物を提供する。
具体的な技術的解決手段は、以下のとおりである。
腫瘍及び/又は炎症性疾患を予防及び治療する医薬組成物であって、有効成分と、薬学的に許容される担体又は補助材料と、を用いて調製され、前記有効成分は、上記の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物を含む。
本発明は、構造が新しい2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物を提供し、この化合物は、Janus Kinase 3(JAK3)キナーゼ活性を効率的かつ高選択性で阻害することができ、複数種の血液腫瘍細胞(特にヒト急性骨髄性白血病細胞U937細胞)及び固形腫瘍細胞には強いシグナル阻害作用及び細胞増殖阻害作用があり、抗腫瘍薬及びJAK3キナーゼに関連する炎症性疾患の治療薬の調製に用いられ得る。
本発明の前記化合物では、任意の変数(例えば、R3、R4など)が任意の成分中に1回以上出現する場合、その毎回出現の定義は、他の毎回出現の定義とは独立である。同様に、置換基及び変数の組み合わせは、その組み合わせが化合物を安定化させる限り許容される。自己置換基の環系への線引きは、指す結合が置換可能な任意の環原子に連結可能であることを示している。環系が多環系である場合、そのような結合は、環に隣接する任意の適切な炭素原子にのみ連結されていることを意味する。理解できるものとして、当業者であれば、本発明の化合物の置換基及び置換パターンを選択することにより、化学的に安定であり、かつ、当該分野の技術及び以下に記載される方法を利用して、容易に入手可能な原料から容易に合成し得る化合物を提供することができる。置換基自体が複数の基で置換されている場合は、構造が安定化されていれば、これらの基は同一の炭素原子上にも異なる炭素原子上にも存在することが理解されるべきである。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、特定の炭素数を有する分岐鎖と直鎖を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「C1~C6アルキル」における「C1~C6」の定義は、炭素数1、2、3、4、5又は6の直鎖状又は分岐状に配列した基を含む。例えば、「C1~C6アルキル」としては、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルが含まれる。「シクロアルキル」という用語は、特定の炭素数を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルなどが含まれる。「アルコキシ」という用語は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-O-CH2CH(CH3)2、-OCH2CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2など、-O-アルキル構造を有する基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環又は多環の環状置換基であり、ここで、1つ又は複数の環原子はN、O又はS(O)m(ここで、mは0~2の整数)のヘテロ原子から選択され、残りの環原子は、炭素、例えば、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピロリル、ピロリジニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなど、及びそのN-オキシドであり、複素環置換基の連結は、炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して行うことができる。
当業者が理解しているように、本発明で使用される「ハロ」(「halo」)又は「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を指す。
別段の定義がない限り、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル置換基は、非置換されるものであってもよく、又は置換されるものであってもよい。例えば、C1~C6アルキルは、OH、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、又はヘテロシクリル例えばモルホリニル、ピペリジニルなどから選択される1、2、3個の置換基で置換されてもよい。
本発明は、式(I)で示される構造を有する2-アミノピリミジン系化合物を提供する。
(式中、
R1は、H、ハロゲン、シアノ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC3~C6シクロアルコキシ、ホルムアミドから選択され、
R2は、H、ハロゲン、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCR3R4R5又は-(CH2)mOCR3R4R5から選択され、ここで、各mは、それぞれ独立に、0、1、2又は3であり、各R3及び各R4は、それぞれ独立に、H、1つ又は複数のR12置換のC1~C6アルキルから選択されるか、又はR3、R4は、これらに連結されるN又はCとともに、1つ又は複数のR12置換の環原子に0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する3~12員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、R5は、H、シアノ又はC1~C3アルキルから選択され、各R12は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、-C(=O)NHR13置換のC1~C3アルキル、ヒドロキシ置換のC1~C3アルキル、C3~C6シクロアルキル置換C1~C3アルキル、C3~C8ヘテロシクリル置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2、-C(=O)R13、R13置換又は非置換の0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する4~8員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環から選択され、R13は、C1~C3アルキルであり、前記ヘテロ原子は、O、S及び/又はNであり、
W、X、Y、Zは、それぞれ独立に、N又は-CR6であり、ここで、R6は、水素、ハロゲン、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルコキシ、-NH-CN、-NHC(O)-CR7=CR8R9、-NHS(O)2-CR7=CR8R9から選択され、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、シアノ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
Lは、O又はSであり、
2又は3個のヘテロ原子を含有する単環、架橋環、スピロ環又は縮合環であり、ここで、各R10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルコキシから選択され、前記ヘテロ原子は、O、S及び/又はNであり、
R11は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2、-C(=O)R13から選択される。)
(式中、
R1は、H、ハロゲン、シアノ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC3~C6シクロアルコキシ、ホルムアミドから選択され、
R2は、H、ハロゲン、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCR3R4R5又は-(CH2)mOCR3R4R5から選択され、ここで、各mは、それぞれ独立に、0、1、2又は3であり、各R3及び各R4は、それぞれ独立に、H、1つ又は複数のR12置換のC1~C6アルキルから選択されるか、又はR3、R4は、これらに連結されるN又はCとともに、1つ又は複数のR12置換の環原子に0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する3~12員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、R5は、H、シアノ又はC1~C3アルキルから選択され、各R12は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、-C(=O)NHR13置換のC1~C3アルキル、ヒドロキシ置換のC1~C3アルキル、C3~C6シクロアルキル置換C1~C3アルキル、C3~C8ヘテロシクリル置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2、-C(=O)R13、R13置換又は非置換の0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する4~8員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環から選択され、R13は、C1~C3アルキルであり、前記ヘテロ原子は、O、S及び/又はNであり、
W、X、Y、Zは、それぞれ独立に、N又は-CR6であり、ここで、R6は、水素、ハロゲン、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルコキシ、-NH-CN、-NHC(O)-CR7=CR8R9、-NHS(O)2-CR7=CR8R9から選択され、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、シアノ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
Lは、O又はSであり、
2又は3個のヘテロ原子を含有する単環、架橋環、スピロ環又は縮合環であり、ここで、各R10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルコキシから選択され、前記ヘテロ原子は、O、S及び/又はNであり、
R11は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2、-C(=O)R13から選択される。)
本発明は、式I又は式II化合物の遊離形態、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体を含む。本明細書におけるいくつかの特定の例示的な化合物は、アミン系化合物のプロトン化された塩である。「遊離形態」という用語は、非塩形態のアミン系化合物を指す。含まれる薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の特定の化合物の例示的な塩だけでなく、式I又は式II化合物のすべての遊離形態の典型的な薬学的に許容される塩も含む。当該化合物の特定の塩の遊離形態は、当該技術分野において公知技術を用いて分離することができる。例えば、この塩を、例えばNaOH希薄水溶液、炭酸カリウム希薄水溶液、希薄アンモニア水、炭酸水素ナトリウム希薄水溶液などの適切なアルカリ希薄水溶液で処理することにより、遊離形態を再生することができる。遊離形態は、ある物理的性質、例えば極性溶媒への溶解度において、それぞれの塩の形態と多少異なるが、発明の目的のために、このような酸塩及び塩基塩は、他の薬学の面でそれぞれの遊離形態と同等である。
塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から従来の化学方法で本発明の薬学的に許容される塩を合成することができる。通常、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィー、又は、遊離塩基と、所望の塩の形態で化学量論量又は過剰の無機又は有機酸とを適当な溶媒又は複数の溶媒の組み合わせ中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適当な無機又は有機塩基と反応することにより形成される。
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の本発明の化合物を無機又は有機酸と反応することによって生成される本発明の化合物の従来の無毒性塩を含む。例えば、従来の無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩や、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、ヒドロキシエチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から得られる塩などが含まれる。
本発明の化合物が酸性である場合、適切な「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される無毒性塩基で調製される塩を指す。無機塩基から得られた塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機無毒性塩基から得られた塩では、前記塩基は、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンの塩を含み、置換アミンは、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルコサミン、アミノグルコース、ヒスチジン、ヒドロキソコバラミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタモールなどの天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む。
Bergらによる「Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci.’1977:66:1-19」は、前述した薬学的に許容される塩及び他の典型的な薬学的に許容される塩の調製についてより詳細に説明した。
化合物中の脱プロトン化された酸性部分、例えばカルボキシは、生理学的条件下でアニオンであってもいが、このような荷電は、その後、内部にカチオンがあるプロトン化された又はアルキル化された塩基性部分、例えば4価の窒素原子によって相殺され得るので、本発明の化合物は潜在的な内部塩又は両性イオンであることに留意すべきである。
1つの実施形態において、本願は、式I又は式IIを有する化合物及びその薬学的に許容される塩を利用して、ヒト又は他の哺乳動物の腫瘍又は炎症性疾患を治療することを提供する。
1つの実施形態において、本願の化合物及びその薬学的に許容される塩は、多発性骨髄腫、Bリンパ腫、骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性顆粒球白血病、組織球性リンパ腫、急性巨核球性白血病、前リンパ球性白血病、Tリンパ性白血病、Tリンパ芽球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、鼻咽頭がん、神経膠腫、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、湿疹、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、びまん性全身性皮膚硬化症、皮膚筋炎を治療又は制御することに有用である。
薬物代謝物及びプロドラッグ
薬物代謝物及びプロドラッグ
本発明に係る化合物及びその薬学的に許容される塩の代謝産物、並びに生体内で本願に係る化合物及びその薬学的に許容される塩の構造に変換し得るプロドラッグは本発明の特許請求の範囲に含まれる。
医薬組成物
医薬組成物
本発明はまた、安全かつ有効な量の範囲内の有効成分と、薬学的に許容される担体又は補助材料とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の前記「有効成分」とは、本発明の前記式I又は式II化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物を意味する。
本発明の前記「有効成分」及び医薬組成物は、JAKプロテインキナーゼ阻害剤として有用であり、腫瘍及び/又は炎症性疾患を予防及び/又は治療する薬物の調製に有用である。
「安全有効量」とは、重大な副作用を生じることなく、病状を明らかに改善するのに十分な有効成分の量を指す。医薬組成物は、一般には、有効成分を1~2000mg/剤含有し、より好ましくは有効成分を10~200mg/剤含有する。好ましくは、前記「1剤」は1個の錠剤である。
「薬学的に許容される担体又は補助材料」とは、1種又は複数種の適合性のある固体又は液体の充填剤又はゲル状物質であって、人の使用に適しており、かつ十分な純度及び十分に低い毒性を有していなければならないものを指す。
「適合性」とは、組成物中の各成分が、有効成分の薬効を著しく低下させることなく、本発明の有効成分と、又は互いにブレンドできることを指す。
薬学的に許容される担体又は補助材料の一部の例としては、セルロース及びその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなど)、硫酸カルシウム、植物油(例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など)、多価アルコール(例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(例えば、トウェンR)、湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウムなど)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質を含まない水などが含まれる。
別の好ましい例では、本発明の式I又は式II化合物と高分子化合物又は高分子とは、非結合作用により複合体を形成することができる。別の好ましい例では、本発明の式I又は式II化合物は、小分子として高分子化合物又は高分子と化学結合により連結することができる。前記高分子化合物は、高糖類、タンパク質、核酸、ポリペプチドなどの生体高分子であってもよい。
本発明の有効成分又は医薬組成物の投与方法は特に限定されるものではなく、代表的な投与方法としては、経口投与、腫瘍内投与、直腸投与、胃腸外投与(静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与)などが含まれる(ただし、これらに限定されるものではない)。
経口投与用固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤、及び顆粒剤が含まれる。
これらの固形剤形において、有効成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような、少なくとも1つの従来の不活性賦形剤(又は担体)と混合されるか、又は以下の成分と混合される。
(a)充填剤又は相溶化剤、例えば、澱粉、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸
(b)バインダ、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアラビアガム
(c)保湿剤、例えば、グリセリン
(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモでんぷん又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合珪酸塩、及び炭酸ナトリウム
(e)溶解遅延剤、例えば、パラフィン、
(f)吸収促進剤、例えば、4級アミン化合物
(g)湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリド
(h)吸着剤、例えば、カオリン、及び
(i)滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム又はこれらの混合物。カプセル剤、錠剤及び丸剤においても剤形は緩衝剤を含んでもよい。
(a)充填剤又は相溶化剤、例えば、澱粉、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸
(b)バインダ、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアラビアガム
(c)保湿剤、例えば、グリセリン
(d)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモでんぷん又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合珪酸塩、及び炭酸ナトリウム
(e)溶解遅延剤、例えば、パラフィン、
(f)吸収促進剤、例えば、4級アミン化合物
(g)湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリド
(h)吸着剤、例えば、カオリン、及び
(i)滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム又はこれらの混合物。カプセル剤、錠剤及び丸剤においても剤形は緩衝剤を含んでもよい。
前記固形剤形は、腸衣及び他の当業者に公知の材料のようなコーティング及びシェル材料を使用して調製することもできる。これらは、不透明剤を含んでもよく、このような組成物中の有効成分の放出は、消化管内のある部分において遅延させる方式で放出されてもよい。利用可能な包埋成分の例としては、重合物質やワックス類物質が挙げられてもよい。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ又はチンキ剤を含む。有効成分に加えて、液体剤形は、当該分野で従来に用いられた不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤や乳化剤、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、及び油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、ごま油、又はこれらの混合物などを含んでもよい。組成物は、これらの不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、矯味剤や香料などの助剤を含んでもよい。
懸濁液は、有効成分に加えて、エトキシル化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメトキシド及び寒天、又はこれらの混合物などの懸濁剤を含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理学的に許容される無菌の水性又は非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び無菌の注射可能な溶液又は分散液に再溶解するための無菌粉末を含んでもよい。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤は、水、エタノール、多価アルコール及びそれらの好適な混合物を含む。
本発明の化合物は、単独で、又は他の治療薬(例えば、血糖降下薬)と組み合わせて投与することができる。
医薬組成物を使用する際には、治療を必要とする哺乳動物(例えばヒト)に、安全かつ有効な量の本発明の化合物を投与し、ここで、投与時の用量は、薬学的に有効と考えられる投与量であり、体重60kgのヒトの1日の投与量は、通常1~2000mg、好ましくは20~500mgである。もちろん、具体的な用量は、投与経路、患者の健康状態などの要素も考慮すべきであり、これらはすべて熟練医師の技能の範囲内のものである。
併用薬
併用薬
式I又は式II化合物は、類似の病状を治療又は改善する既知の他の薬物と併用することができる。併用投与の場合、元の薬物の投与方式と用量は変わらないが、式I又は式II化合物を同時に又はその後に服用する。式I又は式II化合物を他の1種又は複数種の薬物と同時に服用する場合、1種又は複数種の既知の薬物と式I又は式II化合物とを同時に含有する医薬組成物を用いることが好ましい。薬物の併用には、式I又は式II化合物と他の1種又は複数種の既知の薬物とを重複する期間に服用することも含まれる。式I又は式II化合物を他の1種又は複数種の薬物と併用する場合、式I又は式II化合物又は既知の薬物の用量は、これらが単独で投与する場合よりも低い場合がある。
式I又は式II化合物との併用が可能な薬物又は有効成分には、次のものが含まれるが、これらに限定されない。
エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、サイトトキシン/細胞増殖阻害剤、抗増殖剤、プロテイントランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテインキナーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬物及びアポトーシス誘導剤、細胞傷害性薬物、チロシンタンパク質阻害剤、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、セリン/スレオニンタンパク質阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、c-Kit阻害剤、Met阻害剤、Raf阻害剤、MEK阻害剤、MMP阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ヒスチジン酸脱アセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、CDK阻害剤、Bcl-2ファミリータンパク質阻害剤、MDM2ファミリータンパク質阻害剤、IAPファミリータンパク質阻害剤、STATファミリータンパク質阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン-α、インターロイキン-12、COX-2阻害剤、p53、p53活性化剤、VEGF抗体、EGF抗体、JAK阻害剤など。
1つの実施形態において、式I又は式II化合物との併用が可能な薬物又は有効成分には、アルデスロイキン、アレンドロン酸、インターフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリノールナトリウム、パロノセトロン塩酸塩、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミフォスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、ドラセトロン、アラネスプ(aranesp)、アルグラビン(arglabin)、三酸化ヒ素、アロマシン、5-アザシチジン、アザチオプリン、BCGワクチン又はticeBCGワクチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム製剤、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ(bortezomib)、ブスルファン、カルシトニン、アレムツズマブ注射剤、カペシタビン、カルボプラチン、ビカルタミド、セフェソン(cefesone)、セモロイキン、ダウノルビシン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、アクチノマイシンD、ダウノルビシンリポソーム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、吉草酸エストラジオール、デニロイキン2、デポメドロール、デロレリン、デキラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、タキソテール、ドキシフルリジン、アドリアマイシン、ドロナビノール、chin-166-キトサン複合体、エリガード(eligard)、ラスブリカーゼ、塩酸エピルビシン、アプレピタント、エピルビシン、α-エポエチン、エリスロポエチン、エプタプラチン、レバミソール、エストラジオール製剤、17-β-エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、アミホスチン、ヒドロキシルリン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、タモキシフェン製剤、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5-フッ素BrdUリン酸塩、5-フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、1-β-D-アラビノフラノシルシトシン-5’-リン酸ステアリル、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマグロブリン、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、メシル酸イマチニブ、カルムスチンカプセル、ゴセレリン、グラニシロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルチゾン、エリスロ-ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロン-α2、インターフェロンα-2A、インターフェロンα-2B、インターフェロンα-n1、IFNα-n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ-1a、インターロイキン-2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、キノコ多糖体硫酸塩、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミソール、左旋性フォリン酸カルシウム塩、レボチロキシンナトリウム、レボチロキシンナトリウム製剤、ロムスチン、ロニダミン、ドロナビノール、ナイトロジェンマスタード、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、エステル化エストロゲン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチルエステル、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロンアントラキノン、トリロスタン、クエン酸アドリアマイシンリポソーム、ネダプラチン、ペグフィルグラスチム、オプレルベキン、ニューポジェン(neupogen)、ニルタミド、タモキシフェン、NSC-631570、組換えヒトインターロイキン1-β、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、プレドニゾロン経口溶液、オキサリプラチン、パクリタキセル、プレドニンリン酸ナトリウム製剤、ペガスパルガス、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニル製剤、塩酸ピロカルピン、ピルビシン、ミスラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロンステアグラート(Prednisolone Steaglate)、プレドニゾロン、プレマリン、プロカルバジン、組換えヒトエリスロポエチン、ラルチトレキセド、Rebif、エチドロン酸レニウム-186、リツキシマブ、レドキソン-A(Redoxon-A)、ロムルティド、塩酸ピロカルピン錠、オクトレオチド、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、メチルプレドニソロン、パフォス酸(Paphos acid)、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム-89、レボチロキシンナトリウム、タモキシフェン、タムスロシン、タゾネルミン、テストラクトン(tastolactone)、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン(propionic acid testosterone)、プロピオン酸テストステロン(testosterone propionate)、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、メトトレキサート錠、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、テガフール・ウラシル、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンカミド、ビノレルビン、ビルリジン(virulizin)、デクスラゾキサン、ジノスタチンスチマラマー、オンダンセトロン、パクリタキセルタンパク質安定化製剤、アコルビフェン(acolbifene)、インターフェロンr-1β、アフィニタク(affinitak)、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル(asoprisnil)、アタメスタン、アトラセンタン、BAY 43-9006、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン(edotecarin)、エキサテカン、エクサテカン、フェンレチニド、塩酸ヒスタミン、ヒストレリンハイドロゲルインプラント、ホルミウム-166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロン-γ、イントロン-PEG、イクサベピロン(ixabepilone)、キーホールリンペットヘモシアニン、L-651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ(Libra)、ロナファルニブ(lonafamib)、ミプロキシフェン(Miproxifene)、ミノドロネート(minodronate)、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット(Neovastat)、ノラトレキシド、アオリモセン(Aolimosen)、onco-TCS、オシデム(osidem)、パクリタキセルポリグルメックス、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13-シス-レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T-138067、タルセバ(tarceva)、ドコサヘキサエン酸パクリタキセル、チモシンα1、ピラゾフリン(Pirazofurin)、ティピファニブ(tipifarnib)、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、トランスMID-1o7R、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ(vatalanib)、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、及びゾレドロン酸、又はそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
本発明の有益な点は、次のとおりである。
(1)新規な構造を有する2-アミノピリミジン系化合物を提供する。
(2)この化合物は、JAK3キナーゼには強い選択的阻害作用があり、種々の腫瘍細胞の増殖を効果的に阻害することができ、抗腫瘍剤の調製に有用である。
(3)この化合物は、JAK3-STAT5シグナル伝達経路の伝達を効果的に阻害し、抗炎症性疾患薬の調製に有用である。
(1)新規な構造を有する2-アミノピリミジン系化合物を提供する。
(2)この化合物は、JAK3キナーゼには強い選択的阻害作用があり、種々の腫瘍細胞の増殖を効果的に阻害することができ、抗腫瘍剤の調製に有用である。
(3)この化合物は、JAK3-STAT5シグナル伝達経路の伝達を効果的に阻害し、抗炎症性疾患薬の調製に有用である。
以下、具体的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。なお、これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例において具体的な条件を示さない実験方法は、通常、従来の条件、例えば、Sambrookらによる分子クローニング:実験室マニュアル(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)に記載の条件、又はメーカーが推奨する条件に従う。百分率及び部は、特に断らない限り、重量基準である。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語及び科学用語は、当業者によく知られている意味と同じである。また、記載された内容と類似又は均一な方法及び材料は、すべて本発明の方法に適用することができる。本明細書に記載された好適な実施方法及び材料は例示的なものに過ぎない。
以下の実施例で使用される試薬はすべて購入可能なものである。
実施例1
実施例1
(3R,3aR,6S,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 3-96)及び(3S,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 4-97)の合成
ステップ1.6-((2,5-ジクロロ-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(3-1及び3-2)の合成
氷浴にて、イソソルビド(2、0.48g、3.27mmol)のテトラヒドロフラン(THF、20mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.13g、3.27mmol)を回分式で加え、次に、10分間撹拌した後、系に2,4,5-トリクロロピリミジン(1、0.5g、2.72mmol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応系に氷水を緩やかに滴下してクエンチングした。大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体3-1(227mg、収率:28.5%)及び3-2(123mg、収率15.5%)を得た。
1H NMR for 3-1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H). MS (ESI) m/z 293.0 [M + H]+。
中間物3-1の結晶構造及びその解析は、図1(CCDC番号:2119312)及び表1に示され、その化学構造(立体配置)が正確であることが確認された。
1H NMR for 3-2 (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 5.59 (td, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 293.0 [M + H]+.
