KR20230118162A - 아데노신 a2a 수용체의 길항제 - Google Patents

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KR20230118162A
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클라이브 맥카시
벤자민 몰튼
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아도알엑스 테라퓨틱스 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기에 나타낸 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00108

상기 식에서, R0, R1, R2, R3 및 A는 각각 본 출원에서 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한, 이들 화합물을 제조하는 프로세스, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 아데노신 A2a 수용체 활성이 영향을 미친 것으로 여겨지는 질병 또는 질환, 예를 들어, 암 등의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

아데노신 A2A 수용체의 길항제
본 발명은 아데노신 A2a 수용체의 길항제로서 기능하는 특정 화합물에 관한 것이다. 또한, 화합물 중 일부는 또한 A2b 수용체의 길항제이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 제조하는 프로세스, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 아데노신 A2a 수용체 활성이 영향을 미친 것으로 여겨지는 질병 또는 질환, 예를 들어, 암 등의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
다수의 면역억제 경로는 종양 미세환경에서 활성이며, 이는 종양 세포가 세포독성 T 세포에 의한 제거를 회피할 수 있게 하고, 항-관문 항체를 이용한 면역요법에 대한 환자의 임상 반응을 감소시킬 수 있다. 항-PD-1 항체인 펨브롤리주맙 및 니볼루맙과 항-PD-L1 항체인 더발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙은 비소세포폐암, 두경부편평암, 요로상피암을 포함하는 다수의 고형 종양의 치료에 대해 승인되어 있다. 그러나, 환자의 20 내지 30%만이 관문 차단에 반응하며, 이러한 치료의 부작용은 상당하다(문헌[Sukari et al, 2016]). 결과적으로, 종양 미세환경의 세포독성 가능성을 향상시키기 위한 다른 접근법이 활발히 연구되고 있다. 이에는 단일요법으로 사용될 수 있거나, 이들의 효능을 향상시키기 위해 관문 저해제 및 세포독성제와 조합하여 사용될 가능성이 보다 높은 작용제가 포함된다.
주의를 끄는 한 가지 접근법은 종양 미세환경에서 아데노신의 생성 및/또는 작용을 방해하는 것이다(문헌[Vijayan et al, 2017]). 아데노신은 면역억제 특성을 가지며, 종양 미세환경에서 고농도로 존재한다. 최근 연구에 의해, 아데노신의 농도가 정상 조직에서 1 μM 미만인 것과 비교하여 인간 종양에서 약 10 μM인 것으로 추정된다(문헌[Houthuys et al 2017]). 아데노신은 2가지 상이한 기질을 포함하는 2가지 별개의 경로에 의해 세포내 및 세포외 부위 둘 모두에서 형성된다. 세포내 아데노신은 AMP 및 S-아데노실 호모시스테인으로부터 유래되는 반면, 대사 스트레스 동안 관찰되는 높은 세포외 아데노신 농도는 CD39 및 CD73의 협력 작용에 의한 전구체 아데닌 뉴클레오타이드(ATP, ADP 및 AMP)의 방출 및 분해와 연관된다(문헌[Vijayan et al, 2017]).
CD39 및 CD73은 저산소증에 반응하여 종양 미세환경에서 상향조절된다. CD73은 종양 세포에서의 이의 발현이 또한 많은 상이한 암 유형에서 불량한 전반적인 예후와 연관이 있기 때문에 아데노신 길항제에 대한 추정 환자 계층화 방법을 나타내며, 이는 아데노신 생성이 종양 미세환경의 바람직하지 않은 면역억제 표현형에 기여함을 시사한다(문헌[Gao et al 2014]; 문헌[Loi et al, 2013]). CD73 음성 Treg 세포가 이펙터 T 세포 기능을 억제하지 못하기 때문에 종양-침윤 면역 세포에 의한 CD73 발현은 또한 종양 면역 억제를 촉진하는 데 중요하다(문헌[Deaglio et al, 2007]; 문헌[Reinhardt et al, 2017]). 또한, 항-PD1 치료에 저항성인 환자는 상승된 수준의 CD73을 갖는다(문헌[Reinhardt et al, 2017]).
아데노신은 P1 퓨린수용체(purinoceptor) 아형의 세포 표면 상의 특정 GPCR의 점유를 통해 세포 기능을 조절한다. P1 수용체 패밀리는 A1, A2a, A2b 및 A3으로 추가로 세분된다.
A2 수용체는 아데노신에 대한 높은 친화성 및 낮은 친화성에 기초하여, 각각 A2a와 A2b로 세분된다. A2a는 림프구에 의해 발현되고, A2a의 활성화는 사이토카인 생성 및 기타 이펙터 기능의 억제를 야기한다. 종양 성장은 동계 마우스 모델에서 A2a의 유전적 절제에 의해 저해되며, 이 효과는 향상된 림프구 활성화 및 세포독성 기능으로 인한 것으로 입증되었다(문헌[Ohta et al, 2006]; 문헌[Waickman et al 2012]; 문헌[Beavis et al, 2013]; 문헌[Mittal et al, 2014]; 문헌[Cekic et al, 2014]). A2a-/- 마우스는 PD-1과 같은 관문 경로의 저해에 대한 반응 증가를 나타내며, 이 때 무종양 생존 및 전체 생존 둘 모두가 개선된다. 아데노신-매개 A2a 활성화는 또한 항-CTLA4 치료의 효능을 제한한다(문헌[Iannone et al, 2014]).
마우스 모델에서 A2a의 유전적 결핍의 효과는 A2a의 약리학적 차단에 의해 모방된다. A2a 길항제는 세포독성 CD8+T 세포를 향상시키고 NK 세포의 능력을 향상시켜 CD73-발현 종양의 전이를 방지하는 것으로 나타났다(문헌[Beavis et al, 2013]). 중요한 것은, A2a 길항제가 항-PD1 항체의 효능을 향상시킨다는 것이다([Beavis et al, 2015]).
이들 발견은 암 면역요법에 사용하기 위한 선택적인 A2a 길항제의 개발을 촉발하였고, 암에서 평가할 최초의 선택적 A2a 길항제인 CPI-444을 이용한 임상 시험이 진행 중이며, 이는 단일요법으로 사용되기도 하고 항-PDL1 항체인 아테졸리주맙과 조합하여 사용되기도 한다. 예비 데이터는 화합물의 내약성이 우수함을 나타내었으며, 종양 크기를 감소시키고 종양 조직으로의 CD8+T 침윤을 향상시키는 초기 징후를 보여주었다.
그러나, 강력한 아데노신 A2a 길항제인 제2 세대 화합물에 대한 필요성은 여전히 남아 있다. 특히, 강력하고 선택적인 아데노신 A2a 길항제, 및 일부 경우에, 강력하고 선택적인 아데노신 A2a 및 A2b 길항제인 화합물이 필요하다. 또한, 종양 미세환경에 존재하는 고농도의 아데노신의 존재 하에서 활성을 유지하는 강력한 아데노신 A2a 길항제 또는 아데노신 A2a 및 A2b 길항제인 화합물이 필요하다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 시험관내 또는 생체내에서 아데노신 A2a 수용체(및 일부 경우에, A2b 수용체)를 길항하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 시험관내 또는 생체내에서 아데노신 A2a 수용체(및 일부 경우에, A2b 수용체)를 선택적으로 길항하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 저해하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 항증식제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 아데노신 A2a 수용체 활성과 연관된 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 아데노신 A2a 수용체 활성과 연관된 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 증식성 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항증식제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항암제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 요법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공된다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항증식제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 암은 인간 암이다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항암제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 아데노신 A2a 길항제로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 선택적 아데노신 A2a 길항제이다. 대안적인 구현예에서, 본 발명의 소정의 화합물은 선택적 아데노신 A2a 및 아데노신 A2b 길항제이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 아데노신 A2a가 영향을 미친 것으로 여겨지는 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항증식제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 적합하게는, 암은 인간 암이다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항암제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 아데노신 A2a 길항제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 아데노신 A2a가 영향을 미친 것으로 여겨지는 질병 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제조하는 프로세스가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 제조하는 프로세스에 의해 수득 가능하거나, 수득되거나, 직접적으로 수득되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본원에 제시된 합성 방법 중 어느 하나에 사용하기에 적합한 본원에 정의된 바와 같은 신규 중간체가 제공된다.
본 발명의 일 양태와 관련하여 선택적이고, 적합하며, 바람직한 특징을 포함하는 특징은 또한 본 발명의 임의의 다른 양태와 관련하여 선택적이고, 적합하며, 바람직한 특징을 포함하는 특징일 수 있다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용되는 하기의 용어는 하기에 제시된 하기의 의미를 갖는다.
"치료하는" 또는 "치료"에 대한 언급은 질환의 확립된 증상의 완화뿐만 아니라 예방을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 상태, 장애 또는 질환을 "치료하는" 또는 이의 "치료"는, (1) 상태, 장애 또는 질환에 이환되거나 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 상태, 장애 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 나타내지 않은 인간에서 발생하는 상태, 장애 또는 질환의 임상적 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것, (2) 상태, 장애 또는 질환을 저해하는 것, 즉 질병 또는 이의 재발(유지 치료의 경우) 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발생을 저지, 감소 또는 지연시키는 것, 또는 (3) 질병을 경감 또는 약화시키는 것, 즉 상태, 장애 또는 질환, 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.
"치료적 유효량"은 질병을 치료하기 위해 포유동물에게 투여될 때 질병에 대한 이러한 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도 및 치료될 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 둘 모두를 포함한다. "프로필"과 같은 개별 알킬 기에 대한 언급은 직쇄 형태(straight chain version)에만 특이적이며 "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬 기에 대한 언급은 분지쇄 형태(branched chain version)에만 특이적이다. 예를 들어, "(1-6C)알킬"은 (1-4C)알킬, (1-3C)알킬, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 유사한 관례가 다른 라디칼에 적용되며, 예를 들어 "페닐(1-6C)알킬"은 페닐(1-4C)알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다.
단독으로 또는 접두사로 사용되는 용어 "(m-nC)" 또는 "(m-nC) 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 지칭한다.
"알킬렌", "알케닐렌", 또는 "알키닐렌" 기는 2개의 다른 화학 기 사이에 위치하고 이를 연결하는 역할을 하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기이다. 따라서, "(1-6C)알킬렌"은 1 내지 6개 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"(2-6C)알케닐렌"은 예를 들어 에테닐렌, 2,4-펜타디에닐렌 등에서와 같이 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6개 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"(2-6C)알키닐렌"은 예를 들어 에티닐렌, 프로피닐렌, 및 부티닐렌 등에서와 같이 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 6개 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "(m-nC)사이클로알킬"은 m 내지 n개 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리를 의미하며, 예를 들어, "(3-6C)사이클로알킬"은 3 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 의미한다. 용어 "(m-nC)사이클로알킬"은 또한, 비-방향족 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭, 융합, 가교, 또는 스피로 바이사이클릭 카르보사이클릭 고리계(들)를 포함한다. 용어 "(m-nC)사이클로알킬"은 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 모노사이클릭 "(m-nC)사이클로알킬" 고리는 약 3 내지 12개(적합하게는 3 내지 8개, 가장 적합하게는 5 내지 6개) 고리 탄소 원자를 함유한다. 바이사이클릭 "(m-nC) 사이클로알킬"은 7 내지 17개 고리 탄소 원자, 적합하게는 7 내지 12개 고리 탄소 원자를 함유한다. 바이사이클릭 "Cm-n사이클로알킬" 고리는 융합, 스피로 또는 가교 고리계일 수 있다.
"(3-8C)사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 고리 또는 가교 고리계, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸을 의미한다.
"(3-8C)사이클로알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 탄화수소 고리, 예를 들어 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐, 예컨대 3-사이클로헥센-1-일, 또는 사이클로옥테닐을 의미한다.
"(3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬렌"은 (1-6C)알킬렌 기에 공유 부착된 (3-8C)사이클로알킬 기를 의미하며, 이들 둘 모두는 본원에 정의되어 있다.
용어 "할로" 또는 "할로게노"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 비방향족 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭, 융합, 가교, 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리계(들)를 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 고리에 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 5개(적합하게는 1, 2 또는 3개) 헤테로원자와 함께 약 3 내지 12개(적합하게는 3 내지 7개)의 고리 원자를 함유한다. 바이사이클릭 헤테로사이클은 고리에 7 내지 17개의 구성원 원자, 적합하게는 7 내지 12개의 구성원 원자를 함유한다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭(들) 고리는 융합, 스피로, 또는 가교 고리계일 수 있다. 헤테로사이클릭 기의 예는 사이클릭 에테르, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥사닐, 및 치환된 사이클릭 에테르를 포함한다. 질소를 함유하는 헤테로사이클은, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로트리아지닐, 테트라하이드로피라졸릴 등을 포함한다. 통상적인 황 함유 헤테로사이클은 테트라하이드로티에닐, 디하이드로-1,3-디티올, 테트라하이드로-2H-티오피란, 및 헥사하이드로티에핀을 포함한다. 다른 헤테로사이클은 디하이드로옥사티올릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로-옥사디아졸릴, 테트라하이드로디옥사졸릴, 테트라하이드로옥사티아졸릴, 헥사하이드로트리아지닐, 테트라하이드로옥사지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 디옥솔리닐, 옥타하이드로벤조푸라닐, 옥타하이드로벤즈이미다졸릴, 및 옥타하이드로벤조티아졸릴을 포함한다. 황을 함유하는 헤테로사이클의 경우, SO 또는 SO2 기를 함유하는 산화된 황 헤테로사이클도 포함된다. 예는 테트라하이드로티에닐 및 티오모르폴리닐의 술폭사이드 및 술폰 형태, 예컨대 테트라하이드로티엔 1,1-디옥사이드 및 티오모르폴리닐 1,1-디옥사이드를 포함한다. 1 또는 2개의 옥소(=O) 또는 티옥소(=S) 치환체를 지닌 헤테로사이클릴 기에 대한 적합한 값은, 예를 들어 2-옥소피롤리디닐, 2-티옥소피롤리디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-티옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소이미다졸리디닐 또는 2,6-디옥소피페리디닐이다. 특정 헤테로사이클릴 기는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 모노사이클릭 3 내지 7원 헤테로사이클릴, 예를 들어 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐 1,1-디옥사이드, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 1,1-디옥사이드, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐이다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 임의의 헤테로사이클은 임의의 적합한 원자를 통해, 예컨대 탄소 또는 질소 원자를 통해 또 다른 기에 연결될 수 있다. 그러나, 본원에서 피페리디노 또는 모르폴리노에 대한 언급은 고리 질소를 통해 연결된 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일 고리를 지칭한다.
"탄소-연결 헤테로사이클릴"은 헤테로원자, 예컨대 질소가 아니라 탄소 원자를 통해 연결된 상기 정의된 바와 같은 헤레토사이클 기를 의미한다.
"스피로사이클릭 고리계"란, 적어도 2개의 고리가 오직 하나의 공통의 원자를 가지며, 가교에 의해 연결되지 않는 화합물을 의미한다.
"융합 고리계"란, 2개의 고리가 2개의 인접 원자를 공유하는 화합물을 의미한다. 다시 말하면, 고리는 하나의 공유 결합을 공유한다.
"가교된 고리계"란, 2개의 고리가 2개 초과의 원자를 공유하는 고리계를 의미하며, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참조한다. 가교된 헤테로사이클릴 고리계의 예는 아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 및 퀴누클리딘을 포함한다.
"스피로 바이-사이클릭 고리계"란, 2개의 고리계가 하나의 공통 스피로 탄소 원자를 공유하며, 즉 헤테로사이클릭 고리가 단일의 공통 스피로 탄소 원자를 통해 추가의 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리에 연결됨을 의미한다. 스피로 고리계의 예는 6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노난, 6-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 및 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난을 포함한다.
"헤테로사이클릴(1-6C)알킬"은 (1-6C)알킬렌 기에 공유 부착된 헤테로사이클릴 기를 의미하며, 이들 둘 모두는 본원에 정의되어 있다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 이상(예를 들어, 14개, 특히 1, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노-, 바이- 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 헤테로아릴이라는 용어는 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 5 내지 12개의 고리 구성원, 더 일반적으로는 5 내지 10개의 고리 구성원을 함유하는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 기이다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어 5- 또는 6-원 모노사이클릭 고리 또는 9- 또는 10-원 바이사이클릭 고리, 예를 들어 융합된 5 및 6원 고리 또는 2개의 융합된 6원 고리로부터 형성된 바이사이클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 통상적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 최대 약 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 통상적으로, 헤테로아릴 고리는 최대 3개의 헤테로원자, 더 일반적으로는 최대 2개, 예를 들어 단일의 헤테로원자를 함유할 것이다. 일 구현예에서, 헤테로아릴 고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 함유한다. 헤테로아릴 고리에서 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우와 같이 염기성일 수 있거나, 인돌 또는 피롤 질소의 경우와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로, 고리의 임의의 아미노 기 치환체를 포함하여, 헤테로아릴 기에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는 5개 미만일 것이다.
헤테로아릴의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 벤조푸라자닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 나프티리디닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 벤즈이소퀴놀리닐, 피리도피라지닐, 티에노[2,3b]-푸라닐-, 2H-푸로[3,2b]-피라닐-, 5H-피리도[2,3-d]-오옥사지닐-, 1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 4H-이미다조[4,5d]티아졸릴, 피라지노[2,3d]피리다지닐, -이미다조[2,1b]티아졸릴, -이미다조[1,2b][1,2,4]-트리아지닐을 포함한다. "헤테로아릴"은 또한 적어도 하나의 고리가 방향족 고리이고, 다른 고리(들) 중 하나 이상이 비방향족, 포화 또는 부분 포화 고리이되, 단, 적어도 하나의 고리가 질소, 산소 또는 -황-으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 부분 방향족 바이- 또는 폴리사이클릭 고리계를 포괄한다. 부분 방향족 헤테로아릴 기의 예는, 예를 들어 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤즈티에닐, 디하이드로벤즈푸라닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,2-디옥소-1,3-디하이드로-2-벤조티에닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라지닐, 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐 및 6,8-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐을 포함한다.
5원 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
6원 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
바이사이클릭 헤테로아릴 기는, 예를 들어 하기로부터 선택되는 기일 수 있다:
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 벤젠 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리딘 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리미딘 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피롤 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피라졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피라진 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이미다졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 옥사졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이속사졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티아졸 고리;
1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이소티아졸 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티오펜 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 푸란 고리;
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리에 융합된 사이클로헥실 고리; 및
1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리에 융합된 사이클로펜틸 고리.
5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 기의 구체적인 예는 벤즈푸라닐, 벤즈티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퓨리닐(예를 들어, 아데니닐, 구아니닐), 인다졸릴, 벤조디옥솔릴 및 피라졸로피리디닐 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
2개의 융합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 기의 구체적인 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마닐, 티오크로마닐, 크로메닐, 이소크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조디옥사닐, 퀴놀리지닐, 벤즈옥사지닐, 벤조디아지닐, 피리도피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴(1-6C)알킬"은 (1-6C)알킬렌 기에 공유 부착된 헤테로아릴 기를 의미하며, 이들 둘 모두는 본원에 정의되어 있다. 헤테로아르알킬 기의 예는 피리딘-3-일메틸, 3-(벤조푸란-2-일)프로필 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 아릴이라는 용어는 1가 종 및 2가 종 둘 모두를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐, 바이페닐, 나프틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 아릴은 페닐이다.
용어 "아릴(1-6C)알킬"은 (1-6C)알킬렌 기에 공유 부착된 아릴 기를 의미하며, 이들 둘 모두는 본원에 정의되어 있다. 아릴-(1-6C)알킬 기의 예는 벤질, 페닐에틸 등을 포함한다.
본 명세서는 또한 하나 초과의 작용기를 포함하는 기를 설명하기 위해 몇몇 복합 용어를 사용한다. 이러한 용어는 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 헤테로사이클릴(m-nC)알킬은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 (m-nC)알킬을 포함한다.
용어 "선택적으로 치환되는"은 치환된 기, 구조 또는 분자, 및 치환되지 않은 기, 구조 또는 분자를 지칭한다. 용어 "여기서, R1 기 내의 하나의/임의의 CH, CH2, CH3 기 또는 헤테로원자(즉, NH)는 선택적으로 치환되는"은 적합하게는 R1 기의 수소 라디칼 중 (임의의) 하나가, 관련성이 있는 규정된 기에 의해 치환됨을 의미한다.
선택적인 치환체가 "하나 이상의" 기로부터 선택되는 경우, 이 정의는 명시된 기 중 하나로부터 선택되는 치환체 또는 명시된 기 중 2개 이상으로부터 선택되는 치환체 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
어구 "본 발명의 화합물"은, 일반적이면서도 구체적으로 본원에 개시된 화합물들을 의미한다.
본 발명의 화합물
제1 양태에서, 본 발명은 하기에 나타낸 구조식 I를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R0은 수소 또는 중수소이며;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R1은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, (CH2)q1OR1B, (CH2)q1C(O)R1B, (CH2)q1C(O)OR1B, (CH2)q1OC(O)R1B, (CH2)q1C(O)N(R1C)R1B, (CH2)q1N(R1C)C(O)R1B, (CH2)q1S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q1SO2N(R1C)R1B, 또는 (CH2)q1N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
q1은 0, 1, 2 또는 3이며, R1B 및 R1C는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
R2는 수소, 시아노, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, C(O)OR2A, C(O)NR2AR2B, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 (1-4C)알카노일로부터 선택되며;
R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되거나,
CONR2AR2B 기에서, R2A 및 R2B는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며,
임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기(R2A 및 R2B에 의해 형성됨)는 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, (1-4C)아미노알킬, 시아노, (CH2)q2NR2DR2E, (CH2)q2OR2D, (CH2)q2C(O)R2D, (CH2)q2C(O)OR2D, (CH2)q2OC(O)R2D, (CH2)q2C(O)N(R2E)R2D, (CH2)q2N(R2E)C(O)R2D, (CH2)q2S(O)pR2D(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q2SO2N(R2E)R2D, 또는 (CH2)q2N(R2E)SO2R2D로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, q2는 0, 1, 2 또는 3이며; R2D 및 R2E는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
Figure pct00002
여기서,
L은 부재하거나, (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
Y는 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), C(O)N(Ra)-O-, N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), C(=NRy)N(Ra), N(Ra)C(=NRy), N(Ra)C(=NRy)N(Rb), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2, N(Ra)SO2N(Rb) 또는 C(O)N(Ra)SO2이며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며, Ry는 수소, (1-4C)알킬, 니트로 또는 시아노로부터 선택되며;
