CN108309959A - N或o或c-二芳基取代衍生物的合成及其药学应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及N或O或C‑二芳基取代衍生物的合成及其药学应用，具体涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐单独或者与其他药物联合在抗溃疡、抗感染、抗癌、抗菌、抗衰老、抗血栓、抗过敏、抗疟疾、抗人类免疫缺陷病毒、抗炎等相关疾病的药物中的用途。

Description

N或O或C-二芳基取代衍生物的合成及其药学应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类二苯基醚类衍生物或其药学上可接受的盐单独或者与其他药物联合在抗溃疡、抗感染、抗癌、抗菌、抗衰老、抗血栓、抗过敏、抗疟疾、抗人类免疫缺陷病毒、抗炎等相关疾病的药物中的用途。
背景技术
众所周知，恶性肿瘤己其发病率高、致死率高、治愈率低等特点成为威胁人类健康和生命的重要疾病。但是由于其复杂的发病机制及对人类健康构成的严重威胁等特点，成为近几十年来药物研制领域的热点和难点。早期的抗肿瘤药物大部分是细胞毒性的，在杀伤肿瘤细胞的同时对人体正常细胞的也造成很大的影响，副作用较大。因此，人们在不断研究肿瘤发病机制的同时，希望可以找到靶向性的抗肿瘤药物，来减轻因肿瘤治疗导致的副作用。
含有二苯基醚类结构的衍生物是一类非常重要的医药、农药及化工类中间体。很多重要的药物含有二苯基醚衍生物的结构单元，如一种口服血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂CEP-11981，同时也发现二苯基醚类衍生物具有广泛的生物活性，如抗肿瘤，抗菌、镇痛、调节免疫功能、抗血小板凝集、抗心律失常、降压等。
发明内容
本发明通过高通量筛选平台，对已知化合物库进行高通量筛选，发现了一类二苯基醚类化合物或其盐可以作为治疗癌症的靶向药物。此外，通过分子水平活性测试以及细胞体外测试验证了这类化合物对癌细胞有着良好的抑制作用，从而可以用于抑制癌细胞以及治疗相关疾病。
本发明的第一方面提供了下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐单独或者与其他药物联合在抗溃疡、抗感染、抗癌、抗菌、抗衰老、抗血栓、抗过敏、抗疟疾、抗人类免疫缺陷病毒、抗炎等相关疾病的药物中的用途。
其中：
R1，R2和R3各自独立选自：氢，羟基，氨基，氰基，甲酰基，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C(＝O)Ra，SO2Ra，取代或未取代的-(CH2)m-C6-10芳基或5-10元杂芳基，取代或未取代的-(CH2)m-C3-7环烷基或3-7元杂环基；所述Ra选自氢，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C1-6羟基烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的五至六元杂芳基；
X1，X2，X3，X4和Y独立选自C，N，O的一种或两种；
所述卤素选自F，Cl，Br，I；优选选自F，Cl，Br；
所述取代表示所述基团被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：羟基，氨基，氰基，卤素，硝基，三氟甲基，羧基，酯基，甲酰基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基，3-10元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
m选自0、1、2和3，优选为1或2。
本发明使用的术语具有其在本技术领域的一般含义，在有抵触的情况下，适用本申请中的定义。化学名称、通用名称和化学结构可以互换使用以描述相同的结构。无论术语是单独使用还是与其他术语组合使用，这些定义都适用。因此，“C1-6烷基”的定义适用于“C1-6烷基”以及“C1-6羟基烷基”、“C1-6卤代烷基”、“C1-6烷氧基”等的“C1-6烷基”部分。
“C1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，优选为1至4个碳原子的直链或支链烷基。支链是指一个或多个碳原子的烷基如甲基、乙基或丙基等与直链烷基连接。优选的C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等。
“C1-6卤代烷基”是指如上定义的C1-6烷基中含有一个或多个卤素原子取代基。优选的C1-6卤代烷基包括但不限于三氟甲基。
“C1-6羟基烷基”是指如上定义的C1-6烷基中含有一个或多个羟基。优选的C1-6羟基烷基包括但不限于羟甲基和2-羟乙基。
“C1-6烷氧基”是指C1-6烷基-O-基团，通过氧与母体部分键接，其中C1-6烷基如上所述。优选的C1-6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
“C6-10芳基”是指含有6至10个碳原子的芳族单环或多环***。优选的C6-10芳基包括但不限于苯基和萘基。
“C3-7环烷基”是指环上含有3至7个碳原子，优选3至6个碳原子的非芳族饱和单环或多环基团。优选的单环C3-7环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
