JP2024009788A - Ido/tdo阻害剤 - Google Patents
Ido/tdo阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024009788A JP2024009788A JP2023112867A JP2023112867A JP2024009788A JP 2024009788 A JP2024009788 A JP 2024009788A JP 2023112867 A JP2023112867 A JP 2023112867A JP 2023112867 A JP2023112867 A JP 2023112867A JP 2024009788 A JP2024009788 A JP 2024009788A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- mmol
- formula
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- UBMTZODMRPHSBC-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-8-[7-(trifluoromethyl)imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CC1(C)CN(CCC11NC(=O)NC1=O)C1=CC(=CC2=CN=CN12)C(F)(F)F UBMTZODMRPHSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 527
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 177
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 86
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 55
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 18
- 208000026301 Postoperative Cognitive Complications Diseases 0.000 claims description 18
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 18
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 claims description 18
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 17
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 250
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 250
- -1 hetero compound Chemical class 0.000 description 238
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 227
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 212
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 199
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 195
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 156
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- 238000000034 method Methods 0.000 description 118
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 106
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 92
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 80
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 72
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 54
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 54
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 101710136122 Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 47
- 102000057288 Tryptophan 2,3-dioxygenases Human genes 0.000 description 47
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 40
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 33
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 32
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 31
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 29
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 26
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 25
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-chloro-4-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxoacetyl]anilino]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)C(=O)C(=O)N(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC)=CC=1N1CCN(C)CC1 VMFMUJZRXZXYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAOTXTQEJDGJJG-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)phenyl]methyl carbamimidothioate dihydrochloride Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)CSC(=N)N)CSC(=N)N.Cl.Cl FAOTXTQEJDGJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 23
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 17
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 17
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- OVJVZVPEMXLKOE-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 OVJVZVPEMXLKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 12
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 11
- MRVQULNOKCOGHC-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(Br)C=C1 MRVQULNOKCOGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 11
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 11
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- ILHLUZUMRJQEAH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroisochromen-3-one Chemical compound C1=CC=C2COC(=O)CC2=C1 ILHLUZUMRJQEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- DZOBDJOLNPRDRV-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(CBr)=C(CBr)C=C1Cl DZOBDJOLNPRDRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 8
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 8
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 8
- IYKVLICPFCEZOF-UHFFFAOYSA-N selenourea Chemical compound NC(N)=[Se] IYKVLICPFCEZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 7
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 7
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 7
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 7
- 101001037261 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 Proteins 0.000 description 7
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 7
- 102100040062 Indoleamine 2,3-dioxygenase 2 Human genes 0.000 description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 7
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 7
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 7
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 7
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 7
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 7
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 7
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 7
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 208000007128 adrenocortical carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 7
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 7
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 7
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 7
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 7
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 7
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 7
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 7
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 7
- DZZSKQFBAGZNSH-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(F)C=C1F DZZSKQFBAGZNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MQPUAVYKVIHUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxykynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1N VCKPUUFAIGNJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QREZLLYPLRPULF-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzonitrile;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=C(C#N)C=C1 QREZLLYPLRPULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 6
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 6
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NZCILDQCIIAVPZ-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-4,5-dichlorophenyl]methyl carbamimidothioate dihydrobromide Chemical compound C1=C(C(=CC(=C1Cl)Cl)CSC(=N)N)CSC(=N)N.Br.Br NZCILDQCIIAVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 6
- WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N (2r,3r,4r,5s)-n,3,4,5-tetrahydroxy-1-(4-phenoxyphenyl)sulfonylpiperidine-2-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WLWNRAWQDZRXMB-YLFCFFPRSA-N 0.000 description 5
- LQAUXDMGRBWDIU-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LQAUXDMGRBWDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- BTAKGWBWUAVBGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(CBr)=C1 BTAKGWBWUAVBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1CBr KGKAYWMGPDWLQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FMGGHNGKHRCJLL-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1CCl FMGGHNGKHRCJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 5
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 5
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 5
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XVEFWRUIYOXUGG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(Cl)C=C1 XVEFWRUIYOXUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRWKXKNZRVALNZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(F)C=C1 BRWKXKNZRVALNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZBOMSOHMOVUES-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1Cl RZBOMSOHMOVUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HMFOBPNVAAAACP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HMFOBPNVAAAACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 4
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 4
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 4
- XOMPRCDZOGMNAP-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-4-fluorophenyl]methyl carbamimidothioate dihydrobromide Chemical compound C1=CC(=C(C=C1F)CSC(=N)N)CSC(=N)N.Br.Br XOMPRCDZOGMNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 4
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 4
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 3
- KAJICSGLHKRDLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylthiourea Chemical compound C1CCCCC1NC(=S)NC1CCCCC1 KAJICSGLHKRDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 3
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanamine Chemical compound NCCC1CCCCC1 HFACYWDPMNWMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003984 Aryl Hydrocarbon Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000448 Aryl Hydrocarbon Receptors Proteins 0.000 description 3
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 3
- WJXSWCUQABXPFS-UHFFFAOYSA-N aminohydroxybenzoic acid Natural products NC1=C(O)C=CC=C1C(O)=O WJXSWCUQABXPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006015 bromomethoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000004651 chloromethoxy group Chemical group ClCO* 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 3
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- XBRVSIPVHYWULW-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC(Br)=C1 XBRVSIPVHYWULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSYZRUOXXOTVAV-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC(Cl)=C1 LSYZRUOXXOTVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Br)C=C1 XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXLFMCZPFIKKDZ-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)thiourea Chemical compound CC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 VXLFMCZPFIKKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 2
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 2
- QPAGOTNPJABYCP-FITNPZAZSA-N (E)-N-(oxan-4-yl)-N'-[[(3R)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-yl]methyl]-N'-[(8S)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl]but-2-ene-1,4-diamine Chemical compound O1CCC(CC1)NC\C=C\CN([C@H]1CCCC=2C=CC=NC1=2)C[C@@H]1NCC2=CC=CC=C2C1 QPAGOTNPJABYCP-FITNPZAZSA-N 0.000 description 2
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(n-methylanilino)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCN(C)C1=CC=CC=C1 DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHKFFORGJVELPC-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(bromomethyl)quinoxaline Chemical compound C1=CC=C2N=C(CBr)C(CBr)=NC2=C1 LHKFFORGJVELPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORHRHMLEFQBHND-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(Br)=C1 ORHRHMLEFQBHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZORQADPEUSNQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-piperidin-4-yloxy-1-benzothiophen-2-yl)-5-[(1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NN(C)C(C)=C1CC1=NN=C(C2=C(C3=CC=CC=C3S2)OC2CCNCC2)O1 XZORQADPEUSNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- ZINBNBBBZNKCRQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-6-[[2-[[3-[(2,5-dimethylphenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound CC1=C(CN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CC2=C(C=CC(=C2)C)C)C=C(C=C1)C ZINBNBBBZNKCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- PJYGXPFKKAJUBG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-bis(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1CBr PJYGXPFKKAJUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZDHQVQVNOIWLNX-UHFFFAOYSA-N 5-(7-chloro-10h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-c][1,3]thiazol-10-yl)-1-methyl-4-sulfanylidenepyrimidin-2-one Chemical compound S=C1NC(=O)N(C)C=C1C1C2=CC=C(Cl)C=C2C=CC2=C1N=CS2 ZDHQVQVNOIWLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYUYUTPEGYSAAI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-N-[(4-cyanophenyl)methyl]-2-(hydroxymethyl)benzamide Chemical compound BrC=1C=CC(=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)C#N)C=1)CO YYUYUTPEGYSAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 2
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 7-Azaindolizine Chemical compound C1=NC=CN2C=CC=C21 QSLLFYVBWXWUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- OEBVYNULNKSONR-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(CN2C(C(C3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)(C)C)=O)C(=CC=C1)F Chemical compound ClC1=C(CN2C(C(C3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)(C)C)=O)C(=CC=C1)F OEBVYNULNKSONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 2
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- CJZSVMHZXDOJAQ-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-4,5-dichlorophenyl]methyl carbamimidothioate Chemical compound NC(=N)SCC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1CSC(N)=N CJZSVMHZXDOJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCWXOURHUGGYGY-UHFFFAOYSA-N [4-(carbamimidoylsulfanylmethyl)thiophen-3-yl]methyl carbamimidothioate dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NC(=N)SCc1cscc1CSC(N)=N UCWXOURHUGGYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 2
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthene Chemical compound C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- MCQOWYALZVKMAR-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 MCQOWYALZVKMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHQLTKAVLJKSKR-UHFFFAOYSA-N homophthalic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZHQLTKAVLJKSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M sodium (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4,4-difluorocyclohexyl)-phenylmethoxy]carbonylamino]-4-methylpentanoyl]amino]-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(OC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(S(=O)(=O)[O-])O)C[C@H]1C(NCC1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1)F.[Na+] DVWOYOSIEJRHKW-UIRZNSHLSA-M 0.000 description 2
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- SJUKJZSTBBSGHF-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl SJUKJZSTBBSGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKGJLIXNRPNPCH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC=C1Cl AKGJLIXNRPNPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJNPFWZXIGIPS-UHFFFAOYSA-N (2,5-dimethylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CN)=C1 LUJNPFWZXIGIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- PHLZUDXEBCQHKM-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C(F)=C1 PHLZUDXEBCQHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(F)=C1 QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQHUMBPYQAMGI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(bromomethyl)-4,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(CBr)=C(CBr)C=C1F QCQHUMBPYQAMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005923 1,2-dimethylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazinane Chemical compound C1CNCOC1 LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC=CC2=C1 XLKDJOPOOHHZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 2,6-naphthyridine Chemical compound N1=CC=C2C=NC=CC2=C1 SSNMISUJOQAFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJKDOLGYMULOP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl VHJKDOLGYMULOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNEFNTMBBIKOFO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylphenyl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(C)C(CCN)=C1 RNEFNTMBBIKOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXUVSNUSQIQCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethylphenyl)ethanamine Chemical compound CC1=CC=C(CCN)C=C1C IQXUVSNUSQIQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJAVPNHXCHBPU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)ethanamine Chemical compound CCC1=CC=C(CCN)C=C1 XLJAVPNHXCHBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical group FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDVBNSGETYIERM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)phenyl]ethyl carbamimidothioate dihydrobromide Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)CCSC(=N)N)CSC(=N)N.Br.Br HDVBNSGETYIERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPSMBQNYIVOQO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(pyrimidin-2-ylsulfanylmethyl)phenyl]methylsulfanyl]pyrimidine Chemical compound N1=C(N=CC=C1)SCC1=C(C=CC=C1)CSC1=NC=CC=N1 IHPSMBQNYIVOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKRIBGOOIRTSPE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(4,6-dioxo-1H-pyrimidin-2-yl)sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-1H-pyrimidine-4,6-dione Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1NC(CC(N=1)=O)=O)CSC=1NC(CC(N=1)=O)=O IKRIBGOOIRTSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 2-benzothiophene Chemical compound C1=CC=CC2=CSC=C21 LYTMVABTDYMBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003858 2-ethylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])O*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl sulfonate Chemical compound OCCOS(=O)=O IVHKZCSZELZKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005924 2-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-thiazine Chemical compound C1SC=CC=N1 NTYABNDBNKVWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-thiazine Chemical compound C1SC=CN=C1 ZAISDHPZTZIFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYVQCSJKUKTWRU-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CNC=C21 NYVQCSJKUKTWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZYKUJWOAUFHEW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyclohexylethyl)-6-[[4,5-dichloro-2-[[3-(2-cyclohexylethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1Cl)CSC1=NCN(CN1)CCC1CCCCC1)CSC1=NCN(CN1)CCC1CCCCC1 JZYKUJWOAUFHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNMYVJUIJNMJI-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)-6-[[2-[[3-(2-phenylethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN1CN=C(NC1)SCC1=C(C=CC=C1)CSC=1NCN(CN=1)CCC1=CC=CC=C1 YQNMYVJUIJNMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMPKMDDFQLZTD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethyl)-6-[[4-[[3-(2-phenylethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]thiophen-3-yl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C(CC1=CC=CC=C1)N1CN=C(NC1)SCC1=CSC=C1CSC=1NCN(CN1)CCC1=CC=CC=C1 BOMPKMDDFQLZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFAAAYBOLPIUJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-thiophen-2-ylethyl)-6-[[2-[[3-(2-thiophen-2-ylethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound S1C(=CC=C1)CCN1CN=C(NC1)SCC1=C(C=CC=C1)CSC=1NCN(CN=1)CCC=1SC=CC=1 OFAAAYBOLPIUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWCEGZJAJBZJO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylcyclohexyl)-4-[[2-[[3-(3-methylcyclohexyl)-2,6-dihydro-1H-1,3,5-triazin-4-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,6-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound CC1CCCC(C1)N1C(=NCNC1)SCC1=C(C=CC=C1)CSC=1N(CNCN=1)C1CCCC(C1)C TVWCEGZJAJBZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQHBQLSULPTENM-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclohexylmethyl)-6-[[2-[[3-(cyclohexylmethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]-4-fluorophenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CC1CCCCC1)CSC1=NCN(CN1)CC1CCCCC1 UQHBQLSULPTENM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFBWRNPZAFBTO-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclohexylmethyl)-6-[[4,5-dichloro-2-[[3-(cyclohexylmethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1Cl)CSC1=NCN(CN1)CC1CCCCC1)CSC1=NCN(CN1)CC1CCCCC1 IQFBWRNPZAFBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZUBMQLMCBTDFO-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-6-[[2-[[3-(cyclopropylmethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]-4-fluorophenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CC1CC1)CSC1=NCN(CN1)CC1CC1 WZUBMQLMCBTDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQVBNTLMLUQTBT-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethyl)-6-[[4,5-dichloro-2-[[3-(cyclopropylmethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1Cl)CSC1=NCN(CN1)CC1CC1)CSC1=NCN(CN1)CC1CC1 WQVBNTLMLUQTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCRNEJROLRZIKT-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6-[[2-[[3-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=C(CN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CC2=C(C=C(C=C2)OC)OC)C=CC(=C1)OC GCRNEJROLRZIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEUUAMLLFNFRHE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,5-dichlorophenyl)methyl]-6-[[2-[[3-[(2,5-dichlorophenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=C(CN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CC2=C(C=CC(=C2)Cl)Cl)C=C(C=C1)Cl LEUUAMLLFNFRHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNNZDWWTMNXQO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-6-[[2-[[3-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound FC=1C=C(CN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CC2=CC(=C(C=C2)F)F)C=CC=1F DKNNZDWWTMNXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKXSYAELPTADY-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-6-[[2-[[3-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]-4-fluorophenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CC1=CC(=C(C=C1)F)Cl)CSC1=NCN(CN1)CC1=CC(=C(C=C1)F)Cl UJKXSYAELPTADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLDMXQQEQVZJJW-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-6-[[2-[[3-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC=1C=C(CN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CC2=CC(=C(C=C2)F)Cl)C=CC=1F ZLDMXQQEQVZJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLBGSUQFGGFYAS-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-6-[[4,5-dichloro-2-[[3-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1Cl)CSC1=NCN(CN1)CC1=CC(=C(C=C1)F)Cl)CSC1=NCN(CN1)CC1=CC(=C(C=C1)F)Cl XLBGSUQFGGFYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSJHJEUSRLGYSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methyl]-6-[[2-[[3-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=CC=C(CN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CC2=CC=C(C=C2)Cl)C=C1 BSJHJEUSRLGYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMCAHQYDJZIOOC-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6-[[2-[[3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=CC=C(CN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 WMCAHQYDJZIOOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIXZRNVEIUHUKH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[[2-[[3-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=C(CCN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CCC2=C(C=C(C=C2)Cl)Cl)C=CC(=C1)Cl RIXZRNVEIUHUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCLTXJLLCRSXMO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,5-dimethylphenyl)ethyl]-6-[[2-[[3-[2-(2,5-dimethylphenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)C)CCN1CN=C(NC1)SCC1=C(C=CC=C1)CSC=1NCN(CN=1)CCC1=C(C=CC(=C1)C)C LCLTXJLLCRSXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLMLWTWKVKYKEN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-6-[[2-[[3-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound FC(C1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CCC1=C(C=CC=C1)Cl)CSC1=NCN(CN1)CCC1=C(C=CC=C1)Cl)(F)F GLMLWTWKVKYKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQNJDYDGUGZRID-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-6-[[2-[[3-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=C(CCN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CCC2=C(C=CC=C2)Cl)C=CC=C1 CQNJDYDGUGZRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGPJGLRYSMBBQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[[2-[[3-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound FC(C1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)(F)F SLGPJGLRYSMBBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWMAQYLJYFVPV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[[2-[[3-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]-4-fluorophenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl CYWMAQYLJYFVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUQSDHVEJJWKCJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[[2-[[3-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC=1C=C(CCN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CCC2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)C=CC=1Cl AUQSDHVEJJWKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPXHZXJBMQWZIS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethylphenyl)ethyl]-6-[[2-[[3-[2-(3,4-dimethylphenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound CC=1C=C(C=CC=1C)CCN1CN=C(NC1)SCC1=C(C=CC=C1)CSC=1NCN(CN=1)CCC1=CC(=C(C=C1)C)C WPXHZXJBMQWZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXPKTOXIKKZCK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-bromophenyl)ethyl]-6-[[2-[[3-[2-(3-bromophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)CCN1CN=C(NC1)SCC1=C(C=CC=C1)CSC=1NCN(CN=1)CCC1=CC(=CC=C1)Br LJXPKTOXIKKZCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRIXKKEEFHIAV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-bromophenyl)ethyl]-6-[[2-[[3-[2-(4-bromophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)CCN1CN=C(NC1)SCC1=C(C=CC=C1)CSC=1NCN(CN=1)CCC1=CC=C(C=C1)Br MCRIXKKEEFHIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPLPCNJTOBUIP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-6-[[2-[[3-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=CC=C(CCN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CCC2=CC=C(C=C2)Cl)C=C1 PTPLPCNJTOBUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHOZNJMHASGLM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-ethylphenyl)ethyl]-6-[[2-[[3-[2-(4-ethylphenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound C(C)C1=CC=C(C=C1)CCN1CN=C(NC1)SCC1=C(C=CC=C1)CSC=1NCN(CN=1)CCC1=CC=C(C=C1)CC RMHOZNJMHASGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEHYLXVUOXVFCU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-6-[[2-[[3-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound FC(C1=CC=C(CCN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CCC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C=C1)(F)F HEHYLXVUOXVFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(2-methylphenoxy)naphthalen-1-yl]-6-(trifluoromethyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=C(C=C(C2=CC=CC=C12)N1C(NC(=CC1=O)C(F)(F)F)=O)OC1=C(C=CC=C1)C UNSHMXUHOHBLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEHUDFNXBKUFPQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-[[2-[[3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound FC(C1=CC=C(CN2CN=C(NC2)SCC2=C(C=CC=C2)CSC=2NCN(CN=2)CC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C=C1)(F)F AEHUDFNXBKUFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHCLHUCNBBFRHQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-[[2-[(3-benzyl-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl)sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CN=C(NC1)SCC1=C(C=CC=C1)CSC=1NCN(CN=1)CC1=CC=CC=C1 ZHCLHUCNBBFRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001331 3-methylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MWVTWFVJZLCBMC-UHFFFAOYSA-N 4,4'-bipyridine Chemical compound C1=NC=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 MWVTWFVJZLCBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGGAWFDOIDZRPI-UHFFFAOYSA-N 4,6-Dihydroxy Natural products C1=C2OCOC2=CC(C2OC(C3C(OC(O)C32)C=2C=C3OCOC3=CC=2)O)=C1 XGGAWFDOIDZRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTRMCQEPDPCPA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophthalic anhydride Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 BTTRMCQEPDPCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKZSIEDAEHZAHQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphthalic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 JKZSIEDAEHZAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000439 4-methylpentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UATBWQQFLABWKR-UHFFFAOYSA-N 5,6-difluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC2=C1C(=O)OC2=O UATBWQQFLABWKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKVHOUUJMYIAN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 BCKVHOUUJMYIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 150000000565 5-membered heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZOXBWJMCXHTKNU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 ZOXBWJMCXHTKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOZYESHJQVRMHW-UHFFFAOYSA-N 6-[[4,5-dichloro-2-[[3-(2-phenylethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-(2-phenylethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1Cl)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC=CC=C1)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC=CC=C1 VOZYESHJQVRMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKFCPKNNAQKSDD-UHFFFAOYSA-N 6-[[4,5-dichloro-2-[[3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1Cl)CSC1=NCN(CN1)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)CSC1=NCN(CN1)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl RKFCPKNNAQKSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBOUPOXBWOSZTQ-UHFFFAOYSA-N 6-[[4,5-dichloro-2-[[3-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1Cl)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl YBOUPOXBWOSZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNJAWEDZQGIKAV-UHFFFAOYSA-N 6-[[4,5-dichloro-2-[[3-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1Cl)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F JNJAWEDZQGIKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKOXKCIOOXAHIW-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-bromo-2-[[3-(2-cyclohexylethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-(2-cyclohexylethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CCC1CCCCC1)CSC1=NCN(CN1)CCC1CCCCC1 SKOXKCIOOXAHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGVJBIYQFVZLIM-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-bromo-2-[[3-(cyclohexylmethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-(cyclohexylmethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CC1CCCCC1)CSC1=NCN(CN1)CC1CCCCC1 FGVJBIYQFVZLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIQDDFFSHJQAMU-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-bromo-2-[[3-(cyclopropylmethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-(cyclopropylmethyl)-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CC1CC1)CSC1=NCN(CN1)CC1CC1 AIQDDFFSHJQAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRKHRDXWCBXDOS-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-bromo-2-[[3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)CSC1=NCN(CN1)CC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl DRKHRDXWCBXDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYNNQLXJVZIHCY-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-bromo-2-[[3-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CC1=CC(=C(C=C1)F)Cl)CSC1=NCN(CN1)CC1=CC(=C(C=C1)F)Cl LYNNQLXJVZIHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSLLFUVQZRZKID-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-bromo-2-[[3-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CCC1=C(C=CC=C1)Cl)CSC1=NCN(CN1)CCC1=C(C=CC=C1)Cl HSLLFUVQZRZKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGJNZPSTIFCJGM-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-bromo-2-[[3-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl PGJNZPSTIFCJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONWAZBHJCBHOE-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-bromo-2-[[3-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F YONWAZBHJCBHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLGCRHKOWSPMKQ-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-fluoro-2-[[3-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazin-6-yl]sulfanylmethyl]phenyl]methylsulfanyl]-3-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2,4-dihydro-1H-1,3,5-triazine Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)CSC1=NCN(CN1)CCC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F MLGCRHKOWSPMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELKVKMBIAENSA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2COC(=O)C2=C1 BELKVKMBIAENSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBSDQTBCNYWBMX-ONEGZZNKSA-N 680C91 Chemical compound C=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1\C=C\C1=CC=CN=C1 YBSDQTBCNYWBMX-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- DZTRFRMZYKJDEC-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrrolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CNC=C21 DZTRFRMZYKJDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N AZD-1152 Chemical compound N=1C=NC2=CC(OCCCN(CCO)CC)=CC=C2C=1NC(=NN1)C=C1CC(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 QYZOGCMHVIGURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100025832 Centromere-associated protein E Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031065 Choline kinase alpha Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000015792 Cyclin-Dependent Kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-UHFFFAOYSA-N Cycloheptaamylose Natural products O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO WHGYBXFWUBPSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000008265 DNA repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940043367 IDO1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102100027629 Kinesin-like protein KIF11 Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N N-formyl-L-kynurenine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC(=O)C1=CC=CC=C1NC=O BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030005449 Polo kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJCEXHCWJGOAR-UHFFFAOYSA-N S-[[2-[[N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidoyl]sulfanylmethyl]phenyl]methyl] carbamothioate hydrobromide Chemical compound Br.C(N)(SCC1=C(C=CC=C1)CS/C(/N)=N/C1=CC(=C(C=C1)F)Cl)=O AGJCEXHCWJGOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930092411 Swietenocoumarin D Natural products 0.000 description 1