Lq는 부재하거나, (1-2C)알콕시, 할로, 시아노, 아미노 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
Q는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-8)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
Q는 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, (1-4C)하이드록시알킬, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고/되거나;
Q는 하기 화학식의 하나 이상의 기(들)에 의해 선택적으로 치환되며:
Figure pct00003
여기서,
L1은 부재하거나, (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-3C)알킬렌이며;
LQ1은 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이실, (3-6C)사이클로알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1 상에 존재하는 치환기 내의 임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 헤레오아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시 기에 의해 선택적으로 추가로 치환되거나;
Rh 및 Ri는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며;
A는 CR4 및 N으로부터 선택되며,
R4는 수소, 할로, 또는 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, 시아노, (CH2)qaNR4AR4B, (CH2)qaOR4A, (CH2)qaC(O)Rc4A, (CH2)qaC(O)OR4A, (CH2)qaOC(O)R4A, (CH2)qaC(O)N(R4B)R4A, (CH2)qaN(R4B)C(O)R4A, (CH2)qaS(O)pR4A(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)qaSO2N(R4B)R4A, 또는 (CH2)qaN(R4B)SO2R4A로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬이며, qa는 0, 1, 2 또는 3이며, R4A 및 R4B는 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
화학식 I의 화합물 내의 임의의 3차 아민은 선택적으로 N-옥사이드의 형태이며, 헤테로아릴 고리 내의 임의의 질소 원자는 선택적으로 N-옥사이드의 형태이며;
헤테로사이클릭 고리에 존재하는 임의의 S 원자는 선택적으로 S(=O), S(=O)2 또는 S(=O)(=NRz)로서 존재할 수 있으며, Rz는 수소, (1-3C)알킬 또는 (2-3C)알카노일로부터 선택된다.
본 발명의 특정 화합물은 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하며, 달리 언급되지 않는 한, Ro, R1, R2, R3 및 A 각각은 하기 단락 (1) 내지 (54) 중 어느 하나 또는 상기에 정의된 임의의 의미를 갖는다:
(1) R0은 수소임;
(2) R0은 중수소임;
(3) R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R1은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, (CH2)q1OR1B, (CH2)q1C(O)R1B, (CH2)q1C(O)OR1B, (CH2)q1OC(O)R1B, (CH2)q1C(O)N(R1C)R1B, (CH2)q1N(R1C)C(O)R1B, (CH2)q1S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q1SO2N(R1C)R1B, 또는 (CH2)q1N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
q1은 0, 1, 2 또는 3이며, R1B 및 R1C는 각각 독립적으로 수소, (1-2C)알킬, (3-4C)사이클로알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택됨;
(4) R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R1은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, OR1B, C(O)R1B, C(O)OR1B, OC(O)R1B, C(O)N(R1C)R1B, N(R1C)C(O)R1B, S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(R1C)R1B, 또는 N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
q1은 0, 1 또는 2이며;
R1B 및 R1C는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택됨;
(5) R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R1은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, OR1B, C(O)R1B, C(O)OR1B, OC(O)R1B, C(O)N(R1C)R1B, N(R1C)C(O)R1B, S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(R1C)R1B, 또는 N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
q1은 0, 1 또는 2이며;
R1B 및 R1C는 각각 독립적으로 수소, (1-2C)알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬로부터 선택됨;
(5) R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R1은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, (CH2)q1OR1B, (CH2)q1C(O)R1B, (CH2)q1C(O)OR1B, (CH2)q1OC(O)R1B, (CH2)q1C(O)N(R1C)R1B, (CH2)q1N(R1C)C(O)R1B, (CH2)q1S(O)pR1B (여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q1SO2N(R1C)R1B, 또는 (CH2)q1N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
q1은 0, 1 또는 2이며;
R1B 및 R1C는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택됨;
(6) R1은 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되며,
R1은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, OR1B, C(O)R1B, C(O)OR1B, OC(O)R1B, C(O)N(R1C)R1B, N(R1C)C(O)R1B, S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(R1C)R1B, 또는 N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
q1은 0, 1 또는 2이며;
R1B 및 R1C는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택됨;
(7) R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R1은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, OR1B, C(O)R1B, C(O)OR1B, OC(O)R1B, C(O)N(R1C)R1B, N(R1C)C(O)R1B, S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(R1C)R1B, 또는 N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
q1은 0, 1 또는 2이며;
R1B 및 R1C는 각각 독립적으로 수소, (1-2C)알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬로부터 선택됨;
(8) R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R1은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, (CH2)q1OR1B, (CH2)q1C(O)R1B, (CH2)q1C(O)OR1B, (CH2)q1OC(O)R1B, (CH2)q1C(O)N(R1C)R1B, 또는 (CH2)q1N(R1C)C(O)R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
q1은 0, 1, 2 또는 3이며, R1B 및 R1C는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택됨;
(9) R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R1은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, (CH2)q1OR1B, 또는 (CH2)q1C(O)R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
q1은 0, 1, 2 또는 3이며, R1B 및 R1C는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택됨;
(10) R1은 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되며,
R1은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, OR1B, C(O)R1B, C(O)OR1B, OC(O)R1B, C(O)N(R1C)R1B, N(R1C)C(O)R1B, S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(R1C)R1B, 또는 N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
q1은 0, 1 또는 2이며;
R1B 및 R1C는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택됨;
(11) R1은 상기 단락 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 정의된 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 페닐임.
(12) R1은 상기 단락 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 정의된 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 5 또는 6-원 헤테로아릴임.
(13) R1은 페닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸린-2-일로부터 선택되며, 페닐, 푸릴, 피리딜 또는 옥사졸릴 고리는 할로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환됨.
(14) R1은 페닐, 푸릴, 피리딜 또는 옥사졸릴로부터 선택되며, 페닐, 푸릴, 피리딜 또는 옥사졸릴 고리는 할로, C1-2알콕시 또는 시아노 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환됨.
(15) R1은 페닐, 푸릴, 피리딜 또는 옥사졸릴로부터 선택되며, 페닐, 푸릴, 피리딜 또는 옥사졸릴 고리는 할로 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환됨.
(16) R1은 3-시아노페닐, 푸릴, 또는 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸린-2-일로부터 선택됨.
(17) R1은 3-시아노페닐임.
(18) R2는 수소, 시아노, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, C(O)OR2A, C(O)NR2AR2B, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 (1-4C)알카노일로부터 선택되며;
R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되거나,
CONR2AR2B 기에서, R2A 및 R2B는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며,
임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기(R2A 및 R2B에 의해 형성됨)는 (1-4C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q2NR2DR2E, (CH2)q2OR2D, (CH2)q2C(O)R2D, (CH2)q2C(O)OR2D, (CH2)q2OC(O)R2D, (CH2)q2C(O)N(R2E)R2D, (CH2)q2N(R2E)C(O)R12D, (CH2)q2S(O)pR2D(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q2SO2N(R2E)R2D, 또는 (CH2)q2N(R2E)SO2R2D로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
q2는 0, 1, 또는 2이며;
R2D 및 R2E는 각각 독립적으로 수소, (1-2C)알킬, (3-4C)사이클로알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택됨;
(19) R2는 수소, 시아노, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, C(O)OR2A, C(O)NR2AR2B, 페닐, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴, 5 또는 6-원 헤테로사이클릴, (2-4C)알케닐 또는 (1-4C)알카노일로부터 선택되며,
R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며,
임의의 알킬, 알케닐, 알카노일, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 (1-4C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, 옥소, (CH2)q2NR2DR2E, (CH2)q2OR2D, (CH2)q2C(O)R2D, (CH2)q2C(O)OR2D, (CH2)q2OC(O)R2D, (CH2)q2C(O)N(R2E)R2D, (CH2)q2N(R2E)C(O)R12D, (CH2)q2S(O)pR2D(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q2SO2N(R2E)R2D, 또는 (CH2)q2N(R2E)SO2R2D로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
q2는 0, 1, 또는 2이며;
R2D 및 R2E는 각각 독립적으로 수소, (1-2C)알킬, (3-4C)사이클로알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택됨;
(20) R2는 수소, 시아노, 할로, (1-2C)알킬, (1-2C)할로알킬, C(O)OR2A, C(O)NR2AR2B, 페닐, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴, 5 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 (1-4C)알카노일로부터 선택되며,
R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며,
임의의 알킬, 알케닐, 알카노일, 페닐 또는 헤테로아릴 기는 (1-4C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, 옥소, (CH2)q2NR2DR2E, (CH2)q2OR2D, (CH2)q2C(O)R2D, (CH2)q2C(O)OR2D, (CH2)q2OC(O)R2D, (CH2)q2C(O)N(R2E)R2D, (CH2)q2N(R2E)C(O)R12D, (CH2)q2S(O)pR2D(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q2SO2N(R2E)R2D, 또는 (CH2)q2N(R2E)SO2R2D로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
q2는 0, 1, 또는 2이며;
R2D 및 R2E는 각각 독립적으로 수소, (1-2C)알킬, (3-4C)사이클로알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택됨;
(21) R2는 시아노, 할로, 메틸, CF3, C(O)OR2A, C(O)NR2AR2B, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 5 또는 6-원 헤테로사이클릴, 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 (2-4C)알카노일로부터 선택되며,
R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며,
임의의 페닐 또는 헤테로아릴 기는 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, 옥소, (CH2)q2NR2DR2E, (CH2)q2OR2D, OR2D, C(O)R2D, C(O)OR2D, OC(O)R2D, C(O)N(R2E)R2D, N(R2E)C(O)R12D, S(O)pR2D(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(R2E)R2D, 또는 N(R2E)SO2R2D로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, q2는 0 또는 1이며; R2D 및 R2E는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택됨;
(22) R2는 시아노, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 단락 (18) 내지 (22) 중 어느 하나에 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환됨;
(23) R2는 시아노, 5 또는 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘4-일) 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)하이드록시알킬, (1-2C)알카노일 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환됨;
(24) R2는 5 또는 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘4-일) 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)하이드록시알킬, (2C)알카노일 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환됨;
(25) R2는 5 또는 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘4-일) 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이며, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 (1-2C)알킬, (1-2C)하이드록시알킬, 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환됨;
(26) R2는 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)하이드록시알킬, (2C)알카노일 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘4-일)임;
(26a) R2는 6-원 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘4-일) 또는 바이사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 퀴나졸린-6-일)이며, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 메틸(CD3 포함), 메톡시, 아세틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환됨;
(27) R2는 (1-2C)알킬 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 6-원 질소 함유 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘4-일)임;
(28) R2는 메틸(CD3 포함) 또는 클로로로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 6-원 질소 함유 헤테로아릴(예를 들어, 피리딘4-일)임;
(29) R2는
A)
Figure pct00004
(여기서,
(i) R200 및 R201은 각각 독립적으로 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)하이드록시알킬, (1-2C)알카노일 또는 시아노로부터 선택되며;
R202는 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)하이드록시알킬, (1-2C)알카노일 또는 시아노로부터 선택되고;
(ii) R200 및 R201은 각각 독립적으로 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시메틸, 아세틸 또는 시아노로부터 선택되며;
R202는 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시메틸, 아세틸 또는 시아노로부터 선택되고;
(iii) R200은 메틸(CD3 포함) 또는 클로로이며, R201은 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시메틸, 아세틸 또는 시아노로부터 선택되며;
R202는 메틸 또는 클로로이고;
(iv) R200은 메틸(CD3 포함) 또는 클로로이며, R201은 상기 옵션 (i) 내지 (iii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며;
R200은 메틸(CD3 포함)임);
또는
B)
Figure pct00005
(여기서,
(i) R201은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알카노일 또는 시아노이며;
R202는 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알카노일 또는 시아노이거나;
(ii) R201은 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아세틸 또는 시아노이며;
R202는 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아세틸 또는 시아노이거나;
(iii) R201은 메틸(CD3 포함) 또는 클로로이며;
R202는 메틸 (CD3 포함) 또는 클로로이거나;
(iv) R201은 메틸(CD3 포함)이며;
R202는 메틸(CD3 포함)이거나;
(v) R201은 클로로이며;
R202는 클로로임)임;
(29a) R2는
Figure pct00006
(여기서,
(i) R200 및 R201은 각각 독립적으로 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)하이드록시알킬, (1-2C)알카노일 또는 시아노로부터 선택되며;
(ii) R200 및 R201은 각각 독립적으로 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시메틸, 아세틸 또는 시아노로부터 선택되며;
(iii) R200은 메틸 또는 클로로이며, R201은 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시메틸, 아세틸 또는 시아노로부터 선택되며;
(iv) R200은 메틸(CD3 포함) 또는 클로로이며, R201은 상기 옵션 (i) 내지 (iii) 중 어느 하나에 정의된 바와 같음);
또는
Figure pct00007
(여기서,
(i) R201은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알카노일 또는 시아노이거나;
(ii) R201은 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아세틸 또는 시아노이거나;
(iii) R201은 메틸(CD3 포함) 또는 클로로이거나;
(iv) R201은 메틸(CD3 포함)이거나;
(v) R201은 클로로임)임;
(30) R2는
브로모;
2-아세틸-6-메틸피리딘-4-일;
2,6-디메틸피리딘-4-일;
2-클로로-6-메틸피리딘-4-일
2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일;
2-메톡시-6-메틸-4-피리딜;
2-(디플루오로메틸)-6-메틸-4-피리딜;
2-클로로-6-메틸-4-피리딜;
2-클로로-6-메틸피리딘-4-일 또는 2,6-디메틸피리딘-4-일;
2,6-비스(트리듀테리오메틸)피리딜;
4-메틸퀴나졸린-6-일;
2-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-피리딜임;
(30a) R2는
Figure pct00008
Figure pct00009
임;
(30b) R2는 2-클로로-6-메틸피리딘-4-일 또는 2,6-디메틸피리딘-4-일, 즉,
Figure pct00010
임;
(30c) R2는 2-클로로-6-메틸피리딘-4-일 또는 2,6-디메틸피리딘-4-일, 즉,
Figure pct00011
임;
(31) R3은 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
Figure pct00012
여기서,
L은 부재하거나, (1-4C)알킬렌이며;
Y는 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), C(O)N(Ra)O, N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), C(=NRy)N(Ra), N(Ra)C(=NRy), N(Ra)C(=NRy)N(Rb), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2, N(Ra)SO2N(Rb) 또는 C(O)N(Ra)SO2이며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며, Ry는 수소, (1-4C)알킬, 니트로 또는 시아노로부터 선택되며;
Lq는 부재하거나, (1-2C)알콕시, 할로, 시아노, 아미노 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
Q는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-8)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
Q는 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, (1-4C)하이드록시알킬, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고/되거나;
Q는 하기 화학식의 하나 이상의 기(들)에 의해 선택적으로 치환되며:
Figure pct00013
여기서,
L1은 부재하거나, (1-3C)알킬렌이며;
LQ1은 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이실, (3-6C)사이클로알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1 상에 존재하는 치환기 내의 임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 헤레오아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시 기에 의해 선택적으로 추가로 치환되거나;
Rh 및 Ri는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결됨;
(32) R3은 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
Figure pct00014
여기서,
L은 부재하거나, (1-4C)알킬렌이며;
Y는 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), C(O)N(Ra)O, N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), C(=NRy)N(Ra), N(Ra)C(=NRy), N(Ra)C(=NRy)N(Rb), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2, N(Ra)SO2N(Rb) 또는 C(O)N(Ra)SO2이며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며, Ry는 수소, (1-4C)알킬, 니트로 또는 시아노로부터 선택되며;
Lq는 부재하거나, (1-2C)알콕시, 할로, 시아노, 아미노 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
Q는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-8)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
Q는 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, (1-4C)하이드록시알킬, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되고/되거나;
Q는 하기 화학식의 하나 이상의 기(들)에 의해 선택적으로 치환되고:
Figure pct00015
여기서,
L1은 부재하거나, (1-3C)알킬렌이며;
LQ1은 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이실, (3-6C)사이클로알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택됨;
(33) R3은 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
Figure pct00016
여기서,
L은 부재하거나, (1-2C)알킬렌이며;
Y는 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), C(O)N(Ra)O, N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), C(=NRy)N(Ra), N(Ra)C(=NRy), N(Ra)C(=NRy)N(Rb), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2, N(Ra)SO2N(Rb) 또는 C(O)N(Ra)SO2이며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며, Ry는 수소, (1-4C)알킬, 니트로 또는 시아노로부터 선택되며;
Lq는 부재하거나, (1-2C)알콕시, 할로, 시아노, 아미노 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
Q는 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-8)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
Q는 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, (1-4C)하이드록시알킬, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되고/되거나;
Q는 하기 화학식의 하나 이상의 기(들)에 의해 선택적으로 치환되며:
Figure pct00017
여기서,
L1은 부재하거나, (1-2C)알킬렌이며;
LQ1은 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 시아노, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택됨;
(34) R3은 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
Figure pct00018
여기서,
L은 부재하거나, (1-2C)알킬렌이며;
Y는 부재하거나, O, N(Ra), C(O), C(O)O, C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), C(O)N(Ra)O, N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), C(=NRy)N(Ra), N(Ra)C(=NRy), N(Ra)C(=NRy)N(Rb), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2, N(Ra)SO2N(Rb) 또는 C(O)N(Ra)SO2이며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며, Ry는 수소, (1-4C)알킬, 니트로 또는 시아노로부터 선택되며;
Lq는 부재하거나, (1-2C)알콕시, 할로, 시아노, 아미노 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
Q는 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-8)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
Q는 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, (1-4C)하이드록시알킬, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택되고/되거나;
Q는 하기 화학식의 하나 이상의 기(들)에 의해 선택적으로 치환되며:
Figure pct00019
여기서,
L1은 부재하거나, (1-2C)알킬렌이며;
LQ1은 부재하며;
W1은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 시아노, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택됨;
(35) R3은 하기 화학식의 기이며:
Figure pct00020
여기서,
L은 부재하며;
Y는 N(Ra) 또는 C(O)N(Ra)이며;
Lq는 부재하며;
Q는 (1-6C)알킬 또는 (3-8)사이클로알킬이며;
Q는 할로, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택됨;