ステップ2.3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の合成
2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5、0.3g、1.71mmol)と炭酸カリウム(0.48g、3.42mmol)とのアセトニトリル(10mL)溶液に1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6、0.45g、2.0mmol)を加え、系を80℃に昇温させて、一晩反応させた。反応完了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色固体7(0.53g、収率92%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.44-2.19 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H).
中間物7(2.85g、8.43mmol)のエタノール/水(体積比2:1)の混合溶媒に還元鉄粉(1.42g、25.3mmol)及び塩化アンモニウム(4.6g、84.3mmol)を加え、2時間還流反応させた。反応完了後、室温に冷却し、珪藻土で吸引ろ過後、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、固体4(2.2g、収率87%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.29 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.89-2.22 (m, 14H), 1.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H). MS (ESI) m/z 309.2 [M + H]+.
ステップ3.(3R,3aR,6S,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 3-96)の合成
中間物3-1(63mg、0.214mmol)のエチレングリコールモノメチルエーテル溶媒に中間物4(60mg、0.195mmol)及び2.5 Mの塩化水素エタノール溶液(0.2mL)を加え、反応系を120℃に昇温させて、一晩反応させた。反応完了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体LS 3-96(33mg、収率30%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.82-2.33 (m, 11H), 2.30 (s, 3H), 1.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.83-1.68 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.32 (s), 157.32 (s), 156.96 (s), 145.19 (s), 134.40 (s), 129.12 (s), 121.75 (s), 120.53 (s), 118.60 (s), 107.03 (s), 85.70 (s), 82.13 (s), 81.22 (s), 73.60 (s), 73.46 (s), 72.32 (s), 61.72 (s), 55.45 (s), 51.70 (d, J = 3.6 Hz), 49.03 (s), 46.06 (s), 28.58 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H35Cl2N6O4 [M + H]+ 565.2091; found 565.2080.
(3S,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 4-97)の合成
合成方法は、中間物3-2が3-1の代わりに反応に関与した以外、LS 3-96の合成と同様であり、収率37%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 5.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01-2.18 (m, 14H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.93 (s), 157.35 (s), 156.53 (s), 144.91 (s), 134.60 (s), 128.81 (s), 121.82 (s), 120.33 (s), 118.58 (s), 106.42 (s), 88.72 (s), 80.62 (s), 76.64 (s), 75.87 (s), 75.67 (s), 71.10 (s), 61.69 (s), 55.37 (s), 51.67 (d, J = 10.6 Hz), 48.94 (s), 46.01 (s), 31.63 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H35Cl2N6O4 [M + H]+ 565.2091; found 565.2084.
実施例2
ステップ1.6-((2,5-ジクロロ-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(3-1及び3-2)の合成
氷浴にて、イソソルビド(2、0.48g、3.27mmol)のテトラヒドロフラン(THF、20mL)溶液に60%水素化ナトリウム(0.13g、3.27mmol)を回分式で加え、次に、10分間撹拌した後、系に2,4,5-トリクロロピリミジン(1、0.5g、2.72mmol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応系に氷水を緩やかに滴下してクエンチングした。大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体3-1(227mg、収率:28.5%)及び3-2(123mg、収率15.5%)を得た。
1H NMR for 3-1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H). MS (ESI) m/z 293.0 [M + H]+。
中間物3-1の結晶構造及びその解析は、図1(CCDC番号:2119312)及び表1に示され、その化学構造(立体配置)が正確であることが確認された。
1H NMR for 3-2 (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 5.59 (td, J = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 293.0 [M + H]+.
ステップ2.3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の合成
2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5、0.3g、1.71mmol)と炭酸カリウム(0.48g、3.42mmol)とのアセトニトリル(10mL)溶液に1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6、0.45g、2.0mmol)を加え、系を80℃に昇温させて、一晩反応させた。反応完了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色固体7(0.53g、収率92%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.44-2.19 (m, 5H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H).
中間物7(2.85g、8.43mmol)のエタノール/水(体積比2:1)の混合溶媒に還元鉄粉(1.42g、25.3mmol)及び塩化アンモニウム(4.6g、84.3mmol)を加え、2時間還流反応させた。反応完了後、室温に冷却し、珪藻土で吸引ろ過後、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、固体4(2.2g、収率87%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.29 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.89-2.22 (m, 14H), 1.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H). MS (ESI) m/z 309.2 [M + H]+.
ステップ3.(3R,3aR,6S,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 3-96)の合成
中間物3-1(63mg、0.214mmol)のエチレングリコールモノメチルエーテル溶媒に中間物4(60mg、0.195mmol)及び2.5 Mの塩化水素エタノール溶液(0.2mL)を加え、反応系を120℃に昇温させて、一晩反応させた。反応完了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体LS 3-96(33mg、収率30%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.82-2.33 (m, 11H), 2.30 (s, 3H), 1.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.83-1.68 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.32 (s), 157.32 (s), 156.96 (s), 145.19 (s), 134.40 (s), 129.12 (s), 121.75 (s), 120.53 (s), 118.60 (s), 107.03 (s), 85.70 (s), 82.13 (s), 81.22 (s), 73.60 (s), 73.46 (s), 72.32 (s), 61.72 (s), 55.45 (s), 51.70 (d, J = 3.6 Hz), 49.03 (s), 46.06 (s), 28.58 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H35Cl2N6O4 [M + H]+ 565.2091; found 565.2080.
(3S,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 4-97)の合成
合成方法は、中間物3-2が3-1の代わりに反応に関与した以外、LS 3-96の合成と同様であり、収率37%であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 5.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01-2.18 (m, 14H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.93 (s), 157.35 (s), 156.53 (s), 144.91 (s), 134.60 (s), 128.81 (s), 121.82 (s), 120.33 (s), 118.58 (s), 106.42 (s), 88.72 (s), 80.62 (s), 76.64 (s), 75.87 (s), 75.67 (s), 71.10 (s), 61.69 (s), 55.37 (s), 51.67 (d, J = 10.6 Hz), 48.94 (s), 46.01 (s), 31.63 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H35Cl2N6O4 [M + H]+ 565.2091; found 565.2084.
実施例2
(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 4-104)の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06-6.89 (m, 2H), 5.49 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.96-2.26 (m, 14H), 1.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.78 (s), 157.46 (s), 156.82 (s), 145.17 (s), 134.53 (s), 128.94 (s), 122.08 (s), 120.45 (s), 118.82 (s), 106.65 (s), 81.63 (s), 80.73 (s), 76.68 (s), 73.45 (s), 72.22 (s), 71.53 (s), 61.69 (s), 55.44 (s), 51.72 (d, J = 1.0 Hz), 49.04 (s), 46.06 (s), 28.61 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H35Cl2N6O4 [M + H]+ 565.2091; found 565.2087.
実施例3
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06-6.89 (m, 2H), 5.49 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.96-2.26 (m, 14H), 1.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.78 (s), 157.46 (s), 156.82 (s), 145.17 (s), 134.53 (s), 128.94 (s), 122.08 (s), 120.45 (s), 118.82 (s), 106.65 (s), 81.63 (s), 80.73 (s), 76.68 (s), 73.45 (s), 72.22 (s), 71.53 (s), 61.69 (s), 55.44 (s), 51.72 (d, J = 1.0 Hz), 49.04 (s), 46.06 (s), 28.61 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H35Cl2N6O4 [M + H]+ 565.2091; found 565.2087.
実施例3
(3R,3aR,6S,6aR)-6-((5-クロロ-2-((2-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 4-100)の合成
合成方法は、4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼンが、2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.59-6.49 (m, 2H), 5.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.61 (m, 3H), 2.79-2.45 (m, 14H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H). MS (ESI) m/z 561.3 [M + H]+.
実施例4
合成方法は、4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼンが、2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.59-6.49 (m, 2H), 5.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.61 (m, 3H), 2.79-2.45 (m, 14H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H). MS (ESI) m/z 561.3 [M + H]+.
実施例4
(3R,3aR,6S,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 4-106)の合成
合成方法は、1-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼンが、2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5)の代わりに、N-メチルピペラジンが、1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 4H), 2.63 (s, 5H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI) m/z 478.2 [M + H]+.
実施例5
合成方法は、1-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼンが、2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5)の代わりに、N-メチルピペラジンが、1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 4H), 2.63 (s, 5H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI) m/z 478.2 [M + H]+.
実施例5
1-(4-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)シクロペンタン-1-ホルモニトリル(LS 5-58)の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、1-(4-アミノフェニル)シクロペンタン-1-ホルモニトリルが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに、反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.52 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 6H). HRMS (ESI) calcd for C22H24ClN4O4 [M + H]+ 443.1481; found 443.1465.
実施例6
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、1-(4-アミノフェニル)シクロペンタン-1-ホルモニトリルが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに、反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.52 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 6H). HRMS (ESI) calcd for C22H24ClN4O4 [M + H]+ 443.1481; found 443.1465.
実施例6
(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 4-144)の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 3H), 5.46 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 3.29-3.20 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.46 (s, 3H). HRMS (ESI) calcd for C21H27ClN5O4 [M + H]+ 448.1746; found 448.1734.
実施例7
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 3H), 5.46 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 3.29-3.20 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.46 (s, 3H). HRMS (ESI) calcd for C21H27ClN5O4 [M + H]+ 448.1746; found 448.1734.
実施例7
(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 4-142)の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 2.43 (s, 3H). HRMS (ESI) calcd for C21H26Cl2N5O4 [M + H]+ 482.1356; found 482.1330.
実施例8
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 2.43 (s, 3H). HRMS (ESI) calcd for C21H26Cl2N5O4 [M + H]+ 482.1356; found 482.1330.
実施例8
(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 4-145)の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリンが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.48 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.76-3.61 (m, 3H), 2.91-2.56 (m, 10H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.99 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C26H36ClN6O4 [M + H]+ 531.2481; found 531.2457.
実施例9
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリンが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.48 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.76-3.61 (m, 3H), 2.91-2.56 (m, 10H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.99 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C26H36ClN6O4 [M + H]+ 531.2481; found 531.2457.
実施例9
(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 4-143)の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、3-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリンが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.06-6.94 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.75-2.45 (m, 11H), 2.31 (s, 3H), 1.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C27H38ClN6O5 [M + H]+ 561.2587; found 561.2556.
実施例10
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、3-メトキシ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリンが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.06-6.94 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.75-2.45 (m, 11H), 2.31 (s, 3H), 1.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C27H38ClN6O5 [M + H]+ 561.2587; found 561.2556.
実施例10
(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 4-148)の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリンが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 2.76-2.45 (m, 10H), 2.34-2.28 (m, 4H), 1.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C26H35Cl2N6O4 [M + H]+ 565.2091; found 565.2068.
実施例11
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、2-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリンが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 2.76-2.45 (m, 10H), 2.34-2.28 (m, 4H), 1.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C26H35Cl2N6O4 [M + H]+ 565.2091; found 565.2068.
実施例11
(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 5-16)の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、3,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリンが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.49 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85-2.25 (m, 13H), 1.87 (d, J = 10.8 Hz, 5H), 1.74-1.67 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C26H34Cl3N6O4 [M + H]+ 599.1702; found 599.1694.
実施例12
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、3,5-ジクロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリンが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.49 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85-2.25 (m, 13H), 1.87 (d, J = 10.8 Hz, 5H), 1.74-1.67 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C26H34Cl3N6O4 [M + H]+ 599.1702; found 599.1694.
実施例12
(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 4-150)の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミノが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.46 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.87-2.57 (m, 7H), 2.43-2.13 (m, 10H), 1.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H). MS (ESI) m/z 546.3 [M + H]+.
実施例13
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、5-メチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミノが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.46 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.87-2.57 (m, 7H), 2.43-2.13 (m, 10H), 1.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74-1.58 (m, 2H). MS (ESI) m/z 546.3 [M + H]+.
実施例13
(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(LS 5-54)の合成
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-アミノが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.22 (m, 2H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.74-2.45 (m, 10H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI) calcd for C22H30ClN6O4 [M + H]+ 477.2012; found 477.2020.
実施例14
合成方法は、イソマンニドがイソソルビド(2)の代わりに、5-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-アミノが3-クロロ-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)アニリン(4)の代わりに反応に関与した以外、実施例1 LS 3-96の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.22 (m, 2H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.74-2.45 (m, 10H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI) calcd for C22H30ClN6O4 [M + H]+ 477.2012; found 477.2020.
実施例14
N-(3-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 5-77)の合成
ステップ1.(3R,3aR,6R,6aR)-6-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(9)の合成
合成方法は、イソマンニド(8)がイソソルビド(2)の代わりに反応に関与した以外、実施例1の化合物3-1の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 5.51 (td, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14-3.90 (m, 3H), 3.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 293.0 [M + H]+.
中間物9の結晶構造及びその解析は、図2(CCDC番号:2119315)及び表2に示され、その化学構造(立体配置)が正確であることが確認された。
ステップ2.(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(11)の合成
中間物9(0.3g、1.0mmol)のイソプロパノール溶液に2-ニトロアニリン(10、0.13g、0.98mmol)及び濃塩酸(1.13mmol)を加え、80℃に昇温させて、一晩反応させた。反応完了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、固体11(0.18g、46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.85 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 395.1 [M + H]+.
ステップ3.(3R,3aR,6R,6aR)-6-((2-((3-アミノフェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(12)の合成
中間物11(0.15g、0.38mmol)のエタノール/水(体積比2:1)の混合溶媒に還元鉄粉(64mg、1.14mmol)及び塩化アンモニウム(0.2g、3.8mmol)を加え、2時間還流反応させた。反応完了後、室温に冷却し、珪藻土で吸引ろ過後、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、固体12(0.11g、79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z 365.1 [M + H]+.