“5-10元杂芳基”是指含有5至10个环原子的芳族单环或多环基团，所述5-10元杂芳基包含选自N、O和S中的1至4个杂原子。优选的5-10元杂芳基含有5至6个环原子。5-10元杂芳基的氮原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物。优选的C5-10杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮、噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、呋咕基(furazanyl)、吡咯基、***基、1,2,4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咕基(benzofurazanyl)、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶、异喹啉基、苯并吖嗪基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基其氧化物等。术语“5-10元杂芳基”也指部分饱和的5-10元杂芳基，例如四氢异喹啉基，四氢喹啉基等。
“3-7元杂环基”是指含有3至7个环原子，优选3至6个环原子，优选5至6个环原子的非芳族单环或多环基团，其中，所述3-10元杂环基包含选自N、O和S中的1至4个杂原子。所述3-10元杂环基的氮或硫原子可以任选地氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。因此本发明中术语“氧化物”是指相应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。“3-7元杂环基”还包括环上相同碳原子上的两个可用氢原子同时被单一的基团＝O取代(即形成羰基)，这样的＝O基团在本发明中可以称为“氧代”。优选的单环3-7元杂环烷基包括但不限于哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺基(如吡咯烷酮基)、具有3至7个环原子的内酯基及其氧化物。
“酯基”是指由具有1-20个碳原子的脂肪族或芳香族羧酸与具有1－20个碳原子的伯、仲或叔醇经酯化反应形成的酯中除去一个氢原子而获得的基团。优选酯基包括但不限于甲酯基，乙酯基，异丙酯基，叔丁酯基，苯酯基。
“酰胺基”是指由具有1-20个碳原子的脂肪族或芳香族羧酸与具有1－20个碳原子的伯或仲胺经酰胺化反应组成的酰胺中除去一个氢原子而获得的基团。
在一个优选的实施方式中，所述C5-10芳基或5-10元杂芳基优选选自由下列环失去一个氢原子形成的基团：
所述C3-7环烷基或3-7元杂环基优选选自由下列环失去一个氢原子形成的基团：
在一个优选的实施方式中，所述通式(I)的化合物选自下述化合物：
具体实施方式
如无特殊说明，所用试剂均为商业购买。
以上表中的化合物20为例来阐述详细的制备过程。
实施例1 2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-5-甲基嘧啶的合成
将2g4-氯-2-甲基苯酚(化合物Ⅱ)溶解在10mL的DMF中，冰浴下加入1.34g NaH，搅拌30min后加入2-氯-5-甲基嘧啶3.6g，100℃加热12小时，TLC监测反应。反应结束后，加水淬灭，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到1.4g 2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-5-甲基嘧啶(化合物Ⅲ)。HRMS(ESI):m/z calcd for C12H11N2OCl[M+H]+235.0560
实施例2 2-(4-(4-氯代哌啶-1-基)-2-甲基苯氧基)-5-甲基嘧啶的合成
将0.5g4-氯代哌啶(化合物Ⅳ)和1.2g 2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-5-甲基嘧啶(化合物Ⅲ)溶解在10mL的四氢呋喃中，冰浴下缓慢加入1.64g叔丁醇钾，室温搅3h，反应结束后用HCl调节至PH＝6。TLC监测反应。EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到1.0g 2-(4-(4-氯代哌啶-1-基)-2-甲基苯氧基)-5-甲基嘧啶(化合物Ⅴ)。HRMS(ESI):m/z calcd forC17H20N3OCl[M+H]+318.1295
附：所有化合物的结构式，分子式和分子量
实施例3
利用荧光偏振(FP)法测试本发明的化合物对自噬相关蛋白LC3B的调节。
荧光偏振(FP)法测试实验
组蛋白GST-LC3B(终浓度180nM)(SEQ ID NO:1)和N末端FITC标记肽(SEQ ID NO:2，序列：FITC-GGDDDWTHLSSKEVD-NH2，终浓度18nM)置于FP缓冲液(50mM HEPES pH7.5，0.1mg/mLBSA，1mM DTT)中，向其中加入使用FP缓冲液梯度稀释的化合物，然后将上述混合物于25℃下在避光孵育。监测荧光偏振值(PerkinElmer Envision，发射光波长480nm；吸收光波长535nm)，并用GraphPad Prism 6.0程序计算IC50值，测试结果如表8所示。
化合物的IC50值表示方法：100μM<IC50≤1mM被认为对LC3B的活性较低(+)；化合物15μM<IC50≤100μM被认为是对LC3B的活性中等(++)；3μM<IC50≤15μM被认为对LC3B活性较高(+++)；IC50≤3μM被认为对LC3B具有高活性(++++)。本发明化合物的IC50值如表8所示。
表8:化合物IC50