(36) R3은 하기 화학식의 기이며:
Figure pct00021
여기서,
L은 부재하며;
Y는 N(Ra) 또는 C(O)N(Ra)이며;
Lq는 부재하며;
Q는 (1-6C)알킬이며;
Q는 할로, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)ORc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택됨;
(37) R3은 하기 화학식의 기이며:
Figure pct00022
여기서,
L은 부재하며;
Y는 N(Ra) 또는 C(O)N(Ra)이며;
Lq는 부재하며;
Q는 (1-6C)알킬이며;
Q는 하나 이상의 ORc에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc는 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택됨;
(38) R3은 하기 화학식의 기이며:
Figure pct00023
여기서,
L은 부재하며;
Y는 N(Ra) 또는 C(O)N(Ra)이며;
Lq는 부재하며;
Q는 (1-6C)알킬이며;
Q는 하나 이상의 OH에 의해 선택적으로 추가로 치환됨;
(39) R3은 하기 화학식의 기이며:
Figure pct00024
여기서, R3a는 수소 또는 메틸임;
(40) R3은 할로 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
Figure pct00025
여기서,
L은 부재하며;
Y는 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), C(O)N(Ra)O, N(Ra)C(O), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2N(Rb), 또는 N(Ra)SO2이며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
Q는 (1-4C)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
Q는 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬아미노, 디-[(1-2C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고/되거나;
Q는 하기 화학식의 기에 의해 선택적으로 치환되며:
Figure pct00026
여기서,
L1은 부재하거나, (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-3C)알킬렌이며;
LQ1은 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1은 수소, (1-4C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, 시아노, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되며; W1 상에 존재하는 치환기 내의 임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 헤레오아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시 기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며;
R3 기에 존재하는 임의의 3차 아민은 선택적으로 N-옥사이드의 형태임;
(41) R3은 할로 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
Figure pct00027
여기서,
Q는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
Q는 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬아미노, 디-[(1-2C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고/되거나;
Q는 하기 화학식의 기에 의해 선택적으로 치환되며:
Figure pct00028
여기서,
L1은 부재하거나, (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-3C)알킬렌이며;
LQ1은 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1은 수소, (1-4C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
W1은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, 시아노, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되거나;
Rh 및 Ri는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며;
W1 상에 존재하는 치환기 내의 임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 헤레오아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시 기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며;
R3 기에 존재하는 임의의 3차 아민은 선택적으로 N-옥사이드의 형태임;
(42) R3은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되는 헤테로사이클릴이며; Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬아미노, 디-[(1-2C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고/되거나;
R3은 하기 화학식의 기에 의해 선택적으로 치환되며:
Figure pct00029
여기서,
L1은 부재하거나, (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-3C)알킬렌이며;
LQ1은 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1은 수소, (1-4C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, 시아노, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되거나;
Rh 및 Ri는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며;
W1 상에 존재하는 치환기 내의 임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 헤레오아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시 기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며;
R3 기에 존재하는 임의의 3차 아민은 선택적으로 N-옥사이드의 형태임;
(43) R3은 4 내지 7원 헤테로사일릭 고리계, 9 내지 15원 바이사이클릭 고리계 또는 9 내지 15원 스피로사이클릭 고리계로부터 선택되는 질소-연결 헤테로사이클이며;
R3은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬아미노, 디-[(1-2C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고/되거나;
R3은 하기 화학식의 기에 의해 선택적으로 치환되며:
Figure pct00030
여기서,
L1은 부재하거나, (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-3C)알킬렌이며;
LQ1은 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1은 수소, (1-4C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, 시아노, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되거나;
Rh 및 Ri는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며;
W1 상에 존재하는 치환기 내의 임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 헤레오아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시 기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며;
R3 기에 존재하는 임의의 3차 아민은 선택적으로 N-옥사이드의 형태임.
(44) R3은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 디아제파닐, 아제티디닐로부터 선택되는 헤테로사이클릴이며, 이들 각각은 하나 이상의 R6 기에 의해 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나; R3은 하기 구조 중 하나를 가지며:
Figure pct00031
b는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며;
각각의 R6 기는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임) 또는 하기 화학식의 기로부터 독립적으로 선택되며:
Figure pct00032
여기서, Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되거나; Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬아미노, 디-[(1-2C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며;
L1은 부재하거나, (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-3C)알킬렌이며;
LQ1은 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), 또는 N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1은 수소, (1-4C)알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, 시아노, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되거나;
Rh 및 Ri는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며;
W1 상에 존재하는 치환기 내의 임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 헤레오아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시 기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며;
R3 기에 존재하는 임의의 3차 아민은 선택적으로 N-옥사이드의 형태임.
(45) R3은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 디아제파닐, 아제티디닐, 또는 하기 구조 중 하나로부터 선택되는 헤테로사이클릴임:
Figure pct00033
(46) R3은 4 내지 7원 헤테로사일릭 고리계, 9 내지 15원 바이사이클릭 고리계 또는 9 내지 15원 스피로사이클릭 고리계로부터 선택되는 질소-연결 헤테로사이클이며;
R3은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며;
Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되거나; Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬아미노, 디-[(1-2C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결됨.
(47) R3은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 디아제파닐, 아제티디닐로부터 선택되는 헤테로사이클릴이며, 이들 각각은 하나 이상의 R6 기에 의해 선택적으로 추가로 치환될 수 있거나; R3은 하기 구조 중 하나를 가지며:
Figure pct00034
;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이며;
각각의 R6 기는 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되며;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬로부터 선택되거나; Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알콕시, (1-2C)알킬아미노, 디-[(1-2C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며;
R3 기에 존재하는 임의의 3차 아민은 선택적으로 N-옥사이드의 형태임.
(48) R3은 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 모르폴리닐, 디아제파닐, 아제티디닐, 또는 하기 구조 중 하나로부터 선택되는 헤테로사이클릴임:
Figure pct00035
.
(49) A는 CR4 및 N으로부터 선택되며,
R4는 수소, 할로, 또는 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 아미노, 시아노, (CH2)qaNR4AR4B, (CH2)qaOR4A, (CH2)qaC(O)Rc4A, (CH2)qaC(O)OR4A, (CH2)qaOC(O)R4A, (CH2)qaC(O)N(R4B)R4A, (CH2)qaN(R4B)C(O)R4A, (CH2)qaS(O)pR4A(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)qaSO2N(R4B)R4A, 또는 (CH2)qaN(R4B)SO2R4A로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-2C)알킬이며, qa는 0, 1, 2 또는 3이며, R4A 및 R4B는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-4C)사이클로알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택됨;
(50) A는 CR4 및 N으로부터 선택되며,
R4는 수소, 할로, 또는 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-2C)알킬임;
(51) A는 CR4 및 N으로부터 선택되며,
R4는 수소, 메틸 또는 할로임;
(52) A는 CR4이며, R4는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로임;
(53) A는 CH임;
(54) A는 N임.
적합하게는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노, 바이사이클릭 또는 가교된 헤테로사이클릴 기이다.
적합하게는, 헤테로아릴은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다.
적합하게는, 헤테로사이클릴 기는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 헤테로사이클릴 고리이다. 가장 적합하게는, 헤테로사이클릴 기는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리[예를 들어, 모르폴리닐(예를 들어, 4-모르폴리닐), 피리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 피롤리디노닐]이다.
적합하게는, 아릴 기는 페닐이다.
적합하게는, R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, R0은 수소이다. 또 다른 구현예에서, R0은 중수소이다.
적합하게는, R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, R1은 상기 단락 (13) 또는 (17)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R2는 단락 (18) 내지 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 더욱 적합하게는, R2는 단락 (25) 내지 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, R2는 단락 (25) 또는 (30c)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, R3은 단락 (31) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 더욱 적합하게는, R3은 단락 (34) 내지 (39) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, R3은 단락 (37), (38) 또는 (39)에 정의된 바와 같다.
적합하게는, A는 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다. 가장 적합하게는, A는 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 그룹에서, R1은 단락 (3), (4), (5), (10), (13) 또는 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며, R0, R2, R3 및 A는 각각 본원의 정의 중 어느 하나를 갖는다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 그룹에서, R2는 단락 (18), (19), (20), (25), (26), (26a), (29), (29a), (30), (30a), (30b) 또는 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며, R0, R1, R3 및 A는 각각 본원의 정의 중 어느 하나를 갖는다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 그룹에서, R3은 단락 (31), (32), (33), (34), (37), (38) 또는 (39) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고, R0, R1, R2 및 A는 각각 본원의 정의 중 어느 하나를 갖는다.
상기 화학식 I의 화합물의 특정 그룹에서, A는 단락 (49), (50), (52) 또는 (53) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고, R0, R1, R2 및 R3은 각각 본원의 정의 중 어느 하나를 갖는다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물은 하기에 나타낸 구조식 Ib[화학식 I의 하위 정의]를 갖는다:
[화학식 Ib]
Figure pct00036
여기서, R0, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같고 R4는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 Ib의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (18) 내지 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R4는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 Ib의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (18) 내지 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (39) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R4는 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 Ib의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (13)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (25)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같고;
R4는 수소이다.
화학식 Ib의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (13)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (25)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (32), (33) 또는 (34)에 정의된 바와 같고;
R4는 수소이다.
화학식 Ib의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30), (30a), (30b) 또는 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고;
R4는 수소이다.
화학식 Ib의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고;
R4는 수소이다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물은 하기에 나타낸 구조식 Ic[화학식 I의 하위 정의]를 갖는다:
[화학식 Ic]
Figure pct00037
여기서, R0, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ic의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (18) 내지 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Ic의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (18) 내지 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (39) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Ic의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (13)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (25)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같다.
화학식 Ic의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R1은 상기 단락 (13)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (26) 또는 (26a)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (50)에 정의된 바와 같다.
화학식 Ic의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (37) 또는 (38)에 정의된 바와 같다.
화학식 Ic의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같다.
화학식 Ic의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30), (30a), (30b) 또는 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물은 하기에 나타낸 구조식 Id[화학식 I의 하위 정의]를 갖는다:
[화학식 Id]
Figure pct00038
여기서, A, R1, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Id의 화합물의 일 구현예에서:
R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (18) 내지 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Id의 화합물의 일 구현예에서:
R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (18) 내지 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (39) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Id의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R1은 상기 단락 (13)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (25)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (50)에 정의된 바와 같다.
화학식 Id의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R1은 상기 단락 (13)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (26) 또는 (26a)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (50)에 정의된 바와 같다.
화학식 Id의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (37) 또는 (38)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같다.
화학식 Id의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30), (30a), (30b) 또는 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같다.
화학식 Id의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물은 하기에 나타낸 구조식 Ie[화학식 I의 하위 정의]를 갖는다:
[화학식 Ie]
Figure pct00039
여기서, A, R0, R2, R3 및 R1z는 각각 상기 정의된 바와 같고, m은 0, 1 또는 2이다.
화학식 Ie의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1z는 상기 단락 (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 상기 단락 (18) 내지 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Ie의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1z는 상기 단락 (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 상기 단락 (18) 내지 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (39) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Ie의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 할로 또는 시아노이고;
m은 0 또는 1이고;
R2는 상기 단락 (25)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (50)에 정의된 바와 같다.
화학식 Ie의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 시아노이고;
m은 1이고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (37) 또는 (38)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같다.
화학식 Ie의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 시아노이고;
m은 1이고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30), (30a), (30b) 또는 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같다.
화학식 Ie의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 시아노이고;
m은 1이고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같다.
화학식 Ie의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 할로 또는 시아노이고;
m은 1이고;
R2는 상기 단락 (26) 또는 (26a)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (35)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (50)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물은 하기에 나타낸 구조식 If[화학식 I의 하위 정의]를 갖는다:
[화학식 If]
Figure pct00040
여기서, A, R0, R2, R3 및 R1z는 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 If의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1z는 상기 단락 (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (18) 내지 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 If의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1z는 상기 단락 (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (18) 내지 (30c) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (39) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 If의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 할로 또는 시아노이고;
R2는 상기 단락 (25)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (50)에 정의된 바와 같다.
화학식 If의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 할로 또는 시아노이고;
R2는 상기 단락 (26) 또는 (26a)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (35)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (50)에 정의된 바와 같다.
화학식 If의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 시아노이고;
R2는 상기 단락 (30), (30a), (30b) 또는 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (37) 또는 (38)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같다.
화학식 If의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 시아노이고;
R2는 상기 단락 (30c)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (37) 또는 (38)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같다.
화학식 If의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 시아노이고;
R2는 상기 단락 (30)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물은 하기에 나타낸 구조식 Ig[화학식 I의 하위 정의]를 갖는다:
[화학식 Ig]
Figure pct00041
여기서, A, R0, R1 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같고; R200 및 R201은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시 또는 아세틸로부터 선택된다.
화학식 Ig의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R200 및 R201은 각각 독립적으로 수소, 메틸(CD3 포함) 또는 할로로부터 선택된다.
화학식 Ig의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (39) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R200 및 R201은 각각 독립적으로 수소, 메틸(CD3 포함) 또는 할로로부터 선택된다.
화학식 Ig의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (13)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (50)에 정의된 바와 같고;
R200 및 R201은 각각 독립적으로 메틸(CD3 포함) 또는 클로로로부터 선택된다.
화학식 Ig의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (37) 또는 (38)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같고;
R200은 클로로이고, R201은 메틸(CD3 포함)이다.
화학식 Ig의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같고;
R200은 클로로이고, R201은 메틸(CD3 포함)이다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물은 하기에 나타낸 구조식 Ih[화학식 I의 하위 정의]를 갖는다:
[화학식 Ih]
Figure pct00042
여기서, A, R0, R1 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같고, R201은 수소, 메틸(CD3 포함), 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시 또는 아세틸로부터 선택된다.
화학식 Ih의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R201은 메틸(CD3 포함), 메톡시 또는 할로로부터 선택된다.
화학식 Ih의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (13)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (50)에 정의된 바와 같고;
R201은 메틸(CD3 포함) 또는 할로로부터 선택된다.
화학식 Ih의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (37) 또는 (38)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같고;