ステップ4.N-(3-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 5-77)の合成
中間物12(90mg、0.25mmol)のDMF溶液にアクリル酸(13、20mg、0.27mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU、0.12g、0.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、64mg、0.5mmol)を加え、反応について室温条件下で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、粗品をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 163.76 (s), 163.52 (s), 158.17 (s), 157.11 (s), 140.78 (s), 139.63 (s), 132.36 (s), 129.15 (s), 127.27 (s), 115.16 (s), 113.73 (s), 110.72 (s), 105.22 (s), 81.98 (s), 80.72 (s), 77.40 (s), 72.33 (s), 71.47 (s), 70.95 (s). HRMS (ESI) calcd for C19H20ClN4O5 [M + H]+ 419.1117; found 419.1126.
実施例15
ステップ1.(3R,3aR,6R,6aR)-6-((2,5-ジクロロピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(9)の合成
合成方法は、イソマンニド(8)がイソソルビド(2)の代わりに反応に関与した以外、実施例1の化合物3-1の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 5.51 (td, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14-3.90 (m, 3H), 3.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 293.0 [M + H]+.
中間物9の結晶構造及びその解析は、図2(CCDC番号:2119315)及び表2に示され、その化学構造(立体配置)が正確であることが確認された。
ステップ2.(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(11)の合成
中間物9(0.3g、1.0mmol)のイソプロパノール溶液に2-ニトロアニリン(10、0.13g、0.98mmol)及び濃塩酸(1.13mmol)を加え、80℃に昇温させて、一晩反応させた。反応完了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、固体11(0.18g、46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.85 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 395.1 [M + H]+.
ステップ3.(3R,3aR,6R,6aR)-6-((2-((3-アミノフェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(12)の合成
中間物11(0.15g、0.38mmol)のエタノール/水(体積比2:1)の混合溶媒に還元鉄粉(64mg、1.14mmol)及び塩化アンモニウム(0.2g、3.8mmol)を加え、2時間還流反応させた。反応完了後、室温に冷却し、珪藻土で吸引ろ過後、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、固体12(0.11g、79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z 365.1 [M + H]+.
ステップ4.N-(3-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 5-77)の合成
中間物12(90mg、0.25mmol)のDMF溶液にアクリル酸(13、20mg、0.27mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU、0.12g、0.3mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、64mg、0.5mmol)を加え、反応について室温条件下で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、粗品をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 163.76 (s), 163.52 (s), 158.17 (s), 157.11 (s), 140.78 (s), 139.63 (s), 132.36 (s), 129.15 (s), 127.27 (s), 115.16 (s), 113.73 (s), 110.72 (s), 105.22 (s), 81.98 (s), 80.72 (s), 77.40 (s), 72.33 (s), 71.47 (s), 70.95 (s). HRMS (ESI) calcd for C19H20ClN4O5 [M + H]+ 419.1117; found 419.1126.
実施例15
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)アクリルアミド(LS 5-62)の合成
ステップ1.(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(15)の合成
合成方法は、原料14がm-ニトロアニリン(10)の代わりに反応に関与した以外、化合物11の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 5.68-5.59 (m, 1H), 5.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 413.1 [M + H]+.
ステップ2.(3R,3aR,6R,6aR)-6-((2-((3-アミノ-4-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(16)の合成
合成方法は、化合物12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z 383.1 [M + H]+.
ステップ3. N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)アクリルアミド(LS 5-62)の合成
中間物16(62mg、0.16mmol)のDMF溶液にアクリル酸(13、13mg、0.18mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU、74mg、0.19mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、42mg、0.32mmol)を加え、反応について室温条件下で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、粗品をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.42-6.26 (m, 2H), 5.83 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25-4.04 (m, 3H), 3.87 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 163.91 (s), 163.79 (s), 158.08 (s), 157.21 (s), 149.32 (d, J = 240.7 Hz), 136.60 (s), 131.79 (s), 127.92 (s), 126.02 (d, J = 12.4 Hz), 116.45 (d, J = 6.9 Hz), 115.66 (d, J = 20.6 Hz), 114.98 (s), 105.18 (s), 81.99 (s), 80.73 (s), 77.38 (s), 72.29 (s), 71.44 (s), 71.00 (s). HRMS (ESI) calcd for C19H19ClFN4O5 [M + H]+ 437.1023; found 437.1033.
実施例16
ステップ1.(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(15)の合成
合成方法は、原料14がm-ニトロアニリン(10)の代わりに反応に関与した以外、化合物11の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 5.68-5.59 (m, 1H), 5.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 413.1 [M + H]+.
ステップ2.(3R,3aR,6R,6aR)-6-((2-((3-アミノ-4-フルオロフェニル)アミノ)-5-クロロピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(16)の合成
合成方法は、化合物12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 6.79-6.70 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z 383.1 [M + H]+.
ステップ3. N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)アクリルアミド(LS 5-62)の合成
中間物16(62mg、0.16mmol)のDMF溶液にアクリル酸(13、13mg、0.18mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU、74mg、0.19mmol)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、42mg、0.32mmol)を加え、反応について室温条件下で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、粗品をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.42-6.26 (m, 2H), 5.83 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25-4.04 (m, 3H), 3.87 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 163.91 (s), 163.79 (s), 158.08 (s), 157.21 (s), 149.32 (d, J = 240.7 Hz), 136.60 (s), 131.79 (s), 127.92 (s), 126.02 (d, J = 12.4 Hz), 116.45 (d, J = 6.9 Hz), 115.66 (d, J = 20.6 Hz), 114.98 (s), 105.18 (s), 81.99 (s), 80.73 (s), 77.38 (s), 72.29 (s), 71.44 (s), 71.00 (s). HRMS (ESI) calcd for C19H19ClFN4O5 [M + H]+ 437.1023; found 437.1033.
実施例16
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 5-12)の合成
ステップ1.(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(17)の合成
中間物15(0.4g、0.97mmol)のアセトニトリル溶液に1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6、0.32g、1.45mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、0.38g、2.9mmol)を加え、90℃に昇温させて一晩反応させた。反応完了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、固体17を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.16-2.98 (m, 14H), 2.80 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 576.2 [M + H]+.
ステップ2. N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 5-12)の合成
中間物17(32mg、0.055mmol)のエタノール/水(体積比2:1)の混合溶媒に還元鉄粉(9mg、0.16mmol)及び塩化アンモニウム(3mg、0.055mmol)を加え、2時間還流反応させた。反応完了後、室温に冷却し、珪藻土で吸引ろ過後、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、浅灰色固体18を得た。中間物18(30mg、0.055mmol)のDMF溶液2mlにアクリル酸(13、4.4mg、0.06mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU、26mg、0.066mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、15mg、0.11mmol)を加え、反応について室温条件下で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、粗品をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.88-2.49 (m, 10H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.06 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.01 (s), 163.02 (s), 157.48 (s), 156.73 (s), 136.59 (s), 136.46 (s), 133.77 (s), 131.82 (s), 127.21 (s), 120.80 (s), 114.14 (s), 109.73 (s), 106.59 (s), 81.66 (s), 81.01 (s), 76.85 (s), 73.41 (s), 72.37 (s), 71.70 (s), 61.29 (s), 55.38 (s), 52.63 (d, J = 13.3 Hz), 49.52 (s), 46.01 (s), 30.03 (s). HRMS (ESI) calcd for C29H39ClN7O5 [M + H]+ 600.2696; found 600.2693.
実施例17
ステップ1.(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-クロロ-2-((4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン-4-イル)オキシ)ヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-オール(17)の合成
中間物15(0.4g、0.97mmol)のアセトニトリル溶液に1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6、0.32g、1.45mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、0.38g、2.9mmol)を加え、90℃に昇温させて一晩反応させた。反応完了後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、固体17を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.16-2.98 (m, 14H), 2.80 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 576.2 [M + H]+.
ステップ2. N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 5-12)の合成
中間物17(32mg、0.055mmol)のエタノール/水(体積比2:1)の混合溶媒に還元鉄粉(9mg、0.16mmol)及び塩化アンモニウム(3mg、0.055mmol)を加え、2時間還流反応させた。反応完了後、室温に冷却し、珪藻土で吸引ろ過後、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、浅灰色固体18を得た。中間物18(30mg、0.055mmol)のDMF溶液2mlにアクリル酸(13、4.4mg、0.06mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU、26mg、0.066mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、15mg、0.11mmol)を加え、反応について室温条件下で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、粗品をジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31-4.20 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.88-2.49 (m, 10H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.06 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.01 (s), 163.02 (s), 157.48 (s), 156.73 (s), 136.59 (s), 136.46 (s), 133.77 (s), 131.82 (s), 127.21 (s), 120.80 (s), 114.14 (s), 109.73 (s), 106.59 (s), 81.66 (s), 81.01 (s), 76.85 (s), 73.41 (s), 72.37 (s), 71.70 (s), 61.29 (s), 55.38 (s), 52.63 (d, J = 13.3 Hz), 49.52 (s), 46.01 (s), 30.03 (s). HRMS (ESI) calcd for C29H39ClN7O5 [M + H]+ 600.2696; found 600.2693.
実施例17
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-4-メトキシ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 5-3)の合成
合成方法は、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリンが4-フルオロ-3-ニトロアニリン(14)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45-6.16 (m, 3H), 5.76 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.13-2.86 (m, 8H), 2.77-2.58 (m, 6H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.18 (s), 162.60 (s), 157.24 (s), 156.61 (s), 144.22 (s), 135.76 (s), 131.77 (s), 126.78 (s), 126.40 (s), 125.78 (s), 109.53 (s), 106.21 (s), 103.14 (s), 81.73 (s), 81.23 (s), 72.94 (s), 72.26 (s), 71.84 (s), 61.32 (s), 56.05 (s), 55.04 (s), 52.48 (d, J = 29.1 Hz), 49.12 (s), 45.74 (s), 29.67 (s). HRMS (ESI) calcd for C30H41ClN7O6 [M + H]+ 630.2801; found 630.2820.
実施例18
合成方法は、4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリンが4-フルオロ-3-ニトロアニリン(14)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45-6.16 (m, 3H), 5.76 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.16 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.13-2.86 (m, 8H), 2.77-2.58 (m, 6H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.18 (s), 162.60 (s), 157.24 (s), 156.61 (s), 144.22 (s), 135.76 (s), 131.77 (s), 126.78 (s), 126.40 (s), 125.78 (s), 109.53 (s), 106.21 (s), 103.14 (s), 81.73 (s), 81.23 (s), 72.94 (s), 72.26 (s), 71.84 (s), 61.32 (s), 56.05 (s), 55.04 (s), 52.48 (d, J = 29.1 Hz), 49.12 (s), 45.74 (s), 29.67 (s). HRMS (ESI) calcd for C30H41ClN7O6 [M + H]+ 630.2801; found 630.2820.
実施例18
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-モルホリノフェニル)アクリルアミド(LS 5-66)の合成
合成方法は、モルホリンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.43-6.25 (m, 2H), 6.07 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31-4.13 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.92-3.77 (m, 4H), 3.72 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.96-2.76 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.03 (s), 162.98 (s), 157.42 (s), 156.74 (s), 137.08 (s), 135.50 (s), 133.91 (s), 131.76 (s), 127.33 (s), 121.31 (s), 114.28 (s), 109.72 (s), 106.74 (s), 81.66 (s), 81.02 (s), 76.85 (s), 73.40 (s), 72.36 (s), 71.71 (s), 67.73 (s), 52.88 (s). HRMS (ESI) calcd for C23H27ClN5O6 [M + H]+ 504.1644; found 504.1637.
実施例19
合成方法は、モルホリンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.43-6.25 (m, 2H), 6.07 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31-4.13 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.92-3.77 (m, 4H), 3.72 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.96-2.76 (m, 4H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.03 (s), 162.98 (s), 157.42 (s), 156.74 (s), 137.08 (s), 135.50 (s), 133.91 (s), 131.76 (s), 127.33 (s), 121.31 (s), 114.28 (s), 109.72 (s), 106.74 (s), 81.66 (s), 81.02 (s), 76.85 (s), 73.40 (s), 72.36 (s), 71.71 (s), 67.73 (s), 52.88 (s). HRMS (ESI) calcd for C23H27ClN5O6 [M + H]+ 504.1644; found 504.1637.
実施例19
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 5-74)の合成
合成方法は、2-メチルアミノエタノールが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.21-6.99 (m, 2H), 6.52-6.27 (m, 2H), 5.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.75-5.64 (m, 1H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 3H), 3.35 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.80-2.70 (m, 3H). HRMS (ESI) calcd for C22H27ClN5O6 [M + H]+ 492.1644; found 492.1649.
実施例20
合成方法は、2-メチルアミノエタノールが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.21-6.99 (m, 2H), 6.52-6.27 (m, 2H), 5.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.75-5.64 (m, 1H), 4.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 9.6, 5.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 3H), 3.35 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.80-2.70 (m, 3H). HRMS (ESI) calcd for C22H27ClN5O6 [M + H]+ 492.1644; found 492.1649.
実施例20
(E)-N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-2-ブテンアミド(LS 5-72)の合成
合成方法は、2-クロトン酸がアクリル酸(13)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 7.02-6.87 (m, 2H), 6.06-5.89 (m, 2H), 4.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.10-2.46 (m, 16H), 2.08 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3H), 1.65-1.55 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 159.23 (s), 158.68 (s), 152.76 (s), 151.94 (s), 136.42 (s), 131.79 (s), 131.58 (s), 129.28 (s), 121.20 (s), 115.90 (s), 109.08 (s), 104.99 (s), 101.72 (s), 76.93 (s), 76.25 (s), 68.60 (s), 67.63 (s), 66.95 (s), 56.57 (s), 50.57 (s), 47.78 (d, J = 14.0 Hz), 44.80 (s), 41.19 (s), 25.38 (s), 13.16 (s). HRMS (ESI) calcd for C30H41ClN7O5 [M + H]+ 614.2852; found 614.2855.
実施例21
合成方法は、2-クロトン酸がアクリル酸(13)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 7.02-6.87 (m, 2H), 6.06-5.89 (m, 2H), 4.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.10-2.46 (m, 16H), 2.08 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3H), 1.65-1.55 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 159.23 (s), 158.68 (s), 152.76 (s), 151.94 (s), 136.42 (s), 131.79 (s), 131.58 (s), 129.28 (s), 121.20 (s), 115.90 (s), 109.08 (s), 104.99 (s), 101.72 (s), 76.93 (s), 76.25 (s), 68.60 (s), 67.63 (s), 66.95 (s), 56.57 (s), 50.57 (s), 47.78 (d, J = 14.0 Hz), 44.80 (s), 41.19 (s), 25.38 (s), 13.16 (s). HRMS (ESI) calcd for C30H41ClN7O5 [M + H]+ 614.2852; found 614.2855.
実施例21
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)メチルアクリルアミド(LS 5-73)の合成
合成方法は、メチルアクリル酸がアクリル酸(13)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19-7.00 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.91-2.44 (m, 10H), 2.43-2.27 (m, 4H), 2.13-2.00 (m, 5H), 1.70-1.59 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.52 (s), 164.02 (s), 157.48 (s), 156.71 (s), 140.48 (s), 136.71 (s), 136.44 (s), 134.02 (s), 120.88 (s), 120.58 (s), 113.86 (s), 109.35 (s), 106.52 (s), 81.65 (s), 81.04 (s), 76.85 (s), 73.33 (s), 72.37 (s), 71.75 (s), 61.52 (s), 55.32 (s), 52.71 (d, J = 15.8 Hz), 49.41 (s), 45.99 (s), 29.90 (s), 18.78 (s). HRMS (ESI) calcd for C30H41ClN7O5 [M + H]+ 614.2852; found 614.2856.
実施例22
合成方法は、メチルアクリル酸がアクリル酸(13)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.19-7.00 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.99 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.91-2.44 (m, 10H), 2.43-2.27 (m, 4H), 2.13-2.00 (m, 5H), 1.70-1.59 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 165.52 (s), 164.02 (s), 157.48 (s), 156.71 (s), 140.48 (s), 136.71 (s), 136.44 (s), 134.02 (s), 120.88 (s), 120.58 (s), 113.86 (s), 109.35 (s), 106.52 (s), 81.65 (s), 81.04 (s), 76.85 (s), 73.33 (s), 72.37 (s), 71.75 (s), 61.52 (s), 55.32 (s), 52.71 (d, J = 15.8 Hz), 49.41 (s), 45.99 (s), 29.90 (s), 18.78 (s). HRMS (ESI) calcd for C30H41ClN7O5 [M + H]+ 614.2852; found 614.2856.
実施例22
(E)-N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド(LS 5-81)の合成
合成方法は、4-ブロモクロトン酸がアクリル酸(13)の代わりに反応に関与し、得られた中間物19と2Mのジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液とが置換して得た以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
化合物LS 5-81:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.84 (m, 2H), 6.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.94-2.63 (m, 9H), 2.47-2.39 (m, 5H), 2.34 (s, 6H), 2.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C32H46ClN8O5 [M + H]+ 657.3274; found 657.3296.
実施例23
合成方法は、4-ブロモクロトン酸がアクリル酸(13)の代わりに反応に関与し、得られた中間物19と2Mのジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液とが置換して得た以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
化合物LS 5-81:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.84 (m, 2H), 6.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.94-2.63 (m, 9H), 2.47-2.39 (m, 5H), 2.34 (s, 6H), 2.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H). HRMS (ESI) calcd for C32H46ClN8O5 [M + H]+ 657.3274; found 657.3296.
実施例23
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 5-88)の合成
合成方法は、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56-6.27 (m, 2H), 6.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55-2.15 (m, 7H), 2.05-1.94 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.02 (s), 163.66 (s), 157.52 (s), 156.71 (s), 136.70 (d, J = 14.1 Hz), 136.10 (s), 132.00 (s), 129.89 (s), 126.72 (s), 122.51 (s), 114.27 (s), 110.31 (s), 106.53 (s), 81.65 (s), 81.03 (s), 76.85 (s), 73.43 (s), 72.37 (s), 71.71 (s), 57.24 (s), 45.41 (s), 43.32 (s), 29.33 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H32ClN6O5 [M + H]+ 519.2117; found 519.2106.