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010031944 Tryptophan Hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 102000005506 Tryptophan Hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBWRYLMFJBGWED-UHFFFAOYSA-N [1-(carbamimidoylsulfanylmethyl)naphthalen-2-yl]methyl carbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1=CC=CC2=C(CSC(N)=N)C(CSC(=N)N)=CC=C21 FBWRYLMFJBGWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIONFFNCYNLNMA-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamimidoylselanylmethyl)-4-chlorophenyl]methyl carbamimidoselenoate dihydrobromide Chemical compound C1=CC(=C(C=C1Cl)C[Se]C(=N)N)C[Se]C(=N)N.Br.Br PIONFFNCYNLNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWKUAPLETNTRJH-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamimidoylselanylmethyl)phenyl]methyl carbamimidoselenoate dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C(N)(=N)[Se]CC1=C(C=CC=C1)C[Se]C(N)=N WWKUAPLETNTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKUTFVAYCHMFQ-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-3-fluorophenyl]methyl carbamimidothioate dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NC(=N)SCc1cccc(F)c1CSC(N)=N SHKUTFVAYCHMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEZKPFSGRIPKFR-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-4,5-difluorophenyl]methyl carbamimidothioate dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NC(=N)SCc1cc(F)c(F)cc1CSC(N)=N NEZKPFSGRIPKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRUKUCOCCGHJD-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-4-methoxyphenyl]methyl carbamimidothioate dihydrobromide Chemical compound Br.Br.COc1ccc(CSC(N)=N)c(CSC(N)=N)c1 PFRUKUCOCCGHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXBUYJVDBXFKC-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-4-methylphenyl]methyl carbamimidothioate dihydrobromide Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1)CSC(=N)N)CSC(=N)N.Br.Br LXXBUYJVDBXFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDSBMXQFBJASS-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)pyridin-3-yl]methyl carbamimidothioate dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C(N)(=N)SCC1=NC=CC=C1CSC(N)=N VBDSBMXQFBJASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXYIJQBUDWCJD-UHFFFAOYSA-N [2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)thiophen-3-yl]methyl carbamimidothioate dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C(N)(=N)SCC=1SC=CC1CSC(N)=N FAXYIJQBUDWCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDCATDUJOWFRDK-UHFFFAOYSA-N [2-(methylcarbamoyl)phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1CSC(=N)N.Br SDCATDUJOWFRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQMXJGWDKHNGNW-UHFFFAOYSA-N [2-(methylcarbamoyl)pyridin-3-yl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound CNC(=O)C1=C(C=CC=N1)CSC(=N)N.Br YQMXJGWDKHNGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJGNLYVIBQRWEN-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidoselenoate hydrobromide Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C[Se]C(=N)N)C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)C#N.Br JJGNLYVIBQRWEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPODAMWZQUGNLV-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)CSC(=N)N)C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)C#N.Br LPODAMWZQUGNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTLSKBZRDSBUNS-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]pyridin-3-yl]methyl N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=C(N=C1)C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)C#N)CSC(=NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)N.Br CTLSKBZRDSBUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFFOVYMWFMJQR-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]pyridin-3-yl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=C(N=C1)C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)C#N)CSC(=N)N.Br DDFFOVYMWFMJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDEMFSHHBNHWTM-UHFFFAOYSA-N [2-[(N'-methylcarbamimidoyl)sulfanylmethyl]phenyl]methyl N'-methylcarbamimidothioate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNC(=N)SCC1=C(C=CC=C1)CSC(NC)=N MDEMFSHHBNHWTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHGPMUXFLVYLAO-UHFFFAOYSA-N [2-[(N,N'-dimethylcarbamimidoyl)sulfanylmethyl]phenyl]methyl N,N'-dimethylcarbamimidothioate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNC(=NC)SCC1=C(C=CC=C1)CSC(NC)=NC AHGPMUXFLVYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWJAHASQJBGVNT-UHFFFAOYSA-N [2-[(carbamothioylamino)methyl]-4-(trifluoromethyl)phenyl]methylthiourea dihydrobromide Chemical compound C1=CC(=C(C=C1C(F)(F)F)CNC(=S)N)CNC(=S)N.Br.Br JWJAHASQJBGVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJFFAHBVBLFMCX-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2-cyclohexylethylamino)-2-oxoethyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1CCC(CC1)CCNC(=O)CC2=CC=CC=C2CSC(=N)N.Br QJFFAHBVBLFMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQCROJWBFLYOCB-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(cyclohexylmethylamino)-2-oxoethyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1CCC(CC1)CNC(=O)CC2=CC=CC=C2CSC(=N)N.Br QQCROJWBFLYOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOIWFRLUXSNLV-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(cyclopropylmethylamino)-2-oxoethyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1CC1CNC(=O)CC2=CC=CC=C2CSC(=N)N.Br GBOIWFRLUXSNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGHTPZBFUDEJR-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]phenyl]methyl N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC=C1CSC(=NC2=CC(=C(C=C2)F)Cl)N.Br KYGHTPZBFUDEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBVQIXUTFHQLC-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]phenyl]methyl N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC=C1CSC(=NC2=CC=C(C=C2)Br)N.Br WTBVQIXUTFHQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRHRNYIXMPIIU-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC=C1CSC(=N)N.Br GMRHRNYIXMPIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRQRKCIVUVJFE-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[(4-cyanophenyl)methylamino]-2-oxoethyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound Br.NC(=N)SCc1ccccc1CC(=O)NCc1ccc(cc1)C#N KDRQRKCIVUVJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUBBFPLAKDVVCE-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[2-(2-chlorophenyl)ethylamino]-2-oxoethyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)CCNC(=O)CC2=CC=CC=C2CSC(=N)N)Cl.Br OUBBFPLAKDVVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHLFOKWVMRQMKV-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[2-(3,4-dichlorophenyl)ethylamino]-2-oxoethyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)CC(=O)NCCC2=CC(=C(C=C2)Cl)Cl)CSC(=N)N.Br FHLFOKWVMRQMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFQPVCGWVVIGE-UHFFFAOYSA-N [2-[2-[2-(4-chlorophenyl)ethylamino]-2-oxoethyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound Br.NC(=N)SCc1ccccc1CC(=O)NCCc1ccc(Cl)cc1 QPFQPVCGWVVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZRBJYCUIDBOMS-UHFFFAOYSA-N [2-[2-oxo-2-(2-phenylethylamino)ethyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CCNC(=O)CC2=CC=CC=C2CSC(=N)N.Br ZZRBJYCUIDBOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBSDQVLUHKZARB-UHFFFAOYSA-N [2-[2-oxo-2-(4-phenylbutylamino)ethyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CCCCNC(=O)CC2=CC=CC=C2CSC(=N)N.Br ZBSDQVLUHKZARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRNFFIMMRGSLT-UHFFFAOYSA-N [2-bromo-6-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound Br.NC(=N)SCc1c(Br)cccc1C(=O)NCc1ccc(cc1)C#N FLRNFFIMMRGSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBCVNEBMRPQDJQ-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamimidoylselanylmethyl)quinoxalin-2-yl]methyl carbamimidoselenoate dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NC(=N)[Se]Cc1nc2ccccc2nc1C[Se]C(N)=N WBCVNEBMRPQDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTQPHORGPFJJY-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamimidoylsulfanylmethyl)quinoxalin-2-yl]methyl carbamimidothioate dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NC(=N)SCc1nc2ccccc2nc1CSC(N)=N AVTQPHORGPFJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYAYUMVVPADQEG-UHFFFAOYSA-N [3-(methylcarbamoyl)pyridin-2-yl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound CNC(=O)C1=C(N=CC=C1)CSC(=N)N.Br QYAYUMVVPADQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSCRUXVCUXHCOW-UHFFFAOYSA-N [4,5-dichloro-2-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1CO WSCRUXVCUXHCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNANYSAREVIZNY-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-2-[(4-bromophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=CC(=C2)Br)CSC(=N)N)Br.Br HNANYSAREVIZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAUFAQQOSJSDOB-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=CC(=C2)Br)CSC(=NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)N)C#N.Br GAUFAQQOSJSDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQZKAENPHCUPSO-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=CC(=C2)Br)CSC(=NC3=CC=C(C=C3)Br)N)C#N.Br DQZKAENPHCUPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMIOQTMCVLTZLB-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidoselenoate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=CC(=C2)Br)C[Se]C(=N)N)C#N.Br YMIOQTMCVLTZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYVQNAXOXMWPW-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound Br.NC(=N)SCc1ccc(Br)cc1C(=O)NCc1ccc(cc1)C#N IWYVQNAXOXMWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFGLDRRCNFSZHP-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-(2-methoxyethylcarbamoyl)phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound COCCNC(=O)C1=C(C=C(C=C1)Br)CSC(=N)N.Br WFGLDRRCNFSZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMSBTHVHTIBVOR-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-(cyclohexylmethylcarbamoyl)phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1CCC(CC1)CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N.Br LMSBTHVHTIBVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRIKIUHKBPEFQZ-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-(cyclopropylmethylcarbamoyl)phenyl]methyl carbamimidoselenoate hydrobromide Chemical compound C1CC1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)C[Se]C(=N)N.Br IRIKIUHKBPEFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLNZOQOEVPWGBF-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-(cyclopropylmethylcarbamoyl)phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1CC1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N.Br NLNZOQOEVPWGBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRNNJDOCSDTHBI-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(2,4-dichlorophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound Br.NC(=N)SCc1cc(Br)ccc1C(=O)NCc1ccc(Cl)cc1Cl VRNNJDOCSDTHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNFLJQFSCKTWNP-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(3,4-dichlorophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=C(C=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N)Cl)Cl.Br QNFLJQFSCKTWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKOQJMBMFYJHB-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=C(C=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N)Cl)F.Br VQKOQJMBMFYJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTFSKHAMQYVMEK-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(3-methoxyphenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidoselenoate hydrobromide Chemical compound COC1=CC=CC(=C1)CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)C[Se]C(=N)N.Br QTFSKHAMQYVMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCMTGAQDMHAFT-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(3-methoxyphenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound COC1=CC=CC(=C1)CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N.Br AYCMTGAQDMHAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCHFMATZGGPDZ-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-bromophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N)Br.Br DWCHFMATZGGPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWONYGQFYOAMOW-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-chlorophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)N)Cl.Br YWONYGQFYOAMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMDYCOVAPQVAR-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-chlorophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=NC3=CC=C(C=C3)Br)N)Cl.Br JPMDYCOVAPQVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TURDIBCYHGAKNA-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-chlorophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N)Cl.Br TURDIBCYHGAKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITRIMBKNPRWDI-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)N)C#N.Br SITRIMBKNPRWDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVISQDABGZICGI-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=NC3=CC=C(C=C3)Br)N)C#N.Br YVISQDABGZICGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJKPZZTJBBMCM-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidoselenoate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)C[Se]C(=N)N)C#N.Br JAJKPZZTJBBMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBNNVKVUWABQL-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-cyanophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N)C#N.Br RBBNNVKVUWABQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTVIPIKIMGRKH-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)N)F.Br IOTVIPIKIMGRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAKCTQUHNUTQBG-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N)F.Br SAKCTQUHNUTQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZGTBFNRCRWJR-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-methoxyphenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N.Br ZYZGTBFNRCRWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTXQNJNSQMGJLK-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-methylphenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)N.Br WTXQNJNSQMGJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGCKMVCLOPCREL-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[(4-methylphenyl)methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N.Br BGCKMVCLOPCREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTYSPMKSIALMQD-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[2-(4-chlorophenyl)ethylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CCNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N)Cl.Br TTYSPMKSIALMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXCQQCZUXRJDBS-UHFFFAOYSA-N [5-bromo-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound C1=CC(=CC=C1CNC(=O)C2=C(C=C(C=C2)Br)CSC(=N)N)C(F)(F)F.Br HXCQQCZUXRJDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQZSTIDLDVVXMZ-UHFFFAOYSA-N [5-cyano-2-(methylcarbamoyl)phenyl]methyl N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound CNC(=O)C1=C(C=C(C=C1)C#N)CSC(=NC2=CC=C(C=C2)Br)N.Br VQZSTIDLDVVXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFAJOQRZKLLTKM-UHFFFAOYSA-N [5-cyano-2-(methylcarbamoyl)phenyl]methyl carbamimidothioate hydrobromide Chemical compound CNC(=O)C1=C(C=C(C=C1)C#N)CSC(=N)N.Br PFAJOQRZKLLTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N acephenanthrylene Chemical group C1=CC(C=C2)=C3C2=CC2=CC=CC=C2C3=C1 SQFPKRNUGBRTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N as-indacene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C2C=CC=C21 KNNXFYIMEYKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDVDAZFXGGNIDQ-UHFFFAOYSA-N benzo[e][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)OC2=O IDVDAZFXGGNIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTRLQRHWPXEBLF-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamimidothioate Chemical compound NC(=N)SCC1=CC=CC=C1 GTRLQRHWPXEBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 1
- 108010031379 centromere protein E Proteins 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940126082 compound 92a Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004090 cyclononenyl group Chemical group C1(=CCCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N diazinane Chemical compound C1CCNNC1 HTFFABIIOAKIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JNRXSMOJWKDVHC-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1h-indole-2,3-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)NC2=C1 JNRXSMOJWKDVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWLSBQYCLOXJTQ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(trifluoromethyl)benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)OC GWLSBQYCLOXJTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- DDTGNKBZWQHIEH-UHFFFAOYSA-N heptalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=C21 DDTGNKBZWQHIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 101150091799 ido gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=CN21 JMANUKZDKDKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDVBJYCBCFJAP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)-1H-indole-3-carboxylate hydrobromide Chemical compound Br.C(N)(=N)SCC=1NC2=CC=CC=C2C1C(=O)OC SVDVBJYCBCFJAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBVVAVPVPRFTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(carbamimidoylsulfanylmethyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=CC=C1CSC(N)=N MJBVVAVPVPRFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAHZCIWUDPKSJP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CCl AAHZCIWUDPKSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000004980 monocyte derived macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- OZQGLZFAWYKKLQ-UHFFFAOYSA-N oxazinane Chemical compound C1CCONC1 OZQGLZFAWYKKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001706 oxygenating effect Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002770 polo like kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2C=CC=C21 JBDKAABFESSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=CC=NN2C=CC=C21 NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIEKLTCRUGDAPM-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-c]pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN2C=CC=C21 RIEKLTCRUGDAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950002836 retaspimycin Drugs 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N thianthrene Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC=CC=C3SC2=C1 GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- WSEJZRIZDQWMKQ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2,3-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CSC=1C=O WSEJZRIZDQWMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWLLYJRPKYTDF-UHFFFAOYSA-N thiophene-3,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC=C1C(O)=O ZWWLLYJRPKYTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
【課題】様々な疾患に有用であるIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤を提供すること。【解決手段】例えば、以下の式で表されるいずれかである化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。TIFF2024009788000292.tif64155【選択図】なし
Description
本発明は、医療分野で使用されるインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO[IDO1又はIDO2])及び/又はトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)阻害剤に関する。本発明の阻害剤は、医薬組成物、特には腫瘍、感染症、炎症状態、中枢神経系疾患もしくは障害を始めとする種々の疾患、状態および障害の治療のために医薬組成物として使用することができる。
がん細胞はその免疫寛容を利用して宿主の免疫応答を抑制し、増殖していることが知られており、近年この免疫寛容の原因となるタンパク質やその機能が明らかとなってきている。その原因分子の1つであるCTLA4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4)を標的とした抗体医薬品イビリムマブは2011年に悪性黒色腫治療薬としてFDAによって認可され、がんの免疫寛容解除をコンセプトとする薬剤の有効性が実証されている。1950年代に早石らによって発見されたインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)は、生体内におけるトリプトファン代謝の主要経路であるキヌレニン経路(KP)の初期反応を触媒する酸素添加酵素であり、その後、免疫作用を司るT細胞の制御など腫瘍微小環境における免疫寛容の成立に重要な役割を果たしていることが明らかとなってきた。その作用機序はキヌレニン経路の賦活化による局所的なトリプトファン濃度の低下とキヌレニン濃度の上昇による抗腫瘍免疫細胞の抑制と考えられている。前立腺、大腸、膵臓、胃、卵巣、脳、及び肺のがんといった様々なヒトのがんにおいてヒトIDO(hIDO)が過剰発現している。
キヌレニン経路は、必須アミノ酸トリプトファンの分解の95%より多くを担うものである。トリプトファン代謝のためのキヌレニン経路により、必須ピリジンヌクレオチドNAD+および多くの神経刺激性代謝物、例えばキヌレニン(KYN)、キヌレン酸(KYNA)、神経毒性フリーラジカル発生剤3-ヒドロキシキヌレニン(3-HK)、アントラニル酸、3-HAA、ピコリン酸(PIC)、および興奮性N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体作動薬および神経毒、キノリン酸(QUIN)が生成される。残りの5%のトリプトファンは、トリプトファンヒドロキシラーゼによって5-ヒドロキシトリプトファンに代謝され、そしてさらに5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)およびメラトニンに代謝される。
トリプトファン異化の第1段階は、TDOまたはIDOのいずれかによって触媒される。両方の酵素とも、インドール環における2,3位二重結合の酸化的開裂を触媒して、トリプトファンをN-ホルミル-L-キヌレニンに変換する。これは、キヌレニン経路によるトリプトファン異化における律速段階である。TDOは分子量48kDaを有する各単量体によるホモ四量体であり、IDOは分子量45kDaおよび単量体構造を有する。同一の反応に介在するにも拘わらず、TDO及びIDO(IDO1又はIDO2)は構造的に異なっており、主に活性部位内での相同性は10%でしかない。これに対して、より関連性の高いIDO1とIDO2は43%の相同性を有する。IDO1とIDO2は、同じ反応を触媒する2つの別個の酵素である。トリプトファンに対するIDO2のミカエリス定数はIDO1のミカエリス定数よりはるかに高い。即ち、基質であるトリプトファンに対するIDO2の親和性はIDO1の親和性よりもはるかに低い。Nicolas van Baren らは、トリプトファンを分解する酵素、即ち、IDO1、TDO及びIDO2によって介在される腫瘍免疫抵抗について報告している(非特許文献1)。
TDOは肝臓において高レベルで発現され、全身トリプトファンレベルの調節を担う。
TDOは免疫系からのシグナルによる誘発や調節を受けないが、TDO発現はトリプトファンまたはコルチコステロイドによって誘発可能である。さらに最近、TDOは脳内で発現され、キヌレン酸およびキノリン酸などの神経刺激性トリプトファン代謝物の産生を調節することが認められている。TDOは、高頻度で活性化され、グリオーマ細胞で構成的に発現されることが認められている。TDO由来ΚYNが、抗腫瘍免疫応答を抑制し、自己分泌的にアリール炭化水素受容体(AhR)を介して腫瘍細胞の生存率および運動性を促進することが明らかになっている。TDOはヒト肝細胞癌で上昇し、他の癌で散発的に検出されることも明らかになっている。前臨床モデルで、TDO発現により、予め免疫されたマウスによる腫瘍移植片の拒絶が防止されたこと、TDO阻害剤であるLM10の全身投与により、マウスがTDO発現腫瘍を拒絶する能力が回復されたことなども明らかになっている。
TDOは免疫系からのシグナルによる誘発や調節を受けないが、TDO発現はトリプトファンまたはコルチコステロイドによって誘発可能である。さらに最近、TDOは脳内で発現され、キヌレン酸およびキノリン酸などの神経刺激性トリプトファン代謝物の産生を調節することが認められている。TDOは、高頻度で活性化され、グリオーマ細胞で構成的に発現されることが認められている。TDO由来ΚYNが、抗腫瘍免疫応答を抑制し、自己分泌的にアリール炭化水素受容体(AhR)を介して腫瘍細胞の生存率および運動性を促進することが明らかになっている。TDOはヒト肝細胞癌で上昇し、他の癌で散発的に検出されることも明らかになっている。前臨床モデルで、TDO発現により、予め免疫されたマウスによる腫瘍移植片の拒絶が防止されたこと、TDO阻害剤であるLM10の全身投与により、マウスがTDO発現腫瘍を拒絶する能力が回復されたことなども明らかになっている。
IDOの発現はマクロファージ、小膠細胞、ニューロンおよび星状膠細胞などの多くの細胞で認められる。IDO転写は特異的炎症性メディエータに応答して厳密に制御される。マウスおよびヒトIDO遺伝子プロモーターは、I型(IFN-α/β)およびより強力なII型(IFN-γ)インターフェロンに対する応答性を有する複数の配列因子を含む。ある種の骨髄細胞系列細胞(単球由来マクロファージおよびDC類)、線維芽細胞、内皮細胞および一部の腫瘍細胞系は、IFN-γへの曝露後にIDOを発現する。しかしながら、IDO転写の制御は複雑であり、細胞型特異的である。IDO活性は、母体-胎児境界でヒト絨毛外栄養膜細胞によって恒常的に発現される。胎盤を除き、機能性IDO発現は、マウス副睾丸、腸(遠位回腸および結腸)、リンパ節、脾臓、胸腺および肺において最も高いことが報告されている。IDO発現増加は、急性骨髄性白血病(AML)、小細胞肺癌、メラノーマ、卵巣癌、結腸直腸癌、膵臓癌および子宮体癌の患者における生存率低下における独立の予後変数であることが明らかになっている。実際、癌患者からの血清は、健常志願者からの血清より高いキヌレニン/トリプトファン比を有すること、及びIDO発現のレベルも、結腸直腸癌患者における腫瘍浸潤性リンパ球数と相関していることが明らかになっている。
キヌレニン、キヌレン酸、3-ヒドロキシ-キヌレニン、および3-ヒドロキシ-アントラニル酸などのトリプトファン代謝物は、T細胞機能を抑制し、T細胞アポトーシスを誘発することができる。最近の研究によって、アリール炭化水素受容体がキヌレニンの直接標的であることが明らかになっている。Ahrは、ベーシック・ヘリックス・ループ・ヘリックスPer-Arnt-Sim(PAS)ファミリー転写因子である。キヌレニンが腫瘍において蓄積するに連れて、KYNはAhrに結合し、核に移行し、ダイオキシン応答性要素(DRE)によって制御される標的遺伝子の転写を活性化する。CD4陽性細胞では、キヌレニンによって、制御性T細胞(Treg)が発生する。
したがって、TDOまたはIDOの阻害剤は、癌治療において広範囲の治療効力を有する可能性があると考えられる。さらに、TDOおよびIDOの両方を遮断する二重阻害剤は、これらの重要なTrp代謝酵素の両方を標的とすることでより強力な臨床効力を示すことができ、より広い患者群も治療するものと考えられる。
IDO及び/又はTDOの阻害剤は、腫瘍、感染症、神経学的状態を始めとする多くの他の疾患などの広範囲の適応症において用途を有することが明らかになってきた。
このような状況を背景として、これまでに様々なIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤が提案されている。特に、様々な構造を有するインドール誘導体を用いたIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤が数多く提案されている。例えば、特許文献1は、ある種のインドール誘導体(680C91、LM10)がTDO阻害剤として、ある種のインドール誘導体(Newlink 1)及びある種のオキサジアゾール誘導体(Incyte 1)がIDO阻害剤として有用であることを開示している。特許文献2は、IDO及び/又はTDO阻害剤として有用な種々のインドール誘導体を開示している。特許文献3および特許文献4は、インドール骨格を有する様々な縮合複素環化合物がIDO及び/又はTDO阻害剤として使用されることを開示している。また、特許文献5は、ある種のインドール誘導体がIDO阻害剤としての作用を有することを開示している。更に、特許文献6は、インドール骨格、ピラゾール骨格及びシクロプロパン骨格の3つの骨格を有する化合物がIDO阻害剤として使用されることを開示している。
インドール誘導体以外の化合物としては、5員環の複素環化合物をTDO及び/又はIDO阻害剤として使用すること(特許文献7及び特許文献8)、2つの6員環が縮合した複素環化合物をTDO及び/又はIDO阻害剤として使用すること(特許文献9及び特許文献10)、ベンゼン環若しくはテトラヒドロナフチル骨格を有する化合物をIDO阻害剤として使用すること(特許文献11)、3つの環からなる縮合複素環化合物をIDO阻害剤として使用すること(特許文献12及び特許文献13)、4つの環からなる縮合複素環化合物をIDO阻害剤として使用すること(特許文献14および特許文献15)、等が提案されている。Amy B. Dounay らは、キヌレニン経路を対象とした新たな治療薬を紹介している(非特許文献2)。非特許文献2は、種々のIDO1阻害剤及びTDO阻害剤を教示している。
これに対して、本発明者らは、S-ベンジルチオ尿素及びその誘導体がIDOを阻害することを発見し、報告している(非特許文献3)。また、本発明者らは、がん細胞においてトリプトファンの代謝産物であるキヌレニンンの産生を阻止するベンゼンスルホンアミド誘導体及びベンジルチオイミドカーバメート誘導体を見いだし、報告している(非特許文献4)。更に、本発明者らは、高血圧症、腎実質性高血圧症等の治療薬として使用されるカンデサルタンシレキセチル(candesartan cilexetil)及びその誘導体がIDOを阻害することを報告している(非特許文献5)。
Cancer Immunology Research; 3(9) September 2015, 978-985
J. Medicinal Chemistry, 2015, 58, 8762-8782
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 5126-5129
Biochemical & Biophysical Research Communications 419 (2012)556-561
Med. Chem. Commnun., 2012, 3, 475-479
本発明の課題は、様々な疾患に有用である新規のIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤を提供することにある。
本発明者らは、公知のIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤とは構造的に異なるある種の化合物群に着目して、鋭意研究を行った結果、下記式(I)で示される化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩がIDO及び/又はTDOに対して優れた阻害作用を有し、IDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤として広範囲の疾患に適用し得ることを見いだした。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
[1] 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、環Aは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表し、
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、
mは、0~6の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、mが2~6の場合、Xは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1は、式(II)
(式中、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Y1は、O又はNR21を表し、R21、R22及びR23は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、R21とR22又はR23は、結合して環を形成してもよく、Z1は、S、SO、SO2、O又はSeを表し、r1は、1~8のいずれかの整数を表し、r1が2以上の場合、R11同士及びR12同士は、同一でも相異なっていてもよい。)、
又は式(III)
(式中、R31及びR32は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Z2は、O又はNR61(R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)を表し、R33は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、r2は、0又は1~8のいずれかの整数を表し、r2が2以上の場合、R31同士及びR32同士は、同一でも相異なっていてもよい。)で表される基を表し、R2は、R1とは独立に、式(II)又は式(III)で表される基を表す。]
[1] 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、
mは、0~6の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、mが2~6の場合、Xは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1は、式(II)
又は式(III)
[2] 式(II)中、R21とR22又はR23が、結合して環を形成した官能基が、下記式(IV)
[式中、R11,R12,r1、Z1、R22及びR23は、式(II)中と同じ意味を表し、Z3は、CH、CR54又はNを表し、R51及びR52は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R53は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、r3は1~8のいずれかの整数を表し、r3が2以上の場合、R51同士及びR52同士は、同一でも相異なっていてもよく、r4及びr6は、それぞれ独立に0又は1を表し、r4とr6が同時に0となることはなく、r5は、0又は1~5のいずれかの整数を表し、r5が2以上の場合、R54は同一でも相異なっていてもよい。なお、R22(R23)の表記は、R22及びR23のいずれか一方を表す。)で表される官能基である、[1]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[3] R1が以下に示す基からなる群、
[式中、Yは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
Zは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
pは、0~8の整数を表し、
qは、1~8の整数を表し、
rは、1~8の整数を表し、
sは、1~8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、-CONH2、又は
を表し(式中、R41、R42及びR43は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される)、
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。]から選択され、R2が、R1とは独立に、以下に示す基からなる群、
(式中、Y、Z、n、p、q、r、s、R3、R4、R5、及びR6は、前記と同じ意味を有する。)から選択される、[1]又は[2]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
Zは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
pは、0~8の整数を表し、
qは、1~8の整数を表し、
rは、1~8の整数を表し、
sは、1~8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、-CONH2、又は
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。]から選択され、R2が、R1とは独立に、以下に示す基からなる群、
[4] R1及びR2が環Aの隣り合う環原子に結合している、[1]から[3]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[5] R1及びR2が同一の基を有する、[1]から[4]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[6] 式(I)で表される化合物中、R1及びR2が、式(II)で表される基であり、式(II)中、R11及びR12は、水素原子であり、Y1がNR21を表し、及びr1が1である、[5]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[7] 下記式のうちのいずれか1つである、[6]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、A、X、及びmは、[1]に定義された通りの、Z、s、R41、R42、R43、及びR6は、[3]に定義された通りの意味を有する)
[8] R1及びR2が、異なる基を有する、[1]から[4]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[9] 下記式を有する、[8]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、A、X、及びmは、[1]に定義された通りの意味を有し、R7及びR8は、-COOR3(式中、R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す)、-(CH2)n-Y-R4(式中、n、Y、及びR4は、[3]に定義された通りの意味を有する)、-(CH2)p-CONH-(CH2)q-R5(式中、p、q、及びR5は、[3]に定義された通りの意味を有する)、及び下記式
(式中、r、s、R6及びZは、[3]に定義された通りの意味を有する)
からなる群より選択され、R7とR8は互いに異なる)
からなる群より選択され、R7とR8は互いに異なる)
[10] 環Aが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択される、[1]から[9]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[11] Xが、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキニル基、C1-C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6-C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6-C10、アルキレン部分の炭素数はC1-C4)からなる群より選択される、[1]から[10]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[12] Xが、下記の群から選択される基である、[1]から[11]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2,2,2-トリブロモエチル基、2,2,2-トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基
-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基、2,2,2-トリブロモエトキシ基、2,2,2-トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2,2,2-トリブロモエチル基、2,2,2-トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基
-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基、2,2,2-トリブロモエトキシ基、2,2,2-トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
[13] 環Aがベンゼン環であって、該環の1位にR1、2位にR2が置換されている下記式(I-4)の化合物において、
(式中、R1、及びR2は、[1]から[3]までのいずれか1項において定義された通りの意味を有する)
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
が、Ph=、3-F-Ph=、4-F-Ph=、5-F-Ph=、6-F-Ph=、3-Cl-Ph=、4-Cl-Ph=、5-Cl-Ph=、6-Cl-Ph=、3-Br-Ph=、4-Br-Ph=、5-Br-Ph=、6-Br-Ph=、3-I-Ph=、4-I-Ph=、5-I-Ph=、6-I-Ph=、3-Me-Ph=、4-Me-Ph=、5-Me-Ph=、6-Me-Ph=、3-Et-Ph=、4-Et-Ph=、5-Et-Ph=、6-Et-Ph=、3-Pr-Ph=、4-Pr-Ph=、5-Pr-Ph=、6-Pr-Ph=、3-Bu-Ph=、4-Bu-Ph=、5-Bu-Ph=、6-Bu-Ph=、3-t-Bu-Ph=、4-t-Bu-Ph=、5-t-Bu-Ph=、6-t-Bu-Ph=、3-MeO-Ph=、4-MeO-Ph=、5-MeO-Ph=、6-MeO-Ph=、3-EtO-Ph=、4-EtO-Ph=、5-EtO-Ph=、6-EtO-Ph=、3-CF3-Ph=、4-CF3-Ph=、5-CF3-Ph=、6-CF3-Ph=、3-C2F5-Ph=、4-C2F5-Ph=、5-C2F5-Ph=、6-C2F5-Ph=、3-CF3O-Ph=、4-CF3O-Ph=、5-CF3O-Ph=、6-CF3O-Ph=、3-C2F5O-Ph=、4-C2F5O-Ph=、5-C2F5O-Ph=、6-C2F5O-Ph=、3-CN-Ph=、4-CN-Ph=、5-CN-Ph=、6-CN-Ph=、3-OH-Ph=、4-OH-Ph=、5-OH-Ph=、6-OH-Ph=、3-NH2-Ph=、4-NH2-Ph=、5-NH2-Ph=、6-NH2-Ph=、3-NO2-Ph=、4-NO2-Ph=、5-NO2-Ph=、6-NO2-Ph=、3-COOH-Ph=、4-COOH-Ph=、5-COOH-Ph=、6-COOH-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-F2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Br2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-I2-Ph=、(3,4,5または6位の任意の2か所)-Me2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Et2-Ph-、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Pr2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Bu2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CN)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(OH)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-((NH2))2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(NO2)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(MeO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(EtO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CF3)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-F3-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の4か所)-F4-Ph=、及び(3,4,5及び6位の4か所)-Cl4-Ph=、からなる群より選択される(式中、「Ph=」は式(I-4-a)から(X)m-を除いた部分を表す)、[1]から[12]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
[15] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[16] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤。
[17] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
[18] 抗腫瘍剤である[17]に記載の治療剤。
[19] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[18]に記載の抗腫瘍剤。
[20](a)[1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
[21] (a)[1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための[20]に記載の医薬キット。
(b)更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための[20]に記載の医薬キット。
[22] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[21]に記載のキット。
[23] 腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療で使用されるための、[1]から[14]までのいずれか1項に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[24] 腫瘍の治療で使用されるための、[23]に記載された化合物。
[25] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[24]に記載の化合物。
[26] 腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するための[1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
[27] 腫瘍を治療する医薬を製造するための[26]に記載の使用。
[28] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[27]に記載の使用。
[29] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上、又は[20]から[22]までのいずれか1項に記載の医薬キットを腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。
[30] 疾患が腫瘍である[29]に記載の治療方法。
[31] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[30]に記載の治療方法。
また、別の態様では、本発明は以下の通りである。
[32] 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
式中、環Aは、芳香族環、複素環、又は芳香族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表し、環Aが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択され、
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、R1及びR2が環Aの隣り合う環原子に結合し、
mは、1又は2の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子であり、mが2の場合、それぞれのXは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、独立に、以下に示される基を示し、
式中、Yは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
R4は、
を表し、式中、R41、R42及びR43は、同一であって、水素原子である。
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、R1及びR2が環Aの隣り合う環原子に結合し、
mは、1又は2の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子であり、mが2の場合、それぞれのXは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、独立に、以下に示される基を示し、
nは、1~8の整数を表し、
R4は、
[33] R1及びR2が同一の基を有する、[32]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[34] 下記式のうちのいずれか1つである、[32]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、A、X、m、R41、R42、及びR43は、[32]に定義された通りの意味を有し、Zは、[32]におけるYを意味する)
[35] R1及びR2が異なる基を有する、[32]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[36] 下記式を有する、[35]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、A、X、及びmは、[32]に定義された通りの意味を有し、R7及びR8は、-(CH2)n―Y―R4(式中、n、Y及びR4は、[32]に定義された通りの意味を有する)を意味する]
[37] 環Aがベンゼン環であって、該環の1位にR1、2位にR2が置換されている下記式(I-4)の化合物において、
(式中、R1及びR2は、[32]に定義された通りの意味を有する)
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
が、3-F-Ph=、4-F-Ph=、5-F-Ph=、6-F-Ph=、3-Cl-Ph=、4-Cl-Ph=、5-Cl-Ph=、6-Cl-Ph=、3-Br-Ph=、4-Br-Ph=、5-Br-Ph=、6-Br-Ph=、3-I-Ph=、4-I-Ph=、5-I-Ph=、6-I-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-F2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Br2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-I2-Ph=、からなる群より選択される(式中、「Ph=」は式(I-4-a)から(X)m-を除いた部分を表す)、[32]から[36]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
[39] [32]から「38」までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[40] [32]から「38」までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤。
[41] [32]から「38」までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
[42] (a)[32]から「38」までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