R201은 메틸(CD3 포함) 또는 클로로로부터 선택된다.
화학식 Ih의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같고;
R201은 메틸(CD3 포함) 또는 클로로로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물은 하기에 나타낸 구조식 Ih[화학식 I의 하위 정의]를 갖는다:
[화학식 Ih2]
Figure pct00043
여기서, A, R0, R1 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ih2의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Ih2의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (13)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같고;
A는 단락 (50)에 정의된 바와 같다.
화학식 Ih2의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (37) 또는 (38)에 정의된 바와 같고;
A는 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같다.
화학식 Ih2의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고;
A는 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물은 하기에 나타낸 구조식 Ii[화학식 I의 하위 정의]를 갖는다:
[화학식 Ii]
Figure pct00044
여기서, A, R0, R3 및 R1z는 각각 상기 정의된 바와 같고, R201은 수소, 메틸, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시 또는 아세틸로부터 선택된다.
화학식 Ii의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1z는 상기 단락 (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R201은 메틸(CD3 포함), 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시 또는 아세틸로부터 선택된다.
화학식 Ii의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 할로 또는 시아노이고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (50)에 정의된 바와 같고;
R201은 메틸(CD3 포함), 할로 또는 메톡시로부터 선택된다.
화학식 Ii의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 시아노이고;
R3은 상기 단락 (37) 또는 (38)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같고;
R201은 메틸(CD3 포함) 또는 클로로로부터 선택된다.
화학식 Ii의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 시아노이고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같고;
R201은 메틸(CD3 포함) 또는 클로로로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물은 하기에 나타낸 구조식 Ii[화학식 I의 하위 정의]를 갖는다:
[화학식 Ii2]
Figure pct00045
여기서, A, R0, R3 및 R1z는 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ii2의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1z는 상기 단락 (3) 내지 (11) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (38) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 단락 (40) 내지 (45) 중 어느 하나에 정의된 바와 같다.
화학식 Ii2의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 할로 또는 시아노이고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같고;
A는 단락 (41)에 정의된 바와 같다.
화학식 Ii2의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1z는 시아노이고;
R3은 상기 단락 (37) 또는 (38)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (44) 또는 (45)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 그룹에서, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및/또는 용매화물은 하기에 나타낸 구조식 Ig[화학식 I의 하위 정의]를 갖는다:
[화학식 Ij]
Figure pct00046
여기서, A, R0, R1 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같고; R200 및 R201은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시 또는 아세틸로부터 선택된다.
화학식 Ig의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (48) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R202는 수소, 메틸(CD3 포함) 또는 할로로부터 선택된다.
화학식 Ig의 화합물의 일 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1) 또는 (2)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (3) 내지 (17) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (31) 내지 (39) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (49) 내지 (54) 중 어느 하나에 정의된 바와 같고;
R202는 수소, 메틸(CD3 포함) 또는 할로로부터 선택된다.
화학식 Ig의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (13)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (25)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (34)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (50)에 정의된 바와 같고;
R202는 메틸(CD3 포함) 또는 클로로로부터 선택된다.
화학식 Ig의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (37) 또는 (38)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같고;
R202는 메틸(CD3 포함)이다.
화학식 Ig의 화합물의 또 다른 구현예에서:
R0은 상기 단락 (1)에 정의된 바와 같고;
R1은 상기 단락 (17)에 정의된 바와 같고;
R2는 상기 단락 (30)에 정의된 바와 같고;
R3은 상기 단락 (39)에 정의된 바와 같고;
A는 상기 단락 (52) 또는 (53)에 정의된 바와 같고;
R202는 메틸(CD3 포함)이다.
본 발명의 특정 화합물은 본 출원의 실시예 섹션에 기재된 임의의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 구체적으로 하기 중 임의의 것을 포함한다:
3-브로모-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
3-(2-아세틸-6-메틸-4-피리딜)-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
3-(2-클로로-6-메틸-4-피리딜)-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-피리딜] 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-(2-메톡시-6-메틸-4-피리딜)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-3-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸-4-피리딜]-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-N-[(1R)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-(2-메톡시-6-메틸-4-피리딜)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
3-(2-클로로-6-메틸-4-피리딜)-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
3-[2,6-비스(트리듀테리오메틸)-4-피리딜]-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-(4-메틸퀴나졸린-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-[2-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-피리딜]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드.
화학식 I의 화합물을 구성하는 다양한 작용기 및 치환체는 전형적으로 화학식 I의 화합물의 분자량이 1000을 초과하지 않도록 선택된다. 더 일반적으로, 화합물의 분자량은 900 미만, 예를 들어 800 미만, 또는 750 미만, 또는 700 미만, 또는 650 미만일 것이다. 더욱 바람직하게는, 분자량은 600 미만이고, 예를 들어 550 이하이다.
본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 시트르산, 메탄 술포네이트 또는 말레산과의 산부가염이다. 추가적으로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 약제학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민과의 염이다.
동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합의 성질 또는 순서 또는 공간에서의 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 불린다. 공간에서의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 불린다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 불리고, 서로 중첩 가능하지 않은 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 불린다. 화합물이 비대칭 중심을 가지는 경우, 예를 들어, 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 위치배열을 특징으로 할 수 있으며, Cahn과 Prelog의 R 및 S 시퀀싱 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식으로 설명되고 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체)으로 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있으며; 따라서 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명칭은 개별 거울상이성질체 및 이들의 라세미 또는 그 이외의 것의 혼합물 둘 모두를 포함하고자 한다. 예를 들어 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의한 또는 라세미 형태의 분해에 의한, 입체이성질체의 입체화학 결정 및 분리를 위한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(문헌["Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001]의 챕터 4의 논의 참조). 본 발명의 화합물 중 일부는 기하 이성질체 중심(E 및 Z 이성질체)을 가질 수 있다. 본 발명이 항증식 활성을 보유하는 모든 광학 부분입체이성질체 및 기하 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함한다. 예를 들어, H는 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 및 14C를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; O는 16O 및 18O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있거나 하는 식이다. 예를 들어, 메틸기는 CH3 및 CD3을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태, 예를 들어 수화된 형태 등으로 존재할 수 있다는 것도 이해되어야 한다. 본 발명이 항증식 활성을 보유하는 이러한 모든 용매화된 형태를 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
화학식 I의 특정 화합물은 다형성을 나타낼 수 있고, 본 발명은 항증식 활성을 보유하는 이러한 모든 형태를 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 다수의 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 이러한 모든 형태를 포함한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 몇몇 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고 단지 하나만이 구체적으로 기재되거나 나타나 있는 경우라 하더라도, 다른 모든 것들이 화학식 I에 포함된다. 호변이성질체 형태의 예는, 예를 들어 하기의 호변이성질체 쌍: 케토/에놀(하기에 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/에네티올(enethiol) 및 니트로/아시-니트로에서와 같이, 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태를 포함한다.
Figure pct00047
아민 작용기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 본원에서 아민 작용기를 함유하는 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 또한 N-옥사이드를 포함한다. 화합물이 몇몇 아민 작용기를 함유하는 경우, 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-옥사이드를 형성할 수 있다. N-옥사이드의 구체적인 예는 3차 아민 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥사이드이다. N-옥사이드는 상응하는 아민을 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 과산(예를 들어, 퍼옥시카르복실산)으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 더 구체적으로, N-옥사이드는, 아민 화합물을 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)과 반응시키는 문헌[L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 인간 또는 동물 신체에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 전구약물의 형태로 투여될 수 있다. 전구약물은 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동학적 특성을 변경하는 데 사용될 수 있다. 전구약물은 본 발명의 화합물이 특성-개질기가 부착될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유할 때 형성될 수 있다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물 내의 카르복시 기 또는 하이드록시 기에서 형성될 수 있는 생체내 절단 가능한 에스테르 유도체 및 화학식 I의 화합물 내의 카르복시 기 또는 아미노 기에서 형성될 수 있는 생체내 절단 가능한 아미드 유도체를 포함한다.
따라서, 본 발명은 유기 합성에 의해 이용 가능하게 될 때 및 전구약물의 절단에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 이용 가능하게 될 때 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 합성 수단에 의해 생성되는 화학식 I의 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사에 의해 인간 또는 동물 신체 내에서 생성되는 이러한 화합물을 포함하며, 즉 화학식 I의 화합물은 합성으로 생성된 화합물 또는 대사로 생성된 화합물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구약물은 바람직하지 않은 약리학적 활성 없이, 그리고 과도한 독성 없이 인간 또는 동물 신체에 투여하기에 적합한 것으로 합리적인 의학적 판단에 기초한 것이다.
다양한 형태의 전구약물이, 예를 들어 하기 문헌에 기재되어 있다:
Figure pct00048
카르복시 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구약물은, 예를 들어 이의 생체내 절단 가능한 에스테르이다. 카르복시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 절단 가능한 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 신체 내에서 절단되어 모 산(parent acid)을 생성하는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에스테르는 C1-6알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸, C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, C3-8사이클로알킬카르보닐옥시-C1-6알킬 에스테르, 예컨대 사이클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 1-사이클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 및 C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
하이드록시 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구약물은, 예를 들어 이의 생체내 절단 가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 절단 가능한 에스테르 또는 에테르는, 예를 들어 인간 또는 동물 신체 내에서 절단되어 모 하이드록시 화합물을 생성하는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 에테르이다. 하이드록시 기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 형성 기는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포르아미딕 사이클릭 에스테르를 포함함)를 포함한다. 하이드록시 기에 대한 추가의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 형성 기는 C1-10알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기, C1-10알콕시카르보닐 기, 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-(C1-6)2카르바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르복시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환체의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다. 하이드록시 기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 에테르 형성 기는 α-아실옥시알킬 기, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 포함한다.
카르복시 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구약물은, 예를 들어 이의 생체내 절단 가능한 아미드, 예를 들어 아민, 예컨대 암모니아, C1-4알킬아민, 예컨대 메틸아민, (C1-4알킬)2아민, 예컨대 디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민 또는 디에틸아민, C1-4알콕시-C2-4알킬아민, 예컨대 2-메톡시에틸아민, 페닐-C1-4알킬아민, 예컨대 벤질아민 및 아미노산, 예컨대 글리신 또는 이의 에스테르로 형성된 아미드이다.
아미노 기를 보유하는 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 전구약물은, 예를 들어 이의 생체내 절단 가능한 아미드 유도체이다. 아미노 기로부터의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 아미드는, 예를 들어 C1-10알카노일 기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기로 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환체의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(C1-4알킬)피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 화학식 I의 화합물의 투여 후 인간 또는 동물 신체 내에서 형성되는 하나 이상의 대사산물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체내 효과는 또한 전구체 화합물(전구약물)의 대사에 의해 발휘될 수 있다.
본 발명은 선택적인, 바람직한 또는 적합한 특징에 의해 또는 그렇지 않으면 특정 구현예의 관점에서 본원에 정의된 임의의 화합물 또는 화합물의 특정 그룹에 관한 것일 수 있지만, 본 발명은 상기 선택적인, 바람직한 또는 적합한 특징 또는 특정 구현예를 구체적으로 배제하는 임의의 화합물 또는 화합물의 특정 그룹에 관한 것일 수도 있다.
적합하게는, 본 발명은 본원에 정의된 생물학적 활성을 보유하지 않는 임의의 개별 화합물을 배제한다.
합성
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 적합한 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 특정 프로세스는 하기 실시예 섹션에 기재되어 있다.
본원에 기재된 합성 방법의 설명 및 출발 물질을 제조하는 데 사용되는 임의의 언급된 합성 방법에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함하는, 모든 제안된 반응 조건이 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해되어야 한다.
유기 합성 분야의 당업자는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가, 이용된 시약 및 반응 조건과 양립 가능해야 함을 이해한다.
본원에 정의된 프로세스에서 본 발명의 화합물을 합성하는 동안, 또는 특정 출발 물질을 합성하는 동안, 특정 치환기를 보호하여 이들의 바람직하지 않은 반응을 방지하는 것이 바람직할 수 있음이 이해될 것이다. 숙련된 화학자는 이러한 보호가 필요한 경우, 및 이러한 보호기를 제자리에 배치하고 나중에 제거할 수 있는 방법을 이해할 것이다.
보호기의 예에 대하여, 주제에 대한 많은 일반 텍스트 중 하나, 예를 들어, 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons)]을 참조한다. 보호기는 문헌에 기재되어 있거나 당해 보호기를 제거하기에 적절한 것으로 숙련된 화학자에게 알려진 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있으며, 이러한 방법은 분자의 다른 곳의 기의 교란을 최소화하면서 보호기의 제거를 달성하도록 선택된다.
따라서, 반응물이, 예를 들어 아미노, 카르복시 또는 하이드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본원에서 언급된 반응 중 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
예로서, 아미노 또는 알킬아미노 기에 적합한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예를 들어 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들어 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라진다. 따라서, 예를 들어, 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는, 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아실 기, 예컨대 tert부톡시카르보닐 기는, 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산으로 처리함으로써 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐 기와 같은 아릴메톡시카르보닐 기는, 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해, 또는 루이스 산, 예를 들어 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)를 이용한 처리에 의해 제거될 수 있다. 1차 아미노 기에 적합한 대안적인 보호기는, 예를 들어 알킬아민, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민, 또는 하이드라진으로 처리함으로서 제거될 수 있는 프탈로일 기이다.
하이드록시 기에 적합한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예를 들어 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예를 들어 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들어 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어, 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는, 예를 들어 알칼리 금속 하이드록시드, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 암모니와 같은 적합한 염기를 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸 기, 예컨대 벤질 기는, 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시 기에 적합한 보호기는, 예를 들어 에스테르화 기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기를 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어 메틸 또는 에틸 기, 또는 예를 들어 산, 예를 들어 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있는, 예를 들어 t-부틸 기, 또는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있는, 예를 들어 벤질 기이다.
수지도 보호기로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 합성하기 위해 이용되는 방법론은 A, R1, R2 및 R3 및 이와 연관된 임의의 치환기의 성질에 따라 달라질 것이다. 이들의 제조에 적합한 프로세스는 첨부된 실시예에 추가로 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물이 본원에 정의된 프로세스 중 어느 하나에 의해 합성되면, 프로세스는 하기 추가의 단계 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다:
(i) 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(ii) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계;
(iii) 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및/또는
(iv) 화학식 I의 화합물의 전구약물을 형성하는 단계.
상기 (ii)의 일 예는 화학식 I의 화합물을 합성한 다음, A, R1, R2 또는 R3의 기 중 하나 이상을 추가로 반응시켜, 기의 성질을 변화시키고, 화학식 I의 대안적인 화합물을 제공할 수 있는 경우이다.
화학식 I의 생성된 화합물은 당업계에 잘 알려진 기법을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다.
본원에 정의된 화학식 I의 특정 화합물은
(i) 화학식 IIa의 화합물:
[화학식 IIa]
Figure pct00049
(여기서, A, R0, R1 및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같고, X1은 적합한 이탈기(예를 들어, 브로모, 클로로, 요오도, -SMe, -S(O)Me 또는 -S(O)2Me)임)을 기 [R3-X2]-H(여기서, X2는 N, S 또는 O이고 [R3-X2]는 함께 X2 원자를 통해 연결된 상기 정의된 바와 같은 R3 기를 나타냄)와 반응시킴으로써 제조될 수 있고;
선택적으로 그 후에, 본 프로세스는 하기의 추가의 단계 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다:
(i) 존재할 수 있는 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(ii) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환(예를 들어, R3 치환체를 본원에 정의된 바와 같은 또 다른 R3 치환기로 전환)시키는 단계;
(iii) 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및/또는
(iv) 화학식 I의 화합물의 전구약물을 형성하는 단계.
의심의 여지를 피하기 위해, X2 원자는 R3 기에 존재하는 헤테로원자이고, 즉 [R3-X2]는 X2 헤테로원자를 포함하는 R3 기이다.
상기 반응에서, 화학식 II의 화합물이 [R3-X2]-H 기와 반응하면, X1 기가 [R3-X2]-H 기의 H 원자와 함께 배치되고 R3 치환기가 X2 원자를 통해 화학식 II의 화합물에 결합된다는 것이 이해될 것이다.
당업자는 화학식 II의 화합물과 [R3-X2]-H 기 사이의 반응에 적합한 반응 조건을 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 적합한 반응 조건의 예는 본원의 첨부된 실시예 섹션에 기재되어 있다.
화학식 II의 화합물은 첨부된 실시예 섹션으로부터 명백할 바와 같이 당업계에 알려진 적합한 기법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 제조에 대한 특정 예는 본원의 첨부된 실시예 섹션에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 또는 스틸레(Stille) 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 정의된 화학식 I의 특정 화합물은 또한,
(i) 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00050
(여기서, A, R0, R2 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같고, X3은 할로 원자(예를 들어, 브로모, 클로로 또는 요오도)임)을 하기 화학식의 기:
Figure pct00051
(여기서, M은 커플링 시약(예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 붕소 커플링제 또는 주석 커플링제)이고 R1은 상기 정의된 바와 같음)와 반응시키거나;
(ii) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Figure pct00052
(여기서, A, R0, R1 및 R3은 각각 상기 정의된 바와 같고, X3은 할로 원자(예를 들어, 브로모, 클로로 또는 요오드)임)을 하기 화학식의 기:
Figure pct00053
(여기서, M은 커플링 시약(예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 붕소 커플링제 또는 주석 커플링제)이고 R2는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시키거나;
(iii) 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00054
(여기서, A, R0, R1 및 R2는 각각 상기 정의된 바와 같고, X3은 할로 원자(예를 들어, 브로모, 클로로 또는 요오드)임)을 하기 화학식의 기:
Figure pct00055
(여기서, M은 커플링 시약(예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 붕소 커플링제 또는 주석 커플링제)이고 R3은 상기 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 제조될 수 있거나;
그리고 선택적으로 그 후에, 본 프로세스는 하기의 추가의 단계 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다:
(i) 존재할 수 있는 임의의 보호기를 제거하는 단계;
(ii) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또 다른 화합물로 전환시키는 단계;