実施例24
合成方法は、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56-6.27 (m, 2H), 6.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.55-2.15 (m, 7H), 2.05-1.94 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.02 (s), 163.66 (s), 157.52 (s), 156.71 (s), 136.70 (d, J = 14.1 Hz), 136.10 (s), 132.00 (s), 129.89 (s), 126.72 (s), 122.51 (s), 114.27 (s), 110.31 (s), 106.53 (s), 81.65 (s), 81.03 (s), 76.85 (s), 73.43 (s), 72.37 (s), 71.71 (s), 57.24 (s), 45.41 (s), 43.32 (s), 29.33 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H32ClN6O5 [M + H]+ 519.2117; found 519.2106.
実施例24
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(9-メチル-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 5-91)の合成
合成方法は、3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5、5]ウンデカンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.88-2.67 (m, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.95-1.65 (m, 8H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.00 (s), 162.98 (s), 157.51 (s), 156.73 (s), 136.94 (s), 136.46 (s), 133.71 (s), 131.92 (s), 127.06 (s), 120.84 (s), 114.19 (s), 109.75 (s), 106.52 (s), 81.67 (s), 81.01 (s), 76.85 (s), 73.38 (s), 72.38 (s), 71.69 (s), 53.44 (s), 51.19 (s), 48.64 (s), 46.41 (s), 28.58 (s). HRMS (ESI) calcd for C29H38ClN6O5 [M + H]+ 585.2587; found 585.2582.
実施例25
合成方法は、3-メチル-3,9-ジアザスピロ[5、5]ウンデカンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.88-2.67 (m, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.95-1.65 (m, 8H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.00 (s), 162.98 (s), 157.51 (s), 156.73 (s), 136.94 (s), 136.46 (s), 133.71 (s), 131.92 (s), 127.06 (s), 120.84 (s), 114.19 (s), 109.75 (s), 106.52 (s), 81.67 (s), 81.01 (s), 76.85 (s), 73.38 (s), 72.38 (s), 71.69 (s), 53.44 (s), 51.19 (s), 48.64 (s), 46.41 (s), 28.58 (s). HRMS (ESI) calcd for C29H38ClN6O5 [M + H]+ 585.2587; found 585.2582.
実施例25
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 5-102)の合成
合成方法は、4-(ジメチルアミノ)ピペリジンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.39-6.26 (m, 2H), 5.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 7H), 2.07 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.02 (s), 163.05 (s), 157.46 (s), 156.72 (s), 136.65 (s), 136.34 (s), 133.80 (s), 131.86 (s), 127.17 (s), 120.84 (s), 114.13 (s), 109.74 (s), 106.62 (s), 81.66 (s), 81.01 (s), 76.85 (s), 73.42 (s), 72.36 (s), 71.70 (s), 61.92 (s), 52.40 (d, J = 12.6 Hz), 41.96 (s), 30.00 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H34ClN6O5 [M + H]+ 545.2274; found 545.2257.
実施例26
合成方法は、4-(ジメチルアミノ)ピペリジンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.39-6.26 (m, 2H), 5.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 7H), 2.07 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.02 (s), 163.05 (s), 157.46 (s), 156.72 (s), 136.65 (s), 136.34 (s), 133.80 (s), 131.86 (s), 127.17 (s), 120.84 (s), 114.13 (s), 109.74 (s), 106.62 (s), 81.66 (s), 81.01 (s), 76.85 (s), 73.42 (s), 72.36 (s), 71.70 (s), 61.92 (s), 52.40 (d, J = 12.6 Hz), 41.96 (s), 30.00 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H34ClN6O5 [M + H]+ 545.2274; found 545.2257.
実施例26
N-(5-((5-クロロピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 5-126)の合成
合成方法は、2,5-ジクロロピリミジンが2,4,5-トリクロロピリミジンの代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.92-2.30 (m, 14H), 2.07 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 10.8 Hz, 2H). HRMS (ESI) calcd for C23H31ClN7O [M + H]+ 456.2273; found 456.2274.
実施例27
合成方法は、2,5-ジクロロピリミジンが2,4,5-トリクロロピリミジンの代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.92-2.30 (m, 14H), 2.07 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 10.8 Hz, 2H). HRMS (ESI) calcd for C23H31ClN7O [M + H]+ 456.2273; found 456.2274.
実施例27
N-(5-((4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 5-133)の合成
合成方法は、5-メチル-2、4-ジクロロピリミジンが2,4,5-トリクロロピリミジンの代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.98 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.75-2.29 (m, 14H), 2.05-2.00 (m, 5H), 1.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H). HRMS (ESI) calcd for C30H42N7O5 [M + H]+ 580.3242; found 580.3250.
実施例28
合成方法は、5-メチル-2、4-ジクロロピリミジンが2,4,5-トリクロロピリミジンの代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.95 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.98 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.75-2.29 (m, 14H), 2.05-2.00 (m, 5H), 1.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H). HRMS (ESI) calcd for C30H42N7O5 [M + H]+ 580.3242; found 580.3250.
実施例28
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 5-143)の合成
合成方法は、N-エチルピペラジンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 6.43-6.33 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.19-2.45 (m, 10H), 1.55-1.44 (m, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.01 (s), 162.96 (s), 157.47 (s), 156.70 (s), 136.82 (s), 135.87 (s), 133.87 (s), 131.89 (s), 127.11 (s), 121.25 (s), 114.27 (s), 109.64 (s), 106.58 (s), 81.68 (s), 81.01 (s), 76.85 (s), 73.38 (s), 72.38 (s), 71.69 (s), 53.76 (s), 52.49 (s), 52.42 (s), 12.06 (s). HRMS (ESI) calcd for C25H32ClN6O5 [M + H]+ 531.2117; found 531.2126.
実施例29
合成方法は、N-エチルピペラジンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-6.94 (m, 2H), 6.43-6.33 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.19-2.45 (m, 10H), 1.55-1.44 (m, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.01 (s), 162.96 (s), 157.47 (s), 156.70 (s), 136.82 (s), 135.87 (s), 133.87 (s), 131.89 (s), 127.11 (s), 121.25 (s), 114.27 (s), 109.64 (s), 106.58 (s), 81.68 (s), 81.01 (s), 76.85 (s), 73.38 (s), 72.38 (s), 71.69 (s), 53.76 (s), 52.49 (s), 52.42 (s), 12.06 (s). HRMS (ESI) calcd for C25H32ClN6O5 [M + H]+ 531.2117; found 531.2126.
実施例29
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(3-(ジメチルアミノ)ピロール-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 5-150)の合成
合成方法は、3-(ジメチルアミノ)ピロールが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.58-6.27 (m, 2H), 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.24-2.95 (m, 5H), 2.53-2.24 (m, 6H), 2.20 (s, 1H), 2.07 (s, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.00 (s), 163.15 (s), 157.53 (s), 156.70 (s), 136.18 (s), 134.15 (s), 134.04 (d, J = 7.7 Hz), 131.76 (s), 127.26 (s), 120.52 (d, J = 4.9 Hz), 114.67 (s), 110.56 (s), 106.44 (s), 81.68 (d, J = 3.0 Hz), 81.02 (s), 73.33 (d, J = 2.6 Hz), 72.38 (s), 71.71 (d, J = 4.2 Hz), 65.77 (s), 57.33 (s), 52.48 (d, J = 4.4 Hz), 44.02 (s), 30.14 (s). HRMS (ESI) calcd for C25H32ClN6O5 [M + H]+ 531.2117; found 531.2111.
実施例30
合成方法は、3-(ジメチルアミノ)ピロールが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.58-6.27 (m, 2H), 5.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.24-2.95 (m, 5H), 2.53-2.24 (m, 6H), 2.20 (s, 1H), 2.07 (s, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.00 (s), 163.15 (s), 157.53 (s), 156.70 (s), 136.18 (s), 134.15 (s), 134.04 (d, J = 7.7 Hz), 131.76 (s), 127.26 (s), 120.52 (d, J = 4.9 Hz), 114.67 (s), 110.56 (s), 106.44 (s), 81.68 (d, J = 3.0 Hz), 81.02 (s), 73.33 (d, J = 2.6 Hz), 72.38 (s), 71.71 (d, J = 4.2 Hz), 65.77 (s), 57.33 (s), 52.48 (d, J = 4.4 Hz), 44.02 (s), 30.14 (s). HRMS (ESI) calcd for C25H32ClN6O5 [M + H]+ 531.2117; found 531.2111.
実施例30
N-(2-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 5-152)の合成
合成方法は、(1S,4S)-2-オキシ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23-6.96 (m, 2H), 6.54-6.29 (m, 2H), 5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37-4.11 (m, 3H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.67-3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.01 (s), 162.97 (s), 157.50 (s), 156.75 (s), 135.85 (s), 133.97 (s), 133.68 (s), 131.71 (s), 127.42 (s), 121.42 (s), 114.47 (s), 111.01 (s), 106.56 (s), 81.66 (s), 81.03 (s), 73.41 (s), 72.36 (s), 72.28 (s), 71.71 (s), 62.09 (s), 59.74 (s), 36.42 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H27ClN5O6 [M + H]+ 516.1644; found 516.1640.
実施例31
合成方法は、(1S,4S)-2-オキシ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23-6.96 (m, 2H), 6.54-6.29 (m, 2H), 5.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.37-4.11 (m, 3H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.67-3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.01 (s), 162.97 (s), 157.50 (s), 156.75 (s), 135.85 (s), 133.97 (s), 133.68 (s), 131.71 (s), 127.42 (s), 121.42 (s), 114.47 (s), 111.01 (s), 106.56 (s), 81.66 (s), 81.03 (s), 73.41 (s), 72.36 (s), 72.28 (s), 71.71 (s), 62.09 (s), 59.74 (s), 36.42 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H27ClN5O6 [M + H]+ 516.1644; found 516.1640.
実施例31
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-ヒドロキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((1R,4R)-5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 5-154)の合成
合成方法は、2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17-7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.69-6.54 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.07-3.91 (m, 2H), 3.79 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 2.96 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.82-2.56 (m, 5H), 2.15-2.06 (s, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.99 (s), 162.97 (s), 157.54 (s), 156.75 (s), 135.47 (s), 134.96 (s), 133.84 (s), 131.78 (s), 127.29 (s), 121.19 (s), 114.46 (s), 110.90 (s), 106.43 (s), 81.64 (s), 81.02 (s), 73.37 (s), 72.36 (s), 71.73 (s), 63.91 (s), 63.34 (s), 60.85 (s), 56.21 (s), 42.15 (s), 33.96 (s). HRMS (ESI) calcd for C25H30ClN6O5 [M + H]+ 529.1961; found 529.1965.
実施例32
合成方法は、2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17-7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.69-6.54 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 4.07-3.91 (m, 2H), 3.79 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 2.96 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.82-2.56 (m, 5H), 2.15-2.06 (s, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.99 (s), 162.97 (s), 157.54 (s), 156.75 (s), 135.47 (s), 134.96 (s), 133.84 (s), 131.78 (s), 127.29 (s), 121.19 (s), 114.46 (s), 110.90 (s), 106.43 (s), 81.64 (s), 81.02 (s), 73.37 (s), 72.36 (s), 71.73 (s), 63.91 (s), 63.34 (s), 60.85 (s), 56.21 (s), 42.15 (s), 33.96 (s). HRMS (ESI) calcd for C25H30ClN6O5 [M + H]+ 529.1961; found 529.1965.
実施例32
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-メトキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 6-16)の合成
ステップ1.(3R,3aR,6R,6aR)-6-メトキシヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-オール(20)の合成
イソマンニド(8、1.0g、6.84mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し、系に酸化銀(2.37g、10.2mmol)を加え、遮光下で10分間撹拌した後、ヨードメタン(0.43mL、6.84mmol)を滴下した後、系を遮光下で一晩反応させた。翌日、反応完了後、珪藻土で吸引ろ過後、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物20(0.8g、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.47 (d, J = 7.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 162.1 [M + H]+.
ステップ2. 2,5-ジクロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-メトキシヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン(21)の合成
中間物20(0.2g、1.25mmol)を1,4-ジオキサン溶媒5mlに溶解し、系にナトリウム t-ブトキシド(0.14g、1.38mmol)を加え、室温で10分間撹拌した後、系に原料1(143μL、1.25mmol)を滴下し、反応について室温で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物21(0.29g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z 307.0 [M + H]+.
後続の合成ステップの方法は、反応に関与した反応原料を変更した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
化合物22:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z 427.1 [M + H]+.
化合物23:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 10.1, 5.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H), 2.72-2.25 (m, 14H), 1.91 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H). MS (ESI) m/z 591.2 [M + H]+.
化合物24:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 5.44 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 4.06-3.95 (m, 3H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.17 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.85-2.43 (m, 14H), 2.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 10.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 561.3 [M + H]+.
化合物LS 6-16:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.9, 1.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.99 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.80-2.26 (m, 14H), 2.06 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H). MS (ESI) m/z 614.3 [M + H]+.
実施例33
ステップ1.(3R,3aR,6R,6aR)-6-メトキシヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-オール(20)の合成
イソマンニド(8、1.0g、6.84mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し、系に酸化銀(2.37g、10.2mmol)を加え、遮光下で10分間撹拌した後、ヨードメタン(0.43mL、6.84mmol)を滴下した後、系を遮光下で一晩反応させた。翌日、反応完了後、珪藻土で吸引ろ過後、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物20(0.8g、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.57 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.47 (d, J = 7.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 162.1 [M + H]+.
ステップ2. 2,5-ジクロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-メトキシヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン(21)の合成
中間物20(0.2g、1.25mmol)を1,4-ジオキサン溶媒5mlに溶解し、系にナトリウム t-ブトキシド(0.14g、1.38mmol)を加え、室温で10分間撹拌した後、系に原料1(143μL、1.25mmol)を滴下し、反応について室温で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物21(0.29g、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 10.2, 5.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.4, 5.7 Hz, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z 307.0 [M + H]+.
後続の合成ステップの方法は、反応に関与した反応原料を変更した以外、実施例16 LS 5-12の合成と同様であった。
化合物22:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.5, 3.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z 427.1 [M + H]+.
化合物23:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 10.1, 5.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.33-3.22 (m, 2H), 2.72-2.25 (m, 14H), 1.91 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H). MS (ESI) m/z 591.2 [M + H]+.
化合物24:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.75 (m, 2H), 5.44 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 4.06-3.95 (m, 3H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.17 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.85-2.43 (m, 14H), 2.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 10.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 561.3 [M + H]+.
化合物LS 6-16:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.9, 1.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 5.90 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.99 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.80-2.26 (m, 14H), 2.06 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H). MS (ESI) m/z 614.3 [M + H]+.
実施例33
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-メトキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 6-45)の合成
合成方法は、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例32 LS 6-16の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.22-6.96 (m, 3H), 6.50-6.25 (m, 2H), 5.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.78-5.62 (m, 1H), 5.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.52-2.06 (m, 8H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.21 (s), 163.57 (s), 157.53 (s), 156.59 (s), 136.80 (s), 136.64 (s), 136.16 (s), 132.04 (s), 126.58 (s), 122.57 (s), 114.25 (s), 110.29 (s), 106.64 (s), 81.46 (s), 80.04 (s), 76.94 (s), 71.93 (s), 69.89 (s), 58.37 (s), 57.38 (s), 56.62 (s), 45.55 (s), 43.30 (s). HRMS (ESI) calcd for C25H34ClN6O5 [M + H]+ 533.2274; found 533.2251.
実施例34
合成方法は、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例32 LS 6-16の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.22-6.96 (m, 3H), 6.50-6.25 (m, 2H), 5.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.78-5.62 (m, 1H), 5.02 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.52-2.06 (m, 8H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.21 (s), 163.57 (s), 157.53 (s), 156.59 (s), 136.80 (s), 136.64 (s), 136.16 (s), 132.04 (s), 126.58 (s), 122.57 (s), 114.25 (s), 110.29 (s), 106.64 (s), 81.46 (s), 80.04 (s), 76.94 (s), 71.93 (s), 69.89 (s), 58.37 (s), 57.38 (s), 56.62 (s), 45.55 (s), 43.30 (s). HRMS (ESI) calcd for C25H34ClN6O5 [M + H]+ 533.2274; found 533.2251.
実施例34
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-メトキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-モルフォリノフェニル)アクリルアミド(LS 6-48)の合成
合成方法は、モルホリンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例32 LS 6-16の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 5H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.93-2.75 (m, 4H). HRMS (ESI) calcd for C24H29ClN5O6 [M + H]+ 518.1801; found 518.1791.
実施例35
合成方法は、モルホリンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例32 LS 6-16の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 5.93 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.4 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.25-4.11 (m, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.93-3.78 (m, 5H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.93-2.75 (m, 4H). HRMS (ESI) calcd for C24H29ClN5O6 [M + H]+ 518.1801; found 518.1791.
実施例35
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-メトキシヘキサヒドロフロ[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 6-49)の合成
合成方法は、(S)-1,2-ジメチルピペラジンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例32 LS 6-16の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.19-6.98 (m, 3H), 6.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.13-2.97 (m, 2H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.56-2.36 (m, 5H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H). HRMS (ESI) calcd for C26H34ClN6O5 [M + H]+ 545.2274; found 545.2265.
実施例36
合成方法は、(S)-1,2-ジメチルピペラジンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例32 LS 6-16の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.19-6.98 (m, 3H), 6.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.13-2.97 (m, 2H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.56-2.36 (m, 5H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H). HRMS (ESI) calcd for C26H34ClN6O5 [M + H]+ 545.2274; found 545.2265.
実施例36
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6S,6aS)-6-フルオロヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 6-59)の合成
ステップ1.2,5-ジクロロ-4-(((3R,3aR,6S,6aS)-6-フルオロヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン(26)の合成
中間物9(0.58g、2.0mmol)を無水ジクロロメタン10mlに溶解し、-78℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST、1.6g、10.0mmol)を緩やかに滴下した。滴下終了後、さらに30分間反応させ、反応系を室温に昇温させて、一晩撹拌した。反応完了後、氷浴環境下で系に水を滴下して、反応をクエンチングし、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物26(0.22g、37%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 5.63 (td, J = 5.4, 3.8 Hz, 1H), 5.22-5.00 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 4.16-3.87 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.91 - -189.36 (m, 1F). MS (ESI) m/z 295.0 [M + H]+.