[43] [32]から「38」までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上を腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。
[44] 疾患が腫瘍である、[43]に記載の治療方法。
[45]腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[44]に記載の治療方法。
本発明の化合物は、IDO及び/又はTDOに対して優れた阻害作用を有し、IDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤として腫瘍を始めとする広範囲の疾患に適用することが可能である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明のIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤は、式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む。
式中、環Aは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表す。
本発明のIDO阻害剤及び/又はTDO阻害剤は、式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む。
本願で用いられる「芳香族環」という用語は、炭化水素のみで単一若しくは複数の環を構成し、非局在化π電子軌道を有する環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記芳香族環が複数の環を構成する場合、当該芳香族環は縮合環であっても非縮合環(例えば、ビフェニル)であってもよい。なお、「本願で用いられる」とは、「本願の明細書、特許請求の範囲、要約書及び図面の少なくとも1つの中に記載されている」を意味する。
本願で用いられる「縮合環」という用語は、2個以上の環が2個または3個以上の原子を共有して結合した環状構造を意味する。
本願で用いられる「脂肪族環」という用語は、脂肪族化合物(非芳香族性の炭化水素化合物)および環式化合物(構成する原子が環状に結合した化合物)の両方の性質をもつ環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記脂肪族環は芳香族性を有しない飽和または不飽和の炭素環を1若しくは2以上含む。2つ以上の環が1個の炭素原子によって繋がった構造を持つスピロ化合物も「脂肪族環」に含まれる。前記脂肪族環が複数の環を構成する場合、当該脂肪族環は縮合環であっても非縮合環であってもよい。
本願で用いられる「複素環」という用語は、2種類以上の元素により構成される環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。前記複素環は、単一若しくは複数の環を構成する。前記複素環が、複数の環を構成する場合、当該複素環は縮合環であっても非縮合環(例えば、2,2’-ビピリジン、4,4’-ビピリジン)であってもよい。
本願で用いられる「芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環」という用語は、芳香族環と脂肪族環との縮合環、脂肪族環と複素環との縮合環、芳香族環と複素環との縮合環又は芳香族環、脂肪族環及び複素環の三種類の環の縮合環を有する環状構造若しくは当該環状構造を有する化合物を意味する。芳香族環、脂肪族環及び複素環の意味は前に定義した通りである。
環Aが、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表す場合、及び、本願の化合物の任意の置換基が、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を含む基を表す場合、それらの環は完全飽和、部分飽和、または完全不飽和であることができる。このような環の例として、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、フェナレン、ビフェニレン、ペンタレン、インデン、as-インダセン、s-インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アズレン、ヘプタレン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3-トリアゾール、1,2,4-トリアゾール、テトラゾール、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、2-アザ-テトラヒドロフラン、3-アザ-テトラヒドロフラン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、1,2,4-オキサジアゾール、1,3,4-オキサジアゾール、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チオラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、2-アザピペリジン、3-アザピペリジン、ピペラジン、ピラン、テトラヒドロピラン、2-アザピラン、3-アザピラン、4-アザピラン、2-アザ-テトラヒドロピラン、3-アザ-テトラヒドロピラン、モルホリン、チオピラン、2-アザチオピラン、3-アザチオピラン、4-アザチオピラン、チアン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、4-アザインドール、5-アザインドール、6-アザインドール、7-アザインドール、イソインドール、4-アザイソインドール、5-アザイソインドール、6-アザイソインドール、7-アザイソインドール、インドリジン、1-アザインドリジン、2-アザインドリジン、3-アザインドリジン、5-アザインドリジン、6-アザインドリジン、7-アザインドリジン、8-アザインドリジン、9-アザインドリジン、プリン、カルバゾール、カルボリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキザリン、5-アザキノリン、6-アザキノリン、7-アザキノリン、イソキノリン、フタラジン、6-アザイソキノリン、7-アザイソキノリン、プテリジン、キノキサリン、クロメン、イソクロメン、アクリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェノキサジン、キサンテン、フェノキサチインおよび/またはチアントレン、ならびに上記基の位置異性体が挙げられる。
本発明の一態様において、環Aは、ベンゼン、ナフタレン、キノキサリン、チオフェン、インドール、及びピリジンからなる環の群より選択される。
本発明の一態様において、環Aは、ベンゼン、ナフタレン、キノキサリン、チオフェン、インドール、及びピリジンからなる環の群より選択される。
本願で用いられる「X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基」における「置換基」は、TDOまたはIDO阻害機能を引き起こさない限り、特に限定されない。例えば、Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択される。
Xは、環A(芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表す)の任意の結合可能な炭素原子及び/又はヘテロ原子に結合することができる。したがって、置換基Xは、ベンゼン環のような芳香族環は勿論、複素環、ナフタレン等の多環における任意の結合可能な炭素原子及び/又はヘテロ原子にも結合することができる。
例えば、Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキニル基、C1-C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6-C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6-C10、アルキレン部分の炭素数はC1-C4)からなる群より選択されてもよい。
例えば、Xは、下記の群から選択されてもよい。
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基(-CH2F)、ジフルオロメチル基(-CHF2)、クロロメチル基(-CH2Cl)、ブロモメチル基(-CH2Br)、ヨードメチル基(-CH2I)、トリフルオロメチル基(-CF3)、トリクロロメチル基(-CCl3)、トリブロモメチル基(-CBr3)、トリヨードメチル基(-CI3)、2,2,2-トリフルオロエチル基(-CH2CF3)、2,2,2-トリクロロエチル基(-CH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエチル基(-CH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエチル基(-CH2CI3)、及びペンタフルオロエチル基(-C2F5)
-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基(-OCH2F)、ジフルオロメトキシ基(-OCHF2)、クロロメトキシ基(-OCH2Cl)、ブロモメトキシ基(-OCH2Br)、ヨードメトキシ基(-OCH2I)、トリフルオロメトキシ基(-OCF3)、トリクロロメトキシ基(-OCCl3)、トリブロモメトキシ基(-OCBr3)、トリヨードメトキシ基(-OCI3)、2,2,2-トリフルオロエトキシ基(-OCH2CF3)、2,2,2-トリクロロエトキシ基(-OCH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエトキシ基(-OCH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエトキシ基(-OCH2CI3)、及びペンタフルオロエトキシ基(-OC2F5)
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
Xは、環A(芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表す)の任意の結合可能な炭素原子及び/又はヘテロ原子に結合することができる。したがって、置換基Xは、ベンゼン環のような芳香族環は勿論、複素環、ナフタレン等の多環における任意の結合可能な炭素原子及び/又はヘテロ原子にも結合することができる。
例えば、Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキニル基、C1-C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6-C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6-C10、アルキレン部分の炭素数はC1-C4)からなる群より選択されてもよい。
例えば、Xは、下記の群から選択されてもよい。
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基(-CH2F)、ジフルオロメチル基(-CHF2)、クロロメチル基(-CH2Cl)、ブロモメチル基(-CH2Br)、ヨードメチル基(-CH2I)、トリフルオロメチル基(-CF3)、トリクロロメチル基(-CCl3)、トリブロモメチル基(-CBr3)、トリヨードメチル基(-CI3)、2,2,2-トリフルオロエチル基(-CH2CF3)、2,2,2-トリクロロエチル基(-CH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエチル基(-CH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエチル基(-CH2CI3)、及びペンタフルオロエチル基(-C2F5)
-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基(-OCH2F)、ジフルオロメトキシ基(-OCHF2)、クロロメトキシ基(-OCH2Cl)、ブロモメトキシ基(-OCH2Br)、ヨードメトキシ基(-OCH2I)、トリフルオロメトキシ基(-OCF3)、トリクロロメトキシ基(-OCCl3)、トリブロモメトキシ基(-OCBr3)、トリヨードメトキシ基(-OCI3)、2,2,2-トリフルオロエトキシ基(-OCH2CF3)、2,2,2-トリクロロエトキシ基(-OCH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエトキシ基(-OCH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエトキシ基(-OCH2CI3)、及びペンタフルオロエトキシ基(-OC2F5)
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
R1は、式(II)
(式中、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Y1は、O又はNR21を表し、R21、R22及びR23は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、R21とR22又はR23は、結合して環を形成してもよく、Z1は、S、SO、SO2、O又はSeを表し、r1は、1~8のいずれかの整数を表す。)、
又は式(III)
(式中、R31及びR32は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖ののアルキル基を表し、Z2は、O又はNR61(R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)を表し、R33は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、r2は、0又は1~8のいずれかの整数を表す。)で表される基を表し、R2は、R1とは独立に、式(II)又は式(III)で表される基を表す。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(II)又は式(III)で表される基である。R2が、式(II)で表される基である場合、R1とR2の具体的な基は、式(II)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(II)で表される基である。この場合、R1とR2の具体的な基は、式(II)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(III)で表される基である。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(III)で表される基であり、R2は、式(II)で表される基である。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(III)で表される基であり、R2は、式(III)で表される基である。この場合、R1とR2の具体的な基は、式(III)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
又は式(III)
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(II)又は式(III)で表される基である。R2が、式(II)で表される基である場合、R1とR2の具体的な基は、式(II)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(II)で表される基である。この場合、R1とR2の具体的な基は、式(II)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(II)で表される基であり、R2は、式(III)で表される基である。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(III)で表される基であり、R2は、式(II)で表される基である。
本発明の好ましい一態様において、R1は、式(III)で表される基であり、R2は、式(III)で表される基である。この場合、R1とR2の具体的な基は、式(III)の定義範囲に含まれる基であればいかなる基であってもよく、必ずしも同一の基である必要はない。
式(II)中、R21とR22又はR23は、結合して環を形成した官能基とは、例えば、下記式(IV)
[式中、R11,R12,r1、Z1、R22及びR23は、式(II)中と同じ意味を表し、Z3は、CH、CR54又はNを表し、R51及びR52は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R53は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、r3は1~8のいずれかの整数を表し、r4及びr6は、それぞれ独立に0又は1を表し、r4とr6が同時に0となることはなく、r5は、0又は1~5のいずれかの整数を表す。なお、R22(R23)の表記は、R22及びR23のいずれか一方を表す。)で表される官能基である。
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、例えば、以下に示す基からなる群から独立的に選択され、
Zは、O、S、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
pは、0~8の整数を表し、
qは、1~8の整数を表し、
rは、1~8の整数を表し、
sは、1~8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、-CONH2、又は
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。
本発明の一態様において、r1は、1~8の整数である。本発明の一態様において、r1は、1~6の整数である。本発明の一態様において、r1は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r1は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r1は、1である。
本発明の一態様において、r2は、0又は1~8の整数である。本発明の一態様において、r2は、0である。本発明の一態様において、r2は、1~6の整数である。本発明の一態様において、r2は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r2は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r2は、1である。
本発明の一態様において、r3は、1~8の整数である。本発明の一態様において、r3は、1~6の整数である。本発明の一態様において、r30年は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r3は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r3は、1である。
本発明の一態様において、r4は、0又は1である。本発明の一態様において、r4は、0である。本発明の一態様において、r4は、1である。
本発明の一態様において、r5は、0又は1~5のいずれかの整数である。本発明の一態様において、r5は、0である。本発明の一態様において、r5は、1~5の整数である。本発明の一態様において、r5は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r5は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r5は、1である。
本発明の一態様において、r6は、0又は1である。本発明の一態様において、r6は、0である。本発明の一態様において、r6は、1である。
なお、r4とr6が同時に0となることはない。
本発明の一態様において、nは、1~8の整数である。本発明の一態様において、nは、1~6の整数である。本発明の一態様において、nは、1~4の整数である。本発明の一態様において、nは、1~2の整数である。本発明の一態様において、nは、1である。
本発明の一態様において、pは、0~8である。本発明の一態様において、pは、0~6の整数である。本発明の一態様において、pは、0~4の整数である。本発明の一態様において、pは、0~2の整数である。本発明の一態様において、pは、0である。本発明の一態様において、pは、1である。
本発明の一態様において、qは、1~8の整数である。本発明の一態様において、qは、1~6の整数である。本発明の一態様において、qは、1~4の整数である。本発明の一態様において、qは、1~2の整数である。本発明の一態様において、qは、1である。本発明の一態様において、qは、2である。本発明の一態様において、qは、4である。
本発明の一態様において、rは、1~8の整数である。本発明の一態様において、rは、1~6の整数である。本発明の一態様において、rは、1~4の整数である。本発明の一態様において、rは、1~2の整数である。本発明の一態様において、rは、1である。
本発明の一態様において、sは、1~8の整数である。本発明の一態様において、sは、1~6の整数である。本発明の一態様において、sは、1~4の整数である。本発明の一態様において、sは、1~2の整数である。本発明の一態様において、sは、1である。本発明の一態様において、sは、2である。
本発明の一態様において、r2は、0又は1~8の整数である。本発明の一態様において、r2は、0である。本発明の一態様において、r2は、1~6の整数である。本発明の一態様において、r2は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r2は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r2は、1である。
本発明の一態様において、r3は、1~8の整数である。本発明の一態様において、r3は、1~6の整数である。本発明の一態様において、r30年は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r3は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r3は、1である。
本発明の一態様において、r4は、0又は1である。本発明の一態様において、r4は、0である。本発明の一態様において、r4は、1である。
本発明の一態様において、r5は、0又は1~5のいずれかの整数である。本発明の一態様において、r5は、0である。本発明の一態様において、r5は、1~5の整数である。本発明の一態様において、r5は、1~4の整数である。本発明の一態様において、r5は、1~2の整数である。本発明の一態様において、r5は、1である。
本発明の一態様において、r6は、0又は1である。本発明の一態様において、r6は、0である。本発明の一態様において、r6は、1である。
なお、r4とr6が同時に0となることはない。
本発明の一態様において、nは、1~8の整数である。本発明の一態様において、nは、1~6の整数である。本発明の一態様において、nは、1~4の整数である。本発明の一態様において、nは、1~2の整数である。本発明の一態様において、nは、1である。
本発明の一態様において、pは、0~8である。本発明の一態様において、pは、0~6の整数である。本発明の一態様において、pは、0~4の整数である。本発明の一態様において、pは、0~2の整数である。本発明の一態様において、pは、0である。本発明の一態様において、pは、1である。
本発明の一態様において、qは、1~8の整数である。本発明の一態様において、qは、1~6の整数である。本発明の一態様において、qは、1~4の整数である。本発明の一態様において、qは、1~2の整数である。本発明の一態様において、qは、1である。本発明の一態様において、qは、2である。本発明の一態様において、qは、4である。
本発明の一態様において、rは、1~8の整数である。本発明の一態様において、rは、1~6の整数である。本発明の一態様において、rは、1~4の整数である。本発明の一態様において、rは、1~2の整数である。本発明の一態様において、rは、1である。
本発明の一態様において、sは、1~8の整数である。本発明の一態様において、sは、1~6の整数である。本発明の一態様において、sは、1~4の整数である。本発明の一態様において、sは、1~2の整数である。本発明の一態様において、sは、1である。本発明の一態様において、sは、2である。
R1及びR2の環Aの環原子に対する置換位置は特に限定されない。例えば、R1及びR2は環Aの隣り合う環原子に結合してもよい。例えば、R1及びR2は環Aの1つの環原子を間に挟んで、即ち、互いに相手の隣の隣にある環原子に結合してもよい。
R1及びR2は同一の基を有していてもよい。R1及びR2は互いに異なる基を有していてもよい。
R1及びR2は同一の基を有していてもよい。R1及びR2は互いに異なる基を有していてもよい。
本願で用いられる「ハロゲン原子」という用語は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)又はヨード(I)を意味する。本願で用いられる「ハロゲン化」という用語は、基の1若しくは2以上の炭素原子上の1若しくは2以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わった基を意味する。2以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わった場合、2以上のハロゲンは同一であっても異なっていてもよい。置換基としてハロゲン原子を有する化合物、あるいはハロゲン原子を含む置換基を有する化合物を「ハロゲン化合物」と称する場合がある。
本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない」という用語において、「置換された」は、1若しくは2以上の置換基を有することを、「置換されていない」は、置換基を全く有さないことを意味する。
本願で用いられる「直鎖」という用語は、水素原子以外の原子が枝分かれせずに直線状に連なっている構造を意味する。
本願で用いられる「分枝鎖」という用語は、1若しくは2以上の任意の炭素原子に2以上の別の炭素原子が結合している構造を意味する。
本願で用いられる「アルキル基」という用語は、一般式CnH2n+2(nは正の整数)で表されるアルカン(脂肪族飽和炭化水素)の任意の炭素原子から水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。アルキル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~20のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~16のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~12のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~10のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~8のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~6のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~4のアルキル基である。
「アルキル基」の例として、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、n-ヘプチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、1-エチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、4,4-ジメチルペンチル基、1-プロピルブチル基、n-オクチル基等を挙げることができる。
「アルキル基」の例として、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、n-ヘプチル基、1-メチルヘキシル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、1-エチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、4,4-ジメチルペンチル基、1-プロピルブチル基、n-オクチル基等を挙げることができる。
本願で用いられる「アルコキシ基」という用語は、「-O-アルキル基」で表される基を意味する。「アルキル基」は前記で定義した通りである。本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基」という用語は、「-O-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基」を意味する。「アルコキシ基」におけるアルキル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~20のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~16のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~12のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~10のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~8のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~6のアルキル基である。本発明の一態様において、アルキル基は、炭素数1~4のアルキル基である。
「アルコキシ基」の例として、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペントキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、3-メチルブトキシ基、1-エチルプロポキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、2,2-ジメチルプロポキシル基、n-ヘキシルオキシ基、1-メチルペンチルオキシ基、2-メチルペンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基、4-メチルペンチルオキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1-エチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、1-エチル-1-メチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基、n-ヘプチルオキシ基、1-メチルヘキシルオキシ基、2-メチルヘキシルオキシ基、3-メチルヘキシルオキシ基、4-メチルヘキシルオキシ基、5-メチルヘキシルオキシ基、1-エチルペンチルオキシ基、2-エチルペンチルオキシ基、3-エチルペンチルオキシ基、4,4-ジメルペンチルオキシ基、1-プロピルブトキシ基、n-オクチルオキシ基等を挙げることができる。
「アルコキシ基」の例として、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペントキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、3-メチルブトキシ基、1-エチルプロポキシ基、1,1-ジメチルプロポキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、2,2-ジメチルプロポキシル基、n-ヘキシルオキシ基、1-メチルペンチルオキシ基、2-メチルペンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基、4-メチルペンチルオキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1-エチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、1-エチル-1-メチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基、n-ヘプチルオキシ基、1-メチルヘキシルオキシ基、2-メチルヘキシルオキシ基、3-メチルヘキシルオキシ基、4-メチルヘキシルオキシ基、5-メチルヘキシルオキシ基、1-エチルペンチルオキシ基、2-エチルペンチルオキシ基、3-エチルペンチルオキシ基、4,4-ジメルペンチルオキシ基、1-プロピルブトキシ基、n-オクチルオキシ基等を挙げることができる。
本願で用いられる「アルケニル基」という用語は、分子内に炭素間二重結合を1個だけ持ち、一般式CnH2n(nは2若しくは3以上の正の整数)で表されるアルケン(オレフィン系炭化水素)の任意の炭素原子から水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。アルケニル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~20のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~16のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~12のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~10のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~8のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~6のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~4のアルケニル基である。
「アルケニル基」の例として、エテニル基(ビニル基)、1-プロペニル基、2-プロペニル基(アリル基)、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、イソブテニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、1-オクテニル基、2-オクテニル基、3-オクテニル基、4-オクテニル基等を挙げることができる。
「アルケニル基」の例として、エテニル基(ビニル基)、1-プロペニル基、2-プロペニル基(アリル基)、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、イソブテニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、1-オクテニル基、2-オクテニル基、3-オクテニル基、4-オクテニル基等を挙げることができる。
本願で用いられる「アルケニルオキシ基」という用語は、「-O-アルケニル基」で表される基を意味する。「アルケニル基」は前記で定義した通りである。本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基」という用語は、「-O-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基」を意味する。「アルケニルオキシ基」におけるアルケニル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~20のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~16のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数1~12のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~10のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~8のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~6のアルケニル基である。本発明の一態様において、アルケニル基は、炭素数2~4のアルケニル基である。
「アルケニルオキシ基」の例として、エテニルオキシ基(ビニルオキシ基)、1-プロペニルオキシ基、2-プロペニル基オキシ(アリルオキシ基)、1-ブテニルオキシ基、2-ブテニルオキシ基、3-ブテニルオキシ基、イソブテニルオキシ基、1-ペンテニルオキシ基、2-ペンテニルオキシ基、3-ペンテニルオキシ基、4-ペンテニルオキシ基、1-ヘキセニルオキシ基、2-ヘキセニルオキシ基、3-ヘキセニルオキシ基、1-オクテニルオキシ基、2-オクテニルオキシ基、3-オクテニルオキシ基、4-オクテニルオキシ基等を挙げることができる。
「アルケニルオキシ基」の例として、エテニルオキシ基(ビニルオキシ基)、1-プロペニルオキシ基、2-プロペニル基オキシ(アリルオキシ基)、1-ブテニルオキシ基、2-ブテニルオキシ基、3-ブテニルオキシ基、イソブテニルオキシ基、1-ペンテニルオキシ基、2-ペンテニルオキシ基、3-ペンテニルオキシ基、4-ペンテニルオキシ基、1-ヘキセニルオキシ基、2-ヘキセニルオキシ基、3-ヘキセニルオキシ基、1-オクテニルオキシ基、2-オクテニルオキシ基、3-オクテニルオキシ基、4-オクテニルオキシ基等を挙げることができる。
本願で用いられる「アルキニル基」という用語は、分子内に炭素間三重結合を1個だけ持ち、一般式CnH2n-2(nは2若しくは3以上の正の整数)で表されるアルキン(アセチレン系炭化水素)の任意の炭素原子から水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数1~12のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~10のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~8のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~6のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~4のアルキニル基である。
「アルキニル基」の例として、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基(プロパルギル基)、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、2-メチル-3-ブチニル基、1-ペンチニル基 、2-ペンチニル基、3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、1-メチル-2-ブチニル基、2-メチル-3-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、1,1-ジメチル-2-ブチニル基、1-オクチニル基、2-オクチニル基、3-オクチニル基、4-オクチニル基等を挙げることができる。
「アルキニル基」の例として、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基(プロパルギル基)、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、2-メチル-3-ブチニル基、1-ペンチニル基 、2-ペンチニル基、3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、1-メチル-2-ブチニル基、2-メチル-3-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、1,1-ジメチル-2-ブチニル基、1-オクチニル基、2-オクチニル基、3-オクチニル基、4-オクチニル基等を挙げることができる。
本願で用いられる「アルキニルオキシ基」という用語は、「-O-アルキニル基」で表される基を意味する。「アルキニル基」は前記で定義した通りである。本願で用いられる「置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基」という用語は、「-O-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基」を意味する。「アルキニルオキシ基」におけるアルキニル基の炭素数は特に限定されない。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数1~12のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~10のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~8のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~6のアルキニル基である。本発明の一態様において、アルキニル基は、炭素数2~4のアルキニル基である。
「アルキニルオキシ基」の例として、エチニルオキシ基、1-プロピニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基(プロパルギルオキシ基)、1-ブチニルオキシ基、2-ブチニルオキシ基、3-ブチニルオキシ基、1-メチル-2-プロピニルオキシ基、2-メチル-3-ブチニルオキシ基、1-ペンチニルオキシ基 、2-ペンチニルオキシ基、3-ペンチニルオキシ基、4-ペンチニルオキシ基、1-メチル-2-ブチニルオキシ基、2-メチル-3-ペンチニルオキシ基、1-ヘキシニルオキシ基、1,1-ジメチル-2-ブチニルオキシ基、1-オクチニルオキシ基、2-オクチニルオキシ基、3-オクチニルオキシ基、4-オクチニルオキシ基等を挙げることができる。
「アルキニルオキシ基」の例として、エチニルオキシ基、1-プロピニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基(プロパルギルオキシ基)、1-ブチニルオキシ基、2-ブチニルオキシ基、3-ブチニルオキシ基、1-メチル-2-プロピニルオキシ基、2-メチル-3-ブチニルオキシ基、1-ペンチニルオキシ基 、2-ペンチニルオキシ基、3-ペンチニルオキシ基、4-ペンチニルオキシ基、1-メチル-2-ブチニルオキシ基、2-メチル-3-ペンチニルオキシ基、1-ヘキシニルオキシ基、1,1-ジメチル-2-ブチニルオキシ基、1-オクチニルオキシ基、2-オクチニルオキシ基、3-オクチニルオキシ基、4-オクチニルオキシ基等を挙げることができる。
本願で用いられる「シクロアルキル基」という用語は、一般式CnH2n(nは3以上の正の整数)で表されるシクロアルカン(環状飽和炭化水素)の任意の炭素原子から水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数3~12のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数3~10のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数3~8のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数3~6のシクロアルキル基である。本発明の一態様において、シクロアルキル基は、炭素数3~4のシクロアルキル基である。
「シクロアルキル基」の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等を挙げることができる。
「シクロアルキル基」の例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等を挙げることができる。
本願で用いられる「シクロアルケニル基」という用語は、一般式CnH2n-2(nは3以上の正の整数)で表されるシクロアルケン(環状アルケン)の任意の炭素原子から水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数3~12のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数3~10のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数3~8のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数3~6のシクロアルケニル基である。本発明の一態様において、シクロアルケニル基は、炭素数3~4のシクロアルケニル基である。
「シクロアルケニル基」の例として、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノネニル基、シクロデセニル基等を挙げることができる。
「シクロアルケニル基」の例として、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノネニル基、シクロデセニル基等を挙げることができる。
本願で用いられる「シクロアルキニル基」という用語は、一般式CnH2n-4(nは3以上の正の整数)で表されるシクロアルキン(環状アルキン)の任意の炭素原子から水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数8~20のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数10~16のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数10~12のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数8~12のシクロアルキニル基である。本発明の一態様において、シクロアルキニル基は、炭素数8~10のシクロアルキニル基である。
「シクロアルキニル基」の例として、シクロオクチニル基、シクロノニニル基、シクロデシニル基、シクロウンデシニル基、シクロドデシニル基等を挙げることができる。
「シクロアルキニル基」の例として、シクロオクチニル基、シクロノニニル基、シクロデシニル基、シクロウンデシニル基、シクロドデシニル基等を挙げることができる。
本願で用いられる「アリール基」という用語は、芳香族環を有する化合物、即ち、芳香族炭化水素の芳香族環の環原子に結合している水素原子1個を除いた残りの炭化水素基を意味する。芳香族環の意味は前に定義した通りである。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数6~22のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数6~18のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数6~14のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数6~10のアリール基である。本発明の一態様において、アリール基は、環の炭素数6のアリール基(フェニル基)である。
「アリール基」の例として、フェニル基、o-トリル基、m-トリル基、p-トリル基、ナフチル基、o-キシリル基、m-キシリル基、p-キシリル基などが挙げられる。
「アリール基」の例として、フェニル基、o-トリル基、m-トリル基、p-トリル基、ナフチル基、o-キシリル基、m-キシリル基、p-キシリル基などが挙げられる。
本願で用いられる「アラルキル基」という用語は、アルキル基(CnH2n+1)の水素原子の1つがアリール基で置換されているアルキル基を意味する。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数7~26(うち、環の炭素数6~22)のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数7~22(うち、環の炭素数6~18)のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数7~18(うち、環の炭素数6~14)のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、炭素数7~14(うち、環の炭素数6~14)のアラルキル基である。本発明の一態様において、アラルキル基は、環の炭素数7~8(うち、環の炭素数6)のアラルキル基である。
「アラルキル基」の例として、ベンジル基(フェニルメチル基)、フェネチル基(フェニルエチル基)などが挙げられる。
「アラルキル基」の例として、ベンジル基(フェニルメチル基)、フェネチル基(フェニルエチル基)などが挙げられる。
本発明の一態様において、式(I)化合物は、R1及びR2が前記式(II)の基を有し、環Aの隣り合う環原子に結合している下記の化合物(I-0a)である。
例えば、Y1はOである。
例えば、Y1はNR21である(ここにおいて、R21は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表す。)。
例えば、Z1はS、SO若しくはSO2である。
例えば、Z1はOである。
例えば、Z1はSeである。
本発明の一態様において、前記式(I-0a)化合物において、少なくとも一方のR21とR22又はR23が結合して環を形成した官能基が前記式(IV)である場合の化合物は下記の化合物(I-0a-1)~(I-0a-3)である。
例えば、Z1はS、SO若しくはSO2である。
例えば、Z1はOである。
例えば、Z1はSeである。
例えば、Z3はである。
例えば、Z3はNである。
例えば、Z3はCR54である(R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す。)。
本発明の一態様において、式(I)化合物は、R1及びR2が同一の基を有し、環Aの隣り合う環原子に結合している下記の化合物(I-0b)である。
例えば、Z2はOである。
例えば、Z2はNR61である(ここにおいて、R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)。
本発明の一態様において、式(I)化合物は、R1及びR2が同一の基を有し、環Aの隣り合う環原子に結合している下記の化合物である。
本発明の一態様において、式(I)化合物は、R1及びR2が同一の基を有し、環Aの隣り合う環原子に結合している下記の化合物である。
本発明の一態様において、式(I)化合物は、R1及びR2が異なる基を有し、環Aの隣り合う環原子に結合している下記の2つの化合物である。
例えば、Y1はOである。
例えば、Y1はNR21である(ここにおいて、R21は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表す。)。
例えば、Z1はS、SO若しくはSO2である。
例えば、Z1はOである。
例えば、Z1はSeである。
例えば、Z2はOである。
例えば、Z2はNR61である(ここにおいて、R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)。
本発明の一態様において、前記式(I-0c)化合物及び式(I-0d)化合物において、R21とR22又はR23が結合して環を形成した官能基が前記式(IV)である場合の化合物は下記2つの化合物である。
例えば、Z1はS、SO若しくはSO2である。
例えば、Z1はOである。
例えば、Z1はSeである。
例えば、Z2はOである。
例えば、Z2はNR61である(ここにおいて、R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)。
例えば、Z3はCHである。
例えば、Z3はNである。
例えば、Z3はCR54である(R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す。)。
本発明の一態様において、式(I)化合物は、R1及びR2が異なる基を有し、環Aの隣り合う環原子に結合している下記の化合物である。
例えば、YはS、SO若しくはSO2である。
例えば、YはOである。
例えば、YはSeである。
例えば、ZはS、SO若しくはSO2である。
例えば、ZはOである。
例えば、ZはSeである。
例えば、YはOである。
例えば、YはSeである。
例えば、ZはS、SO若しくはSO2である。
例えば、ZはOである。
例えば、ZはSeである。
R7及びR8が互いに異なる式(I-3)で表される化合物の具体例として、例えば、以下の化合物を挙げることができる。
例えば、YはS、SO若しくはSO2である。
例えば、YはOである。
例えば、YはSeである。
例えば、ZはS、SO若しくはSO2である。
例えば、ZはOである。
例えば、ZはSeである。
例えば、YはOである。
例えば、YはSeである。
例えば、ZはS、SO若しくはSO2である。
例えば、ZはOである。
例えば、ZはSeである。
本発明の一態様として、式(I)の化合物、式(I-0a)の化合物、式(I-0a-1)の化合物、式(I-0b)の化合物、式(I-0c)の化合物、式(I-0d)の化合物、式(I-0c-1)の化合物、式(I-0d-1)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-3)、及び式(1-3-a)~式(I-3-h)の化合物において、Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキニル基、C1-C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6-C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6-C10、アルキレン部分の炭素数はC1-C4)からなる群より選択される。
本発明の一態様として、式(I)の化合物、式(I-0a)の化合物、式(I-0a-1)~(I-0a-3)の化合物、式(I-0b)の化合物、式(I-0c)の化合物、式(I-0d)の化合物、式(I-0c-1)の化合物、式(I-0d-1)の化合物、式(I-1)の化合物、式(I-2)の化合物、式(I-3)、及び式(1-3-a)~式(I-3-h)の化合物において、Xは、下記の群から選択される基である。
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基(-CH2F)、ジフルオロメチル基(-CHF2)、クロロメチル基(-CH2Cl)、ブロモメチル基(-CH2Br)、ヨードメチル基(-CH2I)、トリフルオロメチル基(-CF3)、トリクロロメチル基(-CCl3)、トリブロモメチル基(-CBr3)、トリヨードメチル基(-CI3)、2,2,2-トリフルオロエチル基(-CH2CF3)、2,2,2-トリクロロエチル基(-CH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエチル基(-CH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエチル基(-CH2CI3)、及びペンタフルオロエチル基(-C2F5)
-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基(-OCH2F)、ジフルオロメトキシ基(-OCHF2)、クロロメトキシ基(-OCH2Cl)、ブロモメトキシ基(-OCH2Br)、ヨードメトキシ基(-OCH2I)、トリフルオロメトキシ基(-OCF3)、トリクロロメトキシ基(-OCCl3)、トリブロモメトキシ基(-OCBr3)、トリヨードメトキシ基(-OCI3)、2,2,2-トリフルオロエトキシ基(-OCH2CF3)、2,2,2-トリクロロエトキシ基(-OCH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエトキシ基(-OCH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエトキシ基(-OCH2CI3)、及びペンタフルオロエトキシ基(-OC2F5)
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基(-CH2F)、ジフルオロメチル基(-CHF2)、クロロメチル基(-CH2Cl)、ブロモメチル基(-CH2Br)、ヨードメチル基(-CH2I)、トリフルオロメチル基(-CF3)、トリクロロメチル基(-CCl3)、トリブロモメチル基(-CBr3)、トリヨードメチル基(-CI3)、2,2,2-トリフルオロエチル基(-CH2CF3)、2,2,2-トリクロロエチル基(-CH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエチル基(-CH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエチル基(-CH2CI3)、及びペンタフルオロエチル基(-C2F5)
-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基(-OCH2F)、ジフルオロメトキシ基(-OCHF2)、クロロメトキシ基(-OCH2Cl)、ブロモメトキシ基(-OCH2Br)、ヨードメトキシ基(-OCH2I)、トリフルオロメトキシ基(-OCF3)、トリクロロメトキシ基(-OCCl3)、トリブロモメトキシ基(-OCBr3)、トリヨードメトキシ基(-OCI3)、2,2,2-トリフルオロエトキシ基(-OCH2CF3)、2,2,2-トリクロロエトキシ基(-OCH2CCl3)、2,2,2-トリブロモエトキシ基(-OCH2CBr3)、2,2,2-トリヨードエトキシ基(-OCH2CI3)、及びペンタフルオロエトキシ基(-OC2F5)
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
前記の通り、式(I)化合物において環Aは、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、及びピリジン環からなる群より選択することができる。本発明の一態様において、環Aはベンゼン環であって、該環の1位にR1、2位にR2が置換されている下記式(I-4)の化合物において、
前記式(I-4-a)の定義において、例えば、「Ph=」において、「Ph」はベンゼン環を、「=」は結合手を表す。したがって、「Ph=」はフェニレン基を表す。
前記式(I-4-a)の定義において、例えば、「5-F-Ph=」は、ベンゼン環の5位がフッ素(F)で置換された2価の基(フェニレン基)を表す。
前記式(I-4-a)の定義において、例えば、「(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(MeO)2-Ph=」は、ベンゼン環の3,4,5及び6位のうちいずれか任意の2か所がメトキシ基(-OCH3)で置換された2価の基(フェニレン基)を表す。
前記式(I-4-a)の定義において、例えば、「5-F-Ph=」は、ベンゼン環の5位がフッ素(F)で置換された2価の基(フェニレン基)を表す。
前記式(I-4-a)の定義において、例えば、「(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(MeO)2-Ph=」は、ベンゼン環の3,4,5及び6位のうちいずれか任意の2か所がメトキシ基(-OCH3)で置換された2価の基(フェニレン基)を表す。
上記式(I-4)及び式(I-4-a)の定義は次のように言い換えることができる。
式(I)において、環Aがベンゼン環であって、R1及びR2が隣接して環Aに置換しており、R1の置換位置を1位とし、R2の置換位置を2位とした場合に、Xが、水素原子、3-フルオロ基、4-フルオロ基、5-フルオロ基、6-フルオロ基、3-クロロ基、4-クロロ基、5-クロロ基、6-クロロ基、3-ブロモ基、4-ブロモ基、5-ブロモ基、6-ブロモ基、3-ヨード基、4-ヨード基、5-ヨード基、6-ヨード基、3-メチル基、4-メチル基、5-メチル基、6-メチル基、3-エチル基、4-エチル基、5-エチル基、6-エチル基、3-n-プロピル基、4-n-プロピル基、5-n-プロピル基、6-n-プロピル基、3-n-ブチル基、4-n-ブチル基、5-n-ブチル基、6-n-ブチル基、3-t-ブチル基、4-t-ブチル基、5-t-ブチル基、6-t-ブチル基、3-メトキシ基、4-メトキシ基、5-メトキシ基、6-メトキシ基、3-エトキシ基、4-エトキシ基、5-エトキシ基、6-エトキシ基、3-トリフルオロメチル基、4-トリフルオロメチル基、5-トリフルオロメチル基、6-トリフルオロメチル基、3-ペンタフルオロエチル基、4-ペンタフルオロエチル基、5-ペンタフルオロエチル基、6-ペンタフルオロエチル基、3-トリフルオロメトキシ基、4-トリフルオロメトキシ基、5-トリフルオロメトキシ基、6-トリフルオロメトキシ基、3-ペンタフルオロエトキシ基、4-ペンタフルオロエトキシ基、5-ペンタフルオロエトキシ基、6-ペンタフルオロエトキシ基、3-シアノ基、4-シアノ基、5-シアノ基、6-シアノ基、3-ヒドロキシ基、4-ヒドロキシ基、5-ヒドロキシ基、6-ヒドロキシ基、3-アミノ基、4-アミノ基、5-アミノ基、6-アミノ基、3-ニトロ基、4-ニトロ基、5-ニトロ基、6-ニトロ基、3-カルボキシル基、4-カルボキシル基、5-カルボキシル基、6-カルボキシル基、3,4-ジフルオロ基、3,5-ジフルオロ基、3,6-ジフルオロ基、4,5-ジフルオロ基、4,6-ジフルオロ基、5,6-ジフルオロ基、3,4-ジクロロ基、3,5-ジクロロ基、3,6-ジクロロ基、4,5-ジクロロ基、4,6-ジクロロ基、5,6-ジクロロ基、3,4-ジブロモ基、3,5-ジブロモ基、3,6-ジブロモ基、4,5-ジブロモ基、4,6-ジブロモ基、5,6-ジブロモ基、3,4-ジメチル基、3,5-ジメチル基、3,6-ジメチル基、4,5-ジメチル基、4,6-ジメチル基、5,6-ジメチル基、3,4-ジエチル基、3,5-ジエチル基、3,6-ジエチル基、4,5-ジエチル基、4,6-ジエチル基、5,6-ジエチル基、3,4-ジ-n-プロピル基、3,5-ジ-n-プロピル基、3,6-ジ-n-プロピル基、4,5-ジ-n-プロピル基、4,6-ジ-n-プロピル基、5,6-ジ-n-プロピル基、3,4-ジ-n-ブチル基、3,5-ジ-n-ブチル基、3,6-ジ-n-ブチル基、4,5-ジ-n-ブチル基、4,6-ジ-n-ブチル基、5,6-ジ-n-ブチル基、3,4-ジシアノ基、3,5-ジシアノ基、3,6-ジシアノ基、4,5-ジシアノ基、4,6-ジシアノ基、5,6-ジシアノ基、3,4-ジヒドロキシ基、3,5-ジヒドロキシ基、3,6-ジヒドロキシ基、4,5-ジヒドロキシ基、4,6-ジヒドロキシ基、5,6-ジヒドロキシ基、3,4-ジアミノ基、3,5-ジアミノ基、3,6-ジアミノ基、4,5-ジアミノ基、4,6-ジアミノ基、5,6-ジアミノ基、3,4-ジニトロ基、3,5-ジニトロ基、3,6-ジニトロ基、4,5-ジニトロ基、4,6-ジニトロ基、5,6-ジニトロ基、3,4-ジメトキシ基、3,5-ジメトキシ基、3,6-ジメトキシ基、4,5-ジメトキシ基、4,6-ジメトキシ基、5,6-ジメトキシ基、3,4-ジエトキシ基、3,5-ジエトキシ基、3,6-ジエトキシ基、4,5-ジエトキシ基、4,6-ジエトキシ基、5,6-ジエトキシ基、3,4-ジトリフルオロメチル基、3,5-ジトリフルオロメチル基、3,6-ジトリフルオロメチル基、4,5-ジトリフルオロメチル基、4,6-ジトリフルオロメチル基、5,6-ジトリフルオロメチル基、3,4,5-トリフルオロ基、3,4,6-トリフルオロ基、4,5,6-トリフルオロ基、3,4,5-トリクロロ基、3,4,6-トリクロロ基、4,5,6-トリクロロ基、3,4,5,6-テトラフルオロ基又は3,4,5,6-テトラクロロ基から選択される。
式(I)において、環Aがベンゼン環であって、R1及びR2が隣接して環Aに置換しており、R1の置換位置を1位とし、R2の置換位置を2位とした場合に、Xが、水素原子、3-フルオロ基、4-フルオロ基、5-フルオロ基、6-フルオロ基、3-クロロ基、4-クロロ基、5-クロロ基、6-クロロ基、3-ブロモ基、4-ブロモ基、5-ブロモ基、6-ブロモ基、3-ヨード基、4-ヨード基、5-ヨード基、6-ヨード基、3-メチル基、4-メチル基、5-メチル基、6-メチル基、3-エチル基、4-エチル基、5-エチル基、6-エチル基、3-n-プロピル基、4-n-プロピル基、5-n-プロピル基、6-n-プロピル基、3-n-ブチル基、4-n-ブチル基、5-n-ブチル基、6-n-ブチル基、3-t-ブチル基、4-t-ブチル基、5-t-ブチル基、6-t-ブチル基、3-メトキシ基、4-メトキシ基、5-メトキシ基、6-メトキシ基、3-エトキシ基、4-エトキシ基、5-エトキシ基、6-エトキシ基、3-トリフルオロメチル基、4-トリフルオロメチル基、5-トリフルオロメチル基、6-トリフルオロメチル基、3-ペンタフルオロエチル基、4-ペンタフルオロエチル基、5-ペンタフルオロエチル基、6-ペンタフルオロエチル基、3-トリフルオロメトキシ基、4-トリフルオロメトキシ基、5-トリフルオロメトキシ基、6-トリフルオロメトキシ基、3-ペンタフルオロエトキシ基、4-ペンタフルオロエトキシ基、5-ペンタフルオロエトキシ基、6-ペンタフルオロエトキシ基、3-シアノ基、4-シアノ基、5-シアノ基、6-シアノ基、3-ヒドロキシ基、4-ヒドロキシ基、5-ヒドロキシ基、6-ヒドロキシ基、3-アミノ基、4-アミノ基、5-アミノ基、6-アミノ基、3-ニトロ基、4-ニトロ基、5-ニトロ基、6-ニトロ基、3-カルボキシル基、4-カルボキシル基、5-カルボキシル基、6-カルボキシル基、3,4-ジフルオロ基、3,5-ジフルオロ基、3,6-ジフルオロ基、4,5-ジフルオロ基、4,6-ジフルオロ基、5,6-ジフルオロ基、3,4-ジクロロ基、3,5-ジクロロ基、3,6-ジクロロ基、4,5-ジクロロ基、4,6-ジクロロ基、5,6-ジクロロ基、3,4-ジブロモ基、3,5-ジブロモ基、3,6-ジブロモ基、4,5-ジブロモ基、4,6-ジブロモ基、5,6-ジブロモ基、3,4-ジメチル基、3,5-ジメチル基、3,6-ジメチル基、4,5-ジメチル基、4,6-ジメチル基、5,6-ジメチル基、3,4-ジエチル基、3,5-ジエチル基、3,6-ジエチル基、4,5-ジエチル基、4,6-ジエチル基、5,6-ジエチル基、3,4-ジ-n-プロピル基、3,5-ジ-n-プロピル基、3,6-ジ-n-プロピル基、4,5-ジ-n-プロピル基、4,6-ジ-n-プロピル基、5,6-ジ-n-プロピル基、3,4-ジ-n-ブチル基、3,5-ジ-n-ブチル基、3,6-ジ-n-ブチル基、4,5-ジ-n-ブチル基、4,6-ジ-n-ブチル基、5,6-ジ-n-ブチル基、3,4-ジシアノ基、3,5-ジシアノ基、3,6-ジシアノ基、4,5-ジシアノ基、4,6-ジシアノ基、5,6-ジシアノ基、3,4-ジヒドロキシ基、3,5-ジヒドロキシ基、3,6-ジヒドロキシ基、4,5-ジヒドロキシ基、4,6-ジヒドロキシ基、5,6-ジヒドロキシ基、3,4-ジアミノ基、3,5-ジアミノ基、3,6-ジアミノ基、4,5-ジアミノ基、4,6-ジアミノ基、5,6-ジアミノ基、3,4-ジニトロ基、3,5-ジニトロ基、3,6-ジニトロ基、4,5-ジニトロ基、4,6-ジニトロ基、5,6-ジニトロ基、3,4-ジメトキシ基、3,5-ジメトキシ基、3,6-ジメトキシ基、4,5-ジメトキシ基、4,6-ジメトキシ基、5,6-ジメトキシ基、3,4-ジエトキシ基、3,5-ジエトキシ基、3,6-ジエトキシ基、4,5-ジエトキシ基、4,6-ジエトキシ基、5,6-ジエトキシ基、3,4-ジトリフルオロメチル基、3,5-ジトリフルオロメチル基、3,6-ジトリフルオロメチル基、4,5-ジトリフルオロメチル基、4,6-ジトリフルオロメチル基、5,6-ジトリフルオロメチル基、3,4,5-トリフルオロ基、3,4,6-トリフルオロ基、4,5,6-トリフルオロ基、3,4,5-トリクロロ基、3,4,6-トリクロロ基、4,5,6-トリクロロ基、3,4,5,6-テトラフルオロ基又は3,4,5,6-テトラクロロ基から選択される。
本願で用いられる「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題または合併症を伴うことなく、適度な受益性/危険性比率に相応して適しているそれら化合物、物質、組成物および/または剤形を意味する。かかる塩は、慣用的な手段により、遊離酸形の生成物と1当量またはそれを超える適当な塩基とを、あるいは、遊離塩基形の生成物と1当量またはそれを超える適当な酸とを、その塩が不溶性である溶媒または基剤中でまたは水などの溶媒中で反応させることなどによって形成することができ、それを、真空中でまたは凍結乾燥することによって、または既存の塩の陰イオンを、適するイオン交換樹脂上で別の陰イオンに交換することによって取り出すことができる。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩と塩基塩が存在する。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、2-ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート(p-トルエンスルホン酸塩)、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩基塩の例には、アンモニウム塩;ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩;アルミニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ジシクロヘキシルアミン塩およびN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩;およびアルギニン、リシン、オルニチン等などのアミノ酸との塩が含まれる。更に、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化物;ジメチル、ジエチル、ジブチルなどの硫酸ジアルキル;硫酸ジアミル;ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物;臭化ベンジルおよびその他などのアリールアルキルハロゲン化物のような物質で第四級化されていてもよい。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩は、生成物を単離するまたは精製する場合などに有用である場合がある。
式(I)で表される本発明の化合物の種々の異性体(例えば、光学異性体、位置異性体、互変異性体等)、水和物等の溶媒和物、結晶多形、及びエステル体等のプロドラッグは、いずれも本発明の範囲に包含される。
また、式(I)で表される本発明の化合物を構成する1個若しくは2個以上の原子が同位体である化合物、及びその薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、75Br、76Br、77Br、82Br、及び37Clなどが挙げられる。
また、式(I)で表される本発明の化合物を構成する1個若しくは2個以上の原子が同位体である化合物、及びその薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、75Br、76Br、77Br、82Br、及び37Clなどが挙げられる。
式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、及び式(1-3-a)~式(I-3-h)を有する化合物は、IDO及び/又はTDOに対して優れた阻害効果を示し、IDO及び/又はTDOの阻害剤として使用することができる。したがって、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、及び式(1-3-a)~式(I-3-h)を有する化合物は、広範囲の疾患を対象とする医薬として用いることができる。
したがって、本発明の一側面は、式(I)の化合物、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤である。
本発明の他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む医薬組成物である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む抗腫瘍剤である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む医薬キットである。
したがって、本発明の一側面は、式(I)の化合物、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤である。
本発明の他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む医薬組成物である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む抗腫瘍剤である。
本発明の更に他の一側面は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む医薬キットである。
式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物を抗腫瘍剤として用いる場合、対象となる腫瘍としては、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫が挙げられる。但し、対象となる腫瘍はこれらに限定されない。
本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む。
本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、経口使用に(例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として)、局所使用に(例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として)、吸入による投与に(例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として)、吹入による投与に(例えば、微粉散剤として)または非経口投与に(例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、膀胱内、胸腔内、頭蓋内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として)適する形であってよい。いくつかの態様において、本発明の化合物および/または組成物は、静脈内(I.V.)投与によって投与する。
本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用的な手順によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および/または保存剤を含有していてもよい。また、シクロデキストリンの内側は疎水性を示し、外側は親水性を示すので、シクロデキストリンは疎水性の分子を包接することによって包接化合物(包摂化合物)を形成することができる。包接化合物は、水への溶解性を高めたり、水や酸素と反応しやすい化合物を保護したりすることができるので、種々の剤形の医薬を製造する際に必要に応じて利用することができる。シクロデキストリンは種々の構造を有する物が存在するが、例えば、グルコースが6個結合しているα-シクロデキストリン(シクロヘキサアミロース、α-CD)、グルコースが7個結合しているβ-シクロデキストリン(シクロヘプタアミロース、β-CD)、グルコースが8個結合しているγ-シクロデキストリン(シクロオクタアミロース、γ-CD)が挙げられる。例えば、プロスタグランジン、ニトログリセリン等の薬物の安定化のためにシクロデキストリンによる包接化が応用されている。
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤;デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどの造粒剤および崩壊剤;デンプンなどの結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤;p-ヒドロキシ安息香酸エチル、プロピルなどの保存剤;およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するようにかまたはそれらの安定性および/または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてもよい。
経口使用のための本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、水と、またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としてあってよい。
水性懸濁剤は、概して、活性成分を、微粉の形でまたはナノ粒子または超微粉粒子の形で、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの;分散助剤または湿潤剤であって、レシチン;または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート);または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール;またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物;または脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのものと一緒に含有する。水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤であって、p-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどのもの;アスコルビン酸などの酸化防止剤;着色剤;着香剤;および/または、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの甘味剤を含有していてもよい。