本发明的化合物表现出对LC3B的活性，并且一些化合物对LC3B具有高活性。这些化合物对ATG8的其它哺乳动物同源物也是有活性的。因此，这些化合物可以调节LC3B和ATG8的其他哺乳动物同源物，用于治疗与自噬相关的疾病。
实施例4细胞活性生物测试实验
测定原理：化合物抑制癌细胞生长具体细节可以用经MTT方法来测得。MTT法的原理是：黄色噻唑兰可穿过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能够让外源性MTT还原成沉积于细胞中的蓝紫结晶甲瓒，然而死细胞却没有这种功能。再用二甲基亚砜溶解甲瓒。在570nm波长处，用酶联免疫检测仪测定其吸光值，来间接得到活细胞数量。
实验材料：K562(人慢性粒细胞白血病细胞)，U937(人白血病细胞)，KBM-5(人白血病慢性髓细胞)，KBM5-T315I(人白血病慢性髓细胞)分别用DMEM+10％FBS培养基培养或者使用1640+10％FBS培养。
试验方法与结果分析：
实验组：190μl细胞悬液+10μl不同浓度的药物(终浓度为10-5-10-10)
空白对照组：200μl PBS
阴性对照组：190μl细胞悬液+10μl 2％DMSO(DMSO终浓度为0.1％)
阳性对照组：190μl细胞悬液+10μl不同浓度的化合物
MTT细胞活力检测步骤
a)接种细胞
在37℃、5％CO2条件下，用含有10％的胎牛血清、1％的青霉素和链霉素的DMEM培养基中传代培养细胞。弃去培养皿中的上层培养基，用PBS洗细胞2次，再加入胰酶，放入培养基中消化1-2min，待细胞脱壁后，再加入新的培养基，轻轻吹打，使细胞完全脱落，待细胞入5ml新的培养基，轻轻吹打，用细胞计数法计算细胞浓度，然后接种于96孔板中。
b)细胞培养
将接种完的96孔板放置于37℃、5％的CO2培养箱中孵育过夜，次日细胞即可贴壁。
c)加药
按照不同的实验设计加入不同浓度的药物，每组设3～4个复孔，每孔加入10μl相应浓度的药物，再将96孔板放入培养箱继续培养。
d)MTT活力检测
给药后培养24小时、48小时、72小时后，每孔加入10μl 5mg/ml的MTT，后将96孔板放置于培养箱中，继续培养4小时后取出，小心吸取每孔的上清液，每孔再加入100μl的二甲基亚砜(DMSO)溶液，放置培养箱中孵育10min后，震荡40s左右，使甲瓒晶体完全溶解。
e)测吸光度并计算IC50值
将96孔板置于酶标仪中，检测波长为570nm处的吸光值。以每3～4个复孔吸光度的平均值计算其相对抑制率。根据不同药物浓度下对疾病细胞的抑制率，计算半数有效抑制浓度(IC50)。每组样品要做3次平行实验。
570nm读数，计算细胞存活率，根据结果计算IC50，结果如下表1。
表1.小分子抑制剂的结构和活性数据(μmol)
本发明的化合物表现出对多种肿瘤细胞的活性，并且一些化合物对肿瘤细胞具有高活性。因此，这些化合物可以用于，但不限于治疗与肿瘤相关的疾病。
应理解，在不脱离本发明范围和精神的情况下，本领域技术人员可以对本发明进行各种改动或修改，这对于本领域技术人员是显而易见的，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (4)

1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐单独或者与其他药物联合在抗溃疡、抗感染、抗癌、抗菌、抗衰老、抗血栓、抗过敏、抗疟疾、抗人类免疫缺陷病毒、抗炎等相关疾病的药物中的用途：
其中：
R1，R2和R3各自独立选自：氢，羟基，氨基，氰基，甲酰基，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C(＝O)Ra，SO2Ra，取代或未取代的-(CH2) m-C6-10芳基或5-10元杂芳基，取代或未取代的-(CH2)m-C3-7环烷基或3-7元杂环基；所述Ra选自氢，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C1-6羟基烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的五至六元杂芳基；
X1，X2，X3，X4和Y独立选自C，N，O的一种或两种；
所述卤素选自F，Cl，Br，I；优选选自F，Cl，Br；
所述取代表示所述基团被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：羟基，氨基，氰基，卤素，硝基，三氟甲基，羧基，酯基，甲酰基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基，3-10元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
m选自0、1、2和3，优选为1或2。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基选自由下列环失去一个氢原子形成的基团：
和/或所述C3-7环烷基或3-7元杂环基选自由下列环失去一个氢原子形成的基团：
。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述通式(I)的化合物选自下述化合物：
。
4.根据权利要求1-3所述的用途，其中，所述肿瘤选自肺癌，结肠癌，肝癌、乳腺癌、胰腺癌、***、子宫内膜癌、大肠癌、胃癌、鼻咽癌、卵巢癌、***癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤。
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