後続の合成ステップの方法は、反応に関与した反応原料を変更した以外、実施例32 LS 6-16の合成と同様であった。
化合物27:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 5.22-5.05 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 4.18-3.92 (m, 4H). MS (ESI) m/z 415.1 [M + H]+.
化合物28:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.62 (td, J = 5.3, 3.5 Hz, 1H), 5.19-5.01 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 4.12-3.90 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.87-2.39 (m, 14H), 1.93 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H). MS (ESI) m/z 578.2 [M + H]+.
化合物29:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 5.16-5.02 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 11.7, 5.0 Hz, 1H), 4.18-3.82 (m, 6H), 3.15-3.12 (m, 2H), 3.05-2.43 (m, 14H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z 548.3 [M + H]+.
化合物LS 6-59:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.21-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 5.20-4.95 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 4.19-3.90 (m, 4H), 3.01 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.96-2.22 (m, 14H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 11.6 Hz, 2H). HRMS (ESI) calcd for C29H38ClFN7O4 [M + H]+ 602.2652; found 602.2641.
実施例37
ステップ1.2,5-ジクロロ-4-(((3R,3aR,6S,6aS)-6-フルオロヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン(26)の合成
中間物9(0.58g、2.0mmol)を無水ジクロロメタン10mlに溶解し、-78℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST、1.6g、10.0mmol)を緩やかに滴下した。滴下終了後、さらに30分間反応させ、反応系を室温に昇温させて、一晩撹拌した。反応完了後、氷浴環境下で系に水を滴下して、反応をクエンチングし、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物26(0.22g、37%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 5.63 (td, J = 5.4, 3.8 Hz, 1H), 5.22-5.00 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 4.16-3.87 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.91 - -189.36 (m, 1F). MS (ESI) m/z 295.0 [M + H]+.
後続の合成ステップの方法は、反応に関与した反応原料を変更した以外、実施例32 LS 6-16の合成と同様であった。
化合物27:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 5.22-5.05 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 4.18-3.92 (m, 4H). MS (ESI) m/z 415.1 [M + H]+.
化合物28:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.62 (td, J = 5.3, 3.5 Hz, 1H), 5.19-5.01 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 4.12-3.90 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.87-2.39 (m, 14H), 1.93 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H). MS (ESI) m/z 578.2 [M + H]+.
化合物29:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 9.5, 5.4 Hz, 1H), 5.16-5.02 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 11.7, 5.0 Hz, 1H), 4.18-3.82 (m, 6H), 3.15-3.12 (m, 2H), 3.05-2.43 (m, 14H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z 548.3 [M + H]+.
化合物LS 6-59:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.21-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 9.9, 1.5 Hz, 1H), 5.20-4.95 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 4.19-3.90 (m, 4H), 3.01 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.96-2.22 (m, 14H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 11.6 Hz, 2H). HRMS (ESI) calcd for C29H38ClFN7O4 [M + H]+ 602.2652; found 602.2641.
実施例37
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R、3aR、6S、6aS)-6-フルオロヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 6-77)の合成
合成方法は、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例36 LS 6-59の合成と同様であった。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.25-7.08 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.50-6.26 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.22-5.02 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.19-3.92 (m, 4H), 2.87 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65-1.89 (m, 8H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.03 (s), 163.57 (s), 157.58 (s), 156.68 (s), 136.79 (s), 136.62 (s), 136.13 (s), 132.07 (s), 126.52 (s), 122.51 (s), 114.27 (s), 110.33 (s), 106.30 (s), 96.37 (s), 94.94 (s), 85.84 (d, J = 30.9 Hz), 81.31 (s), 76.51 (s), 73.35 (d, J = 21.9 Hz), 71.35 (s), 57.28 (s), 45.43 (s), 43.31 (s). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.71 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H31ClFN6O4 [M + H]+ 521.2074; found 521.2056.
実施例38
合成方法は、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例36 LS 6-59の合成と同様であった。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.25-7.08 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.50-6.26 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.22-5.02 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.19-3.92 (m, 4H), 2.87 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.65-1.89 (m, 8H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.03 (s), 163.57 (s), 157.58 (s), 156.68 (s), 136.79 (s), 136.62 (s), 136.13 (s), 132.07 (s), 126.52 (s), 122.51 (s), 114.27 (s), 110.33 (s), 106.30 (s), 96.37 (s), 94.94 (s), 85.84 (d, J = 30.9 Hz), 81.31 (s), 76.51 (s), 73.35 (d, J = 21.9 Hz), 71.35 (s), 57.28 (s), 45.43 (s), 43.31 (s). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.71 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H31ClFN6O4 [M + H]+ 521.2074; found 521.2056.
実施例38
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R、3aR、6S、6aS)-6-フルオロヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 6-78)の合成
合成方法は、N-エチルピペラジンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例36 LS 6-59の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 5.18-5.03 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 3H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.18-2.57 (m, 10H), 1.30-1.25 (m, 3H). HRMS (ESI) calcd for C25H31ClFN6O4 [M + H]+ 533.2074; found 533.2059.
実施例39
合成方法は、N-エチルピペラジンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例36 LS 6-59の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.9, 1.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 5.18-5.03 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 11.6, 5.0 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 3H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.18-2.57 (m, 10H), 1.30-1.25 (m, 3H). HRMS (ESI) calcd for C25H31ClFN6O4 [M + H]+ 533.2074; found 533.2059.
実施例39
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-フルオロヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 6-88)の合成
合成方法は、中間物3-2が化合物9の代わりに、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミン(34)が1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例36 LS 6-59の合成と同様であった。
化合物30:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.28-5.02 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 4.15-3.89 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.95 - -189.30 (m, 1F). MS (ESI) m/z 295.0 [M + H]+.
化合物31:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.23-5.07 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 11.2, 4.7 Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 4H). MS (ESI) m/z 415.1 [M + H]+.
化合物32:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.23-5.04 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 4.19-3.91 (m, 4H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.41 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.99 - -189.05 (m, 1F). MS (ESI) m/z 497.1 [M + H]+.
化合物LS 6-88:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.46-6.21 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 50.4, 2.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 4.23-3.85 (m, 4H), 2.98-2.75 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.61-1.91 (m, 8H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.04 (s), 163.62 (s), 157.54 (s), 156.68 (s), 136.77 (s), 136.59 (s), 136.13 (s), 132.07 (s), 126.54 (s), 122.48 (s), 114.23 (s), 110.35 (s), 106.36 (s), 96.37 (s), 94.94 (s), 85.85 (d, J = 30.8 Hz), 81.31 (s), 76.51 (s), 73.36 (d, J = 21.9 Hz), 71.36 (s), 57.22 (s), 45.38 (s), 43.34 (s). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.74 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H31ClFN6O4 [M + H]+ 521.2074; found 521.2059.
実施例40
合成方法は、中間物3-2が化合物9の代わりに、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミン(34)が1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例36 LS 6-59の合成と同様であった。
化合物30:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.28-5.02 (m, 2H), 4.67 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 4.15-3.89 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.95 - -189.30 (m, 1F). MS (ESI) m/z 295.0 [M + H]+.
化合物31:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.23-5.07 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 11.2, 4.7 Hz, 1H), 4.16-4.00 (m, 4H). MS (ESI) m/z 415.1 [M + H]+.
化合物32:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.23-5.04 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 4.19-3.91 (m, 4H), 3.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.41 (s, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.99 - -189.05 (m, 1F). MS (ESI) m/z 497.1 [M + H]+.
化合物LS 6-88:1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.46-6.21 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 50.4, 2.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 1H), 4.23-3.85 (m, 4H), 2.98-2.75 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.61-1.91 (m, 8H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 164.04 (s), 163.62 (s), 157.54 (s), 156.68 (s), 136.77 (s), 136.59 (s), 136.13 (s), 132.07 (s), 126.54 (s), 122.48 (s), 114.23 (s), 110.35 (s), 106.36 (s), 96.37 (s), 94.94 (s), 85.85 (d, J = 30.8 Hz), 81.31 (s), 76.51 (s), 73.36 (d, J = 21.9 Hz), 71.36 (s), 57.22 (s), 45.38 (s), 43.34 (s). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -188.74 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H31ClFN6O4 [M + H]+ 521.2074; found 521.2059.
実施例40
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-フルオロヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド(LS 6-89)の合成
合成方法は、N-エチルピペラジンがN,N,N’-トリメチルエチレンジアミン(34)の代わりに反応に関与した以外、実施例39 LS 6-88の合成と同様であった。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 1.0 Hz, 1H), 5.20-5.02 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 4.18-3.89 (m, 4H), 3.23-2.35 (m, 10H), 1.25-1.07 (m, 3H). HRMS (ESI) calcd for C25H31ClFN6O4 [M + H]+ 533.2074; found 533.2058.
実施例41
合成方法は、N-エチルピペラジンがN,N,N’-トリメチルエチレンジアミン(34)の代わりに反応に関与した以外、実施例39 LS 6-88の合成と同様であった。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 1.0 Hz, 1H), 5.20-5.02 (m, 2H), 4.63 (dd, J = 11.5, 4.9 Hz, 1H), 4.18-3.89 (m, 4H), 3.23-2.35 (m, 10H), 1.25-1.07 (m, 3H). HRMS (ESI) calcd for C25H31ClFN6O4 [M + H]+ 533.2074; found 533.2058.
実施例41
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R、3aR、6aS)-6,6-ジフルオロヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 6-105)の合成
ステップ1.中間物35の合成
原料8(10g、68.4mmol)のDMF溶液80mlに水酸化カリウム(4.8g、85.5mmol)を加え、室温で30分間撹拌した後、系に臭化ベンジル(6.77mL、57mmol)を緩やかに滴下し、室温で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物35(8.5g、53%)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.25 (m, 5H), 4.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z 237.1 [M + H]+.
ステップ2.中間物36の合成
中間物35(0.62g、2.62mmol)の無水ジクロロメタン(30ml)溶液にデス-マーチン試薬(DMP、5.55g、13.10mmol)を回分式で加え、室温で30分間撹拌した後、反応系を50℃に昇温させて、一晩反応させた。反応完了後、系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、反応をクエンチングし、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物36(0.38g、61%)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.28 (m, 5H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 235.1 [M + H]+.
ステップ2.中間物37の合成
中間物36(0.4g、1.7mmol)を無水ジクロロメタン10mlに溶解し、-78℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST、1.38g、8.5mmol)を緩やかに滴下した。滴下終了後、さらに30分間反応させ、反応系を室温に昇温させて、一晩撹拌した。反応完了後、氷浴環境下で系に水を滴下して、反応をクエンチングし、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物37(0.15g、35%)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.28 (m, 5H), 4.75 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 4.13-3.96 (m, 4H), 3.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -106.76 (d, J = 246.3 Hz, 1F), -126.84 (d, J = 246.6 Hz, 1F). MS (ESI) m/z 257.1 [M + H]+.
ステップ3.中間物38の合成
中間物37(0.21g、0.82mmol)を無水エタノール(8mL)に溶解し、水素バルーンで反応を保護し、触媒量の10%パラジウム/炭素を加えた。反応系を60℃に昇温させて、約3時間反応させた。反応完了後、珪藻土で吸引ろ過後、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物38(0.12g、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 25.2, 10.5, 6.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.40 (d, J = 247.4 Hz, 1F), -126.72 (d, J = 247.4 Hz, 1F). MS (ESI) m/z 167.1 [M + H]+.
ステップ4.中間物39の合成
氷浴にて、中間物38(0.12g、0.72mmol)のテトラヒドロフラン(THF、4mL)溶液に60%水素化ナトリウム(58mg、1.44mmol)を回分式で加え、10分間撹拌後、系に2,4,5-トリクロロピリミジン(1、0.14g、0.72mmol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応系に氷水を緩やかに滴下してクエンチングした。大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体39(144mg、64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 5.60 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.24 - -108.04 (m, 1F), -127.41 - -128.09 (m, 1F). MS (ESI) m/z 313.0 [M + H]+.
中間物40、41、42及びLS 6-105の合成方法は、反応に関与した反応原料を変更した以外、実施例39と同様であった。
化合物40:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (dt, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 5.65 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.12-3.96 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.31 - -108.10 (m, 1F), -124.39 (s, 1F), -127.80 - -128.52 (m, 1F). MS (ESI) m/z 433.1 [M + H]+.
化合物41:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.60 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.0-3.95 (m, 2H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H). MS (ESI) m/z 515.2 [M + H]+.
化合物LS 6-105:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.496.25 (m, 2H), 6.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.77-5.68 (m, 1H), 5.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 4.10-3.92 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42-2.10 (m, 8H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.89 (s), 163.61 (s), 157.55 (s), 156.89 (s), 136.74 (s), 136.69 (s), 136.21 (s), 131.97 (s), 126.74 (s), 122.65 (s), 114.23 (s), 110.05 (s), 106.32 (s), 81.71 (dd, J = 37.6, 17.8 Hz), 81.47 (d, J = 3.8 Hz), 76.09 (s), 71.64 (s), 70.88 (dd, J = 31.4, 28.8 Hz), 57.35 (s), 56.59 (s), 45.52 (s), 43.29 (s). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.03 - -108.06 (m, 1F), -127.65 - -128.43 (m, 1F). HRMS (ESI) calcd for C24H30ClF2N6O4 [M + H]+ 539.1980; found 539.1962.
実施例42
ステップ1.中間物35の合成
原料8(10g、68.4mmol)のDMF溶液80mlに水酸化カリウム(4.8g、85.5mmol)を加え、室温で30分間撹拌した後、系に臭化ベンジル(6.77mL、57mmol)を緩やかに滴下し、室温で一晩撹拌した。反応完了後、大部分の溶媒を減圧下で回転蒸発させ、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物35(8.5g、53%)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.54-7.25 (m, 5H), 4.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H). MS (ESI) m/z 237.1 [M + H]+.
ステップ2.中間物36の合成
中間物35(0.62g、2.62mmol)の無水ジクロロメタン(30ml)溶液にデス-マーチン試薬(DMP、5.55g、13.10mmol)を回分式で加え、室温で30分間撹拌した後、反応系を50℃に昇温させて、一晩反応させた。反応完了後、系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、反応をクエンチングし、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物36(0.38g、61%)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.28 (m, 5H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 10.9, 6.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 235.1 [M + H]+.
ステップ2.中間物37の合成
中間物36(0.4g、1.7mmol)を無水ジクロロメタン10mlに溶解し、-78℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST、1.38g、8.5mmol)を緩やかに滴下した。滴下終了後、さらに30分間反応させ、反応系を室温に昇温させて、一晩撹拌した。反応完了後、氷浴環境下で系に水を滴下して、反応をクエンチングし、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物37(0.15g、35%)を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.28 (m, 5H), 4.75 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 4.13-3.96 (m, 4H), 3.74 (t, J = 8.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -106.76 (d, J = 246.3 Hz, 1F), -126.84 (d, J = 246.6 Hz, 1F). MS (ESI) m/z 257.1 [M + H]+.
ステップ3.中間物38の合成
中間物37(0.21g、0.82mmol)を無水エタノール(8mL)に溶解し、水素バルーンで反応を保護し、触媒量の10%パラジウム/炭素を加えた。反応系を60℃に昇温させて、約3時間反応させた。反応完了後、珪藻土で吸引ろ過後、大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物38(0.12g、85%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 25.2, 10.5, 6.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.40 (d, J = 247.4 Hz, 1F), -126.72 (d, J = 247.4 Hz, 1F). MS (ESI) m/z 167.1 [M + H]+.
ステップ4.中間物39の合成
氷浴にて、中間物38(0.12g、0.72mmol)のテトラヒドロフラン(THF、4mL)溶液に60%水素化ナトリウム(58mg、1.44mmol)を回分式で加え、10分間撹拌後、系に2,4,5-トリクロロピリミジン(1、0.14g、0.72mmol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応完了後、反応系に氷水を緩やかに滴下してクエンチングした。大部分の溶媒を回転蒸発させ、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、白色固体39(144mg、64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 5.60 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.24 - -108.04 (m, 1F), -127.41 - -128.09 (m, 1F). MS (ESI) m/z 313.0 [M + H]+.
中間物40、41、42及びLS 6-105の合成方法は、反応に関与した反応原料を変更した以外、実施例39と同様であった。
化合物40:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (dt, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 5.65 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 5.20 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.12-3.96 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.31 - -108.10 (m, 1F), -124.39 (s, 1F), -127.80 - -128.52 (m, 1F). MS (ESI) m/z 433.1 [M + H]+.
化合物41:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.60 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.0-3.95 (m, 2H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H). MS (ESI) m/z 515.2 [M + H]+.
化合物LS 6-105:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.24-7.11 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.496.25 (m, 2H), 6.12 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.77-5.68 (m, 1H), 5.24 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 4.10-3.92 (m, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.42-2.10 (m, 8H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 163.89 (s), 163.61 (s), 157.55 (s), 156.89 (s), 136.74 (s), 136.69 (s), 136.21 (s), 131.97 (s), 126.74 (s), 122.65 (s), 114.23 (s), 110.05 (s), 106.32 (s), 81.71 (dd, J = 37.6, 17.8 Hz), 81.47 (d, J = 3.8 Hz), 76.09 (s), 71.64 (s), 70.88 (dd, J = 31.4, 28.8 Hz), 57.35 (s), 56.59 (s), 45.52 (s), 43.29 (s). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.03 - -108.06 (m, 1F), -127.65 - -128.43 (m, 1F). HRMS (ESI) calcd for C24H30ClF2N6O4 [M + H]+ 539.1980; found 539.1962.
実施例42
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 6-121)の合成
ステップ1.中間物42の合成
氷浴にて、中間物35(0.2g、0.85mmol)のピリジン溶液5mlにトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.17mL、1.0mmol)を緩やかに加えた。反応について室温に昇温した後、さらに2時間撹拌した。4 N塩酸溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、42(0.24g、77% yield)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.27 (m, 5H), 5.20 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.73 (t, J = 8.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 369.1 [M + H]+.