油状懸濁剤は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤、および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム;ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド;脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート);およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレンオキシドとこの部分エステルの縮合物であってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
また、本発明の化合物を注射剤として使用する場合、当該化合物を特定の組織に集中させるために注射用のリポソームや高分子ミセルを利用することもできる。注射用のリポソームは、リン脂質を基本とする脂質二分子膜からなる閉鎖型小胞で、脂質膜の部分と水の層の部分の両方から成り立っているため、脂溶性薬物と水溶性薬物をともに包含することができる。リポソームの粒子径は一般に数μm以下であり、注射剤を製造する場合に利用することができる。一方、高分子ミセルの粒径は非常に小さく(10~100nm)、内核と外殻の明確な二層構造をもつために、外殻により生体との相互作用を通して体内動態・分布を決定し、内核には薬物を物理的あるいは化学的に封入することができる。ポリエチレングリコールを外殻にもつ抗ガン剤内包ミセルは、がん組織に対して、選択的に薬剤を集中させることにより十分な効果を示すと同時に、副作用の低減を図ることができる。このため、かかる化合物を内包した高分子ミセルは、DDS(ドラッグ・デリバリー・システム)製剤として好都合である。
また、本発明の化合物を注射剤として使用する場合、当該化合物を特定の組織に集中させるために注射用のリポソームや高分子ミセルを利用することもできる。注射用のリポソームは、リン脂質を基本とする脂質二分子膜からなる閉鎖型小胞で、脂質膜の部分と水の層の部分の両方から成り立っているため、脂溶性薬物と水溶性薬物をともに包含することができる。リポソームの粒子径は一般に数μm以下であり、注射剤を製造する場合に利用することができる。一方、高分子ミセルの粒径は非常に小さく(10~100nm)、内核と外殻の明確な二層構造をもつために、外殻により生体との相互作用を通して体内動態・分布を決定し、内核には薬物を物理的あるいは化学的に封入することができる。ポリエチレングリコールを外殻にもつ抗ガン剤内包ミセルは、がん組織に対して、選択的に薬剤を集中させることにより十分な効果を示すと同時に、副作用の低減を図ることができる。このため、かかる化合物を内包した高分子ミセルは、DDS(ドラッグ・デリバリー・システム)製剤として好都合である。
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および/または着色剤を含有してよい。
本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、更に、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であってよい。
吸入による投与用の本発明の医薬組成物、IDO及び/又はTDOの阻害剤、及び腫瘍等の疾患の治療剤は、活性成分を、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を分配するように配置される。
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して変動する。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、全組成物の約5~約98重量%であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤とともに配合される、例えば、0.5mg~5gの活性剤を含有し得る。単位剤形は、例えば、約1mg~約500mgの活性成分を含有し得る。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に従って異なり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の比率または濃度は、用量、化学特性(例えば、疎水性)、および投与経路を含む、多数の因子に応じて異なり得る。例えば、経口投与のために、また、例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約0.1~約10w/v%の化合物を含有する、生理学的緩衝水溶液において提供することができる。典型的な用量範囲は、1日当たり約1μg/体重kg~約1g/体重kgである。本発明の一態様において、用量範囲は、1日当たり約0.01mg/体重kg~約100mg/体重kgである。用量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対生物学的有用性、賦形剤の剤形、およびその投与経路等の可変要素に依存する可能性が高い。有効な用量は、管内または動物モデル試験システムに由来する、用量応答曲線から推定することができる。
本発明の更に他の一側面は、(a)式(I)、式(I-0a)、式(I-0a-1)~(I-0a-3)、式(I-0b)、式(I-0c)、式(I-0d)、式(I-0c-1)、式(I-0d-1)、式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(1-3-a)、式(1-3-b)、式(1-3-c)、式(1-3-d)、式(1-3-e)、式(1-3-f)、式(1-3-g)、又は式(I-3-h)を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上、及び(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キットである。当該医薬キットにおいて、(b)が更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上である場合、当該医薬キットは腫瘍を治療するための医薬キットになる。
前記の更なる抗腫瘍剤としては、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン(oxaliplatin)、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ベンダムスチン(bendamustine)、ブスルファン、テモゾラミド(temozolamide)およびニトロソ尿素);代謝拮抗薬(例えば、ジェムシタビン、クペシタビン(cpecitabine)、および5-フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン類などの葉酸拮抗薬、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン系);抗有糸***薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン(vinorelbine)のようなビンカアルカロイド系;およびタキソールおよびタキソテレ(taxotere)のようなタキソイド類;およびポロキナーゼまたはキネシンモータータンパク質の阻害剤);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン(topotecan)、カンプトテシン、ピクサントロン(Pixantrone)およびイリノテカン(irinotecan));DNA修復機構の阻害剤であって、CHKキナーゼ、DNA依存性プロテインキナーゼの阻害剤およびポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP阻害剤)、ATMまたはATRの阻害剤などであるがこれに制限されるわけではないもの;およびタネスパマイシン(tanespamycin)およびレタスピマイシン(retaspimycin)などのHsp90阻害剤などのもの;細胞周期を通して進行を阻害する化合物であって、抗有糸***薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド系;イクサベピロン(ixabepilone)などのエポチロン類(epothilones);およびタキソールおよびタキソテレのようなタキソイド類;ポロ様キナーゼ阻害剤;およびEg5タンパク質阻害剤などのキネシンモータータンパク質の阻害剤であるがこれに制限されるわけではない);オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528およびAX39459等が挙げられるがこれに制限されるわけではない)、およびCDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えば、フラボピリドール(flavopiridol)/Alvocidib、ロスコビチン(roscovitine)、セリシクリブ(seliciclib));CENP-E阻害剤などのセントロメアタンパク質機能の阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤(immune checkpoint blockade)(例えば、ニボルマブ(nivolmab)、ペムブロリズマブ(pembrolizumab)等の抗PD-1抗体;アテゾリズマブ(atezolizumab)、デュルバルマブ(durvalumab)、アベルマブ(avelumab)等の抗PD-L1抗体;イピリムマブ(ipilimumab)、トレメリムマブ(tremelimumab)等の抗CTLA-4抗体)、などが例示される。
更に、公知の細胞***抑制薬、抗浸潤薬、増殖因子機能の阻害剤、抗血管新生薬、血管損傷薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト等を併用することもできる。
更に、公知の細胞***抑制薬、抗浸潤薬、増殖因子機能の阻害剤、抗血管新生薬、血管損傷薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト等を併用することもできる。
以下に本発明の化合物の具体例を掲げるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
上記化合物No.1~153の構造式を以下に示す。
式(I)で示される本発明の化合物は、公知の反応を適宜組み合わせることによって合成することができる。原料は市販購入又は市販購入品に一般的な保護基等を付与して合成することが可能である(例えば、スキーム1における化合物(i-a)の一部はジカルボン酸をメチルエステル化した。)。カルボニル基の還元やアルコール基のハロゲン化については、一般的な有機化学で使用する還元剤やハロゲン化試薬等により合成可能である。またいずれの工程も有機化学で汎用される保護・脱保護による精製等も適応可能である。
以下に、一般的合成法の例として3つのスキームを掲げる。
以下に、一般的合成法の例として3つのスキームを掲げる。
スキーム1において、A、X、m、R3、Z、R41、R42、及びR43は、前記で定義した通りの意味を有する。置換基Xは、環A(芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表す)の炭素原子及び/又はヘテロ原子に結合することができる。
[化合物(ii)の合成]
化合物(i-a)又は化合物(i-b)を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液を還元剤(例えば、LiAlH4(水素化アルミニウムリチウム)、NaBH4(1508299713358_13)、DIBAH(1508299713358_14)等)を含む溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に加えて、撹拌後、加熱還流する。反応混合物を乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(ii)を得る。この合成は、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
化合物(i-a)又は化合物(i-b)を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液を還元剤(例えば、LiAlH4(水素化アルミニウムリチウム)、NaBH4(1508299713358_13)、DIBAH(1508299713358_14)等)を含む溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に加えて、撹拌後、加熱還流する。反応混合物を乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(ii)を得る。この合成は、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
[化合物(iii)の合成]
化合物(ii)を有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物)に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン(PHal3:HalはCl、Br又はIを表す)を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒(例えば、酢酸エチル)とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(iii)を得る。この合成も、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
化合物(ii)を有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物)に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン(PHal3:HalはCl、Br又はIを表す)を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒(例えば、酢酸エチル)とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(iii)を得る。この合成も、窒素やアルゴン等の不活性気体雰囲気下で行うことが好ましい。
[化合物(I-1)の合成]
化合物(iii)を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液に上記式Z=C(NHR41)(NR42R43)で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-1)を得る。
化合物(iii)を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液に上記式Z=C(NHR41)(NR42R43)で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-1)を得る。
スキーム2において、A、X、m、Z、s、及びR6は、前記で定義した通りの意味を有する。
[化合物(I-2)の合成]
上記式H2N-(CH2)S-R6で示される化合物をホルムアルデヒドの溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に加え撹拌後、化合物(iv)の溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)を加えて撹拌する。得られる反応混合物に有機溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等)を加えて減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-2)を得る。
上記式H2N-(CH2)S-R6で示される化合物をホルムアルデヒドの溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に加え撹拌後、化合物(iv)の溶液(溶媒は、例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)を加えて撹拌する。得られる反応混合物に有機溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等)を加えて減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-2)を得る。
スキーム3において、A、X、m、p、R5、q、Z、R41、R42、及びR43は、前記で定義した通りの意味を有する。
[化合物(vi)の合成]
上記式(v)で示される化合物を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られる溶液に、上記式R5-(CH2)q-NH2で示される化合物を加え撹拌する。得られる反応液を減圧濃縮後、水を加え有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物等)にて抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物(vi)を得る。
上記式(v)で示される化合物を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られる溶液に、上記式R5-(CH2)q-NH2で示される化合物を加え撹拌する。得られる反応液を減圧濃縮後、水を加え有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物等)にて抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物(vi)を得る。
[化合物(vii)の合成]
化合物(vi)を有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物)に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン(PHal3:HalはCl、Br又はIを表す)を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒(例えば、酢酸エチル)とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(vii)を得る。
化合物(vi)を有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化合物)に溶解し、得られた溶液に三ハロゲン化リン(PHal3:HalはCl、Br又はIを表す)を加えて撹拌する。得られた反応液に水と非水溶性有機溶媒(例えば、酢酸エチル)とを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥剤(例えば、硫酸マグネシウム)により乾燥後、減圧濃縮する。減圧濃縮によって得られる残渣をクロマトグラフィー(例えば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製して化合物(vii)を得る。
[化合物(I-3-a)の合成]
化合物(vii)を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液に上記式Z=C(NHR41)(NR42R43)で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-3-a)を得る。
化合物(vii)を有機溶媒(例えば、THF、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン等)に溶解し、得られた溶液に上記式Z=C(NHR41)(NR42R43)で示される化合物を加え、反応混合物を還流する。反応液を撹拌し、反応物を減圧濃縮後、残渣を再結晶溶媒(例えば、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒)を用いて再結晶して、化合物(I-3-a)を得る。
以下に実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明する。しかし、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
[化合物の合成]
核磁気共鳴スペクトル (NMR) は、JEOL JNM-GSX400またはJEOL JNM-ECA500にて測定し、化学シフト値はテトラメチルシランを内部標準物質として ppm で、カップリングコンスタント J 値は Hz で表示した。また、NMR における略号は、s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), dd (doublet of doublets), br (broad), brs (broad singlet) を用いた。液体クロマトグラム-質量分析 (LC/MS) には、Waters Quattro micro, Waters 2795 separations module, 2996 photodiode array detectorを用いた。カラムには、XBridgeTM C18-AR-II 5μM (size 2.1×50 mm, Waters) を用い、移動相Aに0.1 % AcOH、移動相Bに100 % CH3CNを用い、1.0 mL/minの流速で 5 分測定した。グラジエントの割合の体積比 (v/v) で、A : B = 9 :1 から4分後にA : B = 0 : 10 になる条件で分析した。カラムクロマトグラフィーには、Wakogel C-200 (100-200 mesh,和光純薬)、Chromatorex NH (100-200 mesh, 富士シリシア化学)、フラッシュカラムクロマトグラフィーには SNAP KP-sil (Biotage)、YAMAZEN YFLC-5404-FC (山善)、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーにはSephadex LH-20 (GE Healthcare) を用いた。分取用薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (1.0 mm, Merk)を用いた。薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (0.25 mm, Merk) 、NHTLC-PLZTE(0.25 mm, 富士シリシア化学)を用いた。市販の試薬および溶媒は、未精製のまま反応に使用した。
核磁気共鳴スペクトル (NMR) は、JEOL JNM-GSX400またはJEOL JNM-ECA500にて測定し、化学シフト値はテトラメチルシランを内部標準物質として ppm で、カップリングコンスタント J 値は Hz で表示した。また、NMR における略号は、s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), dd (doublet of doublets), br (broad), brs (broad singlet) を用いた。液体クロマトグラム-質量分析 (LC/MS) には、Waters Quattro micro, Waters 2795 separations module, 2996 photodiode array detectorを用いた。カラムには、XBridgeTM C18-AR-II 5μM (size 2.1×50 mm, Waters) を用い、移動相Aに0.1 % AcOH、移動相Bに100 % CH3CNを用い、1.0 mL/minの流速で 5 分測定した。グラジエントの割合の体積比 (v/v) で、A : B = 9 :1 から4分後にA : B = 0 : 10 になる条件で分析した。カラムクロマトグラフィーには、Wakogel C-200 (100-200 mesh,和光純薬)、Chromatorex NH (100-200 mesh, 富士シリシア化学)、フラッシュカラムクロマトグラフィーには SNAP KP-sil (Biotage)、YAMAZEN YFLC-5404-FC (山善)、ゲルろ過カラムクロマトグラフィーにはSephadex LH-20 (GE Healthcare) を用いた。分取用薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (1.0 mm, Merk)を用いた。薄層クロマトグラフィーには Kiesel gel 60 F254 (0.25 mm, Merk) 、NHTLC-PLZTE(0.25 mm, 富士シリシア化学)を用いた。市販の試薬および溶媒は、未精製のまま反応に使用した。
化合物1の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride
Thiourea (457 mg, 6.00 mmol) を1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a, 525 mg,3.00 mmol) のEtOH ( 8 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を7時間還流した。その後反応液を室温に戻し 2 日間攪拌した。得られた沈殿物を吸引ろ取し、乾燥することにより表題の化合物1 (白色固体、837 mg, 85 % 収率) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (6H, brs), 7.48-7.50 (2H, m), 7.37-7.39 (2H, m), 4.67 (4H, s).LC-MS:>99% purity, RT 0.36 min, MS (m/z): 255 (M+H)+.
化合物2の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
アルゴン雰囲気下、4-Fluorophthalic anhydride (化合物2a, 664 mg, 4.00 mmol) のTHF溶液 (8 mL) を0 ℃で LiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) のTHF溶液 (10 mL) に静かに加え室温で5時間攪拌後、12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、10% NaOH (1.0mL) とH2O (1.0 mL) を加え撹拌し反応を停止させ、硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 4 : 1 to 1 : 1) で精製し化合物2b (421 mg, 67 % yield) を無色の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31-7.26 (1H, m), 7.08-7.05 (1H, m), 7.00-6.95 (1H, m), 4.66 (4H, s), 3.31 (1H, brs), 3.11 (1H, brs).
アルゴン雰囲気下、Phosphorous tribromide (0.265 mL, 2.79 mmol) を0 ℃で化合物2b(363 mg, 2.32 mmol) のCH2Cl2溶液 (5 mL) に加え同温度で45分間攪拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane) で精製し化合物2c (155 mg, 24 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7.31 (1H, m), 7.11-7.08 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 4.67 (2H, s), 4.60 (2H, s).
Thiourea (83.6 mg, 1.10 mmol) を化合物2c (155 mg, 0.550 mmol) の EtOH ( 3 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を7時間還流した。その後反応液を室温に戻し 3日間攪拌した。反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物2 (143 mg, 95 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (6H, brs), 7.52-7.55 (1H, m), 7.34-7.37 (1H,m), 7.25-7.29 (1H, m), 4.56 (4H, s).LC-MS: > 99% purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 273 (M + H)+.
化合物3の合成
Naphthalene-1,2-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Naphthalene-1,2-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
1,2-Naphthalic anhydride (化合物3a, 793 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 4 : 1 to 1 : 2) で精製することによって、化合物3b(195 mg, 26 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88-7.83 (2H, m), 7.60-7.57 (1H, m), 7.54-7.47 (2H, m), 5.26 (2H, s), 4.98 (2H, s).
化合物3b (145 mg, 0.77 mmol) とPhosphorous tribromide (0.088 mL, 0.92 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により反応を行い、残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane) で精製することにより化合物3c (68.3 mg, 28 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (2H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.11 (2H, s), 4.77 (2H, s).
化合物3c (68.3 mg, 0.22 mmol) とThiourea (33.1 mg, 0.44 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物3 (35.3 mg, 53 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (6H, brs), 8.26-8.23 (1H, m), 8.03-8.00 (2H,m), 7.60-7.72 (3H, m), 5.06 (2H, s), 4.77 (2H, s).LC-MS: >99%purity, RT 0.59 min, MS (m/z): 305 (M + H)+.
化合物4の合成
(4-t-Bu-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-t-Bu-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
4-t-Buphthalic anhydride (化合物4a, 817 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 3 : 1 to 2 : 1) で精製することによって化合物4b (389 mg, 50 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.28 (3H, m), 4.76 (2H, s), 4.74 (2H, s), 1.33 (9H, s).
化合物4b (308 mg, 1.59 mmol) とPhosphorous tribromide (0.181 mL, 1.90 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー (EtOAc) で精製することにより化合物4c (148 mg, 29 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7.31 (3H, m), 4.68 (2H, s), 4.67 (2H, s), 1.31 (9H, s).
化合物4c (148 mg, 0.46 mmol) とThiourea (70.4 mg, 0.93 mmol) から化合物2 の合
成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物4 (159 mg, 73 % yield) を白色の結晶として得た。
成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物4 (159 mg, 73 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.11 (6H, brs), 7.54-7.51 (1H, m), 7.43-7.39 (2H,m), 4.58 (2H, s), 4.55 (2H, s), 1.27 (9H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 0.55 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.55 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
化合物5の合成
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
化合物5a; 2,3-Bis(bromomethyl)quinoxaline (948 mg, 3.00 mmol ) とThiourea (457
mg, 6.00 mmol) から1 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物5 (1.29 g, 92 % yield) を黄白色の結晶として得た。
mg, 6.00 mmol) から1 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物5 (1.29 g, 92 % yield) を黄白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (3H, brs), 9.05 (3H, brs), 8.08-8.06 (2H, m), 7.93-7.90 (2H, m), 4.98 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 307 (M+H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 307 (M+H)+.
化合物6の合成
(3,4,5,6-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(3,4,5,6-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
化合物6a; 3,4,5,6-Fluorophthalic anhydride (880 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 3 : 1) で精製することによって、化合物6b (219 mg, 26 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.84 (4H, s), 2.78 (2H, brs).
化合物6b (209 mg, 0.99 mmol) とPhosphorous tribromide (0.113 mL, 1.19 mmol) から2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー (EtOAc) で精製することにより化合物6c (48.9 mg, 15 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 4.63-4.60 (4H, m).
化合物6c (48.9 mg, 0.15 mmol) とThiourea (22.2 mg, 0.29 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物6 (17.2 mg, 24 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.25 (6H, brs), 4.67 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.25 (6H, brs), 4.67 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.
化合物7の合成
(4-Chloro-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-Chloro-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
化合物7a; 4-Chlorophthalic anhydride (913 mg, 5.00 mmol) とLiAlH4 (380 mg, 10.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 6 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、化合物7b (567 mg, 66 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.35 (1H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 4.70-4.68 (4H, m).
化合物7b (567 mg, 3.29 mmol) とPhosphorous tribromide (0.374 mL, 3.94 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー (EtOAc) で精製することにより、化合物7c (253 mg, 26 % yield) を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.36 (1H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.59 (2H, s).
化合物7c (225 mg, 0.75 mmol) とThiourea (115 mg, 1.51 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1)により再結晶を行うことにより化合物7 (104 mg, 48 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (6H, brs), 7.60-7.59 (1H, m), 7.51-7.48 (2H,m), 4.61 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 289 (M + H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 289 (M + H)+.
化合物8の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(N,N’-dimethylcarbamimidothioate) dihydrochloride
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(N,N’-dimethylcarbamimidothioate) dihydrochloride
化合物1a; 1,2-Bis(chloromethyl)benzene (700 mg, 4.00 mmol) と1,3-Dimethylthiourea (833 mg, 8.00 mmol) から化合物1 の合成と同様の操作により反応を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 3)により再結晶を行うことにより化合物8 (1.27 g, 83 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.91 (1H, brs), 9.52 (1H, brs), 7.52-7.48 (2H, m), 7.41-7.37 (2H, m), 4.83 (4H, s), 2.95 (12H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 0.57 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.57 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
化合物9の合成
1,2-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
1,2-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
Phenethylamine (60.6 mg, 0.50 mmol) を Formaldehyde (81 μL, 37% wt. solution in water, 1.0 mmol) の 1,4-Dioxane (5.0 mL) 溶液に静かに加え室温で10分間攪拌後、1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 57.6 mg, 0.25 mmol) の1,4-Dioxane (2.0 mL) 溶液を加え80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しトルエン (3.0 mL) を加え減圧濃縮した。残査を EtOH と Et2O (2 : 3) で再結晶することにより表題の化合物9 (26.3 mg, 19 % yield) を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.18 (12H, m), 7.12-7.09 (2H, m), 4.47-4.07 (12H, m), 2.88-2.79 (8H, m).
LC-MS:>99% purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 545 (M + H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 545 (M + H)+.
化合物10の合成
(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
化合物10a; 4-Bromophthalic anhydride (1135 mg, 5.00 mmol) とLiAlH4 (380 mg, 10.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、化合物10b (539 mg, 50 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.52-7.51 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.69-4.68 (4H, m), 2.82 (2H, brs).
化合物10b (509 mg, 2.35 mmol) とPhosphorous tribromide (0.267 mL, 2.82 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物10c (198 mg, 25 % yield) を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.53 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.59 (2H, s), 4.58 (2H, s).
化合物10c (174 mg, 0.51 mmol) とThiourea (77.2 mg, 1.01 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより化合物10 (108 mg, 43 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.09 (6H, brs), 7.71 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.55 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 335 (79BrM + H)+, 333 (77BrM + H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 335 (79BrM + H)+, 333 (77BrM + H)+.
化合物11の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(metylcarbamimidothioate) dihydrochloride
1,2-Phenylenebis(methylene) bis(metylcarbamimidothioate) dihydrochloride
1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a, 525 mg, 3.00 mmol) とN-Methylthiourea (541 mg, 6.00 mmol) から化合物1 の合成と同様の操作により反応を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3)により再結晶を行うことにより、化合物11 (1.09 g, 102 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.62 (4H, brs), 7.46-7.43 (2H, m), 7.38-7.35 (2H, m), 4.74 (4H, s), 2.89 (6H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 0.39 min, MS (m/z): 283 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.39 min, MS (m/z): 283 (M + H)+.
化合物12の合成
(4-Methyl-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-Methyl-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
4-Methylphthalic anhydride (化合物12a, 649 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 2 : 1) で精製することによって、化合物12b (296 mg, 49 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18(1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.71 (4H, s), 2.82 (2H, brs), 2.35 (3H, s).
化合物12b (296 mg, 1.95 mmol) とPhosphorous tribromide (0.222 mL, 2.34 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物12c (177 mg, 33 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19(1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.65 (2H, s), 4.64 (2H, s), 2.34 (3H, s).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19(1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.65 (2H, s), 4.64 (2H, s), 2.34 (3H, s).
化合物12c (150 mg, 0.54 mmol) とThiourea (82.3 mg, 1.08 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより化合物12 (85.5 mg, 37 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.13 (6H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.57 (2H, s), 4.56 (2H, s), 2.30 (3H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 269 (M + H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 269 (M + H)+.
化合物13の合成
(3-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(3-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
3-Fluorophthalic anhydride (化合物13a, 664 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から 2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 2 : 1) で精製することによって、化合物13b (282 mg, 45 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.28 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.04 (1H, m), 4.85-4.84 (2H, m), 4.77 (2H, s), 2.87 (2H, brs).
化合物13b (260 mg, 1.67 mmol) とPhosphorous tribromide (0.190 mL, 2.00 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物13c (106 mg, 23 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.28 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08-7.04 (1H, m), 4.70-4.68 (2H, m), 4.63 (2H, s).
化合物13c (95.1 mg, 0.34 mmol) とThiourea (51.5 mg, 0.68 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより化合物13 (122 mg, 83 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.14 (6H, brs), 7.51-7.45 (1H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 4.62-4.60 (4H, m).
LC-MS:>99% purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 273 (M + H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 273 (M + H)+.
化合物14の合成
1,2-Bis{[(5-benzyl-1,4,5,6-tetrahydoro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
1,2-Bis{[(5-benzyl-1,4,5,6-tetrahydoro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
Benzylamine (107 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1 ,127 mg, 0.50 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane : EtOAc = 1 : 2) で精製することにより表題の化合物14 (78.9 mg, 31 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD):δ = 7.42-7.24 (14H, m), 4.34 (4H, s), 4.16 (8H, s), 3.67(4H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 517 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 517 (M + H)+.
化合物15の合成
Thiophene-3,4-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Thiophene-3,4-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
3,4-Thiophenedicarboxylic acid (化合物15a, 689 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg, 8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、化合物15b (64.7 mg, 11 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.25 (2H, s), 4.67 (4H, s).
化合物15b (47.7 mg, 0.33 mmol) とPhosphorous tribromide (0.038 mL, 0.40 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物15c (43.7 mg, 49 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35 (2H, s), 4.63 (4H, s).
化合物15c (38.0 mg, 0.14 mmol) とThiourea (21.4 mg, 0.28 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (3 : 1) により再結晶を行うことにより化合物15 (38.1 mg, 64 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.07 (6H, brs), 7.62 (2H, s), 4.51 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 9.07 (6H, brs), 7.62 (2H, s), 4.51 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.
化合物16の合成
1,2-Bis[(pyrimidin-2-ylthio)methyl]benzene
1,2-Bis[(pyrimidin-2-ylthio)methyl]benzene
2-Mercaptopyrimidine (112 mg, 1.00 mmol) をKOH (66.0 mg, 1.00 mmol) の EtOH溶液 (3.5 mL) に加え室温で30分間攪拌した。その後反応液に1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a, 87.5 mg, 0.50 mmol) を加え、70 ℃で6時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、水とクロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane : EtOAc = 2 : 1) で精製することにより、表題化合物16 (122 mg, 75 % yield) を無色の油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.52-8.51 (4H, m), 7.51-7.47 (2H, m), 7.24-7.21 (2H, m), 6.97-6.95 (2H, m), 4.61 (4H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 3.45 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 3.45 min, MS (m/z): 327 (M + H)+.
化合物17の合成
1,2-Bis{{[5-(4-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(4-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2-(4-Chlorophenyl)ethylamine (158 mg, 1.02 mmol), Formaldehyde (166 μL, 37% wt. solution in water, 2.04 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 127 mg, 0.50 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane : EtOAc = 3 : 1 to 1 : 1) で精製することにより表題の化合物 17 (46.5 mg, 15 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.08 (14H, m), 4.29-4.22 (12H, m), 2.86-2.70 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
化合物18の合成
1,2-Bis{{[5-(2,5-dichlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(2,5-dichlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2,5-Dichlorobenzylamine (181 mg, 1.03 mmol), Formaldehyde (168 μL, 37% wt. solution in water, 2.06 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 131 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物18 (230 mg, 68% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 7.55-7.37 (10H, m), 4.82 (4H, s), 4.39 (4H, s), 3.73 (4H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.70 min, MS (m/z): 655 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.70 min, MS (m/z): 655 (M + H)+.
化合物19の合成
1,2-Bis{{[5-(3-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(3-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2-(3-Bromophenyl)ethylamine (208 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (168 μL, 37% wt. solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物19 (97.5 mg, 27 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.11 (12H, m), 4.29 (12H, brs), 2.84-2.74 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.76 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.76 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.
化合物20の合成
1,2-Bis{{[5-(4-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(4-bromophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2-(3-Bromophenyl)ethylamine (208 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (168 μL, 37% wt. solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物20 (75.7 mg, 21 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40 (4H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.06 (4H, d, J = 8.0 Hz), 4.28 (12H, brs), 2.84-2.73 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.87 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.87 min, MS (m/z): 703 (M + H)+.
化合物21の合成
1,2-Bis{{[5-(2,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(2,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2-(2,4-Dichlorophenyl)ethylamine (198 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (169 μL, 37% wt. solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3to 1 : 6) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物21 (51.3 mg, 14 %yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.17-7.16 (4H, m), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.31-4.26 (12H, m), 2.91-2.86 (4H, m), 2.82-2.77 (4H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.
化合物22の合成
1,2-Bis{{[5-(3,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(3,4-dichlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
3,4-Dichlorophenethylamine (191 mg, 1.01 mmol), Formaldehyde (163 μL, 37% wt. solution in water, 2.02 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 128 mg, 0.50 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物22 (61.0 mg, 18 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.28 (4H, m), 7.13 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.03 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.34-4.21 (12H, m), 2.83-2.72 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 683 (M + H)+.
化合物23の合成
1,2-Bis{{[5-(3,4-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(3,4-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
3,4-Dimethylphenethylamine (155 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (169 μL, 37% wt.solution in water, 2.08 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6) で精製することにより表題の化合物23 (54.2 mg, 17 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.32 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.96-6.91 (4H, m), 4.28-4.24 (12H, m), 2.83-2.72 (8H, m), 2.24 (6H, s), 2.22 (6H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
化合物24の合成
1,2-Bis{{[5-(2,5-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(2,5-dimethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2,5-Dimethylphenethylamine (157 mg, 1.05 mmol), Formaldehyde (170 μL, 37% wt.solution in water, 2.10 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 134 mg, 0.53 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6) で精製することにより表題の化合物24 (70.0 mg, 22 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.30 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.94-6.92 (4H, m), 4.30-4.27 (12H, m), 2.79-2.77 (8H, m), 2.29 (6H, s), 2.25 (6H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 3.10 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 3.10 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
化合物25の合成
1,2-Bis{{[5-(4-ethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(4-ethylphenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
4-Ethylphenethylamine (155 mg, 1.04 mmol), Formaldehyde (169 μL, 37% wt. solution in water, 2.10 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 6)で精製することにより表題の化合物25 (53.9 mg, 17 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.29 (2H, m), 7.14-7.09 (10H, m), 4.29-4.23 (12H, m), 2.86-2.75 (8H, m), 2.62 (4H, q, J = 8.0 Hz), 1.22 (6H, t, J = 8.0 Hz).
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 601 (M + H)+.
化合物26の合成
1,2-Bis{{[5-(4-methoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(4-methoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
4-Methoxybenzylamine (144 mg, 1.05 mmol), Formaldehyde (170 μL, 37% wt. solution in water, 2.10 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 134 mg, 0.53 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 6) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物26 (23.0 mg, 7.5 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.40 (2H, m), 7.25-7.21 (6H, m), 6.87-6.83 (4H, m), 4.39-4.12 (8H, m), 4.36 (4H, s), 3.80 (6H, s), 3.68 (4H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 577 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 577 (M + H)+.
化合物27の合成
1,2-Bis{{[5-(2,4-dimethoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
1,2-Bis{{[5-(2,4-dimethoxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl]thio}methyl}benzene
2,4-Dimethoxybenzylamine (173 mg, 1.03 mmol), Formaldehyde (167 μL, 37% wt. solution in water, 2.06 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 132 mg, 0.52 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 7) で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物27 (12.9 mg, 4.0 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.40 (2H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 7.14 (4H, d,J = 8.0 Hz), 6.45-6.42 (4H, m), 4.39-4.18 (8H, m), 4.37 (4H, s), 3.80 (12H, s),3.71 (4H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 637 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 637 (M + H)+.
化合物28の合成
1,2-Bis(((5-(2-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-Bis(((5-(2-chlorophenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
2-Chlorophenethylamine (164 mg, 1.05 mmol), Formaldehyde (171 μL, 37% wt. solution in water, 2.11 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 134 mg, 0.53 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 1 : 6)で精製し2-propanolで再結晶することにより表題の化合物28 (57.1 mg, 17.7 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.35-7.14 (10H, m), 7.07-7.05 (2H, m), 4.36-4.25 (8H, m), 4.28 (4H, s), 2.95-2.80 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
化合物29の合成
1,2-Bis{[(5-methylcyclohexyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
1,2-Bis{[(5-methylcyclohexyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}benzene
Aminomethylcyclohexane (115 mg, 1.01 mmol), Formaldehyde (164 μL, 37% wt. solution in water, 2.03 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 130 mg, 0.51 mmol)から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物29 (161 mg, 60 % yield) を薄黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.64 (2H, brs), 7.42 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.19 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 4.69 (4H, s), 4.34 (8H, s), 2.29-2.27 (4H, m), 1.71-0.81 (22H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 529 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 529 (M + H)+.