(iii) 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 단계; 및/또는
(iv) 화학식 I의 화합물의 전구약물을 형성하는 단계.
M 기는 스즈키-미야우라 커플링 반응에 적합한 당업계에 알려진 붕소 커플링 시약일 수 있다. 적합한 붕소 작용제의 예는 보론산, 보론산 에스테르(예를 들어, 카테콜 보론산 에스테르, 피나콜 보론산 에스테르, 트리이소프로필 보로네이트, MIDA 보로네이트, 사이클크트리올 보로네이트), 보란(예를 들어, 9-BBN 보란), 오가노트리플루오로보레이트 또는 보론아미드(예를 들어, 1,8-다아미노나프틸 보론아미드)를 포함한다. 특정 예에는 -B(OH)2 또는 -B(OCH3)2가 있다.
스즈키-미야우라 커플링 반응은 잘 알려져 있으며 당업자는 이 반응에 적합한 반응 조건을 용이하게 선택할 수 있을 것이다.
스틸레 커플링 반응에서, M은 주석 커플링제, 적합하게는 화학식 -Sn[(1-6C)알킬]3, 예를 들어 -Sn(부틸)3의 주석 커플링제이다.
스틸레 커플링 반응은 잘 알려져 있으며 당업자는 이 반응에 적합한 반응 조건을 용이하게 선택할 수 있을 것이다. 이러한 반응은 통상적으로 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행된다.
생물학적 활성
실시예 섹션(생물학적 실시예 1 내지 3)에 기재된 생물학적 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 약리학적 효과를 측정할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 구조 변화에 따라 달라지지만, 예상한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 생물학적 실시예 1, 2 및 3에 기재된 검정에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
일반적으로, 아데노신 A2a 길항작용에 관하여, 본 발명의 화합물은 생물학적 실시예 1에 기재된 검정에서 1 μM 이하의 IC50을 나타내며, 본 발명의 바람직한 화합물은 200 nM 이하의 IC50을 나타내고 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 50 nM 이하의 IC50을 나타낸다.
적합하게는 생물학적 실시예 1에 기재된 검정에서 본 발명의 화합물의 아데노신 A1, A2b 또는 A3 수용체에서의 IC50은 아데노신 A2a 수용체에서의 IC50보다 적어도 2배 더 높고, 더 적합하게는 적어도 5배 더 높고, 훨씬 더 적합하게는 적어도 10배 더 높다.
약제학적 조성물
본 발명의 추가 양태에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 회합된, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 사용(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서), 국소 사용(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여(예를 들어, 미분 분말 또는 액체 에어로졸로서), 통기에 의한 투여(예를 들어, 미분 분말로서) 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)에 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 잘 알려진 통상적인 약제학적 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구 사용을 위해 의도된 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 유효량은 본원에 언급된 증식성 질환을 치료 또는 예방하고/하거나, 이의 진행을 늦추고/늦추거나, 질환과 연관된 증상을 감소시키기에 충분한 양이다.
단일 투여형을 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료되는 개체 및 특정 투여 경로에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여용으로 의도된 제형은 일반적으로 예를 들어, 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 배합된 0.5 mg 내지 0.5 g(더 적합하게는 0.5 내지 100 mg, 예를 들어 1 내지 30 mg)의 활성제를 함유할 것이다.
화학식 I의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 용량의 크기는 질환의 성질 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라, 잘 알려진 의학의 원리에 따라 자연적으로 달라질 것이다.
치료적 또는 예방적 목적으로 본 발명의 화합물을 사용할 시, 일반적으로 예를 들어 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 75 mg의 범위의 일일 용량이 제공되도록 투여될 것이며, 필요한 경우 분할 용량으로 주어질 것이다. 일반적으로 비경구 경로가 이용되는 경우 더 낮은 용량이 투여될 것이다. 따라서, 예를 들어, 정맥내 또는 복강내 투여의 경우, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 30 mg 범위의 용량이 일반적으로 사용될 것이다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.05 mg 내지 25 mg 범위의 용량이 사용될 것이다. 특히 정제 형태의 경구 투여가 또한 적합할 수 있다. 통상적으로, 단위 투여형은 약 0.5 mg 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
치료적 용도 및 응용
본 발명은 아데노신 A2 수용체, 특히 아데노신 A2a 수용체의 길항제로서 기능하는 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 시험관내 또는 생체내에서 아데노신 A2a 수용체를 길항하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 시험관내 또는 생체내에서 아데노신 A2a 수용체를 선택적으로 길항하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 시험관내 또는 생체내에서 세포 증식을 저해하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 세포를 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항증식제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 아데노신 A2a 수용체 활성이 영향을 미친 것으로 여겨지는 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서, 아데노신 A2a 수용체 활성이 영향을 미친 것으로 여겨지는 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 증식성 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항증식제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항암제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 요법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물이 제공된다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항증식제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 약제학적 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 암은 인간 암이다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항암제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 아데노신 A2a 길항제로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 선택적 아데노신 A2a 길항제이다. 대안적인 구현예에서, 본 발명의 특정 화합물은 선택적 아데노신 A2a 및 아데노신 A2b 길항제이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 아데노신 A2a가 영향을 미친 것으로 여겨지는 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항증식제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다. 적합하게는, 암은 인간 암이다. 적합하게는, 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 항암제(예를 들어, 관문 저해제 및/또는 세포독성제)와 조합하여 투여된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 아데노신 A2a 길항제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 아데노신 A2a 길항제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 아데노신 A2a 수용체 활성이 영향을 미친 것으로 여겨지는 질병 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
용어 "증식성 장애"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용되며, 시험관내인지, 생체내인지에 관계없이, 신생물 또는 과형성 성장과 같이 바람직하지 않은 과도하거나 비정상적인 세포의 원치 않거나 제어되지 않은 세포 증식에 관한 것이다. 증식성 질환의 예는, 악성 신생물 및 종양, 암, 백혈병, 건선, 뼈 질병, (예를 들어, 결합 조직의) 섬유증식성 장애, 및 죽상동맥경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 전-악성 및 악성 세포 증식을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 폐, 결장, 유방, 난소, 전립선, 간, 췌장, 뇌 및 피부를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 유형의 세포가 치료될 수 있다.
본 발명의 화합물의 항증식 효과는 특히 (이의 아데노신 A2a 길항제 활성으로 인해) 인간 암의 치료에서 적용된다.
더 구체적으로, 암, 특히 고형 종양, 예를 들어 비-소세포 폐암, 두경부 편평암 및 요로상피암의 치료에 사용하기 위한 일반식 I의 화합물이 제공된다.
또한, 암, 특히 고형 종양, 예를 들어 비-소세포 폐암, 두경부 편평암 및 요로상피암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 일반식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명은 추가로 암, 특히 고형 종양, 예를 들어 비-소세포 폐암, 두경부 편평암 및 요로상피암의 치료를 위한 방법을 제공하며, 본 방법은 유효량의 일반식 I의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
치료될 환자는 적합하게는 포유동물이고 더 적합하게는 인간이다.
투여 경로
본 발명의 화합물 또는 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 전신/말초 또는 국소(즉, 원하는 작용 부위)에 관계없이 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
투여 경로는 경구(예를 들어, 섭취에 의해 이루어짐); 협측; 설하; 경피(예를 들어, 패치, 플라스터 등에 의해 이루어지는 것을 포함함); 경점막(예를 들어, 패치, 플라스터 등에 의해 이루어지는 것을 포함함); 비강내(예를 들어, 비강 스프레이에 의해 이루어짐); 안구(예를 들어, 점안액에 의해 이루어짐); 폐(예를 들어, 예를 들어 에어로졸을 통해 이루어지는 것, 예를 들어 입 또는 코를 통해 이루어지는 것을 이용하여, 흡입 또는 통기 요법에 의해 이루어짐); 직장(예를 들어, 좌제 또는 관장에 의해 이루어짐); 질(예를 들어, 페서리에 의해 이루어짐); 비경구, 예를 들어 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하 및 흉골내를 포함하는 주사에 의해; 예를 들어, 피하 또는 근육내로 데포(depot) 또는 저장소의 이식에 의해 이루어지는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
조합 요법
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 암과 같은 증식성 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본원에 정의된 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 하나 이상의 추가의 항증식성/항암제를 이용한 화학요법, 방사선 요법 및/또는 통상적인 수술과 같은 하나 이상의 추가의 항증식/항암 요법과 조합하여 사용될 수 있다.
추가의 항증식/항암제는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 함께 약제학적 조성물에 포함될 수 있거나, 대안적으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 더 조기에 또는 나중에 개별적으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에서, 암의 치료에서 동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한 조합 제제로서 일반식 I의 화합물 및 암의 치료 또는 예방에 유용한 추가의 작용제를 포함하는 제품이 제공된다.
본 발명은 또한 암의 치료의 치료에서 동시, 순차적 또는 개별 사용을 위한 조합 제제로서 암의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 추가의 항증식/항암제와 조합된 일반식 I의 화합물을 제공한다.
특히, 본원에 정의된 조합 요법은 고형 종양, 예를 들어 비-소세포 폐암, 두경부 편평암 및 요로상피암의 치료에 적합하다.
본원에 정의된 화학식 I의 화합물과 조합하여 [개별적으로, 또는 조합된 약제학적 조성물 또는 일반식 I의 화합물과 조합된 제제의 일부로서] 사용될 수 있는 적합한 추가의 항증식/항암제는 하기를 포함한다:
1) 다른 형태의 암 면역요법 및 항암 화학치료제;
2) A2b 길항제, CD73 저해제 및 CD39 저해제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 아데노신 경로 조절제; (적합하게는 A2b 길항제);
3) 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 더발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-PD-1 및 PDL-1 항체; 및
4) 이필리무맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-CTLA4 항체.
본원에 정의된 화학식 I의 화합물은 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 더발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-PD-1 및 PDL-1 항체와 조합하여 사용하기에 특히 적합하다.
적합하게는, 항-PD1 항체는 세트렐리맙과 같은 미국 공개 번호 2019/0225689 또는 미국 공개 번호 2017/0121409(본원에 그 전체가 참조로 포함됨)에 개시된 항체 중 하나이다. 세트렐리맙(JNJ-63723283, CET)은 예정사 수용체-1(programmed death receptor-1; PD-1)에 높은 친화성 및 특이성으로 결합하는 완전 인간 면역글로불린(Ig) G4 카파 모노클로널 항체이다. 세트렐리맙은 고형 종양에서 활성을 나타내었다. 문헌[Rutkowski P, et al. Journal of Clinical Oncology. 2019;37(8):31].
본원에 정의된 화학식 I의 화합물은 A2b 길항제, CD73 저해제 및 CD39 저해제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 아데노신 경로 조절제와 조합하여 사용하기에 특히 적합하다.
일반식 I의 A2a 길항제는 또한 CAR-T 세포 요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포-기반 면역요법 및 암 백신과 조합하여 사용될 수 있다.
추가의 항증식/항암 화학치료제의 예는 하기 중 임의의 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
MEK(예를 들어, MEK1, MEK2, 또는 MEK1 및 MEK2) 저해제(예를 들어, XL518, CI-1040, PD035901, 셀루메티닙/ AZD6244, GSK1 120212/트라메티닙, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD3 18088, AS703026, BAY 869766), 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 부설판, 멜팔란, 메클로르에타민, 우라무스틴, 티오테파, 니트로소우레아, 질소 머스터드(예를 들어, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 술포네이트(예를 들어, 부설판), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신), 트리아젠(데카르바진)), 항-대사물질(예를 들어, 5-아자티오프린, 류코보린, 카페시타빈, 플루다라빈, 젬시타빈, 페메트렉시드, 랄티트렉시드, 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 사이타라빈), 퓨린 유사체(예를 들어, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴) 등), 식물 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 파클리탁셀, 도세탁셀 등), 토포이소머라제 저해제(예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포사이드(VP16), 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드 등), 항종양 항생제(예를 들어, 독소루비신, 아드리아마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 악티노마이신, 블레오마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 플리카마이신 등), 백금-기반 화합물 또는 백금 함유 작용제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살로플라틴, 아르보플라틴), 안트라센디온(예를 들어, 미톡산트론), 치환된 우레아(예를 들어, 하이드록시우레아), 메틸 하이드라진 유도체(예를 들어, 프로카르바진), 부신피질 억제제(예를 들어, 미토탄, 아미노글루테티미드), 에피포도필로톡신(예를 들어, 에토포사이드), 항생제(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신), 효소(예를 들어, L-아스파라기나제), 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호전달의 저해제(예를 들어, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌, 또는 LY294002, Syk 저해제, mTOR 저해제, 항체(예를 들어, 리툭산(rituxan)), 고시폴, 제나센스, 폴리페놀 E, 클로로푸신, 올 트랜스-레티노산(all trans-retinoic acid; ATRA), 브리오스타틴, 종양 괴사 인자-관련 아폽토시스-유도 리간드(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand; TRAIL), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 올 트랜스 레티노산, 독소루비신, 빈크리스틴, 에토포사이드, 젬시타빈, 이매티닙(Gleevec.RTM.), 겔다나마이신, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신(17-AAG), 플라보피리돌, LY294002, 보르테조밉, 트라스투주맙, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-에피-l, 25 디하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 저해제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화 형태발생 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein- 1); 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아퓨린산; 아라-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아설라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자타이로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 저해제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골 유래 저해제; 카르젤레신; 카세인 키나제 저해제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토파이신 8; 크립토파이신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 사이타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지큐온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스페르민; 디하이드로-5-아자시티딘; 9-디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트; 엑스메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 피우다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 저해제; 젬시타빈; 글루타티온 저해제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극 펩타이드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 저해제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 아이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할라리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오타이드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 저해 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프로라이드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩타이드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로소산트론; 로바스타틴; 록소리빈; 루토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소필린; 용해 펩타이드; 메이탄신; 만노스타틴A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 저해제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 저해제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 불일치 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 모노클로널 항체, 인간 융모성 생식선 자극 호르몬; 모노포스포릴 지질 A+마이오박테리움(myobacterium) 세포 벽 sk; 모피다몰; 다중 약물 내성 유전자 저해제; 다중 종양 억제인자 1-기반 요법; 머스터드 항암제; 마이카퍼록사이드 B; 마이코박테리아(mycobacterial) 세포 벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록사이드 항산화제; 니트룰린; 06-벤질 구아닌; 옥트레오티드; 옥키세논; 올리고뉴클레오타이드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도물질; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페그아스파라기나제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 저해제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화제 저해제; 백금 복합체; 백금 화합물; 백금-트리아민 복합체; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 저해제; 단백질 A-기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 저해제; 단백질 키나제 C 저해제들, 미세조류; 단백질 타이로신 포스파타제 저해제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제 저해제; 퍼푸린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉시드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 저해제; ras 저해제; ras-GAP저해제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핑골; 사인토핀; SarCNU; 사코피톨 A; 살그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유래 저해제 1; 센스 올리고뉴클레오타이드; 신호 전달 저해제; 신호 전달 조절제; 단일 사슬 항원-결합 단백질; 시조푸란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 저해제; 줄기세포 분열 저해제; 스티피아미드; 스트로멜리신 저해제; 설피노신; 슈퍼액티브 혈관작용성 장 펩타이드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴리움; 텔로머라제 저해제; 테모포핀; 테모졸로미드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퍼푸린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기 세포 인자; 번역 저해제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 타이로신 키나제 저해제; 티르포스틴; UBC 저해제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래 성장 저해 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코브; 지노스타틴 스티말라머, 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 사이타라빈; 다카바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지큐온; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 듀아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록스우리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 이이모포신; 인터류킨 2(재조합 인터류킨 2, 또는 rlL.sub.2를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-nl; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-la; 인터페론 감마-lb; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오타이드 아세테이트; 레트로졸; 류프로라이드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로소산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메튜레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다조이; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페그아스파라기나제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 퍼포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핑골; 사핑골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스터드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드, G2-M 단계에서 세포를 저지시키고/시키거나 미세소관의 형성 또는 안정성을 조절하는 작용제(예를 들어, Taxol.TM(즉, 파클리탁셀), Taxotere.TM, 탁산 골격을 포함하는 화합물, 에르불로졸(즉, R-55104), 돌라스타틴 10(즉, DLS- 10 및 NSC-376128), 미보불린 이세티오네이트(즉, CI-980), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드(즉, NVP-XX-A-296), ABT-751(Abbott, 즉 E-7010), 알토리틴(예를 들어, 알토리틴 A 및 알토리틴 C), 스폰지스타틴(예를 들어, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드(즉, LU-103793 및 NSC-D-669356), 에포틸론(예를 들어, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(즉, 데속시에포틸론 A 또는 dEpoA), 에포틸론 D(즉, KOS-862, dEpoB, 및 데속시에포틸론 B), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(즉, BMS-3 10705), 21-하이드록시에포틸론 D(즉, 데속시에포틸론 F 및 dEpoF), 26-플루오로에포틸론, 아우리스타틴 PE(즉, NSC-654663), 소블리도틴(즉, TZT-1027), 빈크리스틴 술페이트, 크립토파이신 52(즉, LY-355703), 비틸레부아미드, 튜불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(즉, NSC-106969), 온코시딘 Al(즉, BTO-956 및 DF E), 피지아놀리드 B, 라울리말리드, 나르코신(NSC-5366으로도 알려짐), 나스카핀, 헤미아스털린, 바나도센 아세틸아세토네이트, 몬사트롤, 이난노신(즉, NSC-698666), 엘루테로빈(예컨대, 데스메틸엘루테로빈, 데사에틸엘루테로빈, 이소엘루테로빈 A, 및 Z엘루테로빈), 카리바에오사이드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, 디아존아미드 A, 타칼로놀리드 A, 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴(즉, NSCL-96F037), 미오세베린 B, 레스베라스타틴 포스페이트 소듐, 스테로이드(예를 들어, 덱사메타손), 피나스테리드, 아로마타제 저해제, 생식선 자극 호르몬-방출 호르몬 효능제(GnRH), 예컨대 고세렐린 또는 류프로라이드, 부신 피질 스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 프로게스틴(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트), 에스트로겐(예를 들어, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올), 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜), 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론), 항안드로겐(예를 들어, 플루타마이드), 면역자극제(예를 들어, 바실러스 칼메트-게랭(BCG), 레바미솔, 인터류킨-2, 알파-인터페론 등), 모노클로널 항체(예를 들어, 항-CD20, 항-F￡ER2, 항-CD52, 항-ULA-DR, 및 항-VEGF 모노클로널 항체), 면역독소(예를 들어, 항-CD33 모노클로널 항체-칼리키아마이신 컨쥬게이트, 항-CD22 모노클로널 항체-슈도모나스 외독소 컨쥬게이트 등), 방사선면역치료법(예를 들어, ln, 0Y, 또는 I 등에 컨쥬게이트된 항-CD20 모노클로널 항체), 트립톨리드, 호모하링토닌, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 토포테칸, 이트라코나졸, 빈데신, 세리바스타틴, 빈크리스틴, 데옥시아데노신, 설트랄린, 피타바스타틴, 이리노테칸, 클로파지민, 5-노닐옥시트립타민, 베무라페닙, 다브라페닙, 엘로티닙, 게피티닙, EGFR 저해제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)-표적화 요법 또는 치료제(예를 들어, 게피티닙(Iressa™), 엘로티닙(Tarceva™), 세툭시맙(Erbitux™), 라파티닙(Tykerb™), 파니투무맙(Vectibix™), 반데타닙(Caprelsa™), 아파티닙/BIBW2992, CI-1033/카너티닙, 네라티닙/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, 다코미티닙/PF299804, OSI-420/데스메틸 엘로티닙, AZD8931, AEE788, 펠리티닙/EKB-569, CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035,BMS-599626), 소라페닙, 이매티닙, 수니티닙, 다사티닙, 호르몬 요법 등.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조합 요법은 치료의 개별 성분의 동시, 순차적 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조합 제품은 상기 기재된 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물, 그리고 승인된 투여량 범위 내에서 기타 약제학적 활성제를 이용한다.