ステップ2.中間物43の合成
室温で、中間物42(0.2g、0.54mmol)のアセトニトリル溶液に水素化ホウ素ナトリウム(62mg、1.63mmol)を加え、反応について50℃に昇温し、一晩撹拌した。翌日、反応液を水でクエンチングした後、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、43(86mg、72% yield)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 5H), 4.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.65 (td, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08-3.90 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 8.7, 7.7 Hz, 1H), 2.11-1.97 (m, 2H). MS (ESI) m/z 221.1 [M + H]+.
ステップ3.中間物44の合成
室温で、10%パラジウム/炭素50mgを中間物43(0.3g、1.36mmol)のエタノール溶液(5mL)に加え、反応系を水素ガスの条件下、60℃で4時間反応させた。反応終了後、珪藻土で吸引ろ過して濃縮し、無色油状物44を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 4.05 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H). MS (ESI) m/z 131.1 [M + H]+.
ステップ4. 中間物45、46、47及び目的生成物LS6-121の合成は、反応に関与した反応原料を変更した以外、LS5-12と同様であった。
化合物45:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 5.58 (td, J = 5.4, 3.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H). MS (ESI) m/z 277.0 [M + H]+.
化合物46:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.44 (dt, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.59 (td, J = 5.3, 2.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 3H), 2.15 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H). MS (ESI) m/z 397.1 [M + H]+.
化合物47:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.56 (td, J = 5.2, 3.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.6, 3.1 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 3H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.14 (dd, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H). MS (ESI) m/z 479.2 [M + H]+.
LS 6-121:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.24-6.97 (m, 3H), 6.41 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 6.36-6.26 (m, 1H), 5.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.3, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50-2.13 (m, 8H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.30 (s), 163.60 (s), 157.61 (s), 156.52 (s), 136.87 (s), 136.63 (s), 136.15 (s), 132.06 (s), 126.57 (s), 122.54 (s), 114.30 (s), 110.44 (s), 106.59 (s), 83.69 (s), 81.89 (s), 71.49 (s), 69.01 (s), 57.38 (s), 56.58 (s), 45.54 (s), 43.33 (s), 34.21 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H32ClN6O4 [M + H]+ 503.2168; found 503.2160.
実施例43
ステップ1.中間物42の合成
氷浴にて、中間物35(0.2g、0.85mmol)のピリジン溶液5mlにトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.17mL、1.0mmol)を緩やかに加えた。反応について室温に昇温した後、さらに2時間撹拌した。4 N塩酸溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、42(0.24g、77% yield)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.27 (m, 5H), 5.20 (dd, J = 10.0, 5.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.73 (t, J = 8.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 369.1 [M + H]+.
ステップ2.中間物43の合成
室温で、中間物42(0.2g、0.54mmol)のアセトニトリル溶液に水素化ホウ素ナトリウム(62mg、1.63mmol)を加え、反応について50℃に昇温し、一晩撹拌した。翌日、反応液を水でクエンチングした後、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発を行い、カラムクロマトグラフィーにより分離して、43(86mg、72% yield)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.26 (m, 5H), 4.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.65 (td, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08-3.90 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 8.7, 7.7 Hz, 1H), 2.11-1.97 (m, 2H). MS (ESI) m/z 221.1 [M + H]+.
ステップ3.中間物44の合成
室温で、10%パラジウム/炭素50mgを中間物43(0.3g、1.36mmol)のエタノール溶液(5mL)に加え、反応系を水素ガスの条件下、60℃で4時間反応させた。反応終了後、珪藻土で吸引ろ過して濃縮し、無色油状物44を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31-4.19 (m, 1H), 4.05 (td, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 13.0, 5.3 Hz, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H). MS (ESI) m/z 131.1 [M + H]+.
ステップ4. 中間物45、46、47及び目的生成物LS6-121の合成は、反応に関与した反応原料を変更した以外、LS5-12と同様であった。
化合物45:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 5.58 (td, J = 5.4, 3.2 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 2.13 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H). MS (ESI) m/z 277.0 [M + H]+.
化合物46:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.44 (dt, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 5.59 (td, J = 5.3, 2.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.7, 2.8 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 3H), 2.15 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.01-1.87 (m, 1H). MS (ESI) m/z 397.1 [M + H]+.
化合物47:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.56 (td, J = 5.2, 3.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.6, 3.1 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 3H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.14 (dd, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H). MS (ESI) m/z 479.2 [M + H]+.
LS 6-121:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.24-6.97 (m, 3H), 6.41 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 6.36-6.26 (m, 1H), 5.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.3, 3.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50-2.13 (m, 8H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.30 (s), 163.60 (s), 157.61 (s), 156.52 (s), 136.87 (s), 136.63 (s), 136.15 (s), 132.06 (s), 126.57 (s), 122.54 (s), 114.30 (s), 110.44 (s), 106.59 (s), 83.69 (s), 81.89 (s), 71.49 (s), 69.01 (s), 57.38 (s), 56.58 (s), 45.54 (s), 43.33 (s), 34.21 (s). HRMS (ESI) calcd for C24H32ClN6O4 [M + H]+ 503.2168; found 503.2160.
実施例43
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-エトキシヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 7-13)の合成
合成方法は、ヨードエタンがヨードメタンの代わりに、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例32 LS 6-16の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.45-6.26 (m, 2H), 5.95-5.87 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 9.9, 1.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 2.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.49-2.00 (m, 8H), 1.30-1.25 (m, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.25 (s), 163.55 (s), 157.54 (s), 156.56 (s), 136.83 (s), 136.62 (s), 136.16 (s), 132.04 (s), 126.57 (s), 122.57 (s), 114.25 (s), 110.28 (s), 106.63 (s), 81.37 (s), 80.41 (s), 79.94 (s), 71.97 (s), 69.89 (s), 66.32 (s), 57.40 (s), 56.63 (s), 45.56 (s), 43.31 (s), 15.39 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H36ClN6O5 [M + H]+ 547.2430; found 547.2420.
実施例44
合成方法は、ヨードエタンがヨードメタンの代わりに、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミンが1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例32 LS 6-16の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.45-6.26 (m, 2H), 5.95-5.87 (m, 1H), 5.70 (dd, J = 9.9, 1.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 2.85 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.49-2.00 (m, 8H), 1.30-1.25 (m, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.25 (s), 163.55 (s), 157.54 (s), 156.56 (s), 136.83 (s), 136.62 (s), 136.16 (s), 132.04 (s), 126.57 (s), 122.57 (s), 114.25 (s), 110.28 (s), 106.63 (s), 81.37 (s), 80.41 (s), 79.94 (s), 71.97 (s), 69.89 (s), 66.32 (s), 57.40 (s), 56.63 (s), 45.56 (s), 43.31 (s), 15.39 (s). HRMS (ESI) calcd for C26H36ClN6O5 [M + H]+ 547.2430; found 547.2420.
実施例44
N-(5-((5-クロロ-4-(((3R,3aR,6R,6aR)-6-イソプロポキシヘキサヒドロフラン[3,2-b]フラン-3-イル)オキシ)ピリミジン-2-イル)アミノ)-2-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(LS 7-18)の合成
合成方法は、ヨードイソプロパンがヨードメタンの代わりにN,N,N’-トリメチルエチレンジアミンが、1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例32 LS 6-16の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.1, 9.8 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50-1.94 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.28 (s), 163.53 (s), 157.56 (s), 156.53 (s), 136.85 (s), 136.62 (s), 136.15 (s), 132.04 (s), 126.56 (s), 122.56 (s), 114.27 (s), 110.30 (s), 106.61 (s), 81.21 (s), 80.95 (s), 77.94 (s), 77.14 (s), 72.18 (s), 71.94 (s), 69.99 (s), 57.41 (s), 56.66 (s), 45.58 (s), 43.30 (s), 22.54 (d, J = 69.9 Hz). HRMS (ESI) calcd for C27H38ClN6O5 [M + H]+ 561.2587; found 561.2571.
実施例45 2-アミノピリミジン系化合物のキナーゼ阻害活性試験
合成方法は、ヨードイソプロパンがヨードメタンの代わりにN,N,N’-トリメチルエチレンジアミンが、1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン塩酸塩(6)の代わりに反応に関与した以外、実施例32 LS 6-16の合成と同様であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 1.9 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.1, 9.8 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50-1.94 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 164.28 (s), 163.53 (s), 157.56 (s), 156.53 (s), 136.85 (s), 136.62 (s), 136.15 (s), 132.04 (s), 126.56 (s), 122.56 (s), 114.27 (s), 110.30 (s), 106.61 (s), 81.21 (s), 80.95 (s), 77.94 (s), 77.14 (s), 72.18 (s), 71.94 (s), 69.99 (s), 57.41 (s), 56.66 (s), 45.58 (s), 43.30 (s), 22.54 (d, J = 69.9 Hz). HRMS (ESI) calcd for C27H38ClN6O5 [M + H]+ 561.2587; found 561.2571.
実施例45 2-アミノピリミジン系化合物のキナーゼ阻害活性試験
Z’-Lyte分析試験法を参照してJAKファミリーの4つのメンバー(JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2)に対する本発明の化合物のキナーゼ阻害活性を試験し、各キナーゼのATP濃度はKmである。JAK3は他のファミリーメンバーに比べてATP親和性が高いので、本実施例では、ATP濃度が1mMのときの化合物のJAK3に対するキナーゼ阻害活性も試験された。
試験方法:まず、DMSOを用いて試験化合物を10 mM母液に調製し、3倍勾配で10個の濃度連続的に希釈した。5X反応緩衝液を脱イオン水で1X反応緩衝液(50mM HEPES pH7.5、0.01%Brij-35、10mM MgCl2、1mM EGTA)に希釈した後、キナーゼとペプチド基質の混合液、リン酸化ペプチド基質溶液を1X反応緩衝液で調製し、キナーゼ濃度はenzyme titrationにより決定され、ペプチド基質とリン酸化ペプチド基質の最終濃度は2μMとした。384ウェルプレートにキナーゼとペプチド基質の混合液を1ウェルあたり5μL加え、Echo520サンプラーで試験化合物5nLを加え(最終濃度は10μMから)、室温で15min振とうして均一に混合した後、ウェル内に適量のATPを加えて、試験の要件を満たすようにした(備考:取扱書の推奨濃度に従い、JAK1キナーゼを試験する場合ATP濃度は75μM、JAK2キナーゼを試験する場合ATP濃度は25μM、JAK3キナーゼを試験する場合ATP濃度は10μM、TYK2キナーゼを試験する場合ATP濃度は25μM)。試験ごとに、100%リン酸化ウェル(リン酸化ペプチド基質溶液5μLを加える)、0%リン酸化ウェル(キナーゼとペプチド基質の混合液5μLを加え、試験化合物とATPを加えない)、0%阻害ウェル(キナーゼとペプチド基質の混合液5μLと適当な濃度のATPを加える)を設け、いずれも重複ウェルとした。上記の反応系を30℃のオーブンで1.5時間反応させた。Development reagent BをキットDevelopment buffer A緩衝液により1:128で希釈し、希釈した混合液を1ウェル当たり2.5μL加え、30℃で1時間反応させた。Envision装置に置いて検出し、400nmの励起波長で、それぞれ460nmと535nmでの発光波長を検出し、比を算出することにより、基質のリン酸化率を得て、さらにキナーゼの活性及び阻害剤のキナーゼに対する影響を算出した。
表3には、化合物番号(実施例1~44の化合物番号に対応)及び対応するキナーゼ活性の結果が記載されている。
aATP濃度はKm、bATP濃度は1mMである。
キナーゼ活性の検出結果(表3)から、本発明の化合物はJAK3サブタイプのキナーゼに対して高い選択的阻害活性を示すことが分かった。一部の化合物(例えば、LS 5-12、LS 5-77、LS 5-62、LS 5-66、LS 5-74、LS 5-88、LS 5-91、LS 5-102、LS 5-143、LS 5-150、LS 5-152、LS 5-154、LS 6-45、LS 6-49、LS 6-77、LS 6-88、LS 6-105、LS 6-121、LS 7-13、LS 7-18)は、強力で選択的なJAK3キナーゼ阻害活性を示し、ATP濃度が1mMの場合にも強力な活性を維持できた。
実施例46 2-アミノピリミジン系化合物による腫瘍細胞のインビトロ増殖への阻害活性
試験方法:まず、DMSOを用いて試験化合物を10 mM母液に調製し、3倍勾配で10個の濃度連続的に希釈した。5X反応緩衝液を脱イオン水で1X反応緩衝液(50mM HEPES pH7.5、0.01%Brij-35、10mM MgCl2、1mM EGTA)に希釈した後、キナーゼとペプチド基質の混合液、リン酸化ペプチド基質溶液を1X反応緩衝液で調製し、キナーゼ濃度はenzyme titrationにより決定され、ペプチド基質とリン酸化ペプチド基質の最終濃度は2μMとした。384ウェルプレートにキナーゼとペプチド基質の混合液を1ウェルあたり5μL加え、Echo520サンプラーで試験化合物5nLを加え(最終濃度は10μMから)、室温で15min振とうして均一に混合した後、ウェル内に適量のATPを加えて、試験の要件を満たすようにした(備考:取扱書の推奨濃度に従い、JAK1キナーゼを試験する場合ATP濃度は75μM、JAK2キナーゼを試験する場合ATP濃度は25μM、JAK3キナーゼを試験する場合ATP濃度は10μM、TYK2キナーゼを試験する場合ATP濃度は25μM)。試験ごとに、100%リン酸化ウェル(リン酸化ペプチド基質溶液5μLを加える)、0%リン酸化ウェル(キナーゼとペプチド基質の混合液5μLを加え、試験化合物とATPを加えない)、0%阻害ウェル(キナーゼとペプチド基質の混合液5μLと適当な濃度のATPを加える)を設け、いずれも重複ウェルとした。上記の反応系を30℃のオーブンで1.5時間反応させた。Development reagent BをキットDevelopment buffer A緩衝液により1:128で希釈し、希釈した混合液を1ウェル当たり2.5μL加え、30℃で1時間反応させた。Envision装置に置いて検出し、400nmの励起波長で、それぞれ460nmと535nmでの発光波長を検出し、比を算出することにより、基質のリン酸化率を得て、さらにキナーゼの活性及び阻害剤のキナーゼに対する影響を算出した。
表3には、化合物番号(実施例1~44の化合物番号に対応)及び対応するキナーゼ活性の結果が記載されている。
aATP濃度はKm、bATP濃度は1mMである。