化合物30の合成
2,2'-((1,2-phenylenebis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(pyrimidine-4,6(1H,5H)-dione)
2,2'-((1,2-phenylenebis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(pyrimidine-4,6(1H,5H)-dione)
2-Mercaptopyrimidine (112 mg, 1.00 mmol) の 1,4-Dioxane/ H2O混合溶液 (3:1, 4.0mL) に1.1 mmol/L のNaOH (2.0 mL, 2.20 mmol) を加え室温で1時間攪拌した。その後反応液に1,2-Bis(chloromethyl)benzene (化合物1a; 175 mg, 1.00 mmol) の1,4-Dioxane溶液 (4.0 mL)を加え室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残査をEtOHで再結晶することにより表題の化合物30 (355 mg, 91 %yeild) を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.44 (2H, brs), 7.51 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz),7.26 (2H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.24 (2H, brs), 4.49 (4H, s), 4.09 (2H, brs).
LC-MS: >99% purity, RT 1.96 min, MS (m/z): 391 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 1.96 min, MS (m/z): 391 (M + H)+.
化合物31の合成
Thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
2,3-Thiophenedicarboxaldehyde (化合物31a, 561 mg, 4.00 mmol) とLiAlH4 (304 mg,8.00 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 4) で精製することによって、化合物31b (428 mg, 74 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.19-7.18 (1H, m), 7.00-6.98 (1H, m), 4.74 (2H, s), 4.64 (2H, s), 3.25 (1H, brs), 2.95 (1H, brs).
化合物31b (386 mg, 2.68 mmol) とPhosphorous tribromide (0.305 mL, 3.21 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物31c (611 mg, 85 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.27-7.26 (1H, m), 7.02-7.01 (1H, m), 4.75 (2H, s), 4.53 (2H, s).
化合物31c (537 mg, 1.99 mmol) とThiourea (303 mg, 3.98 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶を行うことにより表題の化合物31 (597 mg, 71 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ = 4.53 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.12 (6H, brs).
LC-MS: >99% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 261 (M + H)+.
化合物32の合成
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)-1H-indole-3-carboxylate hydrobromide
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)-1H-indole-3-carboxylate hydrobromide
アルゴン雰囲気下、Dimethyl 1H-indole-2,3-dicarboxylate (化合物32a, 670 mg, 3.00 mmol) のTHF溶液 (12 mL) を0 ℃で LiAlH4 (228 mg, 6.00 mmol) のTHF溶液 (10 mL)に静かに加え室温で5時間攪拌後、12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、10% NaOH (1.0 mL) とH2O (1.0 mL) を加え撹拌し反応を停止させ、硫酸マグネシウムにより乾燥後、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 9:1 to 3:7) で精製することにより化合物32b (213 mg, 42 % yield) を薄黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 3.89 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.97-8.00 (1H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.39 min, MS (m/z): 188 (M - OH)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.39 min, MS (m/z): 188 (M - OH)+.
化合物32b (350 mg, 1.97 mmol) とPhosphorous tribromide (0.225 mL, 2.37 mmol )から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 9:1 to 3:7) で精製し減圧濃縮後、得られた精製物(123 mg, 0.46mmol)をThiourea (77.5 mg, 1.02mmol) の EtOH (5 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を12時間還流した。その後反応液を減圧濃縮後、EtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物32 (25.6 mg, 3.8 % yield from 化合物32b(収率 3.8 %は化合物32bを出発原料とした収率)) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (3H, brs), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27-7.19 (2H, m), 4.87 (2H, s), 3.87 (3H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 1.13 min, MS (m/z): 264 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 1.13 min, MS (m/z): 264 (M + H)+.
化合物33の合成
3,4-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}thiophene dihydrochloride
3,4-Bis{[(5-phenethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio]methyl}thiophene dihydrochloride
Phenethylamine (121 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution inwater, 2.00 mmol) とThiophene-3,4-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物15, 130 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/EtOH (4 :1 to 7 : 3) で精製することにより化合物33のフリー体を無色油状物質として得た(23.3 mg, 8.5 % yield)。化合物33 フリー体の1,4-Dioxane溶液 (3.0 mL) に4.0 mol/L HCl (19.5 μL, 0.078 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応残査を減圧濃縮し、n-hexaneにより再結晶することにより表題の化合物33 (23.8 mg, 98 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.56 (2H, brs), 7.50-7.17 (12H, m), 4.61 (4H, s),4.36-4.20 (8H, m), 2.98-2.58 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 551 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 551 (M + H)+.
化合物34の合成
Pyridine-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Pyridine-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Pyridine-2,3-dicarboxylic acid (化合物34a, 2.5 g, 15.0 mmol) のMeOH溶液 (10 ml) に濃硫酸(1.0 ml) を加え6時間還流し、その後室温で2日間撹拌した。反応液を濃縮後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮することにより化合物34b (2.18 g, 74 % yield) を薄黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.78 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 4.01 (3H, s), 3.95 (3H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 1.23 min, MS (m/z): 196 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 1.23 min, MS (m/z): 196 (M + H)+.
化合物34b (976 mg, 5.00 mmol) とLiAlH4 (380 mg, 10.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH = 1:0 to 9:1) で精製することにより化合物34c (221 mg, 32 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.50 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 4.80 (2H, s), 4.71 (2H, s), 4.51 (1H, brs), 2.09 (1H, brs).LC-MS: >99% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 140 (M + H)+.
化合物34c (196 mg, 1.41 mmol) とPhosphorous tribromide (0.161 mL, 1.69 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー (CHCl3) で精製することにより、化合物34d (42.1 mg, 11 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.55-8.53 (1H, m), 7.71-7.69 (1H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 4.73 (2H, s), 4.62 (2H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.58 min, MS (m/z): 266 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.58 min, MS (m/z): 266 (M + H)+.
化合物34d (38.1 mg, 0.14 mmol) とThiourea (21.9 mg, 0.28 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物34 (36.4 mg, 61 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (6H, brs), 8.55 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 4.74 (2H, s), 4.64 (2H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 256 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 256 (M + H)+.
化合物35の合成
(4-Methoxy-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-Methoxy-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
4-Methoxyphthalic acid (化合物35a, 588 mg, 3.0 mmol) のMeOH溶液 (7 ml) と濃硫酸 (0.5 ml) から化合物34b の合成と同様の操作を行い、残査をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/EtOH (1 :1) で精製することにより化合物35b (574 mg, 85 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.87 (3H, s).
化合物35b (497 mg, 2.22 mmol) とLiAlH4 (168 mg, 4.43 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 4:1 to 1:2) で精製することによって、化合物35c (222 mg, 59 % yield) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.27-7.25 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz), 4.69 (2H, s), 4.67 (2H, s), 3.82 (3H, s).
化合物35c (183 mg, 1.09 mmol) とPhosphorous tribromide (0.124 mL, 1.31 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 3:1) で精製することにより、化合物35d (72.7 mg, 23 % yield) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.3, 2.9 Hz), 4.66 (2H, s), 4.62 (2H, s), 3.82 (3H, s).
化合物35d (73.0 mg, 0.247 mmol) とThiourea (38.0 mg, 0.495 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物35 (62.8 mg, 57 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (6H, brs), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 2.8 Hz), 4.55-4.54 (4H, m), 3.77 (3H,s).
LC-MS: >99% purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 285 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 285 (M + H)+.
化合物36の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)dimethanol (化合物36a, 2.18 g, 10.5 mmol) とPhosphorous tribromide (1.103 mL, 12.6 mmol)から化合物2c の合成と同様の操作により得た反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 4:1) で精製することにより、化合物36b (823 mg, 24 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.47 (2H, s), 4.55 (4H, s).
化合物36b (723 mg, 2.17 mmol) とThiourea (331 mg, 4.34 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH と Et2O (1 : 2) により再結晶することにより表題の化合物36 (856 mg, 82 % yield) を白色の結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.21 (6H, brs), 7.80 (2H, s), 4.62 (4H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 324 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 324 (M + H)+.
化合物37の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-phenethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-Phenylethan-1-amine (121 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物37 (200 mg, 65 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.25 (2H, brs), 7.72 (2H, s), 7.32-7.20 (10H, m), 4.60 (4H, brs), 4.41 (8H, brs), 2.78-2.63 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 3.87 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 3.87 min, MS (m/z): 614 (M + H)+.
化合物38の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (190 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物38 (38.2 mg, 10 % yield) をアモルファス状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51-7.48 (6H, m), 7.21-7.18 (2H, m), 4.24 (4H, brs), 4.17 (4H, brs), 3.99 (4H, brs), 2.73-2.65 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 752 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 752 (M + H)+.
化合物39の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (190 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (162 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製し、2-propanolで再結晶することにより表題の化合物39 (16.7 mg, 4.4 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.53-7.47 (6H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 6.88-6.85 (1H, m), 4.24 (4H, brs), 4.17-4.15 (4H, m), 4.17-4.15 (4H, m), 2.74-2.67 (8H, m).
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 763 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 763 (M + H)+.
化合物40の合成
1,2-bis(((5-(2-(thiophen-2-yl)ethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(2-(thiophen-2-yl)ethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
2-(Thiophen-2-yl)ethan-1-amine (763 mg, 6.00 mmol), Formaldehyde (973 μL, 37%wt. solution in water, 4.00 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 763 mg, 3.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物40 (9.5 mg, 5.7 % yield)を淡黄色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.30 (2H, m), 7.15-7.11 (4H, m), 6.93-6.91 (2H, m), 6.82-6.81 (2H, m), 4.48-4.06 (12H, m), 3.03-2.87 (8H, m). LC-MS: >99% purity, RT 1.66 min, MS (m/z): 557 (M + H)+.
化合物41の合成
1,2-bis(((5-(4-chlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(4-chlorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
(4-Chlorophenyl)methanamine (566 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (45 : 55 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物41 (27.4 mg, 2.3 % yield) を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.39 (2H, m), 7.30-7.21 (10H, m), 4.34 (4H, s), 4.23 (8H, brs), 3.70 (4H, brs).
LC-MS: >99% purity, RT 2.13 min, MS (m/z): 586 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.13 min, MS (m/z): 586 (M + H)+.
化合物42の合成
1,2-bis(((5-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
(4-(Trifluoromethyl)phenyl)methanamine (701 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (45 : 55 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物42 (303 mg, 23.2 % yield) を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.59-7.57 (4H, m), 7.45-7.40 (6H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 4.36 (4H, brs), 4.31-4.21 (8H, m), 3.79 (4H, brs).
LC-MS: >99% purity, RT 1.91 min, MS (m/z): 653 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 1.91 min, MS (m/z): 653 (M + H)+.
化合物43の合成
1,2-bis(((5-(3,4-difluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(3,4-difluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
(3,4-Difluorophenyl)methanamine (573 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物43 (300 mg, 25.4 % yield) を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.39 (2H, m), 7.24-7.02 (8H, m), 4.35 (4H, brs), 4.31-4.20 (8H, m), 3.69 (4H, brs).
LC-MS: >99% purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 589 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 589 (M + H)+.
化合物44の合成
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
(2,5-Dimethylphenyl)methanamine (541 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物44 (157 mg, 13.7 % yield) を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.44-7.41 (2H, m), 7.22-7.20 (2H, m), 7.05-6.98 (6H, m), 4.40 (4H, brs), 4.37-4.13 (8H, m), 3.71 (4H, brs), 2.30 (6H, s), 2.28 (6H, s).
LC-MS: >99% purity, RT 2.50 min, MS (m/z): 573 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.50 min, MS (m/z): 573 (M + H)+.
化合物45の合成
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-bis(((5-(2,5-dimethylbenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
(3-Fluorophenyl)methanamine (501 mg, 4.00 mmol), Formaldehyde (649 μL, 37% wt. solution in water, 800 mmol) と 1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (化合物1, 509 mg, 2.00 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (55 : 45 to 0 : 1) で精製することにより表題の化合物45 (121 mg, 10.9 % yield) を無色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.42-7.40 (2H, m), 7.28-7.23 (4H, m), 7.09-7.05 (4H, m), 6.98-6.93 (2H, m), 4.36 (4H, brs), 4.32-4.20 (8H, m), 3.73 (4H, brs).
LC-MS: >99% purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 553 (M + H)+.
LC-MS: >99% purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 553 (M + H)+.
化合物46の合成
(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate dihydrobromide
Dimethyl 4-(trifluoromethyl)phthalate (化合物46a, 2621 mg, 10.00 mmol) とLiAlH4 (759 mg, 20.00 mmol) から 2b の合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 2) で精製することによって、化合物46b (1116 mg, 54.1 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.79 (4H, d, J = 5.9 Hz), 2.88 (2H, dt, J = 15.1, 5.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.97 min, MS (m/z): 189 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.97 min, MS (m/z): 189 (M+H)+
化合物46b (1025 mg, 4.97 mmol) とPhosphorous tribromide (0.566 mL, 5.96 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作により得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、化合物46c (600 mg, 36.4 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, d, J= 7.8 Hz), 4.66 (4H, d, J = 2.9 Hz).
化合物46c (585 mg, 1.76 mmol) とThiourea (268 mg, 3.52 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH と Et2O (1 : 2)により再結晶を行うことにより化合物46 (659 mg, 77.3 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (6H, brs), 7.89 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.29 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.29 Hz), 4.36 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 323 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 323 (M+H)+
化合物47の合成
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (0.239 mL, 1.60 mmol), Formaldehyde (241 μL, 37% wt. solution in water, 3.20 mmol) と(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate ihydrobromide (化合物46, 258 mg, 0.80 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 10),n-hexane/EtOAc (1 : 10) で2回精製することにより表題の化合物47 (6.90 mg, 1.2 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.64-7.25 (7H, m), 7.04-6.99 (2H, m), 4.37-4.20 (12H, m), 2.89-2.69 (8H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.47 min, MS (m/z): 751 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.47 min, MS (m/z): 751 (M+H)+
化合物48の合成
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(2-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.220 mL, 1.60 mmol), Formaldehyde (241 μL, 37% wt. solution in water, 3.20 mmol) と(4-(Trifluoromethyl)-1,2-phenylene)bis(methylene)dicarbamimidothioate ihydrobromide (化合物46, 258 mg, 0.8 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を反応残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 2 to 1 : 5) で精製することにより表題の化合物48 (13.7 mg, 2.5 % yield) を白色オイル状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.00 (11H, m), 4.28-4.21 (12H, m), 3.00-2.89 (8H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.32 min, MS (m/z): 682 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.32 min, MS (m/z): 682 (M+H)+
化合物49の合成
(4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate)
(4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate)
4-Bromo-1,2-bis(bromomethyl)benzene (化合物10c, 151 mg, 0.44 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (203 mg, 0.88 mmol) から化合物10 の合成と同様の操作を行い、反応残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 1 : 4) 及びシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1 to 2 : 1)で精製することにより表題の化合物49 (17.3 mg, 6.1 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.60 (1H, brs), 7.40-7.37 (5H, m), 7.32-7.30 (1H, m), 6.78 (4H, d, J = 7.8 Hz), 4.40-4.36 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 644 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 644 (M+H)+
化合物50の合成
6,6'-(((4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Cyclohexylmethanamine (130 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物50 (130 mg, 43.5 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.17 (2H, brs), 7.71 (2H, s), 4.52 (4H, brs), 4.31 (8H, brs), 2.04 (4H, d, J = 6.8 Hz), 1.64-1.61 (10H, m), 1.36 (2H, brs), 1.21-1.16 (6H, m), 0.82-0.79 (4H, m).
LC-MS: 86 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 597 (M+H)+
LC-MS: 86 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 597 (M+H)+
化合物51の合成
2-(2-(carbamimidoylthio)ethyl)benzyl carbamimidothioate dihydrobromide
2-(2-(carbamimidoylthio)ethyl)benzyl carbamimidothioate dihydrobromide
2-(Carboxymethyl)benzoic acid (化合物51a, 9.008 g, 50 mmol) のMeOH溶液 (180 ml) と濃硫酸(5.0 ml) から化合物34b の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーEtOAc/n-hexane (1 :1) で精製することにより化合物51b (10.56 g, 100% yield) を無色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.02 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.49 (1H, td, J= 7.6, 1.5 Hz), 7.37 (1H, td, J= 7.6, 1.5 Hz), 7.26 (1H, d, J= 7.3 Hz), 4.01 (2H, s), 3.87 (3H, s), 3.70 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.59 min, MS (m/z): 231 (M+Na)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.59 min, MS (m/z): 231 (M+Na)+
化合物51b (2.08 mg, 10.0 mmol) とLiAlH4 (759 mg, 20.0 mmol) から化合物2b の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー EtOAc/n-hexane (35 :65 to 3 : 2) で精製することにより化合物51c (971 mg, 63.8 % yield) を無色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.30 (2H, m), 7.24-7.22 (2H, m), 4.65 (2H, s), 3.89 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.88 min, MS (m/z): 135 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.88 min, MS (m/z): 135 (M-OH)+
化合物51c (307 mg, 2.02 mmol) とPhosphorous tribromide (0.230 mL, 2.42 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより化合物51d (51.3 mg, 9.1 % yield) を黄色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.24 (4H, m), 4.56 (2H, s), 3.64 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.8 Hz).
化合物51d (50.8 mg, 0.18 mmol) とThiourea (27.4 mg, 0.36 mmol) から2 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物51 (62.8 mg, 57 % yield) を白色油状物質として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.43 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.37-7.37 (2H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 4.56 (2H, s), 3.50 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.4 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 269 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 269 (M+H)+
化合物52の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Cyclohexylmethanamine (0.130 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物52 (197 mg, 65 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.68-7.34 (3H, m), 4.59-4.57 (4H, m), 4.32 (8H, brs), 2.15-2.03 (4H, m), 1.66-1.64 (10H, m), 1.38 (2H, s), 1.22-1.12 (6H, m), 0.84-0.79 (4H, m).
LC-MS: 75 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 609 (M+H)+
LC-MS: 75 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 609 (M+H)+
化合物53の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-chlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(2-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.138 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物53 (410 mg, 100 % yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.43-7.29 (11H, m), 4.67 (4H, brs), 4.42 (8H, brs), 2.88-2.84 (8H, m).
LC-MS: RT 2.42 min, MS (m/z): 693 (M+H)+
LC-MS: RT 2.42 min, MS (m/z): 693 (M+H)+
化合物54の合成
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
(3,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.132 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をゲルろ過クロマトグラフィー(MeOH) で精製することにより表題の化合物54 (15.0 mg, 4 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.61-7.50 (9H, m), 4.77-4.74 (4H, m), 4.46 (8H, brs), 3.77 (4H, d, J = 6.3 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 733 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 733 (M+H)+
化合物55の合成
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)benzoate hydrochloride
Methyl 2-((carbamimidoylthio)methyl)benzoate hydrochloride
Thiourea (76.1 mg, 1.00 mmol) を Methyl 2-(chloromethyl)benzoate (化合物55a, 185 mg, 1.00 mmol) の MeOH (3 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を12時間還流した。その後反応液を室温に戻し減圧濃縮後、酢酸エチルにより再結晶することにより表題の化合物55 (246 mg, 94 % 収率) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.04 (1H, dd, J= 7.8, 1.5 Hz), 7.60 (1H, td, J= 7.6, 1.5 Hz), 7.52 (1H, dd, J= 6.1, 4.6 Hz), 7.49 (1H, td, J= 7.6, 1.3 Hz), 4.77 (2H, s), 3.93 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.59 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.59 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
化合物56の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
(3,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.132 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物56 (21.4 mg, 6 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.78 (2H, s), 7.51 (4H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.64 (4H, brs), 4.43 (8H, brs), 3.76 (4H, brs).
LC-MS: 95 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 723 (M+H)+
LC-MS: 95 % purity, RT 3.02 min, MS (m/z): 723 (M+H)+
化合物57の合成
(4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide
(4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide
4-Bromo-1,2-bis(bromomethyl)benzene (化合物10c, 343 mg, 1.00 mmol) と1,3-Dicyclohexylthiourea (481mg, 2.00 mmol) から化合物10 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物57 (615 mg, 83 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: = 7.44-7.36 (3H, m), 4.72-4.70 (4H, m), 3.73-3.67 (4H, m), 1.90-1.76 (22H, m), 1.37-1.24 (22H, m).
LC-MS: RT 3.82 min, MS (m/z): 663 (M+H)+
LC-MS: RT 3.82 min, MS (m/z): 663 (M+H)+
化合物58の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N,N'-dicyclohexylcarbamimidothioate) dihydrobromide
1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 263 mg, 1.00 mmol) と1,3-Dicyclohexylthiourea (481 mg, 2.00 mmol) から化合物10 の合成と同様の操作を行うことによって、化合物58 (701 mg, 94 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.48-7.40 (4H, m), 4.70 (4H, brs), 3.73 (4H, brs), 1.95-1.69 (22H, m), 1.42-1.17 (22H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.69 min, MS (m/z): 583 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.69 min, MS (m/z): 583 (M+H)+
化合物59の合成
(E)-S-(2-(((N'-(3-Chloro-4-fluorophenyl)carbamimidoyl)thio)methyl)benzyl) carbamothioate hydrobromide
(E)-S-(2-(((N'-(3-Chloro-4-fluorophenyl)carbamimidoyl)thio)methyl)benzyl) carbamothioate hydrobromide
1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (205 mg, 1.00 mmol) を1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 132 mg, 0.50 mmol) の EtOH (8 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を12時間還流した。反応液を室温に戻し減圧濃縮後、残渣を2-propanolから再結晶することにより表題の化合物 59 (32.5 mg, 14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.28 (7H, m), 4.68 (2H, s), 4.19 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 384 (M+H)+
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.66-7.28 (7H, m), 4.68 (2H, s), 4.19 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 384 (M+H)+
化合物60の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-Cyclohexylethan-1-amine (0.146 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をゲルろ過クロマトグラフィー (CDCl3) で精製することにより表題の化合物60 (14.7 mg, 5 % yield) を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: = 7.63 (1H, s), 7.33 (2H, brs), 4.73 (4H, d, J = 4.4 Hz), 4.40 (8H, s), 2.47 (4H, q, J = 6.3 Hz), 1.71-1.64 (10H, m), 1.40-1.12 (12H, m), 0.93-0.85 (4H, m).
LC-MS: 95 % purity, RT 2.19 min, MS (m/z): 637 (M+H)+
LC-MS: 95 % purity, RT 2.19 min, MS (m/z): 637 (M+H)+
化合物61の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-Cyclohexylethan-1-amine (0.146 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物61 (171 mg, 55 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.69 (2H, s), 4.59 (4H, s), 4.43 (8H, s), 2.50 (4H,t, J = 7.6 Hz), 1.70-1.68 (10H, m), 1.39-1.24 (12H, m), 0.94-0.91 (4H, m).
LC-MS: 72 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 627 (M+H)+
LC-MS: 72 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 627 (M+H)+
化合物62の合成
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 741 mg, 5.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に40% MeNH2 (1553 mg, 50.0 mmol) を加え室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮することにより化合物62b (832 mg, 93% yield) を薄黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): = δ 7.41-7.38 (1H, m), 7.31-7.28 (2H, m), 7.25-7.24 (1H, m), 5.97 (1H, brs), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.77 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.63 (2H, s), 2.77 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 162 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 162 (M-OH)+
化合物62b (358 mg, 2.00 mmol) とPhosphorous tribromide (0.228 mL, 2.40 mmol) から2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物62c (428 mg, 88% yield) を橙色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.31 (4H, m), 4.55-4.52 (2H, m), 3.72 (2H, s),
2.78 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.09 min, MS (m/z): 243 (M+H)+
2.78 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.09 min, MS (m/z): 243 (M+H)+
化合物62c (428 mg, 1.77 mmol) とThiourea (135 mg, 1.77 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことによって、表題の化合物62 (434 mg, 77 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7.50-7.49 (1H, m), 7.32-7.26 (3H, m), 4.57 (2H, s),3.68 (2H, s), 2.73 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 238 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.47 min, MS (m/z): 238 (M+H)+
化合物63の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
化合物36b (166 mg, 0.50 mmol) と1-(2,4-Difluorophenyl)thiourea (188 mg, 1.00 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 45 : 55)で精製することにより表題の化合物63 (3.0 mg, 1 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.91-6.88 (8H, m), 4.55 (4H, s), 4.44 (4H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.11 min, MS (m/z): 548 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 4.11 min, MS (m/z): 548 (M+H)+
化合物64の合成
2-(2-oxo-2-(phenethylamino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-oxo-2-(phenethylamino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) と2-Phenylethan-1-amine (3.780mL, 30.0 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 3 : 7) で精製することにより化合物64a (734 mg, 91% yield) を薄黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.37-7.21 (7H, m), 7.03-7.01 (2H, m), 6.05 (1H, brs), 4.60 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.56 (2H, s), 3.47 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.32 (1H, t, J = 5.4 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 270 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.65 min, MS (m/z): 270 (M+H)+
化合物64a (734 mg, 2.72 mmol) とPhosphorous tribromide (0.310 mL, 3.27 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物64b (565 mg, 63% yield)を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.12 (7H, m), 7.05-7.03 (2H, m), 4.45-4.41 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.51-3.46 (2H, m), 2.76-2.73 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 333 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 333 (M+H)+
化合物64b (523 mg, 1.57 mmol) とThiourea (120 mg, 1.57 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物64 (92.8 mg,14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.98 (3H, brs), 8.30 (1H, brs), 7.43-7.17 (9H, m), 4.52 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.28 (2H, t, J= 6.6 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz).LC-MS: >99 % purity, RT 1.72 min, MS (m/z): 328 (M+H)+
化合物65の合成
2-(2-((Cyclohexylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((Cyclohexylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) とCyclohexylmethanamine (1.952mL, 15.0 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (55 : 45 to 3 : 7) で精製することにより化合物65a (542 mg, 69% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41 (1H, brs), 7.31-7.23 (3H, m), 5.92 (1H, brs), 4.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.81 (1H, brs), 3.63 (2H, s), 3.05 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.70-1.61 (5H, m), 1.41 (1H, brs), 1.23-1.10 (3H, m), 0.90-0.81 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 262 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.96 min, MS (m/z): 262 (M+H)+
化合物65a (534 mg, 2.04 mmol) とPhosphorous tribromide (0.233 mL, 2.45 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物65b (367 mg, 55% yield)を黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.26 (4H, m), 5.48 (1H, brs), 4.66-4.56 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.07-3.03 (2H, m), 1.69-1.58 (5H, m), 1.39 (1H, brs), 1.19-1.11(3H, m), 0.87-0.82 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 326 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.66 min, MS (m/z): 326 (M+H)+
化合物65b (367 mg, 1.13 mmol) とThiourea (86.0 mg, 1.13 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物65 (224 mg, 49 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (4H, brs), 8.25 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.28 (3H, s), 4.56 (2H, s), 3.59 (2H, s), 2.90 (2H, t, J= 6.1 Hz), 1.66(5H, d, J = 11.2 Hz), 1.38 (1H, s), 1.16-1.11 (3H, m), 0.88-0.82 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.87 min, MS (m/z): 320 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.87 min, MS (m/z): 320 (M+H)+
化合物66の合成
2-(2-((2-chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((2-chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) と2-(2-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.826 mL, 6.0 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (65 : 35 to 3 : 7) で精製することにより化合物66a (615 mg, 67% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.29 (4H, m), 7.23-7.09 (3H, m), 6.99 (1H, dd,J = 7.6, 1.7 Hz), 6.03 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.59 (2H, s), 3.53-3.48 (3H, m), 2.90 (2H, t, J= 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 304 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 304 (M+H)+
化合物66a (613 mg, 2.02 mmol) とPhosphorous tribromide (0.230 mL, 2.42 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物66b (470 mg, 63% yield)を白色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-6.97 (8H, m), 5.50 (1H, brs), 4.48 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.54-3.49 (2H, m), 2.92-2.89 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.64 min, MS (m/z): 367 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.64 min, MS (m/z): 367 (M+H)+
化合物66b (470 mg, 1.28 mmol) とThiourea (97.6 mg, 1.28 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物66 (170 mg, 30 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (3H, brs), 8.38 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.44-7.41 (2H, m), 7.31-7.26 (6H, m), 4.52 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.32-3.29 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
化合物67の合成
2-(2-((4-Cyanobenzyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((4-Cyanobenzyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) のTHF溶液 (8 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (405 mg, 2.40 mmol) 、Triethylamine (418 μL, 3.00 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した。反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製することにより化合物67a (438 mg, 78 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.56 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.39-7.23 (6H, m), 6.61 (1H, brs), 4.72 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.44 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, s), 3.07 (1H, t, J = 5.4 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.03 min, MS (m/z): 281 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.03 min, MS (m/z): 281 (M+H)+
化合物67a (438 mg, 1.56 mmol) とPhosphorous tribromide (0.178 mL, 1.88 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物67b (189 mg, 35 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.31-7.29 (5H, m), 5.90 (1H, brs), 4.56 (2H, d, J = 1.5 Hz), 4.47 (2H, d, J= 6.3Hz), 3.79 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+
化合物67b (189 mg, 0.55 mmol) とThiourea (41.9 mg, 0.55 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物67 (88 mg, 38 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (3H, brs), 8.81 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44-7.28 (6H, m), 4.55 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.69 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.74 min, MS (m/z): 339 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.74 min, MS (m/z): 339 (M+H)+
化合物68の合成
2-(2-((4-Chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((4-Chlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 445 mg, 3.00 mmol) と2-(4-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.504 mL, 3.60 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (2 : 3 to 1 : 9) で精製することにより化合物68a (751 mg, 82 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.19 (6H, m), 6.95 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.98 (1H, brs), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.58 (2H, s), 3.44 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.26(1H, t, J = 5.9 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.92 min, MS (m/z): 304 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.92 min, MS (m/z): 304 (M+H)+
化合物68a (751 mg, 2.47 mmol) とPhosphorous tribromide (0.282 mL, 2.97 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより化合物68b(445 mg, 49 % yield) を白色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.09 (6H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.40 (2H, brs), 4.47 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.46 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.72 (2H, t, J =
6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.68 min, MS (m/z): 367 (M+H)+
6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.68 min, MS (m/z): 367 (M+H)+
化合物68b (445 mg, 1.21 mmol) とThiourea (92.3 mg, 1.21 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物68 (279mg, 52 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.49 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.30 (2H, t, J = 4.0 Hz), 7.23-7.20 (3H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.53 (2H, s), 3.63 (2H, s), 3.43 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.11 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.11 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
化合物69の合成
2-(2-((2-Cyclohexylethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((2-Cyclohexylethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) と2-Cyclohexylethan-1-amine (0.322 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 35 : 65) で精製することにより化合物69a (520 mg, 94 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): = δ 7.41-7.39 (1H, m), 7.29 (2H, dd, J = 5.6, 3.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 5.1, 3.7 Hz), 5.85 (1H, brs), 4.68 (2H, d, J= 5.9 Hz), 3.87 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.62 (2H, s), 3.25-3.20 (2H, m), 1.66-1.64 (5H, m), 1.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.21-1.09 (4H, m), 0.89-0.83 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 276 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 276 (M+H)+
化合物69a (520 mg, 1.89 mmol) とPhosphorous tribromide (0.215 mL, 2.57 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物69b (320 mg, 50 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41-7.24 (4H, m), 5.36 (1H, brs), 4.65-4.56 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.26-3.20 (2H, m), 1.69-1.50 (5H, m), 1.32-1.29 (2H, m), 1.21-1.09 (4H, m), 0.89-0.81 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.05 min, MS (m/z): 340 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 4.05 min, MS (m/z): 340 (M+H)+
化合物69b (320 mg, 0.94 mmol) とThiourea (71.9 mg, 0.94 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物69 (110 mg, 28 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.97 (3H, brs), 8.13 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.39 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.25-7.21 (3H, m), 4.51 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.05-3.02 (2H, m), 1.62-1.55 (5H, m), 1.32-1.11 (6H, m), 0.84-0.80 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.49 min, MS (m/z): 334 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.49 min, MS (m/z): 334 (M+H)+
化合物70の合成
2-(2-((3,4-Dichlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((3,4-Dichlorophenethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) と2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (0.329 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 1 : 4) で精製することにより化合物70a (392 mg, 58 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39-7.38 (1H, m), 7.32-7.28 (3H, m), 7.21-7.16 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.00 (1H, brs), 4.65 (2H, d, J= 5.9 Hz), 3.59 (2H, s), 3.44 (2H, q, J= 6.5 Hz), 3.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.70 (2H, t, J =6.6 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 339 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.26 min, MS (m/z): 339 (M+H)+
化合物70a (392 mg, 1.16 mmol) とPhosphorous tribromide (0.132 mL, 1.39 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物70b (386 mg, 83% yield)を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.12 (6H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.48-3.43 (2H, m), 2.73-2.70 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.01 min, MS (m/z): 402 (M+H)+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.12 (6H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 5.42 (1H, brs), 5.32 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.48-3.43 (2H, m), 2.73-2.70 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.01 min, MS (m/z): 402 (M+H)+
化合物70b (386 mg, 0.96 mmol) とThiourea (73.2 mg, 0.96 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物70 (248 mg, 54 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.49 (1H, t, J= 4.5 Hz), 7.37-7.35 (2H, m), 7.30-7.29 (2H, m), 7.18 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 4.52 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.44 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.55 min, MS (m/z): 398 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.55 min, MS (m/z): 398 (M+H)+
化合物71の合成
2-(2-((Cyclopropylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-((Cyclopropylmethyl)amino)-2-oxoethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 296 mg, 2.00 mmol) とCyclopropylmethanamine (0.189 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1 to 1 : 3) で精製することにより化合物71a (356 mg, 81 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41 (1H, t, J= 4.4 Hz), 7.31-7.27 (3H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.98 (1H, t, J= 5.9 Hz), 3.65 (2H, s), 3.08 (2H, dd, J= 7.3, 5.4 Hz), 0.92 (1H, s), 0.50-0.48 (2H, m), 0.17 (2H, q, J = 5.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 220 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 220 (M+H)+
化合物71a (356 mg, 1.62 mmol) とPhosphorous tribromide (0.185 mL, 1.95 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物71b(111 mg, 24 % yield)を白色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.30 (4H, m), 4.59-4.58 (2H, m), 3.72 (2H, s),3.11-3.08 (2H, m), 0.88 (1H, brs), 0.69-0.13 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.90 min, MS (m/z): 284 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.90 min, MS (m/z): 284 (M+H)+
化合物71b (111 mg, 0.39 mmol) とThiourea (30.0 mg, 0.39 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物71 (57 mg, 41 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.94 (3H, brs), 8.30 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, d, J= 5.7 Hz), 7.29-7.25 (3H, m), 4.53 (2H, s), 3.59 (2H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.0 Hz), 0.91-0.88 (1H, m), 0.43-0.40 (2H, m), 0.16-0.13 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 278 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.68 min, MS (m/z): 278 (M+H)+
化合物72の合成
2-(2-Oxo-2-((4-phenylbutyl)amino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-Oxo-2-((4-phenylbutyl)amino)ethyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isochroman-3-one (化合物62a, 246 mg, 2.00 mmol) と4-Phenylbutan-1-amine (349 mL, 2.20 mmol) から化合物62bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (55 : 45 to 3 : 7) で精製することにより化合物72a (509 mg, 85 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40 (1H, dd, J= 5.6, 3.7 Hz), 7.30-7.19 (6H, m), 7.12 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.88 (1H, brs), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.71 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.61 (2H, s), 3.23 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.47 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.18 min, MS (m/z): 298 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.18 min, MS (m/z): 298 (M+H)+
化合物72a (509 mg, 1.71 mmol) とPhosphorous tribromide (0.195 mL, 2.05 mmol) から化合物2c の合成と同様の操作を行うことによって、化合物72b (251 mg, 41 % yield) を白色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.49-7.11 (9H, m), 4.54-4.52 (2H, m), 3.69 (2H, s),3.26-3.21 (2H, m), 2.67-2.63 (2H, m), 1.85-1.28 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.84 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.84 min, MS (m/z): 362 (M+H)+
化合物72b (251 mg, 0.70 mmol) とThiourea (53.0 mg, 0.70 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物72 (198 mg, 65 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (4H, brs), 8.21 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.42 (1H, t, J= 3.7 Hz), 7.28-7.25 (5H, m), 7.17-7.15 (3H, m), 4.56 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.08 (2H, q, J = 6.4 Hz), 2.57 (2H, d, J = 7.9 Hz), 1.58-1.52 (2H, m), 1.45-1.39 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 356 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 356 (M+H)+
化合物73の合成
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Cyclopropylmethanamine (0.086 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物36, 162 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をEtOHで再結晶することにより表題の化合物73(115 mg, 45 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (2H, s), 4.76 (4H, s), 4.52 (8H, s), 2.35 (4H,d, J = 5.9 Hz), 0.90 (2H, s), 0.58 (4H, q, J = 5.2 Hz), 0.18 (4H, q, J = 5.2 Hz).LC-MS: >99 % purity, RT 1.64 min, MS (m/z): 514 (M+H)+
化合物74の合成
5-Bromo-2-((cyclohexylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((cyclohexylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1.07 g, 5.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) にCyclohexylmethanamine (623 mg, 5.50 mmol) を加え室温で8時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1to 1 : 1) で精製することにより化合物74b (210 mg, 13% yield) を白色結晶として得た。
を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (4 : 1to 1 : 1) で精製することにより化合物74b (210 mg, 13% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.28 (1H, brs), 4.57 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.29 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.75-1.70 (5H, m), 1.59-1.58 (1H, m), 1.28-1.16 (3H, m), 1.04-1.01 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 327 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 327 (M+H)+
化合物74b (65.2 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) に0 ℃にてCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) を加え、更にPPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol) のCH2Cl2溶液 (5 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (15.2 mg, 0.20 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応中に析出した結晶をろ取することにより表題化合物74 (61 mg, 66% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (1H, brs), 8.90 (2H, brs), 8.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.51 (2H, s), 3.09 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.71 (4H, t, J = 14.5 Hz), 1.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 1.55-1.53 (1H, m), 1.21-1.15 (3H, m), 0.93 (2H, q, J= 10.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 386 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.33 min, MS (m/z): 386 (M+H)+
化合物75の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Cyclopropylmethanamine (0.086 mL, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (化合物10, 167 mg, 0.50 mmol) から化合物9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をEtOH と Et2O (1 : 2)で再結晶することにより表題の化合物75 (115 mg, 44 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.48-7.22 (3H, m), 4.64 (4H, brs), 4.54 (8H, brs), 2.36-2.34 (4H, m), 0.91 (2H, brs), 0.58-0.55 (4H, m), 0.19-0.16 (4H, m).