본 발명의 이 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 하나 이상의 추가의 항증식/항암제를 포함하는, 암(예를 들어, 고형 종양을 포함하는 암)의 치료에 사용하기 위한 조합물이 제공된다.
본 발명의 이 양태에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 상기 열거된 것으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 항증식/항암제를 포함하는, 증식성 질환, 예컨대 암(예를 들어, 고형 종양을 포함하는 암)의 치료에 사용하기 위한 조합물도 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 선택적으로 본원에서 상기에 열거된 것으로부터 선택되는 또 다른 항종양제와 조합하여 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본원에서, 용어 "조합"이 사용되는 경우, 이는 동시, 개별 또는 순차적 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 일 양태에서 "조합"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 또 다른 양태에서 "조합"은 개별 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가 양태에서, "조합"은 순차적 투여를 지칭한다. 투여가 순차적이거나 개별적인 경우, 제2 성분의 투여의 지연은, 예컨대 조합의 유익한 효과를 잃을 정도여서는 안 된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 회합된, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이 항종양제(선택적으로 본원에서 상기에 열거된 것으로부터 선택됨)와 조합되어 포함된 약제학적 조성물이 제공된다.
실시예 섹션
일반 조건:
질량 스펙트럼은 전기분무 이온화를 사용하여 LC-MS 시스템에서 실행하였다. 이들은 PDA 및 QDa 질량 검출을 이용한 Waters Acquity H-Class UPLC, Acquity UPLC(2액 펌프(binary pump)/PDA 검출기) + ZQ 질량 분석기 또는 Acquity i-Class(4액 펌프(quaternary pump)/PDA 검출기) + Quattro Micro 질량 분석기, Waters PDA 및 ELS 검출기가 있는 Waters Acquity uPLC 시스템, 또는 Shimadzu LCMS-2010EV 시스템을 사용하여 실행하였다. [M+H]+는 단일 동위원소 분자량을 지칭한다.
NMR 스펙트럼은 Bruker Ultrashield 500 MHz NMR 분광기, Bruker Avance III HD 400 MHz NMR 분광기, Bruker Avance DPX 300 MHz NMR 분광기, Bruker Avance III HD 500 MHz 또는 Bruker Avance III HD 250 MHz에서 실행하였다. 스펙트럼은 298 K에서 기록하였고 용매 피크를 사용하여 참조되었다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 의도되며, 그에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨도로 제공된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 진공에서, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg(= 20 내지 133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미량분석 및 분광광도 특징, 예를 들어, MS, IR 및 NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것이다. 정의되지 않은 경우, 용어는 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
약어
app 명백한
br 브로드
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IMS 공업용 변성 알코올
LC-MS 액체 크로마토그래피 및 질량 분석법
MeOH MeOH
MeCN 아세토니트릴
MS 질량 분석법
m 다중선
min 분
mL 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
NMR 핵자기 공명
ppm 백만분율
Rt 머무름 시간
s 일중선
t 삼중선
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
THF 테트라하이드로푸란
하기 실시예를 참조하여, 본원에 기재된 방법, 또는 당업계에 알려진 다른 방법을 사용하여 바람직한 구현예의 화합물을 합성하였다.
바람직한 구현예의 다양한 출발 물질, 중간체 및 화합물은 적절한 경우, 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 기법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수되고 추가 정제 없이 사용된다. 염은 공지된 염 형성 절차에 의해 화합물로부터 제조될 수 있다.
달리 표시되지 않는 경우, 분석 HPLC 조건은 다음과 같다:
방법 2B
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 2.1 × 50 mm, 1.7 μm
컬럼 온도 50℃
용리액: A: H2O, 0.1% 포름산 B: MeCN
유속: 0.8 mL/분
구배: 0.0 내지 1.8분 2에서 98% B, 1.8 내지 2.1분 98% B, 2.1 내지 2.5분 98%A
방법 3A
컬럼: Acquity UPLC CSH C18 2.1 × 50 mm, 1.7 μm
컬럼 온도 50℃
용리액: A: H2O, B: MeCN, 0.1% 포름산
유속: 1 mL/분
구배: 0.2 내지 2.5분 2에서 98% B, 2.5 내지 3.0분 98% B
방법 3B
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 2.1 × 50 mm, 1.7 μm
컬럼 온도 50℃
용리액: A: H2O, B: MeCN, 0.1% 암모니아
유속: 1 mL/분
구배: 0.2 내지 2.5분 2에서 98% B, 2.5 내지 3.0분 98% B
방법 3.5B
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 2.1 × 50 mm, 1.7 μm
컬럼 온도 40℃
용리액: A: H2O, 0.1% 암모니아 B: MeCN
유속: 0.6 mL/분
구배: 0.2 내지 2.5분 2에서 98% B, 2.5 내지 3.3분 98% B
방법 5A
컬럼: YMC-Triart C18 2 × 50 mm, 5 μm.
유속: 0.8 mL/분.
용리액: A: H2O, B: MeCN, C: 50% H2O / 50% MeCN + 1.0% 포름산
구배: 0.0 내지 4.0분 0에서 95% B, 5% C; 4.0 내지 4.4분 95% B, 5% C; 4.4 내지 4.5분 95% A, 5% B
방법 5B
컬럼: YMC-Triart C18 2 × 50 mm, 5 μm.
유속: 0.8 mL/분.
용리액: A: H2O, B: MeCN, C: 50% H2O / 50% MeCN + 1.0% 암모니아(수성)
구배: 0.0 내지 4.0분 0에서 95% B, 5% C; 4.0 내지 4.4분 95% B, 5% C; 4.4 내지 4.5분 95% A, 5% B
방법 8B
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 2.1 × 100 mm, 1.7 μm
컬럼 온도 50℃
용리액: A: H2O, B: MeCN, 0.1% 암모니아
유속: 0.6 mL/분
구배: 0.5 내지 6.5분 2에서 98% B 6.5 내지 7.5분 98% B
실시예 1
3-브로모-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드
Figure pct00056
T3P®(DMF 중 50%)(808 μL, 1.15 mmol)를 질소 분위기의 분위기 하에서, 무수 DMF(3 mL) 중 3-브로모-2-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산(중간체 B)(197 mg, 0.57 mmol), 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올(80 μL, 0.86 mmol) 및 DIPEA(700 μL, 4.02 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 교반 중인 물(20 mL)에 첨가하고, 현탁액을 10분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 물(2 x 20 mL)로 세척하고, 진공 건조시켜, 표제 화합물을 미백색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt 3.92분; MS m/z 414.1 / 416.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.80 (apr t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.36 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H).
실시예 2
3-(2-아세틸-6-메틸-4-피리딜)-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드
Figure pct00057
물(0.8 mL) 중 K2CO3(75 mg, 0.54 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(3.2 mL) 중 3-브로모-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드(실시예 1/중간체 C)(75 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 스파징을 통해 10분 동안 탈-신소화시켰다. Xphos Pd G3(15 mg, 0.02 mmol) 및 1-[6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]에탄온(71 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 질소의 분위기 하에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. DCM 중 0 내지 4% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 미정제 물질을 정제한 후, 물(+ 0.1% 수산화암모늄 개질제) 중 5 내지 25% MeCN으로 용리하는 C18 역상 크로마토그래피에 의해 추가로 정제함으로써, 생성물을 유리질 시럽으로서 제공하였다. 디에틸 에테르(10 mL)를 이용한 분쇄에 의해, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt 4.13분; MS m/z 469.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 3H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.12 (s, 6H).
하기 표로 작성된 실시예(표 Ex2)의 화합물을 적절한 중간체 및 상업적으로 입수 가능한 보로네이트 에스테르로부터 하기의 반응식에 따라 실시예 2와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00058
[표 Ex2]
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 3
2-(3-시아노페닐)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드
Figure pct00063
1,4-디옥산(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 3-브로모-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드(중간체 D)(75 mg, 0.18 mmol), 2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(82 mg, 0.35 mmol) 및 K2CO3(97 mg, 0.7 mmol)의 탈기된 용액에, Pd(t-Bu3P)2(9 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 진공에서 농축시켰다. DCM 중 0 내지 4% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 고체를 제공하였다. 고체를 디에틸 에테르(2 mL) 중에 분쇄하고, 여과하여, 디에틸 에테르(2 x 1 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt 4.05분; MS m/z 455.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 1.18 - 1.10 (m, 9H).
실시예 4
3-[2,6-비스(트리듀테리오메틸)-4-피리딜]-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드
Figure pct00064
물(1 mL) 중 K2CO3(30 mg, 2.24 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(4 mL) 중 3-브로모-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드(중간체 D)(240 mg, 0.56 mmol) 및 미정제 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,6-비스(트리듀테리오메틸)피리딘(중간체 F)(268 mg, 1.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 질소 스파징을 통해 탈-산소화시켰다. Pd(tBu3P)2(29 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 용기를 배기시키고, 질소로 다시 채우고(3 x 사이클), 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(25 mL)과 DCM(25 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(25 mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. DCM 중 0에서 3% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 옅은 주황색의 유리를 제공하였다. 이 물질을 Et2O(5 mL) 중에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 Et2O(3 x 1 mL)로 세척한 다음, 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (방법 8A): Rt 2.27분; MS m/z 461.5 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.09 (br t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (br dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (apr t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.87 (dq, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15 - 1.11 (m, 6H).
실시예 5
2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-(4-메틸퀴나졸린-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드
Figure pct00065
물(1 mL) 중 K2CO3(310 mg, 2.24 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(4 mL) 중 3-브로모-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드(중간체 D)(240 mg, 0.56 mmol) 및 4-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린(중간체 G)(303 mg, 1.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 질소 스파징을 통해 탈-산소화시켰다. Pd(tBu3P)2(29 mg, 0.06 mmol)를 첨가하고, 용기를 배기시키고, 질소로 다시 채우고(3 x 사이클), 혼합물을 50℃에서 1.75시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후에, EtOAc(40 mL), THF(40 mL) 및 MeOH(5 mL)로 희석하고, 물(40 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(40 mL) 및 MeOH(5 mL)의 혼합물로 추가로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. DCM 중 0에서 5% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 황녹색 고체를 제공하였다. 미정제 생성물을 따뜻한 MeCN(5 mL) 중에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 수집한 후, 추가의 MeCN(3 x 1 mL)으로 세척하였다. 미정제 생성물을 1:1 DCM/EtOAc(2 mL) 중에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 DCM(2 x 1 mL)으로 세척하고, 건조시켜, 황색 고체를 제공하였다. 마지막으로, 미정제 생성물을 MeCN(10 mL), 톨루엔(2 mL) 및 MeOH(1 mL)의 비등 혼합물 중에서 30분 동안 현탁시킨 후, 실온까지 냉각되게 하고, 밤새 정치시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 아세톤(2 mL)으로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS-1 (방법 8B): Rt 3.07분; MS m/z 492.5 = [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (br t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (br s, 2H), 7.92 (br dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (apr t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.86 (dq, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.10 - 1.05 (m, 6H), 1.03 (s, 3H).
실시예 6
2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-[2-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-피리딜]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드.
Figure pct00066
단계 1: 3-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-6-메틸-4-피리딜]-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드
Figure pct00067
물 중 K2CO3(129 mg, 0.93 mmol)의 용액을 1,4-디옥산(2 mL) 중 3-브로모-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드(중간체 D)(100 mg, 0.23 mmol) 및 tert-부틸-디메틸-[[6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]메톡시]실란(중간체 H)(261 mg, 0.47 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 스파징을 통해 10분 동안 탈-산소화시켰다. Pd(tBu3P)2(12 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 용기를 배기시키고, 질소로 다시 채운 후(3 x 사이클), 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(10 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. DCM 중 1에서 4% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (방법 3B): Rt 2.23분; MS m/z 585.4 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 3.88 (dt, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.21 - 1.11 (m, 9H), 0.71 (s, 9H), -0.04 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
단계 2: 2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-[2-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-피리딜]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드
THF(0.44 mL, 0.4400 mmol) 중 1M TBAF를 THF(2 mL) 중 3-[2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-6-메틸-4-피리딜]-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드(단계 1)(164 mg, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. DCM 중 1에서 5% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (방법 8B): Rt 3.69분; MS m/z 471.4 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (dq, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.15 - 1.11 (m, 6H).
중간체의 제조
중간체 A
메틸 3-브로모-2-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
Figure pct00068
단계 1: 메틸 2-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
Figure pct00069
IMS(280 mL)를 메틸 6-아미노피리다진-3-카르복실레이트(6.3 g, 41.14 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 잠시 교반하여, 미세한 반-현탁액을 산출하였다. NaHCO3(5.18 g, 61.71 mmol)에 이어서 3-(2-브로모아세틸)벤조니트릴(11.06 g, 49.37 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다(80℃). 실온까지 냉각시킨 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 IMS(2 x 150 mL), 물(3 x 150 mL), IMS(2 x 150 mL) 및 디에틸 에테르(2 x 150 mL)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 미백색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt 2.73분; MS m/z 279.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.16 (s, 1H), 8.50 (br t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 (br dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.87 (br dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.72 (apr t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 2: 메틸 3-브로모-2-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트
N-브로모숙신이미드(8.7 g, 48.89 mmol)를 3분에 걸쳐 DMF(178 mL) 중 메틸 2-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트(단계 1)(12.37 g, 44.45 mmol)의 교반 현탁액에 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합을 돕기 위하여 추가의 부분의 DMF(40 mL + 80 mL)를 첨가하고, 총 2시간 30분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 격렬하게 교반 중인 물(1200 mL)에 붓고, 생성된 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 물(3 x 300 mL), IMS(300 mL), 디에틸 에테르(2 x 300 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (방법 5B): Rt 3.07분; MS m/z 356.9 / 358.9 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 (apr t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H)
중간체 B
3-브로모-2-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산
Figure pct00070
THF(6 mL) 중 에틸 3-브로모-2-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실레이트(중간체 A)(248 mg, 0.67 mmol)의 용액에, 물(2 mL) 중 LiOH(48 mg, 2.01 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성 부분을 2M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (방법 5A): Rt 1.12분; MS m/z 343.0 / 345.0 = [MH]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H). 교환 가능한 양성자는 관찰되지 않음.
중간체 C
3-브로모-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드
Figure pct00071
표제 화합물의 제조는 실시예 1에 기재되어 있다.
중간체 D
3-브로모-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드
Figure pct00072
DMF(5 mL) 중 3-브로모-2-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산(중간체 B)(400 mg, 1.17 mmol) 및 (3S)-3-아미노-2-메틸-부탄-2-올 하이드로클로라이드(163 μL, 1.75 mmol)의 혼합물에, DIPEA(1015 μL, 5.83 mmol)를 첨가한 후, T3P®(DMF 중 50%)(1.64 mL, 2.33 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물(40 mL)에 부었다. 생성된 현탁액을 여과에 의해 수집하고, 아세톤 중에 용해하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (방법 3.5B): Rt 1.87분; MS m/z 427.9 / 430.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.96 (dq, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 1.22 - 1.12 (m, 9H).
중간체 E
3-브로모-2-(3-시아노페닐)-N-[(1R)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드
Figure pct00073
T3P®(DMF 중 50%)(1.64 mL, 2.33 mmol)를 질소 분위기 하에서 무수 DMF(5 mL) 중 3-브로모-2-(3-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산(중간체 B)(400 mg, 1.17 mmol), (3R)-3-아미노-2-메틸-부탄-2-올(163 μL, 1.75 mmol) 및 DIPEA(1.42 mL, 8.16 mmol)의 교반 현탁액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 교반 중인 물(40 mL)에 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고(3 x 15 mL), 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 미백색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (방법 3A): Rt 1.76분; MS m/z 428.2 / 430.2 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.52 - 8.48 (m, 2H), 8.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.80 (apr t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 6H), 1.15 (s, 3H).
중간체 F
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,6-비스(트리듀테리오메틸)피리딘
Figure pct00074
단계 1: 2,6-비스(트리듀테리오메틸)피리딘
Figure pct00075
2,6-디클로로피리딘(5.0 g, 33.79 mmol) 및 NiCl2(dppp)(916 mg, 1.69 mmol)를 질소 하에 배치하고, 무수 THF(68 mL)를 주사기를 통해 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 20분에 걸쳐 메틸-d3-마그네슘 요오다이드(Et2O 중 1M)(100 mL, 100 mmol)의 용액으로 점적 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각되게 하였다. MeOH(15 mL)에 이어서 1M 수성 HCl(125 mL)의 조심스러운 첨가에 의해 반응물을 켄칭시켰다. 생성된 2-상 혼합물을 모든 고체가 용해되고 거품이 완전히 일지 않을 때까지 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 Et2O(125 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물(125 mL)로 추출하고, 합한 수성 층을 10% 수성 NaOH를 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 35 내지 38 ℃ 및 170 내지 190 mbar에서 조심스럽게 농축시킨 후, 잠시 40℃ 및 100 mbar에서 조심스럽게 농축시켜, 미정제 물질을 옅은 황갈색(pale orange-brown) 오일로서 제공하였다. 오일을 진공 증류(낮은 진공 하에 120 내지 140℃)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 투명한 무색 오일로서 제공하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt 1.05분; MS m/z 114.0 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H)
단계 2: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,6-비스(트리듀테리오메틸)피리딘
메톡시(사이클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체(789 mg, 1.19 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(639 mg, 2.38 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(10.07 g, 39.67 mmol)을 밀봉된 플라스크 내에 배치하고, 내용물을 배기시키고, 질소로 다시 채웠다(3 x 사이클). 신선하게 탈-산소화된 무수 사이클로헥산(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한 후, 탈-산소화된 무수 사이클로헥산(50 mL) 중 2,6-비스(트리듀테리오메틸)피리딘(단계 1)(4.49 g, 39.67 mmol)의 용액을 질소 하에서 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 19.5시간 동안 교반하였다. 탈-산소화된 무수 사이클로헥산(10 mL) 중 추가의 비스(피나콜라토)디보론(2.01 g, 7.93 mmol)을 질소 하에서 주사기를 통해 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 메톡시(사이클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체(263 mg, 0.40 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(213 mg, 0.79 mmol)을 첨가하고, 질소 하에서, 실온에서 추가 17.5시간 동안 교반을 계속한 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 암갈색 고체로서 제공하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt 0.92분; MS m/z 240.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (s, 2H), 1.29 (s, 12H).
중간체 G
4-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린
Figure pct00076