キナーゼ活性の検出結果(表3)から、本発明の化合物はJAK3サブタイプのキナーゼに対して高い選択的阻害活性を示すことが分かった。一部の化合物(例えば、LS 5-12、LS 5-77、LS 5-62、LS 5-66、LS 5-74、LS 5-88、LS 5-91、LS 5-102、LS 5-143、LS 5-150、LS 5-152、LS 5-154、LS 6-45、LS 6-49、LS 6-77、LS 6-88、LS 6-105、LS 6-121、LS 7-13、LS 7-18)は、強力で選択的なJAK3キナーゼ阻害活性を示し、ATP濃度が1mMの場合にも強力な活性を維持できた。
実施例46 2-アミノピリミジン系化合物による腫瘍細胞のインビトロ増殖への阻害活性
細胞株:ヒト慢性骨髄性白血病細胞K562、ヒト急性骨髄性白血病細胞U937、ヒトTリンパ球性白血病細胞HuT78、ヒトTリンパ芽球性リンパ腫細胞株Jurkat。細胞は中国科学院幹細胞バンク又はATCCで購入した。
方法:CCK-8(cell counting kit-8)法であって、具体的には、次のとおりである。
対数成長期にある腫瘍細胞を1*104個の細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種し、付着細胞を一晩培養し、懸濁細胞に薬物を直接投与して刺激した。異なる濃度の被験化合物を加え(最大作動濃度10μM、10個の勾配に従って1:3の割合で希釈)、濃度ごとに2つの重複ウェルを設け、最終体積を200μLとした。薬物処理72時間後、1ウェル当たりCCK-8試薬10μLを加え、さらに1~3時間インキュベートした。450nmと650nmでの吸光値をスーパーマイクロプレートリーダーで測定し、増分Z(A450-A650)を導出した。GraphPad Prism 8.0.0を用いて、以下の式により、薬物による細胞増殖の阻害率を算出した。
阻害率(%)=(OD対照-OD薬物投与)/OD対照×100%
その半数阻害濃度(IC50)を算出した。
細胞実験の結果(表4参照)から、本発明の2-アミノピリミジン系化合物は、多くの血液癌細胞の増殖を有意に阻害し、一部の化合物は、陽性対照化合物Tofacitinib及びPF-06651600よりも優れた腫瘍細胞阻害活性を有することが明らかになった。
実施例47 ラット体内における代表的な分子LS6-45の薬物動態的性質
方法:CCK-8(cell counting kit-8)法であって、具体的には、次のとおりである。
対数成長期にある腫瘍細胞を1*104個の細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに接種し、付着細胞を一晩培養し、懸濁細胞に薬物を直接投与して刺激した。異なる濃度の被験化合物を加え(最大作動濃度10μM、10個の勾配に従って1:3の割合で希釈)、濃度ごとに2つの重複ウェルを設け、最終体積を200μLとした。薬物処理72時間後、1ウェル当たりCCK-8試薬10μLを加え、さらに1~3時間インキュベートした。450nmと650nmでの吸光値をスーパーマイクロプレートリーダーで測定し、増分Z(A450-A650)を導出した。GraphPad Prism 8.0.0を用いて、以下の式により、薬物による細胞増殖の阻害率を算出した。
阻害率(%)=(OD対照-OD薬物投与)/OD対照×100%
その半数阻害濃度(IC50)を算出した。
細胞実験の結果(表4参照)から、本発明の2-アミノピリミジン系化合物は、多くの血液癌細胞の増殖を有意に阻害し、一部の化合物は、陽性対照化合物Tofacitinib及びPF-06651600よりも優れた腫瘍細胞阻害活性を有することが明らかになった。
実施例47 ラット体内における代表的な分子LS6-45の薬物動態的性質
溶媒:5%DMSO+10%ポリエチレングリコール-15ヒドロキシステアリン酸エステル+85%生理食塩水を静脈内投与し、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを経口投与した。
種属:SDラット、SPF級。動物は実験機構動物備蓄庫(999M-017)、上海西普-必凱実験動物有限公司から得た。
ラットの数:1群ごとに3匹、オス。
経口投与群の動物は、投与前に一晩(10~14時間)断食し、投与4時間後に給餌した。投与前に体重を計量し、体重に基づいて投与量を算出した。静脈内注射(iv、5mg/kg)又は胃内投与(po、15mg/kg)で別々に投与した。投与後0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8hの時点で頸静脈から採血し、1サンプルあたり約0.20mLを採取し、ヘパリンナトリウム抗凝固を行い、採取後氷上に置き、1時間以内に血漿を遠心分離した(遠心分離条件:6800g、6分、2~8oC)。血漿サンプルは分析前に-80oCの冷蔵庫内で保管されていた。生物サンプルの分析方法及びすべてのサンプルの分析は、美迪西普亜医薬科技(上海)有限公司分析実験室で行い、サンプルの分析と同時に品質管理サンプルの日内正確度評価も行い、かつ66.7%を超える品質管理サンプルの正確度が80~120%の間であることが求められた。異なる時点の血中濃度データにより、Phoenix WinNonlin7.0を用いて薬物動態パラメータを算出し、薬物動態パラメータ及びその平均値と標準偏差を提供した。
実験中の動物の処理、看護や治療に関連するすべての手順は実験動物管理倫理委員会の合意と中国上海実験動物管理と使用ガイドラインに従う。
実験結果を表5と図3に示す。
ラット体内の薬物動態実験データ(表5及び図3)から、化合物LS6-45は、高いCmax、曲線下面積(AUC)及び経口利用度(F=20.66%)を有することが明らかになり、この化合物が良好な薬物動態学性質を有し、経口投与可能な潜在力を有することが明らかになった。
実施例48 代表的な分子LS6-45のラット肝ミクロソーム安定性試験
種属:SDラット、SPF級。動物は実験機構動物備蓄庫(999M-017)、上海西普-必凱実験動物有限公司から得た。
ラットの数:1群ごとに3匹、オス。
経口投与群の動物は、投与前に一晩(10~14時間)断食し、投与4時間後に給餌した。投与前に体重を計量し、体重に基づいて投与量を算出した。静脈内注射(iv、5mg/kg)又は胃内投与(po、15mg/kg)で別々に投与した。投与後0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8hの時点で頸静脈から採血し、1サンプルあたり約0.20mLを採取し、ヘパリンナトリウム抗凝固を行い、採取後氷上に置き、1時間以内に血漿を遠心分離した(遠心分離条件:6800g、6分、2~8oC)。血漿サンプルは分析前に-80oCの冷蔵庫内で保管されていた。生物サンプルの分析方法及びすべてのサンプルの分析は、美迪西普亜医薬科技(上海)有限公司分析実験室で行い、サンプルの分析と同時に品質管理サンプルの日内正確度評価も行い、かつ66.7%を超える品質管理サンプルの正確度が80~120%の間であることが求められた。異なる時点の血中濃度データにより、Phoenix WinNonlin7.0を用いて薬物動態パラメータを算出し、薬物動態パラメータ及びその平均値と標準偏差を提供した。
実験中の動物の処理、看護や治療に関連するすべての手順は実験動物管理倫理委員会の合意と中国上海実験動物管理と使用ガイドラインに従う。
実験結果を表5と図3に示す。
ラット体内の薬物動態実験データ(表5及び図3)から、化合物LS6-45は、高いCmax、曲線下面積(AUC)及び経口利用度(F=20.66%)を有することが明らかになり、この化合物が良好な薬物動態学性質を有し、経口投与可能な潜在力を有することが明らかになった。
実施例48 代表的な分子LS6-45のラット肝ミクロソーム安定性試験
まず、0.1Mリン酸カリウム緩衝液と5mM MgCl2(すなわち、K/Mg緩衝液)を予熱し、pHは7.4±0.1である。測定対象化合物と基準化合物のスパイク溶液を用意した(500μMスパイク溶液:5μLの10mMストック溶液を95μLのアセトニトリルに加えた;1.5μMミクロソームスパイク溶液(0.75mg/mL):479.75μL K/Mg緩衝液に1.5μLの500μMスパイク溶液と18.75μLの20mg/mL肝ミクロソームを加えた)。その後、NADPHをK緩衝液に溶解し、6mM、5mg/mLのNADPHストック液を得た。異なる時点(0、5、15、30、45min)で、0.75mg/mLのミクロゾーム溶液を含む1.5μMのスパイク溶液30μLを指定された検出プレートに分配した。0minでは、0minプレートウェルに内部標準(IS)含有アセトニトリル150μLを加え、次に、NADPHストック液(6mM)15μLを加えた。その後、すべてのプレートを37℃で5分間プレインキュベートし、NADPH原液(6mM)15μLを加えて反応を開始し、計時した。5min、15min、30min、45minで、IS含有アセトニトリル溶液をそれぞれのウェルに150μL加え、反応を停止した。クエンチした後、プレートを10分間(600rpm/min)振った後、600rpm/minで15分間遠心分離した。各ウェルの上澄み液80μLを、超純水140μLを含む96ウェルサンプルプレートに移して、LC/MS分析を行った。生物サンプルの分析方法及びすべてのサンプルの分析は、美迪西普亜医薬科技(上海)有限公司分析実験室が行った。
肝ミクロソーム安定性実験データ(表6)から明らかに、参照分子Ketanserinの肝ミクロソーム安定化半減期T1/2は18.71分で、過去のデータと一致しており、実験の信頼性を示した。実施例分子LS6-45の半減期T1/2は120分を超えて、これは、この分子が高い肝ミクロソーム安定性を有することを示した。
実施例49 代表的な分子LS6-45によるU937細胞におけるJAK3-STATシグナル伝達の効果的な低下
肝ミクロソーム安定性実験データ(表6)から明らかに、参照分子Ketanserinの肝ミクロソーム安定化半減期T1/2は18.71分で、過去のデータと一致しており、実験の信頼性を示した。実施例分子LS6-45の半減期T1/2は120分を超えて、これは、この分子が高い肝ミクロソーム安定性を有することを示した。
実施例49 代表的な分子LS6-45によるU937細胞におけるJAK3-STATシグナル伝達の効果的な低下
細胞株:ヒト急性骨髄性白血病細胞U937
時間依存性実験:被験分子LS6-45を一定濃度(100 nM)でU937細胞と共インキュベートし、特定の作用時間で細胞総タンパク質の抽出を行った。用量依存性実験:異なる濃度の被験分子LS6-45をU937細胞株と10時間共インキュベートした後、細胞総タンパク質の抽出を行った。懸濁細胞U937を遠心分離して上澄み液を除去し、PBSで2回洗浄後、適量の分解液混合物(RIPA分解液(強):ホスファターゼ阻害剤混合物(50×):PMSF=100:1:1)を加え、30min分解し、遠心分離した(4℃、12000 rpm×15min)。上澄み液を取り、沈殿を捨てた。適量の上澄み液を取り、BCA法によりタンパク質濃度を測定した後、5:1の割合でloading bufferを加え、100℃で7min沸騰させ、Western Blot実験に用いたか、又は-80℃の冷蔵庫で保存しておいた。
実験結果は図4に示された。化合物LS6-45によるJAK3、STAT3、STAT5タンパク質及びその時間/用量依存的リン酸化をWestern Blotで分析し、GAPDHを内部標準とした。図4では、Aは化合物LS6-45(100nM)がU937細胞株を時間依存的に処理すること、Bは化合物LS6-45がU937細胞株を用量依存的に10h(800nM 1:4で5濃度希釈)処理することである。
Western blotの実験結果(図4)から明らかに、化合物LS6-45(100nM)は、U937細胞と4時間共インキュベートすると、JAK3タンパク質のリン酸化レベルを効果的に下げ、8時間前後でJAK3のリン酸化を完全に阻害し、また、下流タンパク質STAT3とSTAT5のリン酸化レベルも時間依存的に弱めたことを示した(図4のA)。異なる濃度の化合物LS6-45でU937細胞株を10時間処理したところ、JAK3のリン酸化レベルは50nMでは顕著な低下が認められ、200nMではJAK3のリン酸化レベルがほぼ完全に消失するとともに、下流タンパク質STAT3とSTAT5のリン酸化レベルも用量依存的に低下した(図4のB)。このことから、被験分子LS6-45はU937細胞中のJAK3シグナル経路を時間/用量依存的に低下できることを示した。
実施例50 Wash-out(溶出)実験
時間依存性実験:被験分子LS6-45を一定濃度(100 nM)でU937細胞と共インキュベートし、特定の作用時間で細胞総タンパク質の抽出を行った。用量依存性実験:異なる濃度の被験分子LS6-45をU937細胞株と10時間共インキュベートした後、細胞総タンパク質の抽出を行った。懸濁細胞U937を遠心分離して上澄み液を除去し、PBSで2回洗浄後、適量の分解液混合物(RIPA分解液(強):ホスファターゼ阻害剤混合物(50×):PMSF=100:1:1)を加え、30min分解し、遠心分離した(4℃、12000 rpm×15min)。上澄み液を取り、沈殿を捨てた。適量の上澄み液を取り、BCA法によりタンパク質濃度を測定した後、5:1の割合でloading bufferを加え、100℃で7min沸騰させ、Western Blot実験に用いたか、又は-80℃の冷蔵庫で保存しておいた。
実験結果は図4に示された。化合物LS6-45によるJAK3、STAT3、STAT5タンパク質及びその時間/用量依存的リン酸化をWestern Blotで分析し、GAPDHを内部標準とした。図4では、Aは化合物LS6-45(100nM)がU937細胞株を時間依存的に処理すること、Bは化合物LS6-45がU937細胞株を用量依存的に10h(800nM 1:4で5濃度希釈)処理することである。
Western blotの実験結果(図4)から明らかに、化合物LS6-45(100nM)は、U937細胞と4時間共インキュベートすると、JAK3タンパク質のリン酸化レベルを効果的に下げ、8時間前後でJAK3のリン酸化を完全に阻害し、また、下流タンパク質STAT3とSTAT5のリン酸化レベルも時間依存的に弱めたことを示した(図4のA)。異なる濃度の化合物LS6-45でU937細胞株を10時間処理したところ、JAK3のリン酸化レベルは50nMでは顕著な低下が認められ、200nMではJAK3のリン酸化レベルがほぼ完全に消失するとともに、下流タンパク質STAT3とSTAT5のリン酸化レベルも用量依存的に低下した(図4のB)。このことから、被験分子LS6-45はU937細胞中のJAK3シグナル経路を時間/用量依存的に低下できることを示した。
実施例50 Wash-out(溶出)実験
細胞株:ヒト急性骨髄性白血病細胞U937
200nM被験化合物LS6-45とU937細胞を10時間共インキュベートした後、遠心分離して上澄み液を捨て、細胞を収集し、PBSで細胞を洗浄して残留化合物を除去し、新鮮な培地を加えた後、37℃のインキュベータ内で細胞培養を続け、0、0.5、1、2、4、8、12、16hで細胞を回収し、タンパク質を抽出し、western blot分析を行った。
溶出実験(図5)の結果から明らかなように、培養系で化合物LS6-45を除去した後、U937細胞内のJAK3及び下流タンパク質STAT5のリン酸化レベルは8時間以内に持続的に阻害され、8~12時間の間に緩やかに回復した。このことから、被験化合物LS6-45はJAK3タンパク質と共有結合でき、8時間以内にキナーゼ阻害活性を持続的に発揮でき、不可逆的なJAK3小分子阻害剤であることを示した。
実施例51 化合物LS6-45によるU937細胞増殖の阻害機構
200nM被験化合物LS6-45とU937細胞を10時間共インキュベートした後、遠心分離して上澄み液を捨て、細胞を収集し、PBSで細胞を洗浄して残留化合物を除去し、新鮮な培地を加えた後、37℃のインキュベータ内で細胞培養を続け、0、0.5、1、2、4、8、12、16hで細胞を回収し、タンパク質を抽出し、western blot分析を行った。
溶出実験(図5)の結果から明らかなように、培養系で化合物LS6-45を除去した後、U937細胞内のJAK3及び下流タンパク質STAT5のリン酸化レベルは8時間以内に持続的に阻害され、8~12時間の間に緩やかに回復した。このことから、被験化合物LS6-45はJAK3タンパク質と共有結合でき、8時間以内にキナーゼ阻害活性を持続的に発揮でき、不可逆的なJAK3小分子阻害剤であることを示した。
実施例51 化合物LS6-45によるU937細胞増殖の阻害機構
細胞周期検出:成長状態が良好な細胞を密度8×105個/mLに調整し、1ウェルあたり2mLで6ウェルプレートに均一に配分した。その後、化合物を勾配希釈して細胞懸濁液に加え、インキュベータで24h培養した。本実験では、BD CycletestTM Plus DNA Reagent Kitキットを用いて染色を行った。24h後、細胞を15mL遠心分離管に集め、PBSで6ウェルプレートを2回洗浄し、洗浄液を15mL遠心分離管に合わせ、12000rpm×5min遠心分離し、上澄み液を捨てた。各管に緩衝液5mLを加え、細胞を穏やかに再懸濁させた。12000rpm×5min遠心分離し、上澄み液を慎重に吸引して除去し、約50μLの液体を残した。各管に緩衝液1.5mLを加え、細胞を穏やかに再懸濁させ、1.5mL EP管に慎重に移した。細胞濃度を1×106個/mLに調整し、本実験では、5×105個の細胞だけで十分である。1200 rpm×5min遠心分離し、上澄み液を慎重に吸引して除去した。solution Aを125μL加え、穏やかに均一に混合し、室温で10min反応させた。solution Bを100μL加え、穏やかに均一に混合し、室温で10min反応させた。solution C(PI)を200μL加え、穏やかに均一に混合し、遮光下で10min反応させた後、フローサイトメータで検出した。なお、PI染色サンプルは、装置に入れる前に、ガーゼろ過が必要である。染色したサンプルを氷の上に置く。細胞は消化しすぎないように、操作全体の時間はできるだけ少なくする。細胞は多すぎてはならず、遠心分離後1.5mL EP管の底に細胞の薄い層があればよい。
アポトーシス検出:成長状態が良好な細胞を密度8×105個/mLに調整し、1ウェルあたり2mLで6ウェルプレートに均一に配分した。その後、化合物を勾配希釈して細胞懸濁液に加え、インキュベータで48h放置した。本実験では、PE結合Annexin-Vアポトーシス検出キットを用いて染色を行った。48h後に、細胞を15mL遠心分離管に集め、PBSで6ウェルプレートを2回洗浄し、洗浄液を15mL遠心分離管に合わせ、遠心分離し(1200rpm×5min)、上澄み液を捨てた。冷たいPBS 1.5mLで細胞を洗浄し、細胞を再懸濁させ、1.5mL EP管に移した。冷たいPBSで1回繰り返し洗浄し、1200rpm×5min遠心分離した後、上澄み液を捨てた。1×Binding Buffer(PBS希釈)100μLを加え、細胞を再懸濁させた。Annexin V-PE 2.5μLと7-AAD 2.5μLを加えた。穏やかに均一に混合し、遮光下、室温で15min反応させた。1×Binding Bufferを400μL加えた。1h以内にフローサイトメータで検出した。なお、アポトーシスのある細胞を追加して単標準対照管を設置する必要があり、すべての条件は同じである。染色されたサンプルは氷の上に置かれる。
図6は、化合物LS6-45でU937細胞を24h処理した後の細胞周期(A)及び細胞周期関連タンパク質(B)の変化状況、及び化合物LS6-45でU937細胞を48h処理した後のアポトーシスの変化状況(C)である。結果(図6)は、異なる濃度の化合物LS6-45で処理した後、U937に明らかなG0/G1期ブロックが発生し、用量依存性を示すことを示した(図6のA)。また、細胞周期関連タンパク質(CDK2、CDK4、CDK6、Cyclin B1、Cyclin D3、及びCyclin E1)も処理後に著しく低下した(図6のB)。化合物LS6-45で処理したU937細胞にはアポトーシスの発生は見られなかった(図6のC)。
実施例52 マウス体内での化合物LS6-45の抗腫瘍活性
アポトーシス検出:成長状態が良好な細胞を密度8×105個/mLに調整し、1ウェルあたり2mLで6ウェルプレートに均一に配分した。その後、化合物を勾配希釈して細胞懸濁液に加え、インキュベータで48h放置した。本実験では、PE結合Annexin-Vアポトーシス検出キットを用いて染色を行った。48h後に、細胞を15mL遠心分離管に集め、PBSで6ウェルプレートを2回洗浄し、洗浄液を15mL遠心分離管に合わせ、遠心分離し(1200rpm×5min)、上澄み液を捨てた。冷たいPBS 1.5mLで細胞を洗浄し、細胞を再懸濁させ、1.5mL EP管に移した。冷たいPBSで1回繰り返し洗浄し、1200rpm×5min遠心分離した後、上澄み液を捨てた。1×Binding Buffer(PBS希釈)100μLを加え、細胞を再懸濁させた。Annexin V-PE 2.5μLと7-AAD 2.5μLを加えた。穏やかに均一に混合し、遮光下、室温で15min反応させた。1×Binding Bufferを400μL加えた。1h以内にフローサイトメータで検出した。なお、アポトーシスのある細胞を追加して単標準対照管を設置する必要があり、すべての条件は同じである。染色されたサンプルは氷の上に置かれる。
図6は、化合物LS6-45でU937細胞を24h処理した後の細胞周期(A)及び細胞周期関連タンパク質(B)の変化状況、及び化合物LS6-45でU937細胞を48h処理した後のアポトーシスの変化状況(C)である。結果(図6)は、異なる濃度の化合物LS6-45で処理した後、U937に明らかなG0/G1期ブロックが発生し、用量依存性を示すことを示した(図6のA)。また、細胞周期関連タンパク質(CDK2、CDK4、CDK6、Cyclin B1、Cyclin D3、及びCyclin E1)も処理後に著しく低下した(図6のB)。化合物LS6-45で処理したU937細胞にはアポトーシスの発生は見られなかった(図6のC)。
実施例52 マウス体内での化合物LS6-45の抗腫瘍活性
本研究はいずれも済南大学の『実験動物飼育と使用規範』に基づいて動物飼育と実験操作を行い、済南大学動物倫理委員会の許可を得た。
動物モデル:4~6週齢のオスCB-17 SCIDマウス
U937細胞を生体外培養し(1640+10%FBS+1%二次抗体)、50皿(10cm)まで増幅し、細胞を50mL遠心分離管に集め、800rpm×5min遠心分離し、上澄み液を捨て、細胞を50mL無菌遠心分離管に集め、PBSで1回洗浄し、800rpm×5min遠心分離し、適量の無菌PBS懸濁細胞を用いて、カウントし、細胞を2×107個/mLに希釈し、0.2mL/匹で動物の右前腋皮下に接種した(できるだけ動物が20gとなる前に接種する)。
接種後5~7日で(U937腫瘍は成長速度が速く、3日に1回程度観察)、腫瘍が100~200mm3まで成長すると、群分けして投与し、なお、腫瘍が大きすぎる動物や小さすぎる動物を除いた。マウスをランダムに投与群と溶媒群に分け、1群につき6匹のマウスを設定した。毎日50mg/kg、25mg/kg及び12.5mg/kgの用量の薬物を2回胃内投与(bid)し、10mg/kgの薬物を1回腹腔内注射(qd)し、対照群には等体積の溶剤を与えた。
投与期間を10日間とし、毎日投与し、2日ごとに動物の体重を計量し、腫瘍の体積を測定した(群分け当日に初期腫瘍体積と体重を記録した)。腫瘍体積の計算式は、V=π/6*a*b*b(aとbはそれぞれ腫瘍の長さと幅)である。投与終了後、翌日に体重を計量し、腫瘍の体積を測定した後、動物を殺して解剖し、腫瘍の重量を量った。病理学的観察用のために腫瘍を中性ホルマリンで固定化し、実験の必要に応じて動物の血液サンプルを採取して血液の血液ルーチン分析を行い、動物の主要臓器を採取して病理学的分析を行った。研究終了時にはすべての動物を安楽死させ、ヌードマウスの腫瘍、肝臓、腎臓、肺を採取して、さらなる分析を行った。
実験結果は図7に示され、ここでは、Aは各群のマウスの体重変化曲線であり、Bは、各用量群のマウスの腫瘍体積成長曲線であり、Cは実験の終点時の各処理群の腫瘍の大きさであり、Dは各処理群の腫瘍組織におけるJAK3チャネルの活性化レベル及び周期関連タンパク質の変化情況である。**p<0.01。
生体内活性の結果(図7)から明らかに、投与期間の腫瘍の成長速度が対照群より著しく低く、その中で50mg/kg投与群の腫瘍の成長は完全に停滞し、さらに後退した(図7のB/C)。投与期間に毒性又は副作用は見られず、体重の減少も見られなかった(図7のA)。実験用マウスの腫瘍組織をwestern blotで分析したところ、化合物LS6-45によるJAK3、STAT3及びSTAT5のリン酸化及び細胞周期関連タンパク質の阻害効果は、対照と比較して顕著であった(図7のD)。試験化合物が良好な生体内抗腫瘍活性を有することを示した。
動物モデル:4~6週齢のオスCB-17 SCIDマウス