LC-MS: RT 1.70 min, MS (m/z): 525 (M+H)+
LC-MS: RT 1.70 min, MS (m/z): 525 (M+H)+
化合物76の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 639 mg, 3.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (556 mg, 3.30 mmol)、Triethylamine(418 μL, 3.00 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (65 : 35 to 3 : 7) で精製することにより化合物 76a (142 mg, 14 % yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.67-7.65 (2H), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.52 (1H,dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.49-7.46 (3H, m), 6.99 (1H, brs), 4.69 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.83 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.61 min, MS (m/z): 347 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.61 min, MS (m/z): 347 (M+H)+
化合物76a (123 mg, 0.36 mmol) とCBr4(142 mg, 0.43 mmol) , PPh3 (140 mg, 0.54 mmol), Thiourea (27.2 mg, 0.36 mmol) から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物76 (26.5 mg, 15 % yield) を灰色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.43 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.32 (1H, brs), 8.95 (2H, brs), 7.78-7.76 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.53-7.48 (3H, m), 4.55 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.79 min, MS (m/z): 405 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.79 min, MS (m/z): 405 (M+H)+
化合物77の合成
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Cyano-isobenzofuran-1(3H)-one (化合物77a, 796 mg, 5.00 mmol) と40% MeNH2(4.309 mL, 50.0 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行うことにより化合物77b (562mg, 59 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.73 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.68-7.62 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 4.66 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.91 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.51 min, MS (m/z): 191 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.51 min, MS (m/z): 191 (M+H)+
化合物77b (190 mg, 1.00 mmol) とCBr4(398 mg, 1.20 mmol) , PPh3 (393 mg, 1.50 mmol), Thiourea (76.1 mg, 1.00 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物77 (29.5 mg, 9 % yield) を淡緑色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (3H, s), 8.83 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.04 (1H,s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.55 (2H, s), 2.80 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 249 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.41 min, MS (m/z): 249 (M+H)+
化合物78の合成
5-Bromo-2-((4-chlorophenethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-chlorophenethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と2-(4-Chlorophenyl)ethan-1-amine (0.840 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 3 : 7) で精製することにより化合物78a (919 mg, 50 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.56 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.48-7.47 (1H, m), 7.31-7.18 (5H, m), 6.28 (1H, brs), 4.52 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.03 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.71 (2H, q, J = 6.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 370 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 370 (M+H)+
化合物78a (369 mg, 1.00 mmol) とCBr4(398 mg, 1.20 mmol) , PPh3 (393 mg, 1.50 mmol), Thiourea (76.1 mg, 1.00 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物78 (244 mg, 48 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (3H, brs), 8.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.37-7.35 (3H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.45 (2H, s), 3.48 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.85 (2H, t, J= 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 428 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.29 min, MS (m/z): 428 (M+H)+
化合物79の合成
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物62c (102 mg, 0.42 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (97.5 mg, 0.42 mmol)から化合物2 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物79 (74.2 mg, 37 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (1H. brs), 7.66 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.28-7.18 (5H, m), 4.62 (2H, s), 3.56 (2H, s), 2.56 (3H, d, J = 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.83 min, MS (m/z): 394 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.83 min, MS (m/z): 394 (M+H)+
化合物80の合成
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
2-(2-(Methylamino)-2-oxoethyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物62c (88.3 mg, 0.36 mmol) と1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (74.6 mg,0.36 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣を2-propanol と hexane (1 : 1)から再結晶することにより表題の化合物80 (64.7 mg, 40 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (1H, brs), 7.54 (2H, brs), 7.43 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.38-7.18 (4H, m), 4.64 (2H, s), 3.59 (2H, s), 2.59 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.21 min, MS (m/z): 366 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.21 min, MS (m/z): 366 (M+H)+
化合物81の合成
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Cyano-2-(methylcarbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物77b (190 mg, 1.00 mmol) とCBr4(398 mg, 1.20 mmol) , PPh3 (393 mg, 1.50 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (231 mg, 1.00 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物81 (249 mg, 51 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.79 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68-7.65 (3H, m), 7.22 (2H, brs), 4.63 (2H, s), 2.78 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 405 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.77 min, MS (m/z): 405 (M+H)+
化合物82の合成
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と(4-Chlorophenyl)methanamine (0.732 mg, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 1 : 1) で精製することにより化合物82a (438 mg, 25 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.61 (2H, d, J = 3.4 Hz), 4.59 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.06-4.04 (1H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.13 min, MS (m/z): 355 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.13 min, MS (m/z): 355 (M+H)+
化合物82a (142 mg, 0.40 mmol) とCBr4(159 mg, 0.48 mmol) , PPh3 (157 mg, 0.60 mmol), Thiourea (30.4 mg, 0.40 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物82 (112 mg, 57% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (3H, brs), 8.93 (1H, brs), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.56 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.01 min, MS (m/z): 414 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.01 min, MS (m/z): 414 (M+H)+
化合物83の合成
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物82a (106 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (61.4 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物83 (90.4 mg, 48% yield) を薄桃色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.42-7.24 (7H, m), 6.84 (1H, dd, J= 6.8, 2.3 Hz), 6.70-6.67 (1H, m), 6.60 (1H, brs), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.37 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 542 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.44 min, MS (m/z): 542 (M+H)+
化合物84の合成
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-chlorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物82a (130 mg, 0.37 mmol) とCBr4(146 mg, 0.44 mmol), PPh3 (144 mg, 0.50 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (84.7 mg, 0.37 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物84 (63.4 mg, 26% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.40-7.36 (7H, m), 6.69 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.51 (2H, brs), 4.41 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.37 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.24 min, MS (m/z): 568 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.24 min, MS (m/z): 568 (M+H)+
化合物85の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物76a (104 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (61.4 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物85 (128 mg, 70 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.61-7.54 (5H, m), 7.31 (1H, brs), 4.65 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.2 Hz), 1.06 (2H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 533 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.00 min, MS (m/z): 533 (M+H)+
化合物86の合成
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と(4-Fluorophenyl)methanamine (0.683 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 1 : 1) で精製することにより化合物86a (229 mg, 14 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, dd, J = 8.8, 5.4 Hz), 7.06 (2H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 6.67 (1H, brs), 4.61-4.58 (4H, m), 4.08 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 340 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.88 min, MS (m/z): 340 (M-OH)+
化合物86a (102 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物86 (20.3 mg, 14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.31 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.04 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 8.5, 5.7 Hz), 7.17 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.54 (2H, s), 4.45 (2H, d, J= 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 398 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 398 (M+H)+
化合物87の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物76a (69 mg, 0.20 mmol) とCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) , PPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (46.2 mg, 0.20 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物87 (66.1 mg, 52 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.59 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.65 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 559 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.83 min, MS (m/z): 559 (M+H)+
化合物88の合成
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物86a(121 mg, 0.36 mmol) とCBr4(143 mg, 0.43 mmol) , PPh3 (141 mg, 0.54 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (73.3 mg, 0.36 mmol) から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物88 (91.4 mg, 42% yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.1Hz), 7.26 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 6.5,2.0 Hz), 6.69 (1H, t, J = 4.5 Hz), 6.60 (2H, brs), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.37 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.20 min, MS (m/z): 526 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.20 min, MS (m/z): 526 (M+H)+
化合物89の合成
5-Bromo-2-((2,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((2,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と(2,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.808 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (4 : 1 to 3 : 2),n-hexane/EtOAc (4 : 1 to 3 : 2) で2回精製することにより化合物 89a (105 mg, 5% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.43-7.41 (3H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 6.85 (1H, brs), 4.67 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.57 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.96 (1H, t, J = 6.5 Hz).
LC-MS: 81 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 390 (M+H)+
LC-MS: 81 % purity, RT 3.42 min, MS (m/z): 390 (M+H)+
化合物89a (105 mg, 0.27 mmol) とCBr4(108 mg, 0.32 mmol) , PPh3 (106 mg, 0.41 mmol), Thiourea (20.6 mg, 0.27 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することによって表題の化合物89 (76 mg, 54 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.28 (2H, brs), 8.94 (2H, brs), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.45 (2H, t, J = 2.0 Hz), 4.56 (2H, s), 4.50 (2H, d, J= 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.53 min, MS (m/z): 448 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.53 min, MS (m/z): 448 (M+H)+
化合物90の合成
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と p-Tolylmethanamine (0.757 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1 to 55 : 45) で精製することにより化合物90a (200 mg, 12% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 2.0
Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, brs), 4.60 (2H, d, J= 2.8 Hz), 4.58 (2H, s), 4.20 (1H, t, J= 6.8 Hz), 2.35 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 336 (M+H)+
Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, brs), 4.60 (2H, d, J= 2.8 Hz), 4.58 (2H, s), 4.20 (1H, t, J= 6.8 Hz), 2.35 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.06 min, MS (m/z): 336 (M+H)+
化合物90a(94 mg, 0.28 mmol) とCBr4(112 mg, 0.34 mmol) , PPh3 (111 mg, 0.42 mmol), Thiourea (21 mg, 0.28 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物90 (60 mg, 46% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (1H, t, J= 5.7 Hz), 9.12 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.55 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.2 Hz), 2.29 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 394 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 394 (M+H)+
化合物91の合成
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-methylbenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物90a(100 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (61 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (1 : 1) で精製することにより表題の化合物91 (90 mg, 50% yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.75 (1H, s), 7.54 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.26 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 6.70-6.67 (1H, m), 6.60 (2H, brs), 4.38-4.36 (4H, m), 2.28 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 522 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.30 min, MS (m/z): 522 (M+H)+
化合物92の合成
2-(Methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-(Methylcarbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物92a, 671 mg, 5.00 mmol) と 40% MeNH2 (4.309 mL,50.0 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、化合物 92b (577 mg, 70 % yield) を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: = 8.27 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.23 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.1 Hz), 2.75 (3H, d, J = 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.49 min, MS (m/z): 166 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.49 min, MS (m/z): 166 (M+H)+
化合物92b (66 mg, 0.40 mmol) とCBr4(159 mg, 0.48 mmol) , PPh3 (157 mg, 0.60 mmol), Thiourea (30 mg, 0.40 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物92 (69.5 mg, 57% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (3H, brs), 8.67 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.57 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.51 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.54 (2H, s), 2.79 (3H, d, J = 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 224 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.49 min, MS (m/z): 224 (M+H)+
化合物93の合成
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) とCyclopropylmethanamine (0.514 mL, 6.00 mmol) から74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物93a (607 mg, 43% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J= 8.5 Hz), 6.41 (1H, s), 4.57 (2H, d, J= 6.8 Hz), 4.29 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.09-1.04 (1H, m), 0.58 (2H, q, J= 4.8 Hz), 0.29 (2H, q, J = 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 285 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 285 (M+H)+
化合物93a (142 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Thiourea (38 mg, 0.50 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物93 (124 mg, 59% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (3H, brs), 8.89 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.81 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J= 7.9 Hz), 4.53 (2H, s), 3.14 (2H, t, J= 6.2 Hz), 1.05-1.00 (1H, m), 0.46 (2H, q, J = 4.8 Hz), 0.24 (2H, q, J= 4.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.06 min, MS (m/z): 344 (M+H)+
化合物94の合成
5-Bromo-2-((3,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((3,4-dichlorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と(3,4-Dichlorophenyl)methanamine (0.794 mg, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (7 : 3 to 45 : 55), n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で2回精製することにより化合物94a (133 mg, 7% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 1.7
Hz), 7.46-7.43 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.79 (1H, brs), 4.61-4.58 (4H, m), 3.85 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.46 min, MS (m/z): 390 (M+H)+
Hz), 7.46-7.43 (3H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.79 (1H, brs), 4.61-4.58 (4H, m), 3.85 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.46 min, MS (m/z): 390 (M+H)+
化合物94a (117 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物94 (14.6 mg, 9 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.02 (3H, s), 7.82 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.62-7.61 (2H, m), 7.54 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 4.54 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 6.76 min, MS (m/z): 448 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 6.76 min, MS (m/z): 448 (M+H)+
化合物95の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate)
dihydrobromide
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate)
dihydrobromide
1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 132 mg, 0.50 mmol) と1-(2,4-Difluorophenyl)thiourea (188 mg, 1.00 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣を2-propanol と hexane (1 : 1)から再結晶することにより表題の化合物95 (256 mg, 80 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.51 (4H, s), 7.52-7.41 (8H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 4.78 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.51 min, MS (m/z): 479 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.51 min, MS (m/z): 479 (M+H)+
化合物96の合成
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物92a, 805 mg, 6.00 mmol) と 4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (1113 mg, 50.0 mmol) とTriethylamine (2.509 mL, 18.00 mmol)から化合物76aの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 35 : 65) で精製することにより化合物96a (731 mg, 46 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.66 (2H, d, J= 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50-7.47 (3H, m), 7.43-7.38 (2H, m), 6.95 (1H, brs), 4.72 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.92 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 249 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.42 min, MS (m/z): 249 (M-OH)+
化合物96a (133 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Thiourea (38.1 mg, 0.50 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物96 (9.3 mg, 5 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.26 (2H, brs), 8.87 (1H, brs), 7.82 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.59-7.53 (4H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.57 (2H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.92 min, MS (m/z): 325 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.92 min, MS (m/z): 325 (M+H)+
化合物97の合成
5-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 639 mg, 3.00 mmol) と(4-Bromophenyl)methanamine (670 mg, 3.60 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物97a (114 mg, 10 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.51-7.47 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J= 8.5 Hz), 6.68 (1H, brs), 4.60-4.58 (4H, m), 3.97 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 8.23 min, MS (m/z): 382 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 8.23 min, MS (m/z): 382 (M-OH)+
化合物97a (111 mg, 0.28 mmol) とCBr4(111 mg, 0.33 mmol) , PPh3 (110 mg, 0.42 mmol), Thiourea (21.2 mg, 0.28 mmol)から化合物74の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物97 (70.0 mg, 46 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34-9.31 (2H, m), 8.93 (2H, brs), 7.83 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.55-7.53 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.56 (2H, s), 4.43 (2H, d, J= 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 5.99 min, MS (m/z): 458 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 5.99 min, MS (m/z): 458 (M+H)+
化合物98の合成
(2-(Methylcarbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
(2-(Methylcarbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
Furo[3,4-b]pyridine-5,7-dione (化合物98a, 5.0 g, 34.0 mmol) のMeOH溶液 (25 ml)を70℃ で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルにより再結晶することにより化合物98b (3.94 g, 64% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.34 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.9, 4.5 Hz), 4.02 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.58 min, MS (m/z): 182 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.58 min, MS (m/z): 182 (M+H)+
化合物98b (450 mg, 2.50 mmol) のTHF溶液 (7 ml) に0 ℃にて1,1'-Carbonyldiimidazole; CDI (535 mg, 3.31 mmol) のTHF溶液(4 ml) を加え、室温で1時間撹拌した。その後反応液にNaBH4を加え室温で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を0 ℃に冷やしMeOH (3 ml) , 水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 3 to 0 : 1) で精製することにより化合物98c (116 mg, 34% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.92 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 5.40 (2H, s).
化合物98c (113 mg, 0.84 mmol) のTHF溶液 (12 ml) に40% MeNH2 (260 mg, 8.38 mmol) を加え室温で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮することにより化合物98d (104 mg, 75% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.50 (1H, d, J= 4.0 Hz), 8.36 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 5.31 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.82 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.05 (3H, d, J = 5.1 Hz).
化合物98d (103 mg, 0.62 mmol) のCH2Cl2溶液 (5 ml) に0 ℃にてCBr4(146 mg, 0.74mmol) を加え、更にPPh3 (243 mg, 0.93 mmol) のCH2Cl2溶液(4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (47.0 mg, 0.62 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応中に析出した結晶をろ取することにより表題化合物98 (11.7 mg, 6% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.06-8.94 (4H, m), 8.61 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.01(1H, d, J= 7.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.5 Hz), 4.80 (2H, s), 2.81 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
化合物99の合成
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
化合物98c (511 mg, 3.78 mmol) と4-(Aminomethyl)benzonitrile Hydrochloride (702mg, 4.16 mmol)とTriethylamine (1.581 mL, 11.35 mmol)から化合物76a の合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (2 : 3 to 1 : 4)で精製することにより化合物99a (519 mg, 51% yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.84 (1H, br s), 8.51 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.79 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.48-7.44 (3H, m), 4.98 (1H, t, J= 7.4 Hz), 4.86 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.73 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 250 (M-OH)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.15 min, MS (m/z): 250 (M-OH)+
化合物99a (245 mg, 0.92 mmol) とCBr4(365 mg, 1.10 mmol) , PPh3 (361 mg, 1.38 mmol), Thiourea (69.8 mg, 0.92 mmol)から化合物98 の合成と同様の操作を行うことにより表題化合物99 (105 mg, 28 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.68 (1H, t, J= 6.2 Hz), 9.06 (3H, brs), 8.66 (1H, d, J= 4.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.80 (2H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.81 min, MS (m/z): 326 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.81 min, MS (m/z): 326 (M+H)+
化合物100の合成
(3-(Methylcarbamoyl)pyridin-2-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
(3-(Methylcarbamoyl)pyridin-2-yl)methyl carbamimidothioate hydrobromide
NaBH4 (1.14 mg, 33.5 mmol) のTHF溶液 (5 ml) に15℃ でFuro[3,4-b]pyridine-5,7-dione (化合物100a, 5.0 g, 33.5 mmol) のTHF溶液 (30 ml) と酢酸 (4.0 g, 67.0 mmol)を加え4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸 (13.5 ml), 無水酢酸 (13.5 ml) を加え3時間還流した。反応液を減圧濃縮後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣を2-propanolにより再結晶することにより化合物100b (1.29 g, 29% yield) を薄黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.89 (1H, d, J= 4.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 7.4, 5.1 Hz), 5.36 (2H, s).
化合物100b (270 mg, 2.0 mmol) のTHF溶液 (10 ml) に40% MeNH2 (621 mg, 20.0 mmol) を加え室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、トルエンを加え減圧濃縮することにより化合物100c (222 mg, 67% yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.62 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.38 (1H, brs), 4.89 (2H, s), 4.24 (1H, brs), 3.03 (3H, d, J = 4.5 Hz).
化合物100c (217 mg, 1.3 mmol) のCH2Cl2溶液 (6 ml) に0 ℃にてCBr4(519 mg, 1.6 mmol) を加え、更にPPh3 (514 mg, 2.0 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (99.4 mg, 1.3 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応中に析出した結晶をろ取することにより表題化合物100 (98.4 mg, 25% yield) を薄橙色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.20 (3H, brs), 8.77 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.66 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 4.64
(2H, s), 2.80 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
(2H, s), 2.80 (3H, d, J= 4.5 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.38 min, MS (m/z): 225 (M+H)+
化合物101の合成
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
(2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)pyridin-3-yl)methyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
化合物99a (134 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), (3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (102 mg, 0.50 mmol)から化合物98 の合成と同様の操作を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (1 : 1)で精製することにより表題の化合物101 (37.3 mg, 14 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (1H, d, J= 6.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57-7.50 (3H, m), 7.24 (1H, t, J= 9.1 Hz), 6.85 (1H, brs), 6.69 (1H, brs), 6.53 (2H, brs), 4.61 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 6.72 min, MS (m/z): 454 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 6.72 min, MS (m/z): 454 (M+H)+
化合物102の合成
5-bromo-2-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-bromo-2-((4-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 852 g, 4.00 mmol) と(4-Methoxyphenyl)methanamine (0.627 mL, 4.80 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (7 : 3 to 45 : 55) で精製することにより化合物102a (372 mg, 27 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.50 (1H, brs), 4.59-4.56 (4H, m), 4.23 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.81 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.77 min, MS (m/z): 351 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.77 min, MS (m/z): 351 (M+H)+
化合物102a (175 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Thiourea (38.1 mg, 0.50 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物102 (22.4 mg, 9 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.54 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.74 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 409 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.81 min, MS (m/z): 409 (M+H)+
化合物103の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物103a, 500 mg, 3.73 mmol) の酢酸溶液 (3 ml) に硫酸 (1.5 ml) を加えた後、室温で攪拌しながら9時間かけてNBS (995 mg, 5.59 mmol) を少しずつ加えた。反応液に水 (50 ml) を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (1 : 0 to 7 : 3) で精製することにより化合物103b (445 mg, 56% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 8.07 (1H, d, J= 1.1 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.7Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.29 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 214 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 214 (M+H)+
化合物103b (426 mg, 2.0 mmol) のTHF溶液 (10 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile hydrochloride (371 mg, 2.2 mmol) とEt3N (607 mg, 6.0 mmol)を加え50 ℃で12時間撹拌した。反応後、反応液に水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (3 : 2to 2 : 3) で精製することにより化合物103c (208 mg, 30% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.74 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, brs), 4.70 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.71 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 346 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.62 min, MS (m/z): 346 (M+H)+
化合物103c (69.0 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2溶液 (8 ml) に0 ℃にてCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) を加え、更にPPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (15.2 mg, 0.20 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣ををシリカゲルクロマトグラフィー CHCl3/MeOH (19 : 1 to 7 : 3) で精製し、EtOHとEt2Oにより再結晶することにより表題化合物103 (11.4 mg, 12% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.04 (3H, brs), 7.83-7.81 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.56-7.52 (3H, m), 4.55-4.53 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 404 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 404 (M+H)+
化合物104の合成
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
2-((4-Cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
化合物96a (133 mg, 0.50 mmol) とCBr4(199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), Selenourea (61.5 mg, 0.50 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物104 (138 mg, 61 % yield) を灰白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35-9.32 (2H, m), 9.05 (2H, brs), 7.83 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.55-7.51 (4H, m), 7.43 (1H, td, J = 7.4, 1.7 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.50 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.65 min, MS (m/z): 372 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.65 min, MS (m/z): 372 (M+H)+
化合物105の合成
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (化合物74a, 1065 mg, 5.00 mmol) と(3-Methoxyphenyl)methanamine (0.776 mL, 6.00 mmol) から化合物74bの合成と同様の操作を行い、反応残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (7 : 3 to 2 : 3), n-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で2回精製することにより化合物105a (364 mg, 21% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.73 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.9, 1.7Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.93 (2H, dd, J = 4.3,2.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 4.69 (2H, s), 4.51 (2H, s), 3.79 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.81 min, MS (m/z): 351 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.81 min, MS (m/z): 351 (M+H)+
化合物105a (105 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物105 (22.7 mg, 15% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.32 (1H, t, J= 6.0 Hz), 9.04 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J= 1.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.92-6.91 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 5.76 (1H,
s), 4.54 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.75 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.08 min, MS (m/z): 409 (M+H)+
s), 4.54 (2H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.75 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.08 min, MS (m/z): 409 (M+H)+
化合物106の合成
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
5-Bromo-2-((3-methoxybenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
化合物105a (105 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol), PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Selenourea (22.8 mg, 0.19 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物106 (74.6 mg, 46 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33-9.28 (2H, m), 9.07 (2H, brs), 7.81 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.92-6.90 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.45-4.43 (4H, m), 3.75 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 456 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.95 min, MS (m/z): 456 (M+H)+
化合物107の合成
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
5-Bromo-2-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
化合物93a (85.2 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.336 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45mmol), Selenourea (22.8 mg, 0.19 mmol)から化合物74 の合成と同様の操作を行うことにより表題の化合物107 (64.6 mg, 46% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.36 (2H, brs), 9.06 (2H, brs), 8.87 (1.0H, t, J = 5.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.45 (2H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.2 Hz), 1.02-1.01 (1H, m), 0.47-0.44 (2H, m), 0.23 (2H, q, J= 4.9 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.40 min, MS (m/z): 391 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.40 min, MS (m/z): 391 (M+H)+
化合物108の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物58a, 264 mg, 1.00 mmol) とSelenourea (246 mg, 2.00 mmol) から化合物2 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH:Et2O (5:3) により再結晶することにより表題の化合物108 (393 mg, 77 % yield) を薄橙色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.42 (2H, dd, J= 8.0, 4.0 Hz), 7.33 (2H, dd, J= 8.0, 4.0 Hz), 4.65 (4H, s).
LC-MS:>99% purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 349 (M+H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.34 min, MS (m/z): 349 (M+H)+.
化合物109の合成
(4-Chloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
(4-Chloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
1,2-Bis(bromomethyl)benzene (化合物7c, 308 mg, 1.00 mmol) とSelenourea (246 mg, 2.00 mmol) から化合物2の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH:Et2O (5:3) により再結晶することにより表題の化合物109 (263 mg, 48.4 % yield) を薄黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CD3OD): δ = 7.47-7.34 (3H, m), 4.67-4.60 (4H, m).
LC-MS:>99% purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 385 (M+H)+.
LC-MS:>99% purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 385 (M+H)+.
化合物110の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
化合物103c (69.0 mg, 0.20 mmol) のCH2Cl2溶液 (8 ml) に0 ℃にてCBr4(79.6 mg, 0.24 mmol) を加え、更にPPh3 (78.7 mg, 0.30 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Selenourea (24.6 mg, 0.20 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をEtOHとEt2Oにより再結晶することにより表題化合物110 (6.7 mg, 6% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.39 (1H, t, J= 5.7 Hz), 7.81-7.78 (3H, m), 7.72-7.70 (1H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.50 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.42 (2H, s).
LC-MS: RT 2.06 min, MS (m/z): 451 (M+H)+
LC-MS: RT 2.06 min, MS (m/z): 451 (M+H)+
化合物111の合成
2-Bromo-6-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
2-Bromo-6-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
Isobenzofuran-1(3H)-one (化合物111a, 5.0 g, 37.3 mmol) の酢酸溶液 (10 ml) に硫酸 (4.5 ml) を加えた後、室温で攪拌しながら9時間かけてNBS (N-ブロモスクシンイミド,9.95 g, 55.9 mmol) を少しずつ加えた。反応液に水 (100 ml) を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (4 : 1 to 3 : 2)で精製することにより化合物111b (1.09 g, 14% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.89 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.24 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 5.95 min, MS (m/z): 215 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 5.95 min, MS (m/z): 215 (M+H)+
化合物111b (426 mg, 2.0 mmol) のTHF溶液 (10 ml) に4-(Aminomethyl)benzonitrile hydrochloride (371 mg, 2.2 mmol) とEt3N (607 mg, 6.0 mmol)を加え50 ℃で12時間撹拌した。反応後、反応液に水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (3 : 2to 2 : 3) で精製することにより化合物111c (99.6 mg, 14% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.72 (1H, dd, J= 7.9, 1.1 Hz), 7.67 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.23 (1H, m), 6.97 (1H, brs), 4.83 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.71 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.34 (1H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 346 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.45 min, MS (m/z): 346 (M+H)+
化合物111c (99.6 mg, 0.29 mmol) のCH2Cl2溶液 (10 ml) に0 ℃にてCBr4(115 mg, 0.35 mmol) を加え、更にPPh3 (114 mg, 0.43 mmol) のCH2Cl2溶液 (4 ml) を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、Thiourea (22.0 mg, 0.29 mmol) を加え40 ℃で12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を2-propanolとn-hexaneにより再結晶することにより表題化合物111 (44.0 mg, 31% yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.08 (3H, brs), 7.86 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.54 (2H,d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.57 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.80 min, MS (m/z): 404 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.80 min, MS (m/z): 404 (M+H)+
化合物112の合成
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
Quinoxaline-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidoselenoate dihydrobromide
5a; 2,3-Bis(bromomethyl)quinoxaline (316 mg, 1.00 mmol ) とSelenourea (246 mg, 2.00 mmol) から1 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOH : Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物112 (432 mg, 77 % yield) を灰白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (3H, brs), 9.25 (3H, brs), 8.08-8.06 (2H, m), 7.93-7.90 (2H, m), 5.05 (4H, s).
LC-MS: 96% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 403 (M+H)+.
LC-MS: 96% purity, RT 0.35 min, MS (m/z): 403 (M+H)+.
化合物113の合成
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidoselenoate hydrobromide
76a (103 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Selenourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣を2-propanolから再結晶することにより表題の化合物113 (62.8 mg, 40 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.35-9.33 (1H, m), 9.10 (3H, brs), 7.80-7.78 (3H, m), 7.63-7.61 (1H, m), 7.55-7.49 (3H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.67 Hz), 4.42 (2H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.64 min, MS (m/z): 451 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.64 min, MS (m/z): 451 (M+H)+
化合物114の合成
5-Bromo-2-((4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((4-(trifluoromethyl)benzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
74a; 5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (1065 mg, 5.00 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に(4-(Trifluoromethyl)phenyl)methanamine (0.848 mL, 6.00 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物 114a (137 mg, 7.0 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, brs), 4.70 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.97 (1H, t, J = 7.1 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.35 min, MS (m/z): 389 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.35 min, MS (m/z): 389 (M+H)+
114a (137 mg, 0.35 mmol) とCBr4(140 mg, 0.42 mmol) , PPh3 (138 mg, 0.53 mmol), Thiourea (26.8 mg, 0.35 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物114 (11.3 mg, 6.1 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.96 (3H, brs), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.58-7.55 (3H, m), 4.56-4.53 (4H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.72 min, MS (m/z): 447 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.72 min, MS (m/z): 447 (M+H)+
化合物115の合成
5-Bromo-2-((2-methoxyethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((2-methoxyethyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
74a; 5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (1013 mg, 4.76 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に2-Methoxyethan-1-amine (0.491 mL, 5.71 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (1 : 1 to 3 : 7) で精製することにより化合物 115a (246 mg, 18 % yield) を無色油状物質として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.64 (1H, brs), 4.57 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.67-3.63 (2H, m), 3.60-3.56 (2H, m), 3.40 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.65 min, MS (m/z): 289 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.65 min, MS (m/z): 289 (M+H)+
115a (86.4 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物115 (24.2 mg, 19 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.82 (1H, brs), 7.76 (H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.46 (2H, s), 3.44-3.35 (4H, m), 3.24 (3H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 0.72 min, MS (m/z): 347 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 0.72 min, MS (m/z): 347 (M+H)+
化合物116の合成
5-Bromo-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
5-Bromo-2-((3-chloro-4-fluorobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
74a; 5-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (1013 mg, 4.76 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (0.491 mL, 5.71 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物 116a (260 mg, 23 % yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz),7.24-7.22 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, brs), 4.59-4.57 (4H, m), 3.96 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.21 min, MS (m/z): 373 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.21 min, MS (m/z): 373 (M+H)+
116a (112 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHとEt2Oから再結晶することにより表題の化合物116 (54.3 mg, 35 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.33 (1H, t, J = 6.0 Hz), 9.03 (3H, brs), 7.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.57-7.53 (2H, m), 7.41-7.36 (2H, m), 4.53 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.24 min, MS (m/z): 431 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.24 min, MS (m/z): 431 (M+H)+
化合物117の合成
4-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
4-Bromo-2-((4-bromobenzyl)carbamoyl)benzyl carbamimidothioate hydrobromide
103b; 6-Bromoisobenzofuran-1(3H)-one (320 mg, 1.50 mmol) のTHF溶液 (15 ml) に(4-Bromophenyl)methanamine (335 mg, 1.80 mmol)を加え50 ℃で24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えジクロロメタンにて抽出した。有機層をBrine洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーn-hexane/EtOAc (7 : 3 to 1 : 1) で精製することにより化合物 117a (242 mg, 40 % yield) を黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, brs), 4.60-4.58 (4H, m), 3.89 (1H, t, J = 6.8 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 400 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.28 min, MS (m/z): 400 (M+H)+
117a (112 mg, 0.30 mmol) とCBr4(119 mg, 0.36 mmol) , PPh3 (118 mg, 0.45 mmol), Thiourea (22.8 mg, 0.30 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物117 (14.8 mg, 9.2 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.97 (3H, brs), 7.76-7.75 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.51 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 458 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 458 (M+H)+
化合物118の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
103c; 5-Bromo-N-(4-cyanobenzyl)-2-(hydroxymethyl)benzamide (173 mg, 0.50 mmol) とCBr4 (199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), 1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (102 mg, 0.50 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物118 (232 mg, 76 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.41-9.38 (1H, m), 7.79-7.74 (5H, m), 7.53-7.48 (5H, m), 7.25 (1H, brs), 4.58 (2H, s), 4.50-4.49 (2H, m).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.14 min, MS (m/z): 533 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.14 min, MS (m/z): 533 (M+H)+
化合物119の合成
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
4-Bromo-2-((4-cyanobenzyl)carbamoyl)benzyl (E)-N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate hydrobromide
103c; 5-Bromo-N-(4-cyanobenzyl)-2-(hydroxymethyl)benzamide (173 mg, 0.50 mmol) とCBr4 (199 mg, 0.60 mmol) , PPh3 (197 mg, 0.75 mmol), 1-(4-Bromophenyl)thiourea (102 mg, 0.50 mmol) から74 の合成と同様の操作を行い、残渣をEtOHから再結晶することにより表題の化合物118 (143 mg, 45 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40 (1H, brs), 7.83-7.81 (4H, m), 7.78-7.77 (1H, m), 7.67-7.65 (2H, m), 7.55-7.53 (4H, m), 7.19 (1H, brs), 4.60 (2H, brs), 4.53 (2H, d, J = 5.7 Hz).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.84 min, MS (m/z): 559 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.84 min, MS (m/z): 559 (M+H)+
化合物120の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Cyclopropylmethanamine (88.9 mg, 1.25 mmol), Formaldehyde (187.5 μL, 37% wt. solution in water, 2.51 mmol) と(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 272.2 mg, 0.63 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をEtOH and Et2O (1 : 2) 続く2-propanolで再結晶することにより表題の化合物120 (337.7 mg, 58.4 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.48 (1H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 4.60 (4H, brs), 4.43 (8H, brs), 2.23-2.20 (4H, m), 0.84-0.82 (2H, m), 0.49-0.46 (4H, m), 0.03-0.01 (4H, m).