1,4-디옥산(10 mL) 중 6-브로모-4-메틸-퀴나졸린(500 mg, 2.24 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(683 mg, 2.69 mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 스파징시킨 후, Pd(dppf)Cl2(164.01 mg, 0.2200 mmol) 및 KOAc(549.94 mg, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 용기를 배기시키고, 질소로 다시 채우고(3 x 사이클), 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc(10 mL)로 희석하고, Celite®(여과재)를 통해 여과하고, 합한 여액을 진공 하에 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 암갈색 잔류물로서 제공하였다.
LC-MS (방법 2B): Rt 0.68분; MS m/z 271.3 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.14 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간체 H
tert -부틸-디메틸-[[6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]메톡시]실란
Figure pct00077
단계 1: (4-브로모-6-메틸-2-피리딜)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란
Figure pct00078
0℃에서 DMF(15 mL) 중 (4-브로모-6-메틸-2-피리딜)메탄올(2.0 g, 9.9 mmol)의 용액에, 이미다졸(0.03 mL, 12.87 mmol)에 이어서 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.11 mL, 10.89 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(150 mL)와 물(150 mL) 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(100 mL)로 추가로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액(150 mL), 염수(150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였으며, 이는 천천히 결정화되어, 황색 고체를 제공하였다.
LC-MS (방법 3B): Rt 2.52분; MS m/z 316.1/318.1 = [M+H]+
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 2: tert-부틸-디메틸-[[6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딜]메톡시]실란
1,4-디옥산(45 mL) 중 (4-브로모-6-메틸-2-피리딜)메톡시-tert-부틸-디메틸-실란(단계 1)(2.96 g, 9.35 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(3.56 g, 14.02 mmol), 아세트산칼륨(5.16 g, 37.39 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(889 mg, 1.22 mmol)의 용액을 밤새 80℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산 중에 용해시켰다(용해를 보조하기 위하여 적은 부피의 DCM을 첨가하였다). 혼합물을 Celite®(여과재)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.30 (s, 12H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
생물학적 실시예
생물학적 실시예 1 - 아데노신 수용체 시간-분해 형광 공명 에너지 전달(TRFRET) 결합 검정
모든 FRET 결합 실험은 1x LabMed(Cisbio, France), 100 ㎍/mL 사포닌, 1% DMSO 및 0.02% 플루론산을 함유하는 검정 결합 완충액에서 백색 384-웰 플레이트에서 실온에서 수행하였다. 테르븀 표지된 A1, A2a, A2b 및 A3 아데노신 수용체(FRET 공여자)에 대한, 형광 표지된 아데노신 수용체 길항제 XAC(CA200645, FRET 수여자)의 결합은 결합 사건에서 공여자와 수여자가 매우 가깝기 때문에 시간 분해 FRET에 의해 검출되었다. 표지되지 않은 시험 화합물이 아데노신 A1, A2a, A2b 및 A3 수용체에 결합하는 능력을 조사하기 위해, A2b 수용체에 대한 30 nM CA200645 및 A1, A2a 및 A3 수용체에 대한 100 nM CA200645의 결합을 저해하는 농도 범위의 능력을 결정하는 용량 반응 곡선을 구축하였다.
순수한 DMSO에서의 시험 화합물의 계단 희석(1:3 희석), 및 시험 화합물의 400 nL 샘플을 검정 플레이트로 전달하는 것을 Mosquito(TTP Labtech, UK)를 사용하여 수행하였다. 화합물 샘플을 40 μL의 검정 완충액에서 각각의 수용체(상기 참조) 및 인간 아데노신 A1(0.5 μg/웰), A2a(0.3 μg/웰), A2b(1 μg/웰) 또는 A3(1 μg/웰) 수용체를 함유하는 CHO 세포막에 대해 정의된 고정 농도의 CA200645와 함께 실온에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. CA200645의 전체 및 비특이적 결합은 각각 10 μM XAC의 부재 및 존재 하에서 결정되었다. 2시간 인큐베이션 후, 표준 TR-FRET 설정을 사용하여 Pherastar FSX(BMG Labtech, 독일)에서 CA200645 결합 수준을 검출하였다. 테르븀 공여자를 337 nm의 파장에서 3번의 레이저 섬광으로 여기시켰으며, 공여자 및 수여자 방출은 각각 620 nm 및 665 nm 파장에서 검출되었다. FRET 비는 수여자/공여자 비 값에 10,000을 곱하여 얻었다. 총 결합 FRET 비로부터 비특이적 결합 FRET 비를 차감하여 특이적 결합을 결정하였다. 화합물 IC50 곡선을 GraphPad Prism 7.0(GraphPad, USA)을 사용하여 분석하고, 얻어진 IC50 값으로부터 Cheng 및 Prusoff의 방법을 사용하여 Ki 친화도 값을 결정하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다.
[표 1]
Figure pct00079
생물학적 실시예 - 인간 PBMC에서의 CD3/CD28 자극된 IL-2 방출 NECA 역전 검정
시트르산나트륨(최종 농도 0.3%)을 항응고제로 사용하여 혈액을 건강한 지원자로부터 채취한다. Histopaque-1077에서 혈액을 원심분리한 후, PBMC를 Histopaque/혈장 계면으로부터 수집하고 PBS로 두 번 세척한다(실온에서 10분 동안 300 g). 세포를 1 ug/ml CD3 항체로 사전 코팅된 96웰 세포 배양 플레이트에서 150 μl RPMI/10% FCS에서 50,000개 세포/웰로 플레이팅한다. 50 μl의 희석된 화합물 혼합물을 세포에 첨가하여, 1 ug/ml CD28 항체, 1 uM NECA 및 0.003 내지 10 μM 아데노신 수용체 길항제의 최종 농도를 얻었다. 검정 플레이트를 가습 인큐베이터에서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시킨다. 배양 상청액을 인간 IL-2 조직 배양 키트(Meso Scale Discovery)를 사용하여 IL-2 수준에 대해 시험한다. 용량-반응 곡선에 대한 데이터를 저해%로 계산하고, 100% 저해는 효능제 부재 대조군 웰(+CD3/28 -NECA)로부터 정의된다.
[표 2]
Figure pct00080
생물학적 실시예 - 인간 전혈 중 CD8+T 세포에서의 pCREB의 측정
헤파린 처리된 인간 전혈을 20분 동안 A2a 길항제의 계단 희석액 및 pCREB 반응을 증폭시키는 포스포다이에스테라제 저해제인 롤리프람과 함께 37℃에서 사전 인큐베이션시켰다. 그 다음 아데노신 수용체 효능제 NECA를 최종 농도 3 μM로 첨가하고 60분 인큐베이션 후 혈액을 고정하고 적혈구를 용해한다. 백혈구를 단리하고, 투과화한 다음, 포스포-CREB(Alexa Fluor 488) 및 CD8(Alexa Fluor 647)에 대한 직접 컨쥬게이트된 형광 항체로 염색하였으며, CD8+ T 세포 내의 포스포-CREB의 수준은 BD Accuri C6 유세포측정기를 사용하여 FACS에 의해 측정한다.
[표 3]
Figure pct00081
참고문헌
Figure pct00082
넘버링된 단락
하기의 넘버링된 단락은 본 발명의 특정 양태 및 실시형태를 정의하기 위하여 제공된다.
1. 하기에 나타낸 구조식 Ia를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 I]
Figure pct00083
[상기 식에서,
R0은 수소 또는 중수소이며;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R1은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, (CH2)q1OR1B, (CH2)q1C(O)R1B, (CH2)q1C(O)OR1B, (CH2)q1OC(O)R1B, (CH2)q1C(O)N(R1C)R1B, (CH2)q1N(R1C)C(O)R1B, (CH2)q1S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q1SO2N(R1C)R1B, 또는 (CH2)q1N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
q1은 0, 1, 2 또는 3이며, R1B 및 R1C는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
R2는 수소, 시아노, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, C(O)OR2A, C(O)NR2AR2B, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 (1-4C)알카노일로부터 선택되며;
R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되거나,
CONR2AR2B 기에서, R2A 및 R2B는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며,
임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, (1-4C)아미노알킬, 시아노, (CH2)q2NR2DR2E, (CH2)q2OR2D, (CH2)q2C(O)R2D, (CH2)q2C(O)OR2D, (CH2)q2OC(O)R2D, (CH2)q2C(O)N(R2E)R2D, (CH2)q2N(R2E)C(O)R2D, (CH2)q2S(O)pR2D(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q2SO2N(R2E)R2D, 또는 (CH2)q2N(R2E)SO2R2D로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, q2는 0, 1, 2 또는 3이며; R2D 및 R2E는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
Figure pct00084
여기서,
L은 부재하거나, (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
Y는 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), C(O)N(Ra)-O-, N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), C(=NRy)N(Ra), N(Ra)C(=NRy), N(Ra)C(=NRy)N(Rb), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2, N(Ra)SO2N(Rb) 또는 C(O)N(Ra)SO2이며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며, Ry는 수소, (1-4C)알킬, 니트로 또는 시아노로부터 선택되며;
Lq는 부재하거나, (1-2C)알콕시, 할로, 시아노, 아미노 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
Q는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-8)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
Q는 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, (1-4C)하이드록시알킬, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고/되거나;
Q는 하기 화학식의 하나 이상의 기(들)에 의해 선택적으로 치환되며:
Figure pct00085
여기서,
L1은 부재하거나, (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-3C)알킬렌이며;
LQ1은 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이실, (3-6C)사이클로알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1에 존재하는 치환기 내의 임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 헤레오아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시 기에 의해 선택적으로 추가로 치환되거나;
Rh 및 Ri는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며;
A는 CR4 및 N으로부터 선택되며,
R4는 수소, 할로, 또는 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, 시아노, (CH2)qaNR4AR4B, (CH2)qaOR4A, (CH2)qaC(O)Rc4A, (CH2)qaC(O)OR4A, (CH2)qaOC(O)R4A, (CH2)qaC(O)N(R4B)R4A, (CH2)qaN(R4B)C(O)R4A, (CH2)qaS(O)pR4A(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)qaSO2N(R4B)R4A, 또는 (CH2)qaN(R4B)SO2R4A로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬이며, qa는 0, 1, 2 또는 3이며, R4A 및 R4B는 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
화학식 I의 화합물 내의 임의의 3차 아민은 선택적으로 N-옥사이드의 형태이며, 헤테로아릴 고리 내의 임의의 질소 원자는 선택적으로 N-옥사이드의 형태이며;
헤테로사이클릭 고리에 존재하는 임의의 S 원자는 선택적으로 S(=O), S(=O)2 또는 S(=O)(=NRz)로서 존재할 수 있으며, Rz는 수소, (1-3C)알킬 또는 (2-3C)알카노일로부터 선택됨].
2. 단락 1에 있어서, R1이 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R1이 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, OR1B, C(O)R1B, C(O)OR1B, OC(O)R1B, C(O)N(R1C)R1B, N(R1C)C(O)R1B, S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(R1C)R1B, 또는 N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
q1이 0, 1 또는 2이며;
R1B 및 R1C가 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
3. 단락 1 또는 단락 2에 있어서, R1이 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
R1이 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, OR1B, C(O)R1B, C(O)OR1B, OC(O)R1B, C(O)N(R1C)R1B, N(R1C)C(O)R1B, S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(R1C)R1B, 또는 N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
q1이 0, 1 또는 2이며;
R1B 및 R1C가 각각 독립적으로 수소, (1-2C)알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
4. 단락 1 내지 단락 3 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐, 푸릴, 피리딜 또는 옥사졸릴로부터 선택되며, 페닐, 푸릴, 피리딜 또는 옥사졸릴 고리가 할로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 시아노 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
5. 단락 1 내지 단락 4 중 어느 하나에 있어서, R1이 페닐, 푸릴, 피리딜, 또는 옥사졸릴로부터 선택되며, 페닐, 푸릴, 피리딜 또는 옥사졸릴 고리가 할로 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
6. 단락 1 내지 단락 5 중 어느 하나에 있어서, R1이 3-시아노페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
7. 단락 1 내지 단락 6 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소, 시아노, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, C(O)OR2A, C(O)NR2AR2B, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 (1-4C)알카노일로부터 선택되며;
R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되거나,
CONR2AR2B 기에서, R2A 및 R2B는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며,
임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기가 (1-4C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, 옥소, (CH2)q2NR2DR2E, (CH2)q2OR2D, (CH2)q2C(O)R2D, (CH2)q2C(O)OR2D, (CH2)q2OC(O)R2D, (CH2)q2C(O)N(R2E)R2D, (CH2)q2N(R2E)C(O)R12D, (CH2)q2S(O)pR2D(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q2SO2N(R2E)R2D, 또는 (CH2)q2N(R2E)SO2R2D로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
q2가 0, 1, 또는 2이며;
R2D 및 R2E가 각각 독립적으로 수소, (1-2C)알킬, (3-4C)사이클로알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
8. 단락 1 내지 단락 7 중 어느 하나에 있어서, R2가 시아노, 할로, 메틸, CF3, C(O)OR2A, C(O)NR2AR2B, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 (2-4C)알카노일로부터 선택되며,
R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며,
임의의 헤테로아릴 기가 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q2NR2DR2E, OR2D, C(O)R2D, C(O)OR2D, OC(O)R2D, C(O)N(R2E)R2D, N(R2E)C(O)R12D, S(O)pR2D(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(R2E)R2D, 또는 N(R2E)SO2R2D로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, q2가 0 또는 1이며; R2D 및 R2E가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
9. 단락 1 내지 단락 8 중 어느 하나에 있어서, R2가 할로, 또는 상기 단락 7 또는 단락 8 중 어느 하나에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되는 5 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
10. 단락 1 내지 단락 9 중 어느 하나에 있어서, R2가
A)
Figure pct00086
(여기서,
(i) R200 및 R201은 각각 독립적으로 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알카노일 또는 시아노로부터 선택되거나;
(ii) R200 및 R201은 각각 독립적으로 메틸, 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아세틸 또는 시아노로부터 선택되거나;
(iii) R200은 메틸 또는 클로로이며, R201은 메틸, 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아세틸 또는 시아노로부터 선택됨);
또는
B)
Figure pct00087
(여기서,
(i) R201은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알카노일 또는 시아노이거나;
(ii) R201은 메틸, 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아세틸 또는 시아노이거나;
(iii) R201은 메틸 또는 클로로임)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
11. 단락 1 내지 단락 10 중 어느 하나에 있어서, R2가
브로모;
2-아세틸-6-메틸피리딘-4-일;
2,6-디메틸피리딘-4-일;
2-클로로-6-메틸피리딘-4-일
2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일;
2-메톡시-6-메틸-4-피리딜;
2-(디플루오로메틸)-6-메틸-4-피리딜;
2-클로로-6-메틸-4-피리딜;
2-클로로-6-메틸피리딘-4-일 또는 2,6-디메틸피리딘-4-일인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
12. 단락 1 내지 단락 11 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
Figure pct00088
여기서,
L이 부재하거나, (1-4C)알킬렌이며;
Y가 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), C(=NRy)N(Ra), N(Ra)C(=NRy), N(Ra)C(=NRy)N(Rb), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2, 또는 C(O)N(Ra)SO2이며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며, Ry는 수소, (1-4C)알킬, 니트로 또는 시아노로부터 선택되며;
Lq가 부재하거나, (1-2C)알콕시, 할로, 시아노, 아미노 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
Q가 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-8)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
Q가 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, (1-4C)하이드록시알킬, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되고/되거나;
Q가 하기의 화학식의 하나 이상의 기(들)에 의해 선택적으로 치환되며:
Figure pct00089
여기서,
L1이 부재하거나, (1-3C)알킬렌이며;
LQ1이 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
W1이 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1이 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이실, (3-6C)사이클로알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri가 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
R3 기 내의 임의의 3차 아민이 선택적으로 N-옥사이드의 형태인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
13. 단락 1 내지 단락 12 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소, 할로, 시아노 또는 하기의 화학식의 기로부터 선택되며:
Figure pct00090
여기서,
L이 부재하거나, (1-2C)알킬렌이며;
Y가 부재하거나, O, N(Ra), C(O), C(O)O, C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), C(=NRy)N(Ra), N(Ra)C(=NRy), N(Ra)C(=NRy)N(Rb), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2, 또는 C(O)N(Ra)SO2이며, Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며, Ry가 수소, (1-4C)알킬, 니트로 또는 시아노로부터 선택되며;
Lq가 부재하거나, (1-2C)알콕시, 할로, 시아노, 아미노 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
Q가 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-8)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
Q가 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, (1-4C)하이드록시알킬, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택되고/되거나;
Q가 하기 화학식의 하나 이상의 기(들)에 의해 선택적으로 치환되며:
Figure pct00091
여기서,
L1이 부재하거나, (1-2C)알킬렌이며;
LQ1이 부재하며;
W1이 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1이 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 시아노, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, Rh 및 Ri가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며;
R3 기 내의 임의의 3차 아민이 선택적으로 N-옥사이드의 형태인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
14. 단락 1 내지 단락 13 중 어느 하나에 있어서, R3이 하기 화학식의 기이며:
Figure pct00092
여기서,
L이 부재하며;
Y가 N(Ra) 또는 C(O)N(Ra)이며;
Lq가 부재하며;
Q가 (1-6C)알킬 또는 (3-8C)사이클로알킬이며;
Q가 할로, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
15. 단락 1 내지 단락 14 중 어느 하나에 있어서, A가 CR4 및 N으로부터 선택되며,
R4가 수소, 할로, 또는 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 아미노, 시아노, (CH2)qaNR4AR4B, (CH2)qaOR4A, (CH2)qaC(O)Rc4A, (CH2)qaC(O)OR4A, (CH2)qaOC(O)R4A, (CH2)qaC(O)N(R4B)R4A, (CH2)qaN(R4B)C(O)R4A, (CH2)qaS(O)pR4A(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)qaSO2N(R4B)R4A, 또는 (CH2)qaN(R4B)SO2R4A로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-2C)알킬이며, qa가 0, 1, 2 또는 3이며, R4A 및 R4B가 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-4C)사이클로알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
16. 단락 1 내지 단락 15 중 어느 하나에 있어서, A가 CR4 및 N으로부터 선택되며, R4가 수소, 할로, 또는 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-2C)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
17. 단락 1 내지 단락 16 중 어느 하나에 있어서, A가 CR4 및 N으로부터 선택되며, R4가 수소, 메틸 또는 할로인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
18. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00093
Figure pct00094
[상기 식에서, A, R0, R1, R2, R3 및 R1z는 각각 단락 1 내지 단락 15 중 어느 하나에 정의된 바와 같으며;
m은 0, 1 또는 2이며;
R200 및 R201은 각각 단락 10에 정의된 바와 같음].
19. 하기 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
3-브로모-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
3-(2-아세틸-6-메틸-4-피리딜)-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
3-(2-클로로-6-메틸-4-피리딜)-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-피리딜] 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-(2-메톡시-6-메틸-4-피리딜)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-3-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸-4-피리딜]-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-N-[(1R)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-(2-메톡시-6-메틸-4-피리딜)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
3-(2-클로로-6-메틸-4-피리딜)-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
2-(3-시아노페닐)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드.
20. 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 단락 1 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
21. 요법에 사용하기 위한 단락 1 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 단락 20에 따른 약제학적 조성물.
22. (i) 증식성 질환의 치료에서;
(ii) 암의 치료에서;
(iii) 화합물 또는 약제학적 조성물이 하나 이상의 추가의 항암제와 조합하여 투여되는 암의 치료에서;
(iv) 화합물 또는 약제학적 조성물이
1) 다른 형태의 암 면역요법 및 항암 화학치료제;
2) A2b 길항제;
3) 항-PD-1 및 PDL-1 항체(예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 더발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙); 및
4) 항-CTLA4 항체(예를 들어, 이필리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 항암제와 조합하여 투여되는 암의 치료에서
사용하기 위한 단락 1 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 단락 20에 따른 약제학적 조성물.
23. 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 단락 1 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 단락 20에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
24. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 단락 1 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 단락 20에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
25. 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 추가의 항암제와 조합하여, 치료적 유효량의 단락 1 내지 단락 19 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 단락 20에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
26. 단락 25에 있어서, 하나 이상의 추가의 항암제가
1) 다른 형태의 암 면역요법 및 항암 화학치료제;
2) A2b 길항제;
3) 항-PD-1 및 PDL-1 항체(예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 더발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙); 및
4) 항-CTLA4 항체(예를 들어, 이필리무맙)
로부터 선택되는 방법.