U937細胞を生体外培養し(1640+10%FBS+1%二次抗体)、50皿(10cm)まで増幅し、細胞を50mL遠心分離管に集め、800rpm×5min遠心分離し、上澄み液を捨て、細胞を50mL無菌遠心分離管に集め、PBSで1回洗浄し、800rpm×5min遠心分離し、適量の無菌PBS懸濁細胞を用いて、カウントし、細胞を2×107個/mLに希釈し、0.2mL/匹で動物の右前腋皮下に接種した(できるだけ動物が20gとなる前に接種する)。
接種後5~7日で(U937腫瘍は成長速度が速く、3日に1回程度観察)、腫瘍が100~200mm3まで成長すると、群分けして投与し、なお、腫瘍が大きすぎる動物や小さすぎる動物を除いた。マウスをランダムに投与群と溶媒群に分け、1群につき6匹のマウスを設定した。毎日50mg/kg、25mg/kg及び12.5mg/kgの用量の薬物を2回胃内投与(bid)し、10mg/kgの薬物を1回腹腔内注射(qd)し、対照群には等体積の溶剤を与えた。
投与期間を10日間とし、毎日投与し、2日ごとに動物の体重を計量し、腫瘍の体積を測定した(群分け当日に初期腫瘍体積と体重を記録した)。腫瘍体積の計算式は、V=π/6*a*b*b(aとbはそれぞれ腫瘍の長さと幅)である。投与終了後、翌日に体重を計量し、腫瘍の体積を測定した後、動物を殺して解剖し、腫瘍の重量を量った。病理学的観察用のために腫瘍を中性ホルマリンで固定化し、実験の必要に応じて動物の血液サンプルを採取して血液の血液ルーチン分析を行い、動物の主要臓器を採取して病理学的分析を行った。研究終了時にはすべての動物を安楽死させ、ヌードマウスの腫瘍、肝臓、腎臓、肺を採取して、さらなる分析を行った。
実験結果は図7に示され、ここでは、Aは各群のマウスの体重変化曲線であり、Bは、各用量群のマウスの腫瘍体積成長曲線であり、Cは実験の終点時の各処理群の腫瘍の大きさであり、Dは各処理群の腫瘍組織におけるJAK3チャネルの活性化レベル及び周期関連タンパク質の変化情況である。**p<0.01。
生体内活性の結果(図7)から明らかに、投与期間の腫瘍の成長速度が対照群より著しく低く、その中で50mg/kg投与群の腫瘍の成長は完全に停滞し、さらに後退した(図7のB/C)。投与期間に毒性又は副作用は見られず、体重の減少も見られなかった(図7のA)。実験用マウスの腫瘍組織をwestern blotで分析したところ、化合物LS6-45によるJAK3、STAT3及びSTAT5のリン酸化及び細胞周期関連タンパク質の阻害効果は、対照と比較して顕著であった(図7のD)。試験化合物が良好な生体内抗腫瘍活性を有することを示した。
上記の実施例の各構成要件は任意に組み合わせることができ、説明を簡潔にするために、以下の実施例における各構成要素の可能な組み合わせをすべて記述していないが、これらの構成要素の組み合わせに矛盾がない限り、すべて本明細書に記載された範囲であるとみなすべきである。
上記の実施例は、本発明のいくつかの実施形態だけを示しており、これらの説明はより具体的かつ詳細であるが、それによって本発明の特許の範囲を限定するものと理解することはできない。当業者にとっては、本発明の概念から逸脱することなく、いくつかの変形及び改良が加えられてもよく、これらは本発明の保護範囲に属する。したがって、本発明特許の保護範囲は添付の特許請求の範囲に準ずるものとする。
Claims (23)
- 式(I)で示される構造を有する2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
(式中、
R1は、H、ハロゲン、シアノ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC3~C6シクロアルコキシ、ホルムアミドから選択され、
R2は、H、ハロゲン、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCR3R4R5又は-(CH2)mOCR3R4R5から選択され、ここで、各mは、それぞれ独立に、0、1、2又は3であり、各R3及び各R4は、それぞれ独立に、H、1つ又は複数のR12置換のC1~C6アルキルから選択されるか、又はR3、R4は、これらに連結されるN又はCとともに、1つ又は複数のR12置換の環原子に0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する3~12員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、R5は、H、シアノ又はC1~C3アルキルから選択され、各R12は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、-C(=O)NHR13置換のC1~C3アルキル、ヒドロキシ置換のC1~C3アルキル、C3~C6シクロアルキル置換C1~C3アルキル、C3~C8ヘテロシクリル置換C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2、-C(=O)R13、R13置換又は非置換の0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する4~8員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環から選択され、R13は、C1~C3アルキルであり、前記ヘテロ原子は、O、S及び/又はNであり、
W、X、Y、Zは、それぞれ独立に、N又は-CR6であり、ここで、R6は、水素、ハロゲン、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルコキシ、-NH-CN、-NHC(O)-CR7=CR8R9、-NHS(O)2-CR7=CR8R9から選択され、R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、H、シアノ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C6アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
Lは、O又はSであり、
2又は3個のヘテロ原子を含有する単環、架橋環、スピロ環又は縮合環であり、ここで、各R10は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルキル、1つ又は複数のR11置換又は非置換のC1~C3アルコキシから選択され、前記ヘテロ原子は、O、S及び/又はNであり、
R11は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2、-C(=O)R13から選択される。) - の酸素原子を含有する縮合二環であることを特徴とする請求項1に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
- から選択され、ここで、*で表されるキラル炭素原子の配置は、それぞれ独立に、S配置又はR配置であることを特徴とする請求項2に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
- ら選択され、ここで、*で表されるキラル炭素原子の配置は、それぞれ独立に、S配置又はR配置であり、各R10は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシから選択されることを特徴とする請求項3に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
- ミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
- ジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
(式中、各R10は、それぞれ独立に、F、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシから選択される。) - ミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
- R6は、水素、ハロゲン、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NH-CN、
化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。 - W、Xは、ともにCHであり、YとZは、それぞれ独立に、N又はCR6から選択され、ここで、R6は、H、ハロゲン、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NH-C
化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。 - W、Xは、ともにCHであり、Yは、CR6であり、ここで、R6は、H、ハロゲン、
記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。 - であることを特徴とする請求項10に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
- R2は、H、ハロゲン、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCR3R4R5から選択され、ここで、各mは、それぞれ独立に、0、1、2又は3であり、
各R3及び各R4は、それぞれ独立に、H、1つ又は複数のR12置換のC1~C3アルキルから選択されるか、又はR3、R4は、これらに連結されるN又はCとともに、1つ又は複数のR12置換の環原子に0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5~11員単環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、
R5は、H、シアノ又はC1~C3アルキルから選択され、
各R12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、アセチル、R13置換又は非置換の4~8員ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシ、-NHR13、-N(R13)2から選択され、R13は、C1~C3アルキルであることを特徴とする請求項1~11のいずれか1項に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。 - R2は、H、ハロゲン、-(CH2)mNR3R4、-(CH2)mCR3R4R5から選択され、ここで、各mは、それぞれ独立に、0又は1であり、
各R3及び各R4は、それぞれ独立に、H、C1~C3アルキル、ヒドロキシ置換のC1~C3アルキル、-NHR13置換のC1~C3アルキル、-N(R13)2置換のC1~C3アルキルから選択されるか、又はR3、R4は、これらに連結されるN又はCとともに、1つ又は複数のR12置換の環原子に0、1、2又は3個のヘテロ原子を含有する5~11員単環、架橋環又はスピロ環を形成し、
R5は、H、シアノ又はC1~C3アルキルから選択され、
各R12は、それぞれ独立に、H、ヒドロキシ、アセチル、R13置換のピペラジニル、C1~C3アルキル、-NHR13、-N(R13)2から選択され、R13は、C1~C3アルキルであることを特徴とする請求項12に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。 - 択されることを特徴とする請求項1~11のいずれか1項に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
- R1は、H、ハロゲン、シアノ、ホルムアミド、C1~C6アルキル、C1~C6アルコキシ、C3~C6シクロアルキル、C3~C6シクロアルコキシ、ハロC1~C6アルキル、ハロC1~C6アルコキシから選択されることを特徴とする請求項1~11のいずれか1項に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
- R1は、H、ハロゲン、C1~C3アルキル、C1~C3アルコキシから選択されることを特徴とする請求項15に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
- R1は、H、ハロゲン、メチル、シアノ、ホルムアミド、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、シクロプロピル、トリフルオロメトキシから選択されることを特徴とする請求項1~11のいずれか1項に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
- 下記式(II)で示される構造を有することを特徴とする請求項1~7のいずれか1項に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
- 前記2-アミノピリミジン系化合物は、以下から選択されることを特徴とする請求項1に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物。
- 請求項1~19のいずれか1項に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物の、JAK3阻害剤の調製における使用。
- 請求項1~19のいずれか1項に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物の、腫瘍及び/又は炎症性疾患を予防及び/又は治療する薬物の調製における使用。
- 前記腫瘍は、血液腫瘍及び固形腫瘍であり、
前記血液腫瘍は、多発性骨髄腫、Bリンパ腫、骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性顆粒球白血病、組織球性リンパ腫、急性巨核球性白血病、前リンパ球性白血病、Tリンパ性白血病、Tリンパ芽球性リンパ腫であり、
前記固形腫瘍は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、消化管間質腫瘍、鼻咽頭がん、神経膠腫であり、
前記炎症性疾患は、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、湿疹、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、円形脱毛症、移植片対宿主病、強直性脊椎炎、びまん性全身性皮膚硬化症、皮膚筋炎であることを特徴とする請求項21に記載の使用。 - 腫瘍及び/又は炎症性疾患を予防及び治療する医薬組成物であって、
有効成分と、薬学的に許容される担体又は補助材料と、を用いて調製され、前記有効成分は、請求項1~19のいずれか1項に記載の2-アミノピリミジン系化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体、溶媒和物、若しくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、若しくはそのプロドラッグ分子、代謝産物を含むことを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110032031.5 | 2021-01-11 | ||
CN202110032031 | 2021-01-11 | ||
PCT/CN2021/143765 WO2022148317A1 (zh) | 2021-01-11 | 2021-12-31 | 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024502163A true JP2024502163A (ja) | 2024-01-17 |
Family
ID=82357171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023541526A Pending JP2024502163A (ja) | 2021-01-11 | 2021-12-31 | 2-アミノピリミジン系化合物、その医薬組成物、及び使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230348487A1 (ja) |
EP (1) | EP4279486A1 (ja) |
JP (1) | JP2024502163A (ja) |
CN (1) | CN115087641A (ja) |
AU (1) | AU2021416682B2 (ja) |
WO (1) | WO2022148317A1 (ja) |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060270694A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | JAK kinase inhibitors and their uses |
UA109412C2 (uk) * | 2005-11-01 | 2015-08-25 | 5-метил-n2-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніл]-піримідин-2,4-діамін та його застосування в способі одержання сполуки | |
DK2361248T3 (en) * | 2008-06-27 | 2019-01-14 | Celgene Car Llc | Heteroberl compounds and uses thereof |
KR102032007B1 (ko) * | 2012-02-28 | 2019-10-14 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 질소 함유 방향족 헤테로환 화합물 |
WO2015094803A1 (en) * | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
US9394281B2 (en) * | 2014-03-28 | 2016-07-19 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CN104974140B (zh) * | 2014-04-14 | 2017-11-24 | 上海海雁医药科技有限公司 | 2,3,4,6‑四取代苯‑1,5‑二胺衍生物、其制法与医药上的用途 |
CN106478651B (zh) * | 2015-08-31 | 2019-07-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 |
CN108309959A (zh) * | 2018-02-06 | 2018-07-24 | 宁波新靶生物医药科技有限公司 | N或o或c-二芳基取代衍生物的合成及其药学应用 |
CN110317176A (zh) * | 2019-07-04 | 2019-10-11 | 沈阳药科大学 | 2-氨基嘧啶类化合物及其用途 |
-
2021
- 2021-12-31 EP EP21917356.4A patent/EP4279486A1/en active Pending
- 2021-12-31 CN CN202180005255.5A patent/CN115087641A/zh active Pending
- 2021-12-31 AU AU2021416682A patent/AU2021416682B2/en active Active
- 2021-12-31 JP JP2023541526A patent/JP2024502163A/ja active Pending
- 2021-12-31 WO PCT/CN2021/143765 patent/WO2022148317A1/zh active Application Filing
-
2023
- 2023-06-28 US US18/343,732 patent/US20230348487A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2021416682A1 (en) | 2023-07-06 |
EP4279486A1 (en) | 2023-11-22 |
US20230348487A1 (en) | 2023-11-02 |
WO2022148317A1 (zh) | 2022-07-14 |
AU2021416682B2 (en) | 2024-01-11 |
CN115087641A (zh) | 2022-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112159405B (zh) | 吡啶并嘧啶酮类化合物及其应用 | |
EP3322711B1 (en) | Hpk1 inhibitors and methods of using same | |
EP3027614B1 (de) | Substituierte dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone als duale inhibitoren von bet-proteinen und polo-like kinasen | |
EP3225619B1 (en) | 2-aminopyrimidine compound and pharmaceutical composition and use thereof | |
EP2917210B1 (en) | Alk kinase inhibitors | |
CA2900748C (en) | Novel pyrimidine and pyridine compounds and their usage | |
JP2019108342A (ja) | Btk活性阻害剤としてのヘテロアリールピリドン及びアザピリドン化合物 | |
JP2016513117A (ja) | 過剰増殖性疾患を治療するためのbetタンパク質阻害剤としてのピロロ−およびピラゾロ−トリアゾロジアゼピン類 | |
CN104418860A (zh) | 嘧啶并杂环类化合物及其药用组合物和应用 | |
JP2016513118A (ja) | 4−置換されたピロロ−およびピラゾロジアゼピン類 | |
JP2016504990A (ja) | Betタンパク質抑制性ジヒドロピリドピラジノン | |
KR20150028999A (ko) | 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법 | |
CA3217856A1 (en) | Heterocyclic compounds and methods of use | |
EP3369734A1 (en) | Kinase inhibitor, and preparing method and pharmaceutical use thereof | |
CA2907730A1 (en) | Diaminoheteroaryl substituted indazoles | |
KR20230079349A (ko) | 길항제 화합물 | |
CA3171012A1 (en) | Heteroaryl heterocyclic compounds and uses thereof | |
AU2017326029B2 (en) | Deuterated 3-(4,5-substituted pyrimidinamine) phenyl derivatives and applications thereof | |
KR20230118162A (ko) | 아데노신 a2a 수용체의 길항제 | |
JP2023513333A (ja) | キノリニル基ホスフィンオキシド化合物、並びにその組成物及び使用 | |
WO2015193228A1 (de) | Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit para-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe | |
JP2024502163A (ja) | 2-アミノピリミジン系化合物、その医薬組成物、及び使用 | |
CN103570731A (zh) | 嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组合物和应用 | |
WO2015193229A1 (de) | Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe | |
US20230348462A1 (en) | Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230705 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230705 |