LC-MS: 92 % purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 464 (M+H)+
LC-MS: 92 % purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 464 (M+H)+
化合物121の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(cyclohexylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
Cyclohexylmethanamine (56.6 mg, 0.50 mmol), Formaldehyde (75.0 μL, 37% wt. solution in water, 1.00 mmol) と(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 108.5 mg, 0.25 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1) 続くで再結晶することにより表題の化合物121 (147.1 mg, 53.8 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.51-7.49 (1H, m), 7.34-7.33 (1H, m), 7.22-7.20 (1H, m), 4.62-4.60 (4H, m), 4.34-4.31 (8H, m), 2.13-2.07 (4H, m), 1.65-1.62 (10H, m), 1.44-1.42 (2H, m), 1.21-1.11 (6H, m), 0.89-0.80 (4H, m).
LC-MS: 91 % purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 547 (M+H)+
LC-MS: 91 % purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 547 (M+H)+
化合物122の合成
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
1,2-Phenylenebis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
アルゴン雰囲気下で、1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (205 mg, 1.00 mmol) を58a; 1,2-Bis(bromomethyl)benzene (132 mg, 0.50 mmol) の EtOH (8 mL) 溶液に室温で加え、反応混合物を80 ℃にて3時間攪拌した。反応液を室温に戻し減圧濃縮後、残渣をEtOH and Et2O (1 : 2) で再結晶することにより表題の化合物 122 (236.7 mg, 70 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62-7.43 (8H, m), 7.30-7.14 (2H, m), 4.72 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 3.03 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 3.03 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
化合物123の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (180 mg, 0.54 mmol) と1-(4-Chlorophenyl)thiourea (202 mg, 1.08 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物123 (263 mg, 68.8 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.81 (2H, s), 7.59 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (4H, d, J = 8.5 Hz ), 4.81 (4H, brs).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.19 min, MS (m/z): 545 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 4.19 min, MS (m/z): 545 (M+H)+
化合物124の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (370 mg, 1.11 mmol) と1-(4-Methoxyphenyl)thiourea (405 mg, 2.22 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物124 (770 mg, 99 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ = 7.77 (2H, s), 7.21-7.11 (4H, m), 7.03 (4H, d, J = 8.5 Hz ), 4.75 (4H, brs), 3.75 (6H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 2.02 min, MS (m/z): 536 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 2.02 min, MS (m/z): 536 (M+H)+
化合物125の合成
(4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (151 mg, 0.454 mmol) と1-(3-Chlorophenyl)thiourea (169 mg, 0.907 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物125 (269 mg, 84 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (2H, s), 7.56-7.47 (4H, m), 7.40 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 7.9 Hz ), 4.87 (4H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 4.72 min, MS (m/z): 545 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 4.72 min, MS (m/z): 545 (M+H)+
化合物126の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
2c; 1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (347 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物126 (468 mg, 84 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.67 (4H, brs), 7.73-7.71 (4H, m), 7.58-7.57 (1H, m), 7.42-7.40 (1H, m), 7.32-7.26 (5H, m), 4.86-4.85 (4H, m).
LC-MS: 90 % purity, RT 3.39 min, MS (m/z): 583 (M+H)+
LC-MS: 90 % purity, RT 3.39 min, MS (m/z): 583 (M+H)+
化合物127の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
2c;1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(4-Fluorophenyl)thiourea (256 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物127 (409 mg, 88 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.75 (4H, brs), 7.58-7.28 (11H, m), 4.85 (4H, brs).
LC-MS: 93 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 461 (M+H)+
LC-MS: 93 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 461 (M+H)+
化合物128の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-methoxyphenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
2c;1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(4-Methoxyphenyl)thiourea (274 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物128 (400 mg, 83 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59-7.56 (1H, m), 7.41-7.39 (1H, m), 7.32-7.31 (1H, m), 7.23-7.20 (4H, m), 7.07-7.06 (4H, m), 4.80 (4H, brs) , 3.79 (6H, s).
LC-MS: >99 % purity, RT 1.60 min, MS (m/z): 485 (M+H)+
LC-MS: >99 % purity, RT 1.60 min, MS (m/z): 485 (M+H)+
化合物129の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
2c; 1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (307 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) より再結晶し、Et2O : n-hexane (1 : 2)により結晶を洗浄することにより表題の化合物129 (506 mg, 98 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.65 (4H, brs), 7.66-7.57 (5H, m), 7.43-7.30 (4H, m), 4.87-4.86 (4H, m).
LC-MS: 92 % purity, RT 3.74 min, MS (m/z): 530 (M+H)+
LC-MS: 92 % purity, RT 3.74 min, MS (m/z): 530 (M+H)+
化合物130の合成
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(2,4-difluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
2c;1,2-Bis(bromomethyl)-4-fluorobenzene (211 mg, 0.75 mmol) と1-(2,4-Difluorophenyl)thiourea (283 mg, 1.50 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) より再結晶し、Et2O : n-hexane (1 : 2)により結晶を洗浄することにより表題の化合物130 (420 mg, 85 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.67 (4H, brs), 7.61-7.43 (6H, m), 7.31-7.24 (3H, m), 4.86 (4H, brs).
LC-MS: 95 % purity, RT 3.22 min, MS (m/z): 497 (M+H)+
LC-MS: 95 % purity, RT 3.22 min, MS (m/z): 497 (M+H)+
化合物131の合成
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
131a; 5,6-Difluoroisobenzofuran-1,3-dione (1000 mg, 5.43 mmol) とLiAlH4 (618 mg, 16.3 mmol) から 2b の合成と同様の操作を行い、反応残査をシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 5 : 1 to 1 : 1) で精製することによって、131b (620 mg, 66 % yield) を白色結晶として得た。
LC-MS: 95% purity, RT 1.13 min, MS (m/z): 197 (M + Na)+.
131b (548mg, 3.15 mmol) とPhosphorous tribromide (0.359 mL, 3.78 mmol) から2c の合成と同様の操作により得た残査をシリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 1) で精製することにより、131c (293 mg, 31 % yield) を白色結晶として得た。
131c (168 mg, 0.56 mmol) とThiourea (85 mg, 1.12 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、残査をEtOH and Et2O (2 : 3) により再結晶を行うことにより131 (229 mg, 91 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (6H, brs), 7.67-7.63 (2H, m), 4.64 (4H, brs).
LC-MS:>99% purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 291 (M + H)+.
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (6H, brs), 7.67-7.63 (2H, m), 4.64 (4H, brs).
LC-MS:>99% purity, RT 0.37 min, MS (m/z): 291 (M + H)+.
化合物132の合成
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Difluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-chlorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
131c; 1,2-bis(bromomethyl)-4,5-difluorobenzene (117 mg, 0.39 mmol) と1-(4-Chlorophenyl)thiourea (146 mg, 0.78 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をEtOH と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物132 (119 mg, 45 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.67-7.58 (6H, m), 7.36-7.32 (4H, m), 4.82 (4H, brs).
LC-MS: 91 % purity, RT 3.41 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
LC-MS: 91 % purity, RT 3.41 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
化合物133の合成
6,6'-(((4-fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3,4-dichlorophenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3,4-Dichlorophenyl)ethan-1-amine (190 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(n-hexane/EtOAc = 1 : 1 to 1 : 3) で精製することにより表題の化合物133 (82 mg, 23.4 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52-7.48 (4H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 7.13-7.11 (1H, m), 6.92-6.88 (1H, m), 4.24-3.99 (12H, m), 2.77-2.68 (8H, m).
LC-MS: 85 % purity, RT 2.36 min, MS (m/z): 701 (M+H)+
LC-MS: 85 % purity, RT 2.36 min, MS (m/z): 701 (M+H)+
化合物134の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-chloro-4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(3-Chloro-4-fluorophenyl)thiourea (246 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 1) により再結晶することにより表題の化合物134 (363 mg, 81 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (2H, s), 7.57-7.52 (4H, m), 7.31-7.29 (2H, m), 4.82 (4H, s).
LC-MS: 97 % purity, RT 4.47 min, MS (m/z): 581 (M+H)+
LC-MS: 97 % purity, RT 4.47 min, MS (m/z): 581 (M+H)+
化合物135の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b;1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(4-Bromophenyl)thiourea (278 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物135 (460 mg, 96 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (2H, s), 7.72 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.84 (4H, s).
LC-MS: 95 % purity, RT 4.48 min, MS (m/z): 634 (M+H)+
LC-MS: 95 % purity, RT 4.48 min, MS (m/z): 634 (M+H)+
化合物136の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(3-bromophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(3-Bromophenyl)thiourea (278 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物136 (419 mg, 88 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82 (2H, s), 7.61 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, s), 7.48 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.85 (4H, s).
LC-MS: 93 % purity, RT 4.79 min, MS (m/z): 634 (M+H)+
LC-MS: 93 % purity, RT 4.79 min, MS (m/z): 634 (M+H)+
化合物137の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(4-fluorophenyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (200 mg, 0.60 mmol) と1-(4-Fluorophenyl)thiourea (204 mg, 1.20 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物137 (364 mg, 90 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (2H, s), 7.40-7.34 (8H, m), 4.86 (4H, brs).
LC-MS: 98 % purity, RT 2.78 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
LC-MS: 98 % purity, RT 2.78 min, MS (m/z): 512 (M+H)+
化合物138の合成
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(p-tolyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) (E,E)-bis(N'-(p-tolyl)carbamimidothioate) dihydrobromide
36b; 1,2-Bis(bromomethyl)-4,5-dichlorobenzene (290 mg, 0.87 mmol) と1-(p-Tolyl)thiourea (290 mg, 1.74 mmol) から2 の合成と同様の操作を行い、反応物を減圧濃縮後、残査をn-hexane と Et2O (1 : 3) により再結晶することにより表題の化合物138 (499 mg, 86 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.77 (2H, s), 7.29 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (4H, d, J = 8.5 Hz), 4.78 (4H, brs), 2.30 (6H, s).
LC-MS: 99 % purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 504 (M+H)+
LC-MS: 99 % purity, RT 2.54 min, MS (m/z): 504 (M+H)+
化合物139の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (160 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 242 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査をn-hexane と AcOEt (5 : 1) で再結晶することにより表題の化合物139 (196 mg, 57 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.39 (2H, brs), 7.89 (2H, s), 7.50-7.48 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 4.79 (4H, s), 4.38 (8H, s), 3.62 (4H, s).
LC-MS: 89% purity, RT 2.31 min, MS (m/z): 691 (M + H)+.
LC-MS: 89% purity, RT 2.31 min, MS (m/z): 691 (M + H)+.
化合物140の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をn-hexane と AcOEt (5 : 1) で再結晶することにより表題の化合物140 (187 mg, 54 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29 (2H, brs), 7.66-7.65 (4H, m), 7.49-7.45 (5H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 6.96-6.94 (1H, m), 4.70-4.68 (4H, m), 4.42 (8H, s), 2.88-2.85 (4H, m), 2.64-2.59 (4H, m).
LC-MS: 91 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 699 (M+H)+
LC-MS: 91 % purity, RT 2.27 min, MS (m/z): 699 (M+H)+
化合物141の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と (4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 247 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣をn-hexane と AcOEt (5 : 1) で再結晶することにより表題の化合物141 (249 mg, 65 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ = 10.32 (2H, brs), 7.67-7.33 (11H, m), 4.70-4.69 (4H, m), 4.42 (8H, s), 2.87 (4H, t, J = 6.5 Hz), 2.65-2.62 (4H, m).
LC-MS: 87 % purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.
LC-MS: 87 % purity, RT 2.74 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.
化合物142の合成
1,2-Bis(((5-(4-(Trifluoromethyl)phenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-Bis(((5-(4-(Trifluoromethyl)phenethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol) を Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) の1,4-Dioxane (5.0 mL) 溶液に静かに加え室温で20分間攪拌後、1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (1, 164 mg, 0.500 mmol)を加え80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しトルエン (3.0 mL) を加え減圧濃縮した。残査を EtOH と Et2O (2 : 3) で再結晶することにより表題の化合物142 (199 mg, 58 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.73 (2H, brs), 7.65 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.47-7.44 (6H, m), 7.10-7.08 (2H, m), 4.82 (4H, brs), 4.38 (8H, s), 2.83 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.56 (4H, t, J = 7.4 Hz).
LC-MS: 90 % purity, RT 2.18 min, MS (m/z): 681 (M + H)+.
LC-MS: 90 % purity, RT 2.18 min, MS (m/z): 681 (M + H)+.
化合物143の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(4-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 243 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物 143 (268 mg, 71 % yield) を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (2H, brs), 7.72 (2H, s), 7.65 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (4H, d, J = 7.9 Hz), 4.70 (4H, s), 4.43 (8H, s), 2.86 (4H, t, J = 7.4 Hz), 2.64-2.61 (4H, m).
LC-MS: 92 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.
LC-MS: 92 % purity, RT 2.51 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.
化合物144の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (159 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 247 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (2 : 1 to 1 : 3) で精製することにより表題の化合物 144 (109 mg, 31 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.59-7.29 (9H, m), 4.25-4.00 (8H, m), 3.63 (8H, s).
LC-MS: 87 % purity, RT 2.26 min, MS (m/z): 701 (M + H)+.
LC-MS: 87 % purity, RT 2.26 min, MS (m/z): 701 (M + H)+.
化合物145の合成
1,2-Bis(((5-(3-Chloro-4-fluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
1,2-Bis(((5-(3-Chloro-4-fluorobenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,3,5-triazin-2-yl)thio)methyl)benzene
(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (319 mg, 2.00 mmol) を Formaldehyde (301 μL, 37% wt. solution in water, 4.0 mmol) の1,4-Dioxane (5.0 mL) 溶液に静かに加え室温で10分間攪拌後、1,2-Phenylenebis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrochloride (1, 327 mg, 1.00 mmol) の1,4-Dioxane (2.0 mL) 溶液を加え80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温に戻しトルエン (3.0 mL) を加え減圧濃縮した。残査を EtOH と Et2O (2 : 3) で再結晶することにより表題の化合物145 (200 mg, 32 % yield) を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.83 (2H, brs), 7.62-7.60 (2H, m), 7.51-7.49 (2H, m), 7.42-7.38 (4H, m), 7.32-7.29 (2H, m), 4.93 (4H, s), 4.34 (8H, s), 3.56 (4H, s).
LC-MS: 96 % purity, RT 1.88 min, MS (m/z): 622 (M+H)+
LC-MS: 96 % purity, RT 1.88 min, MS (m/z): 622 (M+H)+
化合物146の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-chloro-4-fluorobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
(3-Chloro-4-fluorophenyl)methanamine (319 mg, 2.00 mmol), Formaldehyde (301 μL, 37% wt. solution in water, 4.00 mmol) と(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 434 mg, 1.00 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1) で再結晶することにより表題の化合物146 (209 mg, 32.7 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.39-10.35 (2H, m), 7.65-7.31 (9H, m), 4.82-4.80 (4H, m), 4.39 (8H, s), 3.66-3.65 (4H, m).
LC-MS: 75 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 641 (M+H)+
LC-MS: 75 % purity, RT 2.17 min, MS (m/z): 641 (M+H)+
化合物147の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(4-Methoxyphenyl)ethan-1-amine (151 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1) で再結晶することにより表題の化合物147 (225 mg, 72 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.28-10.25 (2H, m), 7.49-7.46 (1H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 7.13-7.10 (4H, m), 7.00-6.98 (1H, m), 6.86-6.84 (4H, m), 4.69-4.68 (4H, m), 4.40 (8H, s), 3.72 (6H, s), 2.70-2.67 (4H, m), 2.57-2.53 (4H, m).
LC-MS: 96 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 623 (M+H)+
LC-MS: 96 % purity, RT 1.70 min, MS (m/z): 623 (M+H)+
化合物148の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(4-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(4-Methoxyphenyl)ethan-1-amine (151 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 248 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1)で再結晶することにより表題の化合物148 (246 mg, 72 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.27-10.25 (2H, m), 7.65 (1H, brs), 7.37-7.35 (1H, m), 7.31-7.29 (1H, m), 7.11-7.07 (4H, m), 6.83-6.81 (4H, m), 4.68 (4H, brs), 4.36 (8H, brs), 3.69 (6H, s), 2.67-2.62 (4H, m), 2.54-2.48 (4H, m).
LC-MS: 80 % purity, RT 1.86 min, MS (m/z): 685 (M+H)+
LC-MS: 80 % purity, RT 1.86 min, MS (m/z): 685 (M+H)+
化合物149の合成
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Bromo-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Bromo-1,2-phenylne)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (10, 248 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を反応残査をNH-シリカゲルクロマトグラフィー n-hexane/EtOAc (3 : 2 to 0 : 1) で精製し、2-propanolで再結晶することにより表題の化合物149 (268 mg, 71 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.29-10.26 (2H, m), 7.63-7.54 (9H, m), 7.35-7.26 (2H, m), 4.66 (4H, s), 4.42 (8H, s), 2.86 (4H, brs), 2.65-2.60 (4H, m).
LC-MS: 81% purity, RT 2.35 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.
LC-MS: 81% purity, RT 2.35 min, MS (m/z): 761 (M + H)+.
化合物150の合成
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
6,6'-(((4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4-Fluoro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (2, 217 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残渣を2-propanol and Et2O (1 : 1)で再結晶することにより表題の化合物150 (316 mg, 90 % yield) を淡黄色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.31-10.28 (2H, m), 7.66-7.27 (10H, m), 6.89-6.87 (1H, m), 4.70 (4H, s), 4.43 (8H, s), 2.89-2.85 (4H, m), 2.65-2.61 (4H, m).
LC-MS: 84 % purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 700 (M+H)+
LC-MS: 84 % purity, RT 2.25 min, MS (m/z): 700 (M+H)+
化合物151の合成
Benzo[b]thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
Benzo[b]thiophene-2,3-diylbis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide
151a; 2,3-Bis(bromomethyl)benzo[b]thiophene (1000 mg, 3.13 mmol) とThiourea (476 mg, 6.25 mmol) から1 の合成と同様の操作い、残査をEtOH and Et2O (2 : 3)により再結晶を行うことにより、151 (807 mg, 55 % yield) を白色の結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.34-9.16 (6H, m), 8.04-7.94 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 4.98 (2H, s), 4.89 (2H, s).
LC-MS: 95% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
LC-MS: 95% purity, RT 0.45 min, MS (m/z): 311 (M + H)+.
化合物152の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-(trifluoromethyl)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3-(Trifluoromethyl)phenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150 μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 243 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物152 (269 mg, 72 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.33 (2H, brs), 7.71 (2H, s), 7.62 (2H, s), 7.57-7.54 (6H, m), 4.71 (4H, s), 4.44 (8H, s), 2.89-2.86 (4H, m), 2.68-2.65 (4H, m).
LC-MS: 78% purity, RT 2.52 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.
LC-MS: 78% purity, RT 2.52 min, MS (m/z): 751 (M + H)+.
化合物153の合成6,6'-(((4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene))bis(sulfanediyl))bis(3-(3-methoxyphenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3,5-triazine)
2-(3-Methoxyphenyl)ethan-1-amine (189 mg, 1.00 mmol), Formaldehyde (150μL, 37% wt. solution in water, 2.00 mmol) と(4,5-Dichloro-1,2-phenylene)bis(methylene) dicarbamimidothioate dihydrobromide (36, 243 mg, 0.50 mmol) から9 の合成と同様の操作により反応を行い、反応残査を2-propanolで再結晶することにより表題の化合物153 (222 mg, 66 % yield) を白色結晶として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.74 (2H, s), 7.22-7.19 (2H, m), 6.84-6.76 (6H, m), 4.69 (4H, s), 4.41 (8H, s), 3.74 (6H, s), 2.75-2.72 (4H, m), 2.66-2.63 (4H, m).
LC-MS: 86% purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 675 (M + H)+.
LC-MS: 86% purity, RT 2.00 min, MS (m/z): 675 (M + H)+.
[試験例1]
in vitro 化合物評価実験方法
以下のプロトコールに従って、in vitro による化合物の評価を行った。
in vitro 化合物評価実験方法
以下のプロトコールに従って、in vitro による化合物の評価を行った。
rhIDO(recombinant human IDO: 組換えヒトIDO)を用いたenzyme assay(酵素アッセイ)プロトコール rhIDO反応溶液(0.5 Mリン酸カリウムバッファー (20 μL) , 0.2 Mアスコルビン酸 (20μL), 0.5mMメチレンブルー (4μL), 10 mg/mLカタラーゼ (2μL), H2O (128μL), rhIDO (2μL) )176 μLに、化合物溶液を4 μL添加した。ピペッティングして37 ℃で10分間プレインキュベートした後、2 mMトリプトファン水溶液を20 μL添加し、全量200 μLとして、再びピペッティングして37 ℃で120分間反応させた。反応後、当該反応溶液に30%[v/v]トリクロロ酢酸水溶液を40 μL添加することで酵素反応を停止させた。ピペッティングでよく撹拌し、50 ℃で15分間加熱することでN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンへと変換した。加熱後、遠心(15,000 rpm, 5 min, 24 ℃)して、上清150 μLを透明な96穴平底プレートに移し、SpectraMax M5SKを用いて、490 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を150 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度490 nmにおける吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
rhIDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(rhIDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
rhIDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(rhIDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
rhTDO(recombinant human TDO: 組換えヒトTDO)を用いたenzyme assay(酵素アッセイ)プロトコール
rhTDO反応溶液(0.5 Mリン酸カリウムバッファー (20 μL) , 0.2 Mアスコルビン酸 (20μL), 0.5mMメチレンブルー (4μL), 10 mg/mLカタラーゼ (2μL), H2O (128μL), rhTDO (2μL) )176 μLに、化合物溶液を4 μL添加した。ピペッティングして37℃で10分間プレインキュベートした後、20 mMトリプトファン水溶液を20 μL添加し、全量200 μLとして、再びピペッティングして37 ℃で120分間反応させた。反応後、当該反応溶液に30%[v/v]トリクロロ酢酸水溶液を40 μL添加することで酵素反応を停止させた。ピペッティングでよく撹拌し、50 ℃で15分間加熱することでN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンへと変換した。加熱後、遠心(15,000 rpm, 5 min, 24 ℃)して、上清150μLを透明な96穴平底プレートに移し、SpectraMax M5SKを用いて、490 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を150 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度490 nmにおける吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
rhTDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(rhTDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
rhTDO反応溶液(0.5 Mリン酸カリウムバッファー (20 μL) , 0.2 Mアスコルビン酸 (20μL), 0.5mMメチレンブルー (4μL), 10 mg/mLカタラーゼ (2μL), H2O (128μL), rhTDO (2μL) )176 μLに、化合物溶液を4 μL添加した。ピペッティングして37℃で10分間プレインキュベートした後、20 mMトリプトファン水溶液を20 μL添加し、全量200 μLとして、再びピペッティングして37 ℃で120分間反応させた。反応後、当該反応溶液に30%[v/v]トリクロロ酢酸水溶液を40 μL添加することで酵素反応を停止させた。ピペッティングでよく撹拌し、50 ℃で15分間加熱することでN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンへと変換した。加熱後、遠心(15,000 rpm, 5 min, 24 ℃)して、上清150μLを透明な96穴平底プレートに移し、SpectraMax M5SKを用いて、490 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を150 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度490 nmにおける吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
rhTDOを用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(rhTDOと本発明化合物を含むトリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有水溶液での490 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
IDO Cell-based assay(細胞アッセイ)プロトコール
アッセイ用培地(D-MEM; Wako 040-30095, 5% FBS, 50units/mL penicillin, 50μg/mLstreptomycin, 2mM L-glutamine)に懸濁したA431細胞(3.0×105 cells/mL)を、透明な96穴平底プレートに100μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてトリプトファン含有培地(アッセイ用培地にL-tryptophanを178 μMになるように添加)を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、トリプトファン含有培地で希釈した100 ng/mL IFN-γを10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK(モレキュラーデバイス)を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、キヌレニン定量試薬(7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 )を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A431細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(A431細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
アッセイ用培地(D-MEM; Wako 040-30095, 5% FBS, 50units/mL penicillin, 50μg/mLstreptomycin, 2mM L-glutamine)に懸濁したA431細胞(3.0×105 cells/mL)を、透明な96穴平底プレートに100μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてトリプトファン含有培地(アッセイ用培地にL-tryptophanを178 μMになるように添加)を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、トリプトファン含有培地で希釈した100 ng/mL IFN-γを10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK(モレキュラーデバイス)を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、キヌレニン定量試薬(7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 )を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A431細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(A431細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
TDO Cell-based assay(細胞アッセイ)プロトコール
アッセイ用培地(PRMI-1640; Wako 186-02155, 5% FBS, 50 units/mL penicillin, 50μg/mL streptomycin)に懸濁したA172細胞(3.0×105 cells/mL)を、透明な96穴平底プレートに100 μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてアッセイ用培地を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、5mMトリプトファン水溶液(L-tryptophanの最終濃度524 μM)を10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK(モレキュラーデバイス)を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、キヌレニン定量試薬(7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 )を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A172細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(A172細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
アッセイ用培地(PRMI-1640; Wako 186-02155, 5% FBS, 50 units/mL penicillin, 50μg/mL streptomycin)に懸濁したA172細胞(3.0×105 cells/mL)を、透明な96穴平底プレートに100 μL/wellで播種し、37 ℃, 5% CO2 にて24時間培養した。培養後、培地を除いてアッセイ用培地を80 μL/wellで加え、さらに化合物溶液を10 μL/wellで添加した。1時間プレインキュベートした後、5mMトリプトファン水溶液(L-tryptophanの最終濃度524 μM)を10 μL/wellで添加し、全量100 μL/wellとして24時間培養した。培養後、SpectraMax M5SK(モレキュラーデバイス)を用いて、460 nmにおける吸光度を測定した(バックグランド測定)。測定後、キヌレニン定量試薬(7%[v/v] トリクロロ酢酸水溶液と2%[w/v] p-ジメチルベンズアルデヒド酢酸溶液を2:5 [v/v]で調製 )を200 μL/well で添加して5分間反応させた後、再度460 nm における吸光度を測定した。キヌレニン産生率は下記式にて算出した。
A172細胞を用いた場合の各化合物のキヌレニン産生率(%)
={(A172細胞と本発明化合物溶液を含むトリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)/(化合物溶液を添加しなかった場合の前記トリプトファン含有培地での460 nm における吸光度-バックグランドの吸光度)}×100
前記4つのプロトコールによる実験結果を下記の表に示す。
表2中の「<10μM>」は、本発明化合物の終濃度を意味する。ただし、「*」が付されているデータ、即ち、化合物63のrhTDOキヌレニン産生率及び化合物73のrhIDOキヌレニン産生率における化合物の終濃度は3μMである。
表2から明らかな通り、本発明の化合物は、優れたIDO及び/又はTDOの阻害活性を有する。
表2から明らかな通り、本発明の化合物は、優れたIDO及び/又はTDOの阻害活性を有する。
[試験例2]
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤と抗PD-1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、11日後平均腫瘍サイズ212mm3時点で1群6~8匹の6群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kg のEpacadostat、化合物1は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、第15から19日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、4、8、11、15、18日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤はDMSO:PEG400:PBS=5:20:75の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図1に示す。
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤と抗PD-1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、11日後平均腫瘍サイズ212mm3時点で1群6~8匹の6群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kg のEpacadostat、化合物1は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、第15から19日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、4、8、11、15、18日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤はDMSO:PEG400:PBS=5:20:75の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図1に示す。
各記号の意味は下記のとおりである。
○:経口投与用溶媒とPBS、●:経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□:EpacadostatとPBS、■:Epacadostatと抗PD-1抗体、△:化合物1とPBS、▲:化合物1と抗PD1抗体。
○:経口投与用溶媒とPBS、●:経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□:EpacadostatとPBS、■:Epacadostatと抗PD-1抗体、△:化合物1とPBS、▲:化合物1と抗PD1抗体。
図1から明らかな通り、本発明の化合物1と抗PD-1抗体とを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[試験例3]
CT-26CL25大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物1とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
8週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26CL25を皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ185mm3時点で1群8匹の4群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒、40mg/kgの化合物1は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物1はDMSO:PEG400:PBS=5:20:75の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図2に示す。
CT-26CL25大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物1とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
8週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26CL25を皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ185mm3時点で1群8匹の4群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒、40mg/kgの化合物1は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物1はDMSO:PEG400:PBS=5:20:75の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図2に示す。
各記号の意味は下記のとおりである。
○:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、△:化合物1と5%ブドウ糖液、▲:化合物1とオキサリプラチン。
○:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、△:化合物1と5%ブドウ糖液、▲:化合物1とオキサリプラチン。
図2から明らかな通り、本発明の化合物1とオキサリプラチンとを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[試験例4]