Claims (26)

  1. 하기에 나타낸 구조식 Ia를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00095

    [상기 식에서,
    R0은 수소 또는 중수소이며;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R1은 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, (CH2)q1OR1B, (CH2)q1C(O)R1B, (CH2)q1C(O)OR1B, (CH2)q1OC(O)R1B, (CH2)q1C(O)N(R1C)R1B, (CH2)q1N(R1C)C(O)R1B, (CH2)q1S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q1SO2N(R1C)R1B, 또는 (CH2)q1N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
    q1은 0, 1, 2 또는 3이며, R1B 및 R1C는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
    R2는 수소, 시아노, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, C(O)OR2A, C(O)NR2AR2B, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 (1-4C)알카노일로부터 선택되며;
    R2A 및 R2B는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되거나,
    CONR2AR2B 기에서, R2A 및 R2B는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며,
    임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기는 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 아미노, (1-4C)아미노알킬, 시아노, (CH2)q2NR2DR2E, (CH2)q2OR2D, (CH2)q2C(O)R2D, (CH2)q2C(O)OR2D, (CH2)q2OC(O)R2D, (CH2)q2C(O)N(R2E)R2D, (CH2)q2N(R2E)C(O)R2D, (CH2)q2S(O)pR2D(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q2SO2N(R2E)R2D, 또는 (CH2)q2N(R2E)SO2R2D로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, q2는 0, 1, 2 또는 3이며; R2D 및 R2E는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
    R3은 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
    Figure pct00096

    여기서,
    L은 부재하거나, (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
    Y는 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), C(O)N(Ra)-O-, N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), C(=NRy)N(Ra), N(Ra)C(=NRy), N(Ra)C(=NRy)N(Rb), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2, N(Ra)SO2N(Rb) 또는 C(O)N(Ra)SO2이며, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며, Ry는 수소, (1-4C)알킬, 니트로 또는 시아노로부터 선택되며;
    Lq는 부재하거나, (1-2C)알콕시, 할로, 시아노, 아미노 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
    Q는 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-8)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
    Q는 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, (1-4C)하이드록시알킬, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되거나;
    Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되고/되거나;
    Q는 하기 화학식의 하나 이상의 기(들)에 의해 선택적으로 치환되며:
    Figure pct00097

    여기서,
    L1은 부재하거나, (1-2C)알킬 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-3C)알킬렌이며;
    LQ1은 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
    W1은 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1은 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이실, (3-6C)사이클로알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
    W1 상에 존재하는 치환기 내의 임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 헤레오아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 모이어티는 하나 이상의 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시 기에 의해 선택적으로 추가로 치환되거나;
    Rh 및 Ri는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 디-[(1-4C)알킬]아미노, 아미노, 시아노 또는 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며;
    A는 CR4 및 N으로부터 선택되며,
    R4는 수소, 할로, 또는 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, 시아노, (CH2)qaNR4AR4B, (CH2)qaOR4A, (CH2)qaC(O)Rc4A, (CH2)qaC(O)OR4A, (CH2)qaOC(O)R4A, (CH2)qaC(O)N(R4B)R4A, (CH2)qaN(R4B)C(O)R4A, (CH2)qaS(O)pR4A(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)qaSO2N(R4B)R4A, 또는 (CH2)qaN(R4B)SO2R4A로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬이며, qa는 0, 1, 2 또는 3이며, R4A 및 R4B는 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
    화학식 I의 화합물 내의 임의의 3차 아민은 선택적으로 N-옥사이드의 형태이며, 헤테로아릴 고리 내의 임의의 질소 원자는 선택적으로 N-옥사이드의 형태이며;
    헤테로사이클릭 고리에 존재하는 임의의 S 원자는 선택적으로 S(=O), S(=O)2 또는 S(=O)(=NRz)로서 존재할 수 있으며, Rz는 수소, (1-3C)알킬 또는 (2-3C)알카노일로부터 선택됨].
  2. 제1항에 있어서, R1이 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며, R1이 (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, OR1B, C(O)R1B, C(O)OR1B, OC(O)R1B, C(O)N(R1C)R1B, N(R1C)C(O)R1B, S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(R1C)R1B, 또는 N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
    q1이 0, 1 또는 2이며;
    R1B 및 R1C가 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되며,
    R1이 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q1NR1BR1C, OR1B, C(O)R1B, C(O)OR1B, OC(O)R1B, C(O)N(R1C)R1B, N(R1C)C(O)R1B, S(O)pR1B(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(R1C)R1B, 또는 N(R1C)SO2R1B로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 R1z 치환체에 의해 선택적으로 치환되며;
    q1이 0, 1 또는 2이며;
    R1B 및 R1C가 각각 독립적으로 수소, (1-2C)알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 푸릴, 피리딜 또는 옥사졸릴로부터 선택되며, 페닐, 푸릴, 피리딜 또는 옥사졸릴 고리가 할로, (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시 또는 시아노 중 하나 이상에 의해 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 푸릴, 피리딜, 또는 옥사졸릴로부터 선택되며, 페닐, 푸릴, 피리딜 또는 옥사졸릴 고리가 할로 또는 시아노에 의해 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 3-시아노페닐인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 시아노, 할로, (1-4C)알킬, (1-4C)할로알킬, C(O)OR2A, C(O)NR2AR2B, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 (1-4C)알카노일로부터 선택되며;
    R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되거나,
    CONR2AR2B 기에서, R2A 및 R2B가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 이들이 4 내지 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 연결되며,
    임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기가 (1-4C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, 옥소, (CH2)q2NR2DR2E, (CH2)q2OR2D, (CH2)q2C(O)R2D, (CH2)q2C(O)OR2D, (CH2)q2OC(O)R2D, (CH2)q2C(O)N(R2E)R2D, (CH2)q2N(R2E)C(O)R12D, (CH2)q2S(O)pR2D(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)q2SO2N(R2E)R2D, 또는 (CH2)q2N(R2E)SO2R2D로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며,
    q2가 0, 1, 또는 2이며;
    R2D 및 R2E가 각각 독립적으로 수소, (1-2C)알킬, (3-4C)사이클로알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 시아노, 할로, 메틸, CF3, C(O)OR2A, C(O)NR2AR2B, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴 또는 (2-4C)알카노일로부터 선택되며,
    R2A 및 R2B가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며,
    임의의 헤테로아릴 기가 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 시아노, (CH2)q2NR2DR2E, (CH2)q2OR2D, OR2D, C(O)R2D, C(O)OR2D, OC(O)R2D, C(O)N(R2E)R2D, N(R2E)C(O)R12D, S(O)pR2D(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(R2E)R2D, 또는 N(R2E)SO2R2D로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, q2가 0 또는 1이며; R2D 및 R2E가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되며, 5 또는 6-원 헤테로아릴 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이 제7항 또는 제8항에서 상기 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    A)
    Figure pct00098

    (여기서,
    (i) R200 및 R201은 각각 독립적으로 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)하이드록시알킬, (1-2C)알카노일 또는 시아노로부터 선택되며;
    R202는 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)하이드록시알킬, (1-2C)알카노일 또는 시아노로부터 선택되고;
    (ii) R200 및 R201은 각각 독립적으로 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시메틸, 아세틸 또는 시아노로부터 선택되며;
    R202는 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시메틸, 아세틸 또는 시아노로부터 선택되고;
    (iii) R200은 메틸(CD3 포함) 또는 클로로이며, R201은 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시메틸, 아세틸 또는 시아노로부터 선택되며;
    R202는 메틸 또는 클로로임)
    또는
    B)
    Figure pct00099

    (여기서,
    (i) R201은 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알카노일 또는 시아노이며;
    R202는 (1-2C)알킬, 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)알콕시, (1-2C)할로알콕시, (1-2C)알카노일 또는 시아노이고;
    (ii) R201은 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아세틸 또는 시아노이며;
    R202는 메틸(CD3 포함), 할로, 디-플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아세틸 또는 시아노이고;
    (iii) R201은 메틸(CD3 포함) 또는 클로로이며;
    R202는 메틸(CD3 포함) 또는 클로로임)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    브로모;
    2-아세틸-6-메틸피리딘-4-일;
    2,6-디메틸피리딘-4-일;
    2-클로로-6-메틸피리딘-4-일
    2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일;
    2-메톡시-6-메틸-4-피리딜;
    2-(디플루오로메틸)-6-메틸-4-피리딜;
    2-클로로-6-메틸-4-피리딜;
    2-클로로-6-메틸피리딘-4-일 또는 2,6-디메틸피리딘-4-일;
    2,6-비스(트리듀테리오메틸)피리딜;
    4-메틸퀴나졸린-6-일;
    2-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-피리딜인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
    Figure pct00100

    여기서,
    L이 부재하거나, (1-4C)알킬렌이며;
    Y가 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Ra), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), C(=NRy)N(Ra), N(Ra)C(=NRy), N(Ra)C(=NRy)N(Rb), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2, 또는 C(O)N(Ra)SO2이며, Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며, Ry가 수소, (1-4C)알킬, 니트로 또는 시아노로부터 선택되며;
    Lq가 부재하거나, (1-2C)알콕시, 할로, 시아노, 아미노 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
    Q가 수소, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, 아릴, (3-8)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
    Q가 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, (1-4C)하이드록시알킬, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, OC(O)Rc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되고/되거나;
    Q가 하기 화학식의 하나 이상의 기(들)에 의해 선택적으로 치환되며:
    Figure pct00101

    여기서,
    L1이 부재하거나, (1-3C)알킬렌이며;
    LQ1이 부재하거나, O, S, SO, SO2, N(Rf), C(O), C(O)O, OC(O), C(O)N(Rf), N(Rf)C(O), N(Rf)C(O)N(Rg), N(Rf)C(O)O, OC(O)N(Rf), S(O)2N(Rf), N(Rf)SO2로부터 선택되며, Rf 및 Rg가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬로부터 선택되며;
    W1이 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알케닐, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1이 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이실, (3-6C)사이클로알킬, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임), SO2N(Ri)Rh, N(Ri)SO2Rh 또는 (CH2)sNRiRh(여기서, s는 1, 2 또는 3임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며; Rh 및 Ri가 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되며;
    R3 기 내의 임의의 3차 아민이 선택적으로 N-옥사이드의 형태인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 할로, 시아노 또는 하기 화학식의 기로부터 선택되며:
    Figure pct00102

    여기서,
    L이 부재하거나, (1-2C)알킬렌이며;
    Y가 부재하거나, O, N(Ra), C(O), C(O)O, C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), N(Ra)C(O)N(Rb), N(Ra)C(O)O, OC(O)N(Ra), C(=NRy)N(Ra), N(Ra)C(=NRy), N(Ra)C(=NRy)N(Rb), S(O)2N(Ra), N(Ra)SO2, 또는 C(O)N(Ra)SO2이며, Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며, Ry가 수소, (1-4C)알킬, 니트로 또는 시아노로부터 선택되며;
    Lq가 부재하거나, (1-2C)알콕시, 할로, 시아노, 아미노 또는 옥소로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-4C)알킬렌이며;
    Q가 수소, (1-6C)알킬, 아릴, (3-8)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며;
    Q가 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)아미노알킬, (1-4C)하이드록시알킬, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택되고/되거나;
    Q가 하기 화학식의 하나 이상의 기(들)에 의해 선택적으로 치환되며:
    Figure pct00103

    여기서,
    L1이 부재하거나, (1-2C)알킬렌이며;
    LQ1이 부재하며;
    W1이 수소, (1-6C)알킬, 아릴, 아릴(1-2C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이며; W1이 옥소, (1-4C)알킬, 할로, (1-4C)할로알킬, (1-4C)할로알콕시, (1-4C)알콕시, (1-4C)알킬아미노, 시아노, NRhRi, ORh, C(O)Rh, C(O)ORh, OC(O)Rh, C(O)N(Ri)Rh, N(Ri)C(O)Rh, S(O)rRh(여기서, r은 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되며, Rh 및 Ri가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬로부터 선택되며;
    R3 기 내의 임의의 3차 아민이 선택적으로 N-옥사이드의 형태인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기 화학식의 기이며:
    Figure pct00104

    여기서,
    L이 부재하며;
    Y가 N(Ra) 또는 C(O)N(Ra)이며;
    Lq가 부재하며;
    Q가 (1-6C)알킬 또는 (3-8C)사이클로알킬이며;
    Q가 할로, 시아노, NRcRd, ORc, C(O)Rc, C(O)ORc, C(O)N(Rd)Rc, N(Rd)C(O)Rc, S(O)pRc(여기서, p는 0, 1 또는 2임), SO2N(Rd)Rc, N(Rd)SO2Rc, 또는 (CH2)qNRcRd(여기서, q는 1, 2 또는 3임)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가로 치환되며; Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, A가 CR4 및 N으로부터 선택되며,
    R4가 수소, 할로, 또는 할로, (1-2C)할로알킬, (1-2C)할로알콕시, 아미노, 시아노, (CH2)qaNR4AR4B, (CH2)qaOR4A, (CH2)qaC(O)Rc4A, (CH2)qaC(O)OR4A, (CH2)qaOC(O)R4A, (CH2)qaC(O)N(R4B)R4A, (CH2)qaN(R4B)C(O)R4A, (CH2)qaS(O)pR4A(여기서, p는 0, 1 또는 2임), (CH2)qaSO2N(R4B)R4A, 또는 (CH2)qaN(R4B)SO2R4A로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-2C)알킬이며, qa가 0, 1, 2 또는 3이며, R4A 및 R4B가 각각 독립적으로 수소, (1-4C)알킬, (3-4C)사이클로알킬 또는 (3-4C)사이클로알킬(1-2C)알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A가 CR4 및 N으로부터 선택되며, R4가 수소, 할로, 또는 할로로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 (1-2C)알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, A가 CR4 및 N으로부터 선택되며, R4가 수소, 메틸 또는 할로인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    [상기 식에서, A, R0, R1, R2, R3 및 R1z는 각각 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    R200, R201 및 R202는 각각 제10항에 정의된 바와 같음].
  19. 하기 중 어느 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    3-브로모-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    3-(2-아세틸-6-메틸-4-피리딜)-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    2-(3-시아노페닐)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    3-(2-클로로-6-메틸-4-피리딜)-2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-피리딜] 이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    2-(3-시아노페닐)-N-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-3-(2-메톡시-6-메틸-4-피리딜)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    2-(3-시아노페닐)-3-[2-(디플루오로메틸)-6-메틸-4-피리딜]-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    2-(3-시아노페닐)-N-[(1R)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-4-피리딜]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-(2-메톡시-6-메틸-4-피리딜)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    3-(2-클로로-6-메틸-4-피리딜)-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    2-(3-시아노페닐)-3-(2,6-디메틸-4-피리딜)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    3-[2,6-비스(트리듀테리오메틸)-4-피리딜]-2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-(4-메틸퀴나졸린-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드;
    2-(3-시아노페닐)-N-[(1S)-2-하이드록시-1,2-디메틸-프로필]-3-[2-(하이드록시메틸)-6-메틸-4-피리딜]이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복사미드.
  20. 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물.
  22. (i) 증식성 질환의 치료에서;
    (ii) 암의 치료에서;
    (iii) 화합물 또는 약제학적 조성물이 하나 이상의 추가의 항암제와 조합하여 투여되는 암의 치료에서;
    (iv) 화합물 또는 약제학적 조성물이
    1) 다른 형태의 암 면역요법 및 항암 화학치료제;
    2) A2b 길항제;
    3) 항-PD-1 및 PDL-1 항체(예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 더발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙); 및
    4) 항-CTLA4 항체(예를 들어, 이필리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 항암제와 조합하여 투여되는 암의 치료에서
    사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물.
  23. 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 추가의 항암제와 조합하여, 치료적 유효량의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항암제가
    1) 다른 형태의 암 면역요법 및 항암 화학치료제;
    2) A2b 길항제;
    3) 항-PD-1 및 PDL-1 항체(예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 더발루맙, 아벨루맙 및 아테졸리주맙); 및
    4) 항-CTLA4 항체(예를 들어, 이필리무맙)
    로부터 선택되는 방법.
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