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物1、化合物15、化合物29とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ139mm3時点で1群6匹の5群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物1、化合物15、化合物29は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。溶媒群、化合物1、化合物15はDMSO:PEG400:PBS=10:40:150、化合物29はDMSO:PEG400:PBS=20:80:50の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図3に示す。
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物1、化合物15、化合物29とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ139mm3時点で1群6匹の5群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物1、化合物15、化合物29は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。溶媒群、化合物1、化合物15はDMSO:PEG400:PBS=10:40:150、化合物29はDMSO:PEG400:PBS=20:80:50の経口投与用溶媒に溶解した。結果を図3に示す。
各記号の意味は下記のとおりである。
○:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、▲:化合物1とオキサリプラチン、■:化合物15とオキサリプラチン、×:化合物29とオキサリプラチン。
○:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、●:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、▲:化合物1とオキサリプラチン、■:化合物15とオキサリプラチン、×:化合物29とオキサリプラチン。
図3から明らかな通り、化合物1、化合物15、若しくは化合物29とオキサリプラチンとを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[試験例5]
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後腫瘍サイズ41〜427mm3の範囲で1群6匹の群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgのEpacadostat、化合物37, 31, 7, 15, 1, 50, 52, 76, 95, 33, 49, 2, 10, 36, 103, 38, 29は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図4に示す。(同一薬剤について複数回の実験を行ったものは合算した。)
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いたIDO/TDO阻害剤とオキサリプラチン併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後腫瘍サイズ41〜427mm3の範囲で1群6匹の群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgのEpacadostat、化合物37, 31, 7, 15, 1, 50, 52, 76, 95, 33, 49, 2, 10, 36, 103, 38, 29は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日、に投与)及び静脈注射(5%ブドウ糖液と10mg/kgのオキサリプラチンは、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の投与開始日からの比の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。経口投与薬剤は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図4に示す。(同一薬剤について複数回の実験を行ったものは合算した。)
各記号の意味は下記のとおりである。
●に実線:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、■に実線:化合物37とオキサリプラチン、▲に実線:Epacadostatとオキサリプラチン、Xに実線:化合物31とオキサリプラチン、○に実線:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、□に実線:化合物7とオキサリプラチン、△に実線:化合物15とオキサリプラチン、米に実線:化合物1とオキサリプラチン、●に破線:化合物50とオキサリプラチン、■に破線:化合物52とオキサリプラチン、▲に破線:化合物76とオキサリプラチン、Xに破線:化合物95とオキサリプラチン、○に破線:化合物33とオキサリプラチン、□に破線:化合物49とオキサリプラチン、△に破線:化合物2とオキサリプラチン、+に実線:化合物10とオキサリプラチン、長方形に実線:化合物36とオキサリプラチン、●に点線:化合物103とオキサリプラチン、■に点線:化合物38とオキサリプラチン、▲に点線:化合29とオキサリプラチン
●に実線:経口投与用溶媒と5%ブドウ糖液、■に実線:化合物37とオキサリプラチン、▲に実線:Epacadostatとオキサリプラチン、Xに実線:化合物31とオキサリプラチン、○に実線:経口投与用溶媒とオキサリプラチン、□に実線:化合物7とオキサリプラチン、△に実線:化合物15とオキサリプラチン、米に実線:化合物1とオキサリプラチン、●に破線:化合物50とオキサリプラチン、■に破線:化合物52とオキサリプラチン、▲に破線:化合物76とオキサリプラチン、Xに破線:化合物95とオキサリプラチン、○に破線:化合物33とオキサリプラチン、□に破線:化合物49とオキサリプラチン、△に破線:化合物2とオキサリプラチン、+に実線:化合物10とオキサリプラチン、長方形に実線:化合物36とオキサリプラチン、●に点線:化合物103とオキサリプラチン、■に点線:化合物38とオキサリプラチン、▲に点線:化合29とオキサリプラチン
図4から明らかな通り、本発明の化合物37, 31, 7, 15, 1, 50, 52, 76, 95, 33, 49, 2, 10, 36, 103, 38, 29とオキサリプラチンとを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[試験例6]
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物29,38と抗PD1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ250 mm3時点で1群6匹の6群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物29,38は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物29, 38は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図5に示す。
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物29,38と抗PD1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ250 mm3時点で1群6匹の6群に分け、薬剤の経口投与(経口投与用溶媒と各40mg/kgの化合物29,38は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物29, 38は0.5% Methyl Celluloseの経口投与用溶媒に懸濁した。結果を図5に示す。
各記号の意味は下記のとおりである。
●に実線:経口投与用溶媒とPBS、Xに点線:経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□に実線:化合物29とPBS、■に実線:化合物29と抗PD1抗体、△に破線:化合物38とPBS、▲に破線:化合物38と抗PD1抗体
●に実線:経口投与用溶媒とPBS、Xに点線:経口投与用溶媒と抗PD-1抗体、□に実線:化合物29とPBS、■に実線:化合物29と抗PD1抗体、△に破線:化合物38とPBS、▲に破線:化合物38と抗PD1抗体
図5から明らかな通り、本発明の化合物29,38と抗PD1抗体とを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[試験例7]
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物103と抗PD1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ176mm3時点で1群8匹の3群に分け、薬剤の経口投与(40mg/kgの化合物103は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)、静脈投与(5%ブドウ糖液は、1日1回、第1、8日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物103は0.5% Methyl Celluloseに懸濁した。結果を図6に示す。
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物103と抗PD1抗体併用の薬効試験
<凡例、材料、方法>
6週齢メスのBalb/cマウスに5×105個の同種大腸癌細胞株CT26WTを皮下移植し、10日後平均腫瘍サイズ176mm3時点で1群8匹の3群に分け、薬剤の経口投与(40mg/kgの化合物103は、5時間間隔で1日2回、第1から5日、第8から12日に投与)、静脈投与(5%ブドウ糖液は、1日1回、第1、8日に投与)及び腹腔内投与(PBSと1匹あたり200マイクログラムの抗PD1抗体は、1日1回、第1、8日に投与)を開始し、その後、週3回皮下腫瘍の長径と短径をカリパスで測定し、算定された体積の各群平均値と標準誤差をプロッットした。算定式は、体積 (mm3) = [width2 (mm2) x length (mm)] / 2。化合物103は0.5% Methyl Celluloseに懸濁した。結果を図6に示す。
各記号の意味は下記のとおりである。
●に実線: 5%ブドウ糖液とPBS、Xに点線:5%ブドウ糖液と抗PD1抗体、○に実線:化合物103と抗PD1抗体
●に実線: 5%ブドウ糖液とPBS、Xに点線:5%ブドウ糖液と抗PD1抗体、○に実線:化合物103と抗PD1抗体
図6から明らかな通り、化合物103と抗PD1抗体とを併用すると、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[試験例8]
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物36の薬効試験
<マウスIDO1安定発現CT26(CT26-1G4細胞)の作製>
マウスIDO1遺伝子を搭載したレトロウイルスベクターを作製するため、OriGene社より購入したマウスIDO1発現ベクター (MC202318) からマウスIDO1遺伝子をPCR増幅してpMXs-Puroレトロウイルス発現ベクター(Cell Biolabs)にサブクローニングした。マウスIDO1を組込んだレトロウイルス発現ベクターをレトロウイルスパッケージング細胞株であるPlatinum-A細胞(Cell Biolabs)にX-tremeGENE 9 DNA Transfection Reagent (Roche) を用いてトランスフェクションして48時間培養した後、培養上清を回収して、これをウイルス溶液とした。回収したウイルス溶液は液体窒素で急速冷凍させ、使用するまで-80℃超低温フリーザーで保存した。マウスIDO1遺伝子を搭載したレトロウイルスを含むウイルス溶液を用いてマウス大腸がん細胞株CT26細胞(ATCC)にトランスフェクションした。ピューロマイシン(InvivoGen)及び1 mM L-Tryptophan(Sigma-Aldrich)を含む培地で10日間培養して目的遺伝子が導入された細胞を選択した後、限界希釈法によりマウスIDO1遺伝子を導入した安定発現株 (CT26-1G4) を取得した。CT26-1G4細胞は、10% FBS含有RPMI培地に2 mM L-Glutamine (Gibco) 及び1 mM L-Tryptophan、50 U/mL penicillin, 50 μg/mL streptomycin (Gibco) を添加した培地(トリプトファン添加RPMI基本培地)を用い、37℃ 5% CO2存在下で培養した。
CT-26WT大腸癌同種皮下移植マウスを用いた化合物36の薬効試験
<マウスIDO1安定発現CT26(CT26-1G4細胞)の作製>
マウスIDO1遺伝子を搭載したレトロウイルスベクターを作製するため、OriGene社より購入したマウスIDO1発現ベクター (MC202318) からマウスIDO1遺伝子をPCR増幅してpMXs-Puroレトロウイルス発現ベクター(Cell Biolabs)にサブクローニングした。マウスIDO1を組込んだレトロウイルス発現ベクターをレトロウイルスパッケージング細胞株であるPlatinum-A細胞(Cell Biolabs)にX-tremeGENE 9 DNA Transfection Reagent (Roche) を用いてトランスフェクションして48時間培養した後、培養上清を回収して、これをウイルス溶液とした。回収したウイルス溶液は液体窒素で急速冷凍させ、使用するまで-80℃超低温フリーザーで保存した。マウスIDO1遺伝子を搭載したレトロウイルスを含むウイルス溶液を用いてマウス大腸がん細胞株CT26細胞(ATCC)にトランスフェクションした。ピューロマイシン(InvivoGen)及び1 mM L-Tryptophan(Sigma-Aldrich)を含む培地で10日間培養して目的遺伝子が導入された細胞を選択した後、限界希釈法によりマウスIDO1遺伝子を導入した安定発現株 (CT26-1G4) を取得した。CT26-1G4細胞は、10% FBS含有RPMI培地に2 mM L-Glutamine (Gibco) 及び1 mM L-Tryptophan、50 U/mL penicillin, 50 μg/mL streptomycin (Gibco) を添加した培地(トリプトファン添加RPMI基本培地)を用い、37℃ 5% CO2存在下で培養した。
<マウスへの腫瘍移植>
6週齢の雌性BALB/cマウス(16匹)は、日本SLCより購入し、静岡県立大学動物実験センターにて7日間の馴化飼育後、実験に使用した。BALB/cマウスの背部及び腹側部を剃毛し、左右の腹側部にそれぞれ5×105 cellsのマウスIDO1遺伝子導入マウス大腸がん細胞株CT26-1G4細胞を皮下移植した(Day1)。移植から5日後、デジタルノギス(エー・アンド・デイ)を用いて腫瘍の長径 (mm)および短径 (mm)を測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積の算出式は、[腫瘍体積 (mm3)=0.5 × (長径mm) × (短径mm)2]とした。各個体、左右の腫瘍体積の平均を算出し、この値を基に各群における個体間の腫瘍体積のばらつきが均等になるよう、2群(群内匹数8匹)に群分けした。
6週齢の雌性BALB/cマウス(16匹)は、日本SLCより購入し、静岡県立大学動物実験センターにて7日間の馴化飼育後、実験に使用した。BALB/cマウスの背部及び腹側部を剃毛し、左右の腹側部にそれぞれ5×105 cellsのマウスIDO1遺伝子導入マウス大腸がん細胞株CT26-1G4細胞を皮下移植した(Day1)。移植から5日後、デジタルノギス(エー・アンド・デイ)を用いて腫瘍の長径 (mm)および短径 (mm)を測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積の算出式は、[腫瘍体積 (mm3)=0.5 × (長径mm) × (短径mm)2]とした。各個体、左右の腫瘍体積の平均を算出し、この値を基に各群における個体間の腫瘍体積のばらつきが均等になるよう、2群(群内匹数8匹)に群分けした。
<薬剤投与>
化合物36は、25 mg/kgにて9日間連続で経口投与した。具体的には、2.5 mg/mLとなるよう0.5 %メチルセルロース溶液(FUJIFILM)を用いて懸濁液を調製し、BALB/cマウスの体重1gあたり0.01 mLを金属ゾンデ(φ0.7×50 mm、夏目製作所)にて経口投与した。投与スケジュールは、群分け当日から実験終了日(Day6からDay14)とした。PVZB3080を投与しない群の個体については0.5 %メチルセルロース溶液を経口投与した。
具体的な群構成は以下に記載した。
A.対照
B.化合物36×9 回(25mg/kg,p.o.6-14日)
化合物36は、25 mg/kgにて9日間連続で経口投与した。具体的には、2.5 mg/mLとなるよう0.5 %メチルセルロース溶液(FUJIFILM)を用いて懸濁液を調製し、BALB/cマウスの体重1gあたり0.01 mLを金属ゾンデ(φ0.7×50 mm、夏目製作所)にて経口投与した。投与スケジュールは、群分け当日から実験終了日(Day6からDay14)とした。PVZB3080を投与しない群の個体については0.5 %メチルセルロース溶液を経口投与した。
具体的な群構成は以下に記載した。
A.対照
B.化合物36×9 回(25mg/kg,p.o.6-14日)
<評価項目>
評価項目は、各腫瘍体積および最終日腫瘍重量の平均とした。Day6より、1日間隔でデジタルノギスを用いて腫瘍の長径 (mm)および短径 (mm)を測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積の算出式は、[腫瘍体積 (mm3)=0.5 × (長径mm) × (短径mm)2]とし、各群における腫瘍体積の平均を算出した。結果を図7に示す。実験最終日 (Day14) にマウスから腫瘍を2 mLチューブに採取し、腫瘍重量を測定した。電子天秤 (AB104-S, METTLER TOLEDO) を用いて測定し、2 mLチューブの風袋重量を差し引いて算出した。結果を図8に示す。回収した腫瘍はgentleMACS Dissociator(Miltenyi Biotec)で破砕し腫瘍懸濁液を調製した。懸濁液1 .5 mLを4,000 g、5minで遠心分離し、上清を1 mL回収し、ImmuSmol社のKynurenine ELISA kit (BA-E-2200)およびTryptophan ELISA kit (BA-E-2700)を用い、本キットの手順書に従ってKyn及びTrp濃度を定量した。図9にKyn/Trpの比を示す。
評価項目は、各腫瘍体積および最終日腫瘍重量の平均とした。Day6より、1日間隔でデジタルノギスを用いて腫瘍の長径 (mm)および短径 (mm)を測定し、腫瘍体積を算出した。腫瘍体積の算出式は、[腫瘍体積 (mm3)=0.5 × (長径mm) × (短径mm)2]とし、各群における腫瘍体積の平均を算出した。結果を図7に示す。実験最終日 (Day14) にマウスから腫瘍を2 mLチューブに採取し、腫瘍重量を測定した。電子天秤 (AB104-S, METTLER TOLEDO) を用いて測定し、2 mLチューブの風袋重量を差し引いて算出した。結果を図8に示す。回収した腫瘍はgentleMACS Dissociator(Miltenyi Biotec)で破砕し腫瘍懸濁液を調製した。懸濁液1 .5 mLを4,000 g、5minで遠心分離し、上清を1 mL回収し、ImmuSmol社のKynurenine ELISA kit (BA-E-2200)およびTryptophan ELISA kit (BA-E-2700)を用い、本キットの手順書に従ってKyn及びTrp濃度を定量した。図9にKyn/Trpの比を示す。
<評価指標>
薬剤投与による腫瘍体積および腫瘍重量への影響を評価するため、Control群の評価項目に対する薬剤投与群の評価項目について検定を実施した。P<0.05またはP<0.01となった場合、有意な差があるとみなし、薬剤投与による腫瘍増殖への影響があると判定した。
薬剤投与による腫瘍体積および腫瘍重量への影響を評価するため、Control群の評価項目に対する薬剤投与群の評価項目について検定を実施した。P<0.05またはP<0.01となった場合、有意な差があるとみなし、薬剤投与による腫瘍増殖への影響があると判定した。
図7~9から明らかな通り、化合物36は、溶媒(Vehicle)に比べて、優位に、腫瘍体積及び腫瘍重量を減少させる効果が認められ、Kyn/Trpの比を低下させることから、腫瘍の増殖を抑制することができる。
[1]から[45]までの番号を付した以下の項目は、本発明の様々な態様を提供する。
[1] 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、環Aは、芳香族環、脂肪族環、複素環、又は芳香族環、脂肪族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表し、
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、
mは、0~6の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、mが2~6の場合、Xは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1は、式(II)
(式中、R11及びR12は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていないアルキル基を表し、Y1は、O又はNR21を表し、R21、R22及びR23は、それぞれ独立に、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、さらに、R21とR22又はR23は、結合して環を形成してもよく、Z1は、S、SO、SO2、O又はSeを表し、r1は、1~8のいずれかの整数を表し、r1が2以上の場合、R11同士及びR12同士は、同一でも相異なっていてもよい。)、
又は式(III)
(式中、R31及びR32は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、Z2は、O又はNR61(R61は、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基又は置換された若しくは置換されていないアリール基を表す。)を表し、R33は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基又は置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル基を表し、r2は、0又は1~8のいずれかの整数を表し、r2が2以上の場合、R31同士及びR32同士は、同一でも相異なっていてもよい。)で表される基を表し、R2は、R1とは独立に、式(II)又は式(III)で表される基を表す。]
[1] 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、
mは、0~6の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないアラルキル基からなる群より選択され、mが2~6の場合、Xは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1は、式(II)
又は式(III)
[2] 式(II)中、R21とR22又はR23が、結合して環を形成した官能基が、下記式(IV)
[式中、R11,R12,r1、Z1、R22及びR23は、式(II)中と同じ意味を表し、Z3は、CH、CR54又はNを表し、R51及びR52は、それぞれ独立に、水素原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R54は、ハロゲン原子又は置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、R53は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基又は置換された若しくは置換されていない複素環基を表し、r3は1~8のいずれかの整数を表し、r3が2以上の場合、R51同士及びR52同士は、同一でも相異なっていてもよく、r4及びr6は、それぞれ独立に0又は1を表し、r4とr6が同時に0となることはなく、r5は、0又は1~5のいずれかの整数を表し、r5が2以上の場合、R54は同一でも相異なっていてもよい。なお、R22(R23)の表記は、R22及びR23のいずれか一方を表す。)で表される官能基である、[1]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[3] R1が以下に示す基からなる群、
[式中、Yは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
Zは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
pは、0~8の整数を表し、
qは、1~8の整数を表し、
rは、1~8の整数を表し、
sは、1~8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、-CONH2、又は
を表し(式中、R41、R42及びR43は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないアリール基及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される)、
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。]から選択され、R2が、R1とは独立に、以下に示す基からなる群、
(式中、Y、Z、n、p、q、r、s、R3、R4、R5、及びR6は、前記と同じ意味を有する。)から選択される、[1]又は[2]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
Zは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
pは、0~8の整数を表し、
qは、1~8の整数を表し、
rは、1~8の整数を表し、
sは、1~8の整数を表し、
R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表し、
R4は、置換された若しくは置換されていない複素環基、-CONH2、又は
R5は、水素原子、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていないアリール基からなる群より選択され、
R6は、置換された若しくは置換されていないアリール基、置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基、及び置換された若しくは置換されていない複素環基からなる群より選択される。]から選択され、R2が、R1とは独立に、以下に示す基からなる群、
[4] R1及びR2が環Aの隣り合う環原子に結合している、[1]から[3]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[5] R1及びR2が同一の基を有する、[1]から[4]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[6] 式(I)で表される化合物中、R1及びR2が、式(II)で表される基であり、式(II)中、R11及びR12は、水素原子であり、Y1がNR21を表し、及びr1が1である、[5]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[7] 下記式のうちのいずれか1つである、[6]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、A、X、及びmは、[1]に定義された通りの、Z、s、R41、R42、R43、及びR6は、[3]に定義された通りの意味を有する)
[8] R1及びR2が、異なる基を有する、[1]から[4]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[9] 下記式を有する、[8]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、A、X、及びmは、[1]に定義された通りの意味を有し、R7及びR8は、-COOR3(式中、R3は、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基を表す)、-(CH2)n-Y-R4(式中、n、Y、及びR4は、[3]に定義された通りの意味を有する)、及び-(CH2)p-CONH-(CH2)q-R5(式中、p、q、及びR5は、[3]に定義された通りの意味を有する)、及び下記式
(式中、r、s、R6及びZは、[3]に定義された通りの意味を有する)
からなる群より選択され、R7とR8は互いに異なる)
からなる群より選択され、R7とR8は互いに異なる)
[10] 環Aが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択される、[1]から[9]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[11] Xが、ハロゲン原子、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルキル基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC1-C8アルコキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルケニルオキシ基、置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニル基,置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のC2-C8アルキニルオキシ基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルケニル基、置換された若しくは置換されていないC3-C8シクロアルキニル基、C1-C3ハロゲン化アルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、置換された若しくは置換されていないC6-C18アリール基、及び置換された若しくは置換されていないアラルキル基(アリール部分の炭素数はC6-C10、アルキレン部分の炭素数はC1-C4)からなる群より選択される、[1]から[10]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[12] Xが、下記の群から選択される基である、[1]から[11]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2,2,2-トリブロモエチル基、2,2,2-トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基、2,2,2-トリブロモエトキシ基、2,2,2-トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
-ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、3-ヒドロキシ-1-プロピル基、アミノメチル基、2-アミノエチル基、ヒドロキシメチル基、及び2-ヒドロキシエチル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、及びn-ブトキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニル基としては、エテニル(ビニル)基、2-プロペニル(アリル)基、及び3-ブテニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルケニルオキシ基としては、エテニルオキシ(ビニルオキシ)基、2-プロペニルオキシ(アリルオキシ)基、及び3-ブテニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニル基としては、エチニル基、2-プロピニル基、及び3-ブチニル基
-置換された若しくは置換されていない直鎖若しくは分枝鎖のアルキニルオキシ基としては、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、及び3-ブチニルオキシ基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シルロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、及びシクロオクチル基
-置換された若しくは置換されていないシクロアルケニル基としては、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、及び1-シクロヘキセニル基
-ハロゲン化アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、2,2,2-トリブロモエチル基、2,2,2-トリヨードエチル基、及びペンタフルオロエチル基-ハロゲン化アルキルオキシ基としては、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基、トリヨードメトキシ基、2,2,2-トリフルオロエトキシ基、2,2,2-トリクロロエトキシ基、2,2,2-トリブロモエトキシ基、2,2,2-トリヨードエトキシ基、及びペンタフルオロエトキシ基
-シアノ基
-ヒドロキシ基
-アミノ基
-ニトロ基
-カルボキシル基
-置換された若しくは置換されていないアリール基としては、フェニル基、ナフタレン-1-イル基、及びナフタレン-2-イル基
-置換された若しくは置換されていないアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、及び3-フェニル-1-プロピル基
[13] 環Aがベンゼン環であって、該環の1位にR1、2位にR2が置換されている下記式(I-4)の化合物において、
(式中、R1、及びR2は、[1]から[3]までのいずれか1項において定義された通りの意味を有する)
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
が、Ph=、3-F-Ph=、4-F-Ph=、5-F-Ph=、6-F-Ph=、3-Cl-Ph=、4-Cl-Ph=、5-Cl-Ph=、6-Cl-Ph=、3-Br-Ph=、4-Br-Ph=、5-Br-Ph=、6-Br-Ph=、3-I-Ph=、4-I-Ph=、5-I-Ph=、6-I-Ph=、3-Me-Ph=、4-Me-Ph=、5-Me-Ph=、6-Me-Ph=、3-Et-Ph=、4-Et-Ph=、5-Et-Ph=、6-Et-Ph=、3-Pr-Ph=、4-Pr-Ph=、5-Pr-Ph=、6-Pr-Ph=、3-Bu-Ph=、4-Bu-Ph=、5-Bu-Ph=、6-Bu-Ph=、3-t-Bu-Ph=、4-t-Bu-Ph=、5-t-Bu-Ph=、6-t-Bu-Ph=、3-MeO-Ph=、4-MeO-Ph=、5-MeO-Ph=、6-MeO-Ph=、3-EtO-Ph=、4-EtO-Ph=、5-EtO-Ph=、6-EtO-Ph=、3-CF3-Ph=、4-CF3-Ph=、5-CF3-Ph=、6-CF3-Ph=、3-C2F5-Ph=、4-C2F5-Ph=、5-C2F5-Ph=、6-C2F5-Ph=、3-CF3O-Ph=、4-CF3O-Ph=、5-CF3O-Ph=、6-CF3O-Ph=、3-C2F5O-Ph=、4-C2F5O-Ph=、5-C2F5O-Ph=、6-C2F5O-Ph=、3-CN-Ph=、4-CN-Ph=、5-CN-Ph=、6-CN-Ph=、3-OH-Ph=、4-OH-Ph=、5-OH-Ph=、6-OH-Ph=、3-NH2-Ph=、4-NH2-Ph=、5-NH2-Ph=、6-NH2-Ph=、3-NO2-Ph=、4-NO2-Ph=、5-NO2-Ph=、6-NO2-Ph=、3-COOH-Ph=、4-COOH-Ph=、5-COOH-Ph=、6-COOH-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-F2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Br2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-I2-Ph=、(3,4,5または6位の任意の2か所)-Me2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Et2-Ph-、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Pr2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Bu2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CN)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(OH)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-((NH2))2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(NO2)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(MeO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(EtO)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-(CF3)2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-F3-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の3か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の4か所)-F4-Ph=、及び(3,4,5及び6位の4か所)-Cl4-Ph=、からなる群より選択される(式中、「Ph=」は式(I-4-a)から(X)m-を除いた部分を表す)、[1]から[12]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
上記式(I-4)及び式(I-4-a)の定義は次のように言い換えることができる。
式(I)において、環Aがベンゼン環であって、R1及びR2が隣接して環Aに置換しており、R1の置換位置を1位とし、R2の置換位置を2位とした場合に、Xが、水素原子、3-フルオロ基、4-フルオロ基、5-フルオロ基、6-フルオロ基、3-クロロ基、4-クロロ基、5-クロロ基、6-クロロ基、3-ブロモ基、4-ブロモ基、5-ブロモ基、6-ブロモ基、3-ヨード基、4-ヨード基、5-ヨード基、6-ヨード基、3-メチル基、4-メチル基、5-メチル基、6-メチル基、3-エチル基、4-エチル基、5-エチル基、6-エチル基、3-n-プロピル基、4-n-プロピル基、5-n-プロピル基、6-n-プロピル基、3-n-ブチル基、4-n-ブチル基、5-n-ブチル基、6-n-ブチル基、3-t-ブチル基、4-t-ブチル基、5-t-ブチル基、6-t-ブチル基、3-メトキシ基、4-メトキシ基、5-メトキシ基、6-メトキシ基、3-エトキシ基、4-エトキシ基、5-エトキシ基、6-エトキシ基、3-トリフルオロメチル基、4-トリフルオロメチル基、5-トリフルオロメチル基、6-トリフルオロメチル基、3-ペンタフルオロエチル基、4-ペンタフルオロエチル基、5-ペンタフルオロエチル基、6-ペンタフルオロエチル基、3-トリフルオロメトキシ基、4-トリフルオロメトキシ基、5-トリフルオロメトキシ基、6-トリフルオロメトキシ基、3-ペンタフルオロエトキシ基、4-ペンタフルオロエトキシ基、5-ペンタフルオロエトキシ基、6-ペンタフルオロエトキシ基、3-シアノ基、4-シアノ基、5-シアノ基、6-シアノ基、3-ヒドロキシ基、4-ヒドロキシ基、5-ヒドロキシ基、6-ヒドロキシ基、3-アミノ基、4-アミノ基、5-アミノ基、6-アミノ基、3-ニトロ基、4-ニトロ基、5-ニトロ基、6-ニトロ基、3-カルボキシル基、4-カルボキシル基、5-カルボキシル基、6-カルボキシル基、3,4-ジフルオロ基、3,5-ジフルオロ基、3,6-ジフルオロ基、4,5-ジフルオロ基、4,6-ジフルオロ基、5,6-ジフルオロ基、3,4-ジクロロ基、3,5-ジクロロ基、3,6-ジクロロ基、4,5-ジクロロ基、4,6-ジクロロ基、5,6-ジクロロ基、3,4-ジブロモ基、3,5-ジブロモ基、3,6-ジブロモ基、4,5-ジブロモ基、4,6-ジブロモ基、5,6-ジブロモ基、3,4-ジメチル基、3,5-ジメチル基、3,6-ジメチル基、4,5-ジメチル基、4,6-ジメチル基、5,6-ジメチル基、3,4-ジエチル基、3,5-ジエチル基、3,6-ジエチル基、4,5-ジエチル基、4,6-ジエチル基、5,6-ジエチル基、3,4-ジ-n-プロピル基、3,5-ジ-n-プロピル基、3,6-ジ-n-プロピル基、4,5-ジ-n-プロピル基、4,6-ジ-n-プロピル基、5,6-ジ-n-プロピル基、3,4-ジ-n-ブチル基、3,5-ジ-n-ブチル基、3,6-ジ-n-ブチル基、4,5-ジ-n-ブチル基、4,6-ジ-n-ブチル基、5,6-ジ-n-ブチル基、3,4-ジシアノ基、3,5-ジシアノ基、3,6-ジシアノ基、4,5-ジシアノ基、4,6-ジシアノ基、5,6-ジシアノ基、3,4-ジヒドロキシ基、3,5-ジヒドロキシ基、3,6-ジヒドロキシ基、4,5-ジヒドロキシ基、4,6-ジヒドロキシ基、5,6-ジヒドロキシ基、3,4-ジアミノ基、3,5-ジアミノ基、3,6-ジアミノ基、4,5-ジアミノ基、4,6-ジアミノ基、5,6-ジアミノ基、3,4-ジニトロ基、3,5-ジニトロ基、3,6-ジニトロ基、4,5-ジニトロ基、4,6-ジニトロ基、5,6-ジニトロ基、3,4-ジメトキシ基、3,5-ジメトキシ基、3,6-ジメトキシ基、4,5-ジメトキシ基、4,6-ジメトキシ基、5,6-ジメトキシ基、3,4-ジエトキシ基、3,5-ジエトキシ基、3,6-ジエトキシ基、4,5-ジエトキシ基、4,6-ジエトキシ基、5,6-ジエトキシ基、3,4-ジトリフルオロメチル基、3,5-ジトリフルオロメチル基、3,6-ジトリフルオロメチル基、4,5-ジトリフルオロメチル基、4,6-ジトリフルオロメチル基、5,6-ジトリフルオロメチル基、3,4,5-トリフルオロ基、3,4,6-トリフルオロ基、4,5,6-トリフルオロ基、3,4,5-トリクロロ基、3,4,6-トリクロロ基、4,5,6-トリクロロ基、3,4,5,6-テトラフルオロ基又は3,4,5,6-テトラクロロ基から選択される。
式(I)において、環Aがベンゼン環であって、R1及びR2が隣接して環Aに置換しており、R1の置換位置を1位とし、R2の置換位置を2位とした場合に、Xが、水素原子、3-フルオロ基、4-フルオロ基、5-フルオロ基、6-フルオロ基、3-クロロ基、4-クロロ基、5-クロロ基、6-クロロ基、3-ブロモ基、4-ブロモ基、5-ブロモ基、6-ブロモ基、3-ヨード基、4-ヨード基、5-ヨード基、6-ヨード基、3-メチル基、4-メチル基、5-メチル基、6-メチル基、3-エチル基、4-エチル基、5-エチル基、6-エチル基、3-n-プロピル基、4-n-プロピル基、5-n-プロピル基、6-n-プロピル基、3-n-ブチル基、4-n-ブチル基、5-n-ブチル基、6-n-ブチル基、3-t-ブチル基、4-t-ブチル基、5-t-ブチル基、6-t-ブチル基、3-メトキシ基、4-メトキシ基、5-メトキシ基、6-メトキシ基、3-エトキシ基、4-エトキシ基、5-エトキシ基、6-エトキシ基、3-トリフルオロメチル基、4-トリフルオロメチル基、5-トリフルオロメチル基、6-トリフルオロメチル基、3-ペンタフルオロエチル基、4-ペンタフルオロエチル基、5-ペンタフルオロエチル基、6-ペンタフルオロエチル基、3-トリフルオロメトキシ基、4-トリフルオロメトキシ基、5-トリフルオロメトキシ基、6-トリフルオロメトキシ基、3-ペンタフルオロエトキシ基、4-ペンタフルオロエトキシ基、5-ペンタフルオロエトキシ基、6-ペンタフルオロエトキシ基、3-シアノ基、4-シアノ基、5-シアノ基、6-シアノ基、3-ヒドロキシ基、4-ヒドロキシ基、5-ヒドロキシ基、6-ヒドロキシ基、3-アミノ基、4-アミノ基、5-アミノ基、6-アミノ基、3-ニトロ基、4-ニトロ基、5-ニトロ基、6-ニトロ基、3-カルボキシル基、4-カルボキシル基、5-カルボキシル基、6-カルボキシル基、3,4-ジフルオロ基、3,5-ジフルオロ基、3,6-ジフルオロ基、4,5-ジフルオロ基、4,6-ジフルオロ基、5,6-ジフルオロ基、3,4-ジクロロ基、3,5-ジクロロ基、3,6-ジクロロ基、4,5-ジクロロ基、4,6-ジクロロ基、5,6-ジクロロ基、3,4-ジブロモ基、3,5-ジブロモ基、3,6-ジブロモ基、4,5-ジブロモ基、4,6-ジブロモ基、5,6-ジブロモ基、3,4-ジメチル基、3,5-ジメチル基、3,6-ジメチル基、4,5-ジメチル基、4,6-ジメチル基、5,6-ジメチル基、3,4-ジエチル基、3,5-ジエチル基、3,6-ジエチル基、4,5-ジエチル基、4,6-ジエチル基、5,6-ジエチル基、3,4-ジ-n-プロピル基、3,5-ジ-n-プロピル基、3,6-ジ-n-プロピル基、4,5-ジ-n-プロピル基、4,6-ジ-n-プロピル基、5,6-ジ-n-プロピル基、3,4-ジ-n-ブチル基、3,5-ジ-n-ブチル基、3,6-ジ-n-ブチル基、4,5-ジ-n-ブチル基、4,6-ジ-n-ブチル基、5,6-ジ-n-ブチル基、3,4-ジシアノ基、3,5-ジシアノ基、3,6-ジシアノ基、4,5-ジシアノ基、4,6-ジシアノ基、5,6-ジシアノ基、3,4-ジヒドロキシ基、3,5-ジヒドロキシ基、3,6-ジヒドロキシ基、4,5-ジヒドロキシ基、4,6-ジヒドロキシ基、5,6-ジヒドロキシ基、3,4-ジアミノ基、3,5-ジアミノ基、3,6-ジアミノ基、4,5-ジアミノ基、4,6-ジアミノ基、5,6-ジアミノ基、3,4-ジニトロ基、3,5-ジニトロ基、3,6-ジニトロ基、4,5-ジニトロ基、4,6-ジニトロ基、5,6-ジニトロ基、3,4-ジメトキシ基、3,5-ジメトキシ基、3,6-ジメトキシ基、4,5-ジメトキシ基、4,6-ジメトキシ基、5,6-ジメトキシ基、3,4-ジエトキシ基、3,5-ジエトキシ基、3,6-ジエトキシ基、4,5-ジエトキシ基、4,6-ジエトキシ基、5,6-ジエトキシ基、3,4-ジトリフルオロメチル基、3,5-ジトリフルオロメチル基、3,6-ジトリフルオロメチル基、4,5-ジトリフルオロメチル基、4,6-ジトリフルオロメチル基、5,6-ジトリフルオロメチル基、3,4,5-トリフルオロ基、3,4,6-トリフルオロ基、4,5,6-トリフルオロ基、3,4,5-トリクロロ基、3,4,6-トリクロロ基、4,5,6-トリクロロ基、3,4,5,6-テトラフルオロ基又は3,4,5,6-テトラクロロ基から選択される。
[15] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[16] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤。
[17] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
[18] 抗腫瘍剤である[17]に記載の治療剤。
[19] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[18]に記載の抗腫瘍剤。
[20](a)[1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
[21] (a)[1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための[20]に記載の医薬キット。
(b)更なる抗腫瘍剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍を治療するための[20]に記載の医薬キット。
[22] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[21]に記載のキット。
[23] 腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療で使用されるための、[1]から[14]までのいずれか1項に記載された化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[24] 腫瘍の治療で使用されるための、[23]に記載された化合物。
[25] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[24]に記載の化合物。
[26] 腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療する医薬を製造するための[1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
[27] 腫瘍を治療する医薬を製造するための[26]に記載の使用。
[28] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[27]に記載の使用。
[29] [1]から[14]までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上、又は[20]から[22]までのいずれか1項に記載の医薬キットを腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。
[30] 疾患が腫瘍である[29]に記載の治療方法。
[31] 前記腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[30]に記載の治療方法。
[32] 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
式中、環Aは、芳香族環、複素環、又は芳香族環及び複素環から選択される2以上の環の縮合環を表し、環Aが、ベンゼン環、ナフタレン環、キノキサリン環、チオフェン環、インドール環、ベンゾチオフェン環、イミダゾール環、キノリン環、キナゾリン環、及びピリジン環からなる群より選択され、
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、R1及びR2が環Aの隣り合う環原子に結合し、
mは、1又は2の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子であり、mが2の場合、それぞれのXは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、独立に、以下に示される基を示し、
式中、Yは、O、S、SO、SO2、及びSeからなる群より選択され、
nは、1~8の整数を表し、
R4は、
を表し、式中、R41、R42及びR43は、同一であって、水素原子である。
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、R1及びR2が環Aの隣り合う環原子に結合し、
mは、1又は2の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子であり、mが2の場合、それぞれのXは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、独立に、以下に示される基を示し、
nは、1~8の整数を表し、
R4は、
[33] R1及びR2が同一の基を有する、[32]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[34] 下記式のうちのいずれか1つである、[32]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
(式中、A、X、m、R41、R42、及びR43は、[32]に定義された通りの意味を有し、Zは、[32]におけるYを意味する)
[35] R1及びR2が異なる基を有する、[32]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[36] 下記式を有する、[35]に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
[式中、A、X、及びmは、[32]に定義された通りの意味を有し、R7及びR8は、-(CH2)n―Y―R4(式中、n、Y及びR4は、[32]に定義された通りの意味を有する)を意味する]
[37] 環Aがベンゼン環であって、該環の1位にR1、2位にR2が置換されている下記式(I-4)の化合物において、
(式中、R1及びR2は、[1]に定義された通りの意味を有する)
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
が、3-F-Ph=、4-F-Ph=、5-F-Ph=、6-F-Ph=、3-Cl-Ph=、4-Cl-Ph=、5-Cl-Ph=、6-Cl-Ph=、3-Br-Ph=、4-Br-Ph=、5-Br-Ph=、6-Br-Ph=、3-I-Ph=、4-I-Ph=、5-I-Ph=、6-I-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-F2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Cl2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-Br2-Ph=、(3,4,5及び6位の任意の2か所)-I2-Ph=、からなる群より選択される(式中、「Ph=」は式(I-4-a)から(X)m-を除いた部分を表す)、[32]から[36]までのいずれか1項に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
[39] [32]から「38」までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[40] [32]から「38」までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤。
[41] [32]から「38」までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
[42] (a)[32]から「38」までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
[43] [32]から「38」までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上を腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を患っている患者に投与することを含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療方法。
[44] 疾患が腫瘍である、[43]に記載の治療方法。
[45]腫瘍が、中皮腫、肝胆道の(胆道および胆管)、原発性または続発性CNS腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、咽頭癌、口腔癌、鼻腔の癌、肺癌、骨癌、肝癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頚部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、十二指腸癌、結腸直腸の癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎腺の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫から選択される、[44]に記載の治療方法。
本発明の化合物はIDO/TDO阻害剤として極めて優れた活性を有し、更に、優れた抗腫瘍活性を有する。したがって、IDO/TDO阻害剤が有効な腫瘍を始めとする種々の疾患の治療剤としての応用が期待される。
Claims (11)
- 式(I)を有する化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
X、R1及びR2は、環Aを構成する環原子の置換基であり、R1及びR2が環Aの隣り合う環原子に結合し、
mは、1又は2の整数を表し、
Xは、ハロゲン原子であり、mが2の場合、それぞれのXは同一でもあっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、同一であっても異なっていてもよく、
R1及びR2は、独立に、以下に示される基を示し、
nは、1~8の整数を表し、
R4は、
- R1及びR2が同一の基を有する、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- R1及びR2が異なる基を有する、請求項1に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
- 環Aがベンゼン環であって、該環の1位にR1、2位にR2が置換されている下記式(I-4)の化合物において、
R1、及びR2を除いた下記式(I-4-a)
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含むIDO及び/又はTDOの阻害剤。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種若しくは2種以上を有効成分として含む、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害の治療剤。
- (a)請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1種若しくは2種以上
(b)腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための更なる治療剤の1種若しくは2種以上、
を含み、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び前記更なる薬剤が、同時、順次又は別個の投与に好適である、腫瘍、感染症、神経変性障害、白内障、臓器移植による拒否反応、自己免疫疾患、術後認識機能障害、及び女性のリプロダクティブヘルスに関する疾患から選択される疾患若しくは障害を治療するための医薬キット。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17/861,673 | 2022-07-11 | ||
US17/861,673 US20220380305A1 (en) | 2017-10-19 | 2022-07-11 | IDO/TDO Inhibitor |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024009788A true JP2024009788A (ja) | 2024-01-23 |
Family
ID=89723907
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023112867A Pending JP2024009788A (ja) | 2022-07-11 | 2023-07-10 | Ido/tdo阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2024009788A (ja) |
-
2023
- 2023-07-10 JP JP2023112867A patent/JP2024009788A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106536480B (zh) | 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法 | |
CA2701959C (en) | Inhibitors of kinase activity | |
JP5793505B2 (ja) | アミノピリミジンキナーゼ阻害薬 | |
CA2781287C (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor | |
EP1560584B1 (en) | Fab i inhibitors | |
BR112019027127A2 (pt) | moduladores de sting humano de molécula pequena | |
EP2150544B1 (en) | Mapk/erk kinase inhibitors | |
JP2023085367A (ja) | Ido/tdo阻害剤 | |
US9682967B2 (en) | N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors | |
KR20160013028A (ko) | 키나제 조정을 위한 화합물 및 그에 대한 적응증 | |
JP2008524246A (ja) | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 | |
JP2002501532A (ja) | 新規血管形成阻害薬 | |
AU2014249003A1 (en) | Novel compounds and compositions for inhibition of FASN | |
JP2011525535A (ja) | PI3K/mTOR阻害剤 | |
MX2012007403A (es) | Inhibidores de isoindolinona de fosfatidinositol 3-cinasa. | |
JP2011510004A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤及びその使用 | |
CA3060597A1 (en) | Phenyl derivatives as pge2 receptor modulators | |
JP2022532718A (ja) | Acss2阻害剤およびその使用方法 | |
KR20140014104A (ko) | 치환된 이미다조퀴놀린 유도체 | |
EP3741752A1 (en) | Tam family kinase /and csf1r kinase inhibitor and use thereof | |
EP4029862A1 (en) | Compound having axl and c-met kinase inhibitory activity, preparation thereof and application thereof | |
EP1432709B1 (en) | 1-glyoxlylamide indolizines for treating cancer | |
CZ242993A3 (en) | Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
AU2002333626A1 (en) | 1-glyoxlylamide indolizines for treating cancer | |
CZ20011981A3 (cs) | Sulfonamidové sloučeniny |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20240